米国テキサス州サン・アントニオにて第36回サン・アントニオ乳癌シンポジウム2013が開催された。ケアネットでは、幅広く、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネット会員の現役ドクターによるシンポジウム聴講レポートを企画した。乳がん診療に携わる医療者の先生方に、現在そして今後の乳癌診療トレンドを紹介する。レポーター2013年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムは、12月10日から14日の5日間で開催された。会期中気温は低く、外は寒かったが、会場内は例年より暖かく、比較的心地よく演題を聴くことができた。一般演題ではTumor infiltrating lymphocytes（TILs）に関するものが続けて3題あり、その重要性がアピールされていた。私が病理をみていた限りでは、臨床的にあまり有用なものであるとは考えていなかったが、将来的には治療方針の決定に関わってくるのかもしれない。また、アロマターゼ阻害剤について、ベースラインの症状とアドヒアランスの関係、ジェネリックとアドヒアランスの関係、エクササイズと関節痛への影響なども一般演題として採用されており、こういったことが非常に重要な課題として認識されているのだと感じられ、自身の診療を見直すきっかけになるものであった。アドヒアランスの低下は患者のQOLだけでなく、再発率の上昇や生存率の低下を招くため、内分泌療法開始前から注意を払う必要がある。今回は5日間を通してとても勉強になる演題が多かったように思う。その中で特に臨床的に重要だと思うものをピックアップした。レポート一覧

Ki67スコアの一致率を高めるための国際的な研究　ほか1題2012年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムでも報告された内容の続きであり、Ki67スコアの一致度を高めるための国際研究である。増殖マーカーはエストロゲン受容体陽性乳癌において予後因子と考えられている。Ki67は免疫染色にて、サブタイプ、予後、治療予測、術前化学療法の評価項目などで広く用いられている。EGAPP（Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention）ワーキンググループでは、分析的妥当性が臨床的有用性の側面から重要であることを述べており、ASCO（米国臨床腫瘍学会）は再現性の面からKi67を日常臨床として用いることを推奨していない。Ki67評価に関する推奨についてはDowsett M, et al.J Natl Cancer Inst.2011; 103: 1656-1664.に記載されている。中央で染色された乳癌100症例のTMA（tissue microarrays）連続切片でのローカルのスコア法（第1相）から学んだことは、観察者内の一致率は良好（級内相関係数、ICC=0.94、95％CI: 0.93～0.97）だが、観察者間の再現性は満足すべきものではなかった（ICC=0.71、95％CI: 0.47～0.78）。Ki67の相違は主にスコアリングの方法によるものであった。正式な測定法がより一致した結果をもたらした（Polley MY, et al. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 1677-1683.）。第2相（a）では、トレーニングにより再現性が改善するかどうか検討された。共通の可視化スコアリング法でKi67をスコアする者を訓練できるか、臨床研究のために共通のツールを開発できるかが課題である。まずガラス上のTMAスライドで標準的なスコアリングを行い、次にWebベースで補正を行った。補正は、webベースのTMAイメージ（9のトレーニングと9の試験）で、Ki67は中央で染色され、スコアの範囲を評価している。良好な内的一致性を示す実際的なスコアリング法、陽性と陰性の核を可視化したサンプルからなるシンプルな構成、2つの関連施設を含む世界から19施設で評価を一致させるためにあらかじめ確立された特定の基準が設けられた。補正結果：施設によって茶色（陽性と判断する濃さ）の閾値が異なっていた。そのため、さらに陽性/陰性を考えるための染色サンプルイメージを追加した。スコアを行う者は、ばらつきと異常値が、あらかじめ決められた基準を満たすまでトレーニングセット分析を繰り返した。その結果、新たな症例でのテストにより17のうち12の施設で一致基準を満たした。結論として、施設はトレーニング可能であり、webベースの補正ツールを用いることで成績は改善傾向を示した。第2相（b）では、補正され、トレーニングされ、標準的な公式の可視化測定法をもった観察者により、一貫性のあるKi67インデックスを提供することは可能かどうかが評価された。第1相で用いられた50例の中央で染色された1mm TMAブロックを用いて、同一標本から3切片作成し、カナダ、英国、欧州、日本の16施設において、最初にウェブイメージで補正を完了し、同様のスコアリング法をガラス上で適応し、キーボードで入力したカウントデータを収集した。500の細胞核をカウントするまでの時間は中央値5.6分であった。ICCの目標値は0.9で有意に0.7を超えることである。結果はICC 0.92（95％CI: 0.88～0.95）であり、第1相でICC 0.75であった7施設も第2相でICC 0.90と上昇していた。施設間での個々の症例でのKi67インデックス10～20％のばらつきも、第2相ではかなり一致していた。Ki67のよく知られたカットオフ値のためのカッパ値（一致性の指標、1に近いほど一致）は、たとえば14％のカットオフ値ではカッパ0.73と良好であるにもかかわらず、17％において、ある施設でhighと判定されたものが、別の施設ではlowと判定されることになっていた。結論として、webベースの補正システムは有用なツールである。Ki67のカウント法は実臨床に適用できそうであり、研究デザインにおいてICCが0.7より有意に高いことを目標としたが、実施は0.9以上であった。これらの結果は、中央で染色されたTMAを適用したものであり、針生検（第3相）、全切片、染色の多様性の追加でも同様の成績が得られるか、が挙げられ、このスコアリング法の臨床的な妥当性はまだ確定されていない。本邦では病理医が非常に不足している。そのため病理医にかかっている負担は大変なものであり、その上に繊細な測定が求められるKi67はさらに負担を上乗せすることになろう。このような研究によって、世界的に基準が統一され、良好な一致率がみられるようになることが理想だが、一般病理医のレベルにこれらが適応されたときどうなるか、非常に疑問ではある。以下、個人的意見ではあるが、Ki67については病理医が測定部位を選定し、訓練された細胞検査士がカウントするのがよいのではないかと考える次第である。なぜなら一般的傾向として、細胞検査士は医師より基準に忠実であり、また細胞や核をよく見慣れている。臨床細胞学会などが主導で測定訓練を行い、基準を満たしたものをKi67測定認定検査士とすれば、技師の雇用にもつながり、病理医の負担軽減にもなり、Ki67測定の質も上がり、乳腺医にとっても依頼しやすくなるであろう。Ki67の染色性に関して、本邦から以下の報告があったが大切な内容であると考えられるため紹介する。Pre-analytical setting is critical for an assessment of the Ki-67 labeling index for breast cancer -- Arima N, et al.本邦からの報告である。本研究では、一般にKi-67の染色に関して組織管理の重要性についての注意が不十分であることから、組織固定の影響について検討している。（1）固定のタイプ：665例の切除標本は10％中性緩衝ホルマリンまたは15％で固定。（2）固定時間：A：固定までの時間：数時間から一晩。B：固定時間B-1．短い固定時間：腫瘍の一部を3時間ホルマリン固定後パラフィンブロックへ。48時間の固定と比較B-2．長い固定時間：腫瘍の一部を長時間固定（3）外科的に切除された腫瘍のKi-67ラベリングインデックス値への影響A：固定の前に新鮮な腫瘍組織の中央をカットした時の影響B：136例のコア針生検と外科的切除標本の比較結果：Ki-67値は15％よりも10％ホルマリン固定で有意に高かった。固定までの時間が長いと徐々に値は低下した。不十分な固定は劇的な低下の原因となった。逆に過固定は徐々に低下する原因となった。固定の直前に腫瘍の中央に割を入れた場合、コントロールと比べて有意に値が高かった。コア針生検と外科的切除標本とで有意な差はなかった。本報告ではいくつかの例を供覧し、Ki-67の染色性はエストロゲン受容体やHER2タンパクよりもはるかに固定条件の影響を受けやすいことを示していた。まとめると、最も良くないのは固定不良であり、固定の直前に腫瘍に割を入れること、標本を長時間（たとえば半日）固定しないまま放置しないことが大切である。過固定も望ましくないが、48時間くらいでは大きな変化はないようである。しかし、1週間も固定しているとやや染色性が低下してくるので注意が必要である。ホルマリンは10％の濃度が望ましいようである。意外だったのはエストロゲン受容体やHER2タンパクの染色性はかなり安定していたことであった。Ki-67は染色も評価も繊細であることを臨床医、病理医ともに肝に命じる必要がある。少なくとも記載された数値を、臨床医が盲目的に信じ臨床適応することだけはしてはならない。

Surgical removal of primary tumor and axillary lymph nodes in women with metastatic breast cancer at first presentation: A randomized controlled trial -- Badwe R, et al. India転移性乳がんにおける原発巣切除の影響インドで行われた臨床試験である。従来より緩和のための外科治療としては潰瘍と出血のコントロールが挙げられる。動物実験では原発巣の切除は有害かもしれないというデータがある（Fisher B, et al. Cancer Res. 1989; 49: 1996-2001.）。一方で、最近の後ろ向きレビューでは、局所領域の治療が有効かもしれないことが示されている。本試験の目的は転移性乳癌において原発巣の切除が与える生存率への影響を評価することである。サンプルサイズはベースラインの中央生存期間が18ヵ月、生存期間の改善が6ヵ月とし、α=0.05、1-β=80％と仮定したとき、N=350が必要であると考えられた。転移性乳癌に対しアンスラサイクリン+/-タキサンを行ってCRまたはPRのとき無作為化割付を行い、局所領域治療を行う群と行わない群に割り付けた。無作為化は転移部位、転移個数、ホルモン受容体の有無で層別化した。350例のうち、手術群は173例で乳房部分切除術または乳房切除術を行い、卵巣切除を40例に行った。さらに放射線治療と内分泌療法を84例に行った。無手術群は177例で内分泌療法は96例に行い、卵巣切除は34例に行った。全生存率（中央観察期間の記載がないが5年は観察しているものと思われる）は、手術群（19.2％）、無手術群（20.5％）であり、有意差はなかった（p=0.79）。閉経状況、転移部位、ホルモン受容体の有無、HER2発現の有無でサブグループ解析を行ったが、いずれも差はみられなかった。遠隔転移の初回進行までの期間は手術群で有意に短かった（p=0.01）。以上から、局所領域治療は生存率への寄与はなく、転移性乳癌においてルーチンに行うことは控えるべきであり、局所コントロールと転移部の進行とのバランスの中で得失を考えながら行うべきと結んでいる。Early follow up of a randomized trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage 4 breast cancer; Turkish Study (Protocol MF07-01) -- Soran A, et al.新規ステージ4乳がんにおける局所療法の評価（早期観察）トルコの臨床試験である。新規のステージ4乳癌における外科治療に関する試験のメタ分析では、外科治療を行ったほうが生存率は良好であったが、外科治療を行わなかったほうで予後不良因子が多い傾向がみられている（Harris E, et al. Ann Surg Oncol 2013; 20: 2828-2834）。すなわち選択バイアスがあるということである。本試験（MF07-01）の試験デザインとしては、新規のステージ4乳癌を全身治療群と初回局所治療（乳房+/-腋窩）＋全身治療群に分け、プライマリーエンドポイントとして全生存期間、セカンダリーエンドポイントとして局所の無増悪生存期間、QOL、局所治療に伴う合併症を評価した。過去の後ろ向き研究から、3年生存率の違いが18％であることが想定され、脱落率は10％、α=0.05、β=0.9と仮定して、サンプルサイズは271例が必要であると考えられた。312例がリクルートされ、293例が適格であり、278例（局所治療群140例、全身治療のみ138例）が評価可能であった。局所治療は患者と医師の好み/癌の広がりによって乳房部分切除か乳房切除が選択され、腋窩リンパ節転移が臨床的/生検/センチネルリンパ節生検のいずれかで確認されたときには腋窩郭清が行われた。断端陰性であることが必要であり、乳房部分切除後は全乳房照射が行われ、乳房切除後は癌の進行度や施設の方針で照射が追加された。化学療法は、局所治療群ではその後に、全身治療群は割付後すぐに開始された。ホルモン受容体陽性のすべての患者は内分泌療法を受けた。C-erb-B2陽性（IHC3+ or FISH+）ではトラスツズマブが投与された。転移巣の局所治療（手術-放射線）は研究者の判断によって決められた。ビスフォスフォネートは治療する臨床医の判断によって使用された。全生存率は中央観察期間（局所治療群46ヵ月、全身治療群42ヵ月）において両群で有意差はなかった（HR=0.76、95％CI: 0.490～1.16、p=0.20）。ホルモン受容体別、HER2発現別、さらにトリプルネガティブに限ってみても差はなかった。年齢別、転移臓器1つのみ、骨転移のみに限っても差はなかったが、骨転移1ヵ所のみに限ると局所治療群のほうが有意に生存期間が長かった（p=0.02）。逆に多発肝転移/多発肺転移では局所治療群のほうが生存期間が短かい可能性がある。結論として、早期経過観察では全生存率に有意差はなく、さらに長期間の観察が必要である。サブグループの検討から、局所療法群は骨転移において生存期間が長い傾向かもしれない。とくに1つの骨転移でその傾向がより強い。55歳以下で生存期間を改善する可能性がある。進行の早いフェノタイプではベネフィットを得にくいようにみえる。多発肝転移/多発肺転移ではむしろ予後を有意に悪化させる可能性がある、ことが示唆された。TBCRC 013: A prospective analysis of the role of surgery in stage IV breast cancer -- King TA, et al.ステージ4乳がんにおける原発巣切除の役割（TBCRC 013）前向きの無作為化比較試験の結果が明らかになるまでの間、私たちはステージ4乳癌におけるマネージメントの前向きデータを集めることが求められた。TBCRC 013は、新規ステージ4乳癌の原発巣切除の役割を評価する多施設前向きレジストリー研究である。新規ステージ4乳癌をコホートA、原発巣術後3ヵ月以内に同定された転移性乳癌をコホートBとした。初回全身治療で効果があった場合には、外科治療について患者と話し合い決定され、無増悪生存期間、局所の緩和治療の必要性、生存期間が評価された。2009年7月から2012年4月までに14の施設から127例の患者がエントリーされた（コホートA：112例、コホートB：15例）。年齢中央値52歳、原発巣の腫瘍径中央値3.2cmであった。観察期間中央値は28ヵ月であった。多変量解析にて全生存期間は外科治療（p=0.01）、エストロゲン受容体陽性（p=0.01）、HER2陽性（p=0.01）で有意に予後良好であった。しかし、全身治療に反応した症例に限ると外科治療はもはや有意差はなかった。この結果は、初回またはセカンドライン以降の全身治療に反応せず、緩和的に外科治療を行った場合に予後改善効果がみられる、という解釈になると思われたのだが、その記載はなかった。いずれにしても症例数が少なく、外科治療の有効性を考えるには至らない研究であると考えられる。転移性乳癌における外科治療の役割については、以前にASCO 2012の報告で一度述べたが、それらはいずれも後ろ向きの研究結果である。今回のRCTの結果をみても、やはりやみくもに局所治療すべきはない。しかし、局所における癌の進行は患者のQOLを低下させるため、外科医と腫瘍内科がよく協議して、手術や放射線治療との組み合わせについて、そのタイミングを逸することなく、適応を考えていくべきであろう。本邦でも岡山大学の枝園忠彦先生が研究代表者として臨床試験（JCOG1017、PRIM-BC）が行われているので、それが完遂され、さらに有意義な結果が加わることを期待したい。

　切除不能大腸がんの一次治療における化学療法のレジメンとして、それぞれの患者さんにFOLFOXとFOLFIRIのどちらが適切なのかを化学療法開始前に知ることはできないだろうか。韓国・亜洲大学医学部のDo Yoon Kim氏らは、切除不能大腸がん患者において、従来の治療群と、治療前遺伝子解析による計画治療群とで奏効率を比較した。その結果、治療前遺伝子解析による計画治療群、とくにFOLFOX治療患者において、奏効率の改善が認められた。Journal of Surgical Oncology誌オンライン版2013年12月7日号に掲載。　登録された患者は、従来の治療か、治療前遺伝子解析に基づいて計画された治療のいずれかに無作為に分けられた。計画治療群（n=53）では、レジメン選択前に患者の血液サンプルを用いて遺伝子多型について解析した。標的遺伝子は、オキサリプラチンについてはXPD-751、GSTP-1-105、XRCC1-399、イリノテカンについてはUGT1A1であり、奏効率は化学療法3サイクル終了後にCTスキャンで測定した。　主な結果は以下のとおり。・全奏効率は、計画治療群で有意に高かった（67.9％ vs 46.3％、p=0.020）。・FOLFOX治療患者では、計画治療群で奏効率が有意に高かった（77.1％ vs 50％、p=0.018）。・FOLFIRI治療患者では、2群間の差は統計学的に有意ではなかった（50％ vs 42.5％、p=0.776）。

中村 正人 氏東邦大学医療センター大橋病院循環器内科はじめに冠動脈インターベンションの歴史はデバイスの開発と経験の蓄積の反映であるが、末梢血管の血管内治療（endovascular treatment: EVT）も同じ道を歩んでいる。対象となる血管が異なるため、冠動脈とは解剖学的、生理学的な血管特性は異なるが、問題点を解決するための戦略の模索は極めて類似している。本稿では、末梢血管に対するインターベンションの現況を総括しながら、今後登場してくるnew deviceや末梢閉塞性動脈硬化症に対する薬物療法について展望する。EVTの現況EVTの成績は治療部位によって大きく異なり、大動脈―腸骨動脈領域、大腿動脈領域、膝下血管病変の3区域に分割される。個々の領域における治療方針の指標としてはTASCIIが汎用されている。1.大動脈―大腿動脈　この領域の長期成績は良好である。TASCⅡにおけるC、Dは外科治療が優先される病変形態であるが、外科治療との比較検討試験で2次開存率は外科手術と同様の成績が得られることが示されている1）。解剖学的外科的バイパス術は侵襲性が高いこともあり、経験のある施設では腹部大動脈瘤の合併例、総大腿動脈まで連続する閉塞病変などを除き、複雑病変であってもEVTが優先されている（図1、2）。従って、完全閉塞性病変をいかに合併症なく初期成功を得るかが治療の鍵であり、いったん初期成績が得られると長期成績はある程度担保される。図1　腸骨動脈閉塞による重症虚血肢画像を拡大するDistal bypass術により救肢を得た透析例が数年後、膝部の難治性潰瘍で来院。腸骨動脈から大腿動脈に及ぶ完全閉塞を認めた（a）。ガイドワイヤーは静脈bypass graftにクロスし（b）、腸骨動脈はステント留置、総大腿動脈はバルーンによる拡張術を行った。Distal bypass graftの開存（黒矢印）と大腿深動脈の血流（白矢印）が確認された（c）図2　腸骨動脈閉塞による重症虚血肢（つづき）画像を拡大する2.大腿動脈領域　下肢の閉塞性動脈硬化症の中で最も治療対象となる頻度が高い領域である。このため、関心も高く、各種デバイスが考案されている。大腿動脈は運動によって複雑な影響を受けるため、EVTの成績は不良であると考えられてきた。しかし、ナイチノールステントが登場し、EVTの成績は大きく改善し適応は拡大した。EVTの成績を左右する最も強い因子は病変長であり、バルーンによる拡張術とステントの治療の比較検討試験の成績を鑑み、病変長によって治療戦略は大別することができる。（1）5cm未満の病変に対する治療ではバルーンによる拡張術とステント治療では開存性に差はなく、バルーンによる拡張を基本とし、不成功例にベイルアウトでステントを留置する。（2）病変長が5cm以上になると病変長が長いほどバルーンの成績は不良となるが、ステントを用いた拡張術では病変長によらず一定の成績が得られる。このためステントの治療を優先させる。（3）ステントによる治療も15cm以上になると成績が不良となりEVTの成績は外科的バイパス術に比し満足できるものではない2）。開存性に影響する他の因子には糖尿病、女性、透析例、distal run off、重症虚血肢、血管径などが挙げられる。また、ステント留置後の再狭窄パターンが2次開存率に影響することが報告されている3）。3.膝下動脈　この領域は、長期開存性が得難いため跛行肢は適応とはならない。現状、重症虚血肢のみが適応となる。本邦では、糖尿病、透析例が経年的に増加してきており、高齢化と相まって重症虚血肢の頻度は増加している。重症虚血肢の血管病変は複数の領域にわたり、完全閉塞病変、長区域の病変が複数併存する。本邦におけるOLIVE Registryでも浅大腿動脈（SFA）単独病変による重症虚血肢症は17％にとどまり、膝下レベルの血管病変が関与していた（本誌p.24図3を参照）4）。この領域はバルーンによる拡張術が基本であり、本邦では他のデバイスは承認されていない。治療戦略で考慮すべきポイントを示す。（1）in flowの血流改善を優先させる。（2）潰瘍部位支配血管すなわちangiosomeの概念に合わせて血流改善を図る。（3）末梢の血流改善を創傷部への血流像（blush score）、または皮膚灌流圧などで評価する。従来、straight lineの確保がEVTのエンドポイントであったが、さらに末梢below the ankleの治療が必要な症例が散見されるようになっている（図4）。創傷治癒とEVT後の血管開存性には解離があることが報告されているが5）、治癒を得るためには複数回の治療を要するのが現状である。この観点からもnew deviceが有用と期待されている。治癒後はフットケアなど再発予防管理が主体となる。図4　足背動脈の血行再建を行った後に切断を行った、重症虚血肢の高齢男性画像を拡大する画像を拡大する新たな展開薬剤溶出性ステントやdrug coated balloon（DCB）の展開に注目が集まっており、すでに承認されたものや承認に向け進行中のデバイスが目白押しである。いずれのデバイスも現在の問題点を解決または改善するためのものであり、治療戦略、適応を大きく変える可能性を秘めている。1.stent　従来のステントの問題点をクリアするため、柔軟性に富みステント断裂リスクが低いステントが開発されている。代表はLIFE STENTである。ステントはヘリカル構造であり、RESILIENT試験の3年後の成績を見ると、再血行再建回避率は75.5％と従来のステントに比し良好であった6）。リムス系の薬剤を用いた薬剤溶出性ステントの成績は通常のベアステントと差異を認めなかったが、パクリタキセル溶出ステントはベアメタルステントよりも有意に良好であることが示されている7）。Zilver PTXの比較検討試験における病変長は平均7cm程度に限られていたが、実臨床のレジストリーでも再血行再建回避率は84.3％と比較検討試験と遜色ない成績が示されている8）。Zilver PTXは昨年に承認を得、市販後調査が進行中である。内腔がヘパリンコートされているePTFEによるカバードステントVIABAHNは柔軟性が向上し、蛇行領域をステントで横断が可能である。このため、関節区域や長区域の病変に有効と期待されている9）。これらのステントの成績により、大腿動脈領域治療の適応は大きく変化すると予想される。膝下の血管に対しては、薬剤溶出性ステントの有効性が報告されている10）。開存性の改善により、創傷治癒期間の短縮、再治療の必要性の減少が期待される。2.debulking device　各種デバイスが考案されている。本邦で使用できるものはないが、石灰化、ステント再狭窄、血栓性病変に対する治療成績を改善し、non stenting zoneにおける治療手段になり得るものと考えられている。3.drug coated balloon（DCB）　パクリタキセルをコーティングしたバルーンであり、数種類が海外では販売されている。ステント再狭窄のみでなく、新規病変に対しバルーン拡張後に、またステント留置の前拡張に用いられる可能性がある。膝下の血管病変は血管径が小さく長区域の病変でステント治療に不向きである上に開存性が低いためDCBに大きな期待が寄せられている。このデバイスも開存性を向上させるデバイスである。成績次第ではEVTの主流になり得ると推測されている。4.re-entry device　このデバイスは治療戦略を変える可能性を秘めている。現在、完全閉塞病変に対してはbi-directional approachが多用されているが、順行性アプローチのみで手技が完結できる可能性が高くなる。薬物療法の今後の展開薬物療法は心血管イベント防止のための全身管理と跛行に対する薬物療法に分類されるが、全身管理における治療が不十分であると指摘されている。また、至適な服薬治療が重要ポイントとなっている。1.治療が不十分である　本疾患の生命予後は不良であり、5年の死亡率は15～30％に及ぶと報告され、その75％は心血管死である。このことは全身管理の重要性を示唆している。しかし、2008年と2011年に、有効性が期待できるスタチン、抗血小板薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）の投薬が、虚血性心疾患の症例に比し末梢動脈閉塞性症の症例では有意に低率であると米国から相次いで報告された11, 12）。この報告によると、虚血性心疾患を合併しているとわかっている末梢閉塞性動脈硬化症ではスタチンの無投薬率が42.5％であったのに対し、虚血の合併が不明の末梢閉塞性動脈硬化症では81.7％が無投薬であった12）。本邦においても同様の傾向と推察される。本疾患の無症候例も症候を有する症例と同様に生命予後が不良であるため、喫煙を含めた全身管理の重要性についての啓発が必要である。2.いかに管理すべきか？　PADを対照に薬物療法による予後改善を検討した研究は少なくサブ解析が主体であるが、スタチンは26％、アスピリンは13％、クロピドグレルは28％、ACE阻害薬は33％リスクを軽減すると報告されている13）。さらに、これら有効性の高い薬剤を併用するとリスクがさらに低減されることも示されている12）。冠動脈プラークの退縮試験の成績は末梢閉塞性動脈硬化症を合併すると退縮率が不良であるが、厳格にLDLを70mg/dL以下に管理すると退縮が得られると報告されており14）、PADでは厳格な脂質管理が望ましい。　抗血小板薬に関しては、最近のメタ解析の結果によると、アスピリンは偽薬に比しPAD症例で有効性が認められなかった15）。一方、CAPRIE試験のサブ解析では、PAD症例に対しクロピドグレルはアスピリンに比しリスク軽減効果が高いことが示されている16）。今後、新たなチエノピリジン系薬剤も登場してくるが、これら新たな抗血小板薬のPADにおける有効性は明らかでなく、今後の検討課題である。また、本邦で実施されたJELIS試験のサブ解析では、PADにおけるn-3系脂肪酸の有効性が示されている17）。　このように、サブ解析では多くの薬剤が心血管事故防止における有効性が示唆されているが、単独試験で有効性が実証されたものはない。さらには、本邦における有効性の検証が必要になってこよう。3.再狭窄防止の薬物療法　シロスタゾールが大腿動脈領域における従来のステント留置例の治療成績を改善する。New deviceにおける有用性などが今後検証されていくことであろう。おわりにNew deviceでEVTの適応は大きく変わり、EVTの役割は今後ますます大きくなっていくものと推測される。一方、リスク因子に関しては、目標値のみでなくリスクの質的な管理が求められることになっていくであろう。文献1）Kashyap VS et al. 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　アステラス製薬は、12月4日、米国 メディベーション社と共同開発中の経口アンドロゲン受容体阻害剤エンザルタミドについて、非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者を対象とした第III相臨床試験（PROSPER 試験）の患者登録を開始したことを発表した。　試験概要を下記にまとめる。 P Patient（患者） 非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者 約1,500名 I Intervention（介入） 標準治療＋エンザルタミド（160mgを1日1回投与） C Comparison（比較対照） 標準治療＋プラセボ O Outcome（転帰） 無転移生存期間 　なお、エンザルタミドは、ドセタキセル（日本商品名：タキソテール、ワンタキソテール）による治療歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺がん、化学療法未治療の転移性去勢抵抗性前立腺がん患者における、それぞれの全生存期間の延長が認められている。　アステラス製薬は、国内では今年5月に「前立腺癌」の効能・効果で製造販売承認申請を行っている。

　成人のバーキットリンパ腫の未治療患者に対して、低強度のEPOCH-Rベース治療が非常に有効であることが報告された。米国国立がん研究所（NCI）のKieron Dunleavy氏らが行った非対照前向き試験の結果、明らかになった。バーキットリンパ腫は、小児および成人にみられるアグレッシブなB細胞リンパ腫で、大部分は集中的な抗がん剤療法で治療が可能となっている。ただし現在の治療法は、成人および免疫不全を有する患者では、小児に対するよりも有効性が低い一方、重篤な副作用があった。NEJM誌2013年11月14日号掲載の報告より。連続患者30例を対象に標準レジメンと低強度レジメンについて検討　研究グループは、未治療のバーキットリンパ腫患者について、エトポシド/ドキソルビシン/シクロホスファミド/ビンクリスチン/プレドニゾン＋リツキシマブ（EPOCH-R）の低強度療法について、2つのレジメンについて検討した。　1つは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陰性患者を対象に標準的な用量調整併用レジメン（DA-EPOCH-R群）で、もう1つは、HIV陽性患者を対象に低用量で短期間、リツキシマブを2倍量とした併用レジメン（SC-EPOCH-RR群）だった。　連続患者30例（DA-EPOCH-R群19例、SC-EPOCH-RR群11例）が治療を受けた。患者は年齢中央値33歳（範囲：15～88歳）、40歳以上は40％だった。また、疾患リスクは73％が中等度、10％が高度だった。主要中毒事象発生は標準レジメン群22％、低強度レジメン群10％　フォローアップ中央値は、DA-EPOCH-R群が86ヵ月、SC-EPOCH-RR群が73ヵ月だった。同時点での無増悪率は、DA-EPOCH-R群95％、SC-EPOCH-RR群100％で、全生存率はそれぞれ100％、90％だった。バーキットリンパ腫での死亡例はなかった。　主要中毒事象は、発熱と好中球減少症で、発生はDA-EPOCH-R群22％、SC-EPOCH-RR群10％でみられた。SC-EPOCH-RR群で腫瘍崩壊症候群が1例の患者でみられたが、治療関連死はみられなかった。　ドキソルビシン/エトポシド、またシクロホスファミドの累積投与量中央値は、標準レジメンのDA-EPOCH-R群よりも低強度強化レジメンのSC-EPOCH-RR群のほうが、それぞれ47％、57％低かった。　著者は、「今回の非対照前向き試験において、散発性あるいは免疫不全関連バーキットリンパ腫では、低強度のEPOCH-Rベース療法が非常に効果的であった」と結論している。

　米国・ニューヨーク大学のSripal Bangalore氏らはメタ解析にて、冠動脈疾患に対する生分解性ポリマー薬剤溶出ステントの有効性と安全性について、ベアメタルステント（BMS）および耐久性ポリマー薬剤溶出ステントと比較する検討を行った。その結果、標的血管血行再建術の減少について、生分解性ポリマー薬剤溶出ステントは、初期の耐久性ポリマー薬剤溶出ステントよりも優れるが、新世代の耐久性ポリマー薬剤溶出ステントよりも劣性であることなどを明らかにした。BMJ誌オンライン版2013年11月8日号掲載の報告より。耐久性ポリマー、生分解性ポリマー、BMSの無作為化試験をメタ解析　メタ解析は、PubMed、Embase、Centralをデータソースに、米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ている耐久性ポリマー薬剤溶出ステント（シロリムス溶出、パクリタキセル溶出、コバルト・クロミウム・エベロリムス溶出、プラチナ・クロミウム・エベロリムス溶出、ゾタロリムス溶出「Endeavor Sprint」、ゾタロリムス溶出「Resolute Integrity」）、生分解性ポリマー薬剤溶出ステントについて、いずれか同士あるいはBMSと比較している無作為化試験を検索・選定して行われた。　長期有効性（標的血管血行再建術、標的病変血行再建）および安全性（死亡、心筋梗塞、ステント血栓症）について評価した。1年以上のランドマーク解析を評価し、生分解性ポリマー薬剤溶出ステントのほうが長期的ベネフィットがあるかを判定した。　解析には126試験、登録患者10万6,427例、フォローアップ平均2.3年（範囲：0.5～5年）の、合計25万8,544患者・年のデータが組み入れられた。最も有効・安全なのはコバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステント　結果、長期有効性（標的血管血行再建術）について、生分解性ポリマー薬剤溶出ステントは、パクリタキセル溶出ステント（率比：0.66、95％信頼区間[CI]：0.57～0.78）、ゾタロリムス溶出エンデバー（同：0.69、0.56～0.84）よりも優れていたが、新世代の耐久性ポリマー薬剤溶出ステントには優らなかった（例：コバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステントと比較した率比は1.03[95％CI]：0.89～1.21）。　同様に、長期安全性（確認されたステント血栓症）について、パクリタキセル溶出ステントよりも優れていたが（同：0.61、0.37～0.89）、コバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステントよりも劣性だった（同：2.04、1.27～3.35）。　また、ステント血栓症について1年後ランドマーク解析において、生分解性ポリマー薬剤溶出ステントは、シロリムス溶出ステントよりも優れていたが（同：0.29、0.10～0.82）、コバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステントと比べると死亡の増大がみられた（同：1.52、1.02～2.22）。　全タイプのステント全体でみると、新世代耐久性ポリマー薬剤溶出ステント（ゾタロリムス溶出ステント-リゾリュート、コバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステント、プラチナ・クロミウム・エベロリムス溶出ステント）が最も有効な（標的血管血行再建術が最も低い）ステントであった。　また、BMSとの比較で、ステント血栓症（率比：0.35、95％CI：0.21～0.53）、心筋梗塞（同：0.65、0.55～0.75）、死亡（同：0.72、0.58～0.90）が有意に低下し、最も安全であったのは、コバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステントだった。　これらの結果を踏まえて著者は、「生分解性ポリマー薬剤溶出ステントは、標的血管血行再建術の減少について、初期の耐久性ポリマー薬剤溶出ステントよりも優れるが、新世代の耐久性ポリマー薬剤溶出ステントよりも劣性である。また、より新しい耐久性ポリマーステント、とくにコバルト・クロミウム・エベロリムス溶出ステントが、有効性と安全性を最も兼ね備えている」と述べ、「より新しい世代の耐久性ポリマーステントに対して優れた臨床アウトカムを有するのだという生分解性ポリマー薬剤溶出ステントの有用性について、試験を行う必要がある」とまとめている。

　薬剤溶出ステント（DES）の安全性と有効性は、種類間で異なり、エベロリムス溶出ステントとResoluteゾタロリムス溶出ステントが他のDESに比べて安全性が高く、現状最も安全なステントであることが明らかになった。ポーランド・ニコラス・コペルニクス大学のEliano P Navarese氏らが、60件の無作為化試験について行ったメタ解析の結果、報告した。BMJ誌オンライン版2013年11月6日号掲載の報告より。被験者総数6万人超について、死亡や心筋梗塞、ステント血栓症リスクなどを比較　冠動脈ステントは、冠動脈疾患患者の治療としてベアメタルステント（BMS）よりも有効なDESを用いて広く行われている。DES間では、第2世代の耐久性ポリマーステントは、第1世代の耐久性ポリマーステントやBMSよりも安全であることが示されているが、生分解性ポリマーステントの有効性と安全性プロファイルについては議論の的となっていた。　そこで研究グループは、種々のDESを試験対象に含む60の無作為化試験（被験者総数6万3,242例）についてメタ解析を行った。解析に組み込まれたDESは、次のとおり。●シロリムス溶出ステント（第1世代耐久性ポリマーステント）●パクリタキセル溶出ステント（第1世代耐久性ポリマーステント）●エベロリムス溶出ステント（第2世代耐久性ポリマーステント）●Endeavor ゾタロリムス溶出ステント（第2世代耐久性ポリマーステント）●Resolute ゾタロリムス溶出ステント（第2世代耐久性ポリマーステント）●バイオリムス溶出ステント（生分解性ポリマーステント）　安定性冠動脈疾患または急性冠症候群でDES留置術を行った患者について、安全性と有効性を比較した。主要アウトカムは、安全性については死亡、心筋梗塞、確定的または可能性の高いステント血栓症のいずれかとした。有効性については、標的病変または標的血管再血行再建術とした。心筋梗塞リスクが少なかったのはResoluteゾタロリムス溶出ステントとエベロリムス溶出ステント　1年後の死亡率は、DESの種類間の格差はなかった。心筋梗塞リスクについては、Resoluteゾタロリムス溶出ステント、 Endeavor ゾタロリムス溶出ステント、エベロリムス溶出ステント、シロリムス溶出ステントが、パクリタキセル溶出ステントに比べ、発症リスクを29～34％減少した。　なかでもResoluteゾタロリムス溶出ステントとエベロリムス溶出ステントの、パクリタキセル溶出ステントに対する心筋梗塞発症に関するオッズ比は、それぞれ0.66（95％信頼区間：0.46～0.91）と0.67（同：0.53～0.81）だった。　さらに心筋梗塞発症リスクについては、生分解性ポリマー使用バイオリムス溶出ステントが、エベロリムス溶出ステントに比べ、29％増大した（オッズ比：1.29、同：1.02～1.69）。　一方で、生分解性ポリマー使用バイオリムス溶出ステントと比較して、Endeavor ゾタロリムス溶出ステントとパクリタキセル溶出ステントは、ステント血栓症のリスクを有意に増大した。　有効性のエンドポイントについては、Endeavor ゾタロリムス溶出ステントとパクリタキセル溶出ステントで、標的病変または標的血管再血行再建術の実施率が増大したが、その他のDESではいずれも同等だった。　安全性については、ベイズ確率曲線による解析の結果、エベロリムス溶出ステントと Resoluteゾタロリムス溶出ステントが、他の溶出ステントに比べ、最も安全性が高いことが明らかになった。

　自家幹細胞移植は、高中リスクおよび高リスクのびまん性中悪性度（aggressive）非ホジキンリンパ腫（NHL）の地固め療法として有効であることが、米国・ロヨラ大学医療センターのPatrick J Stiff氏らが行ったSWOG9704試験で示された。NHL治療は、「リツキシマブ時代」と呼ばれる状況下で、さらなる予後改善に向けさまざまな治療アプローチの探索が進められている。国際予後指標（IPI）により、診断時に持続的寛解の可能性が50％未満の患者の同定が可能となり、自家幹細胞移植の早期治療への導入が図られているが、高リスク例に対する地固め療法としての有効性は、その可能性が指摘されながらも長期にわたり確立されていなかった。NEJM誌2013年10月31日号掲載の報告。導入療法奏効例での有用性を無作為化試験で評価　SWOG9704試験は、米国のSWOG、ECOG、CALGBおよびカナダNCIC-CTGに所属する40施設が参加した無作為化試験。対象は、年齢15～65歳、生検でNHLが確認され、IPIで年齢調整リスクが高中または高と判定されたびまん性aggressive NHL患者であった。　1999年8月15日～2007年12月15日までに397例が登録され、導入療法としてシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（prednisone）（CHOP）療法またはリツキシマブ＋CHOP（R-CHOP）療法が5コース施行された。このうち奏効が得られた患者が、地固め療法としてさらに3コースの導入療法レジメンを施行する群（対照群）または1コースの導入療法レジメン施行後に自家幹細胞移植を行う群（移植群）に無作為に割り付けられた。　有効性に関する主要エンドポイントは、2年無増悪生存率（PFS）および全生存率（OS）であった。高リスク群では、OSも有意に改善　適格基準を満たした370例のうち、導入療法が奏効した253例が無作為割り付けの対象となった（移植群125例、対照群128例）。370例の患者背景は、年齢中央値51（18.3～65.9）歳、男性59％で、B細胞リンパ腫が89％、T細胞リンパ腫は11％であった。　追跡期間中に病態が進行または死亡した患者は、移植群が46/125例、対照群は68/128例で、推定2年PFSはそれぞれ69％、55％であった。リスクスコアで調整したCox回帰モデルによる多変量解析では、ハザード比（HR）は1.72（95％信頼区間[CI]：1.18～2.51、p＝0.005）であり、移植群が有意に良好だった。　死亡例数は移植群が37例、対照群は47例で、2年OSはそれぞれ74％、71％であり、両群に差は認めなかった（HR：1.26、95％CI：0.82～1.94、p＝0.30）。　探索的解析では、高中リスク例と高リスク例で治療効果が異なることが示された。すなわち、高中リスク群の2年PFSは、移植群が66％、対照群は63％と同等であった（p＝0.32）が、高リスク群ではそれぞれ75％、41％であり、有意差が認められた（p＝0.001）。2年OSも、高中リスク群では移植群が70％、対照群は75％と差は認めなかった（p＝0.48）のに対し、高リスク群では移植群が82％と、対照群の64％に比べ有意に良好だった（p＝0.01）。　予測されたように、移植群では対照群に比べGrade 3/4の有害事象が多くみられた。治療関連死は移植群が6例（5％）（肺障害3例、出血と腎不全1例、感染症1例、多臓器不全1例）、対照群は3例（2％）（心血管障害1例、感染症1例、原因不明1例）に認められた。　著者は、「自家幹細胞移植の早期導入により、導入療法で奏効が得られた高中および高リスク患者のPFSが改善された」とまとめ、「対照群の再発例62例（48％）のうち29例（47％）にサルベージ療法として化学療法や移植が行われており、これがOSに有意差がなかった理由と考えられる」と指摘している。

　局所進行・転移性膵腺がんの1次治療において、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ナブパクリタキセル、nab-PTX）＋ゲムシタビン（GEM）併用療法は、GEM単独療法に比べ高い有効性をもたらすことが、米国・Translational Genomics Research InstituteのDaniel D. Von Hoff氏らの検討で示された。GEMは、1997年以降、切除不能な局所進行・転移性膵がんの1次治療の標準治療とされている。この間に、多くの薬剤が第2相試験で有望な結果を示したが、第3相試験で生存期間の有意な改善効果を達成したのはGEM＋エルロチニブと、オキサリプラチン＋イリノテカン＋フルオロウラシル＋ロイコボリン（FOLFIRINOX）だけであった。nab-PTX＋GEM併用療法は、第1/2相試験で転移性膵がんに対する実質的な臨床効果が確認されていた。NEJM誌オンライン版2013年10月16日号掲載の報告。nab-PTX＋GEM併用療法の効果を評価　研究グループは、切除不能局所進行・転移性膵がんの1次治療におけるnab-PTX＋GEM併用療法とGEM単独療法の有用性を比較する無作為化第III相試験を実施した。対象は、年齢18歳以上、全身状態（PS）がKarnofskyスコア≧70で、前化学療法を受けていない局所進行・転移性膵がん患者であった。　初回コースは、nab-PTX＋GEM併用群がnab-PTX 125mg/m2（体表面積当たり、30～40分で静脈内投与）＋GEM 1,000mg/m2（静脈内投与）を第1、8、15、29、36、43日に投与し、GEM単独群はGEM 1,000mg/m2を週1回、8週中7週に投与した。2コース目以降は両群とも、4週を1コースとして第1、8、15日に投与した。　治療は、病態進行（PD）または許容されない有害事象が発現するまで継続され、per-protocol解析およびクロスオーバーは不可とした。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR）であった。OS中央値はnab-PTX併用群が8.5ヵ月でGEM単独群は6.7ヵ月　2009年5月～2012年4月までに、北米、欧州、オーストラリアの11ヵ国151施設から861例が登録され、nab-PTX併用群に431例（年齢中央値62歳、女性43％）が、GEM単独群には430例（63歳、40％）が割り付けられ、それぞれ421例、402例が実際に治療を受けた。　OS中央値はnab-PTX併用群が8.5ヵ月と、GEM単独群の6.7ヵ月に比べ有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.62～0.83、log-rank検定のp＜0.001）。1年生存率はnab-PTX併用群が35％、GEM単独群は22％で、2年生存率はそれぞれ9％、4％であった。　両群の生存曲線は治療開始から1.8ヵ月後には分離し始め、生存率25％時の生存期間中央値はnab-PTX併用群が14.8ヵ月と、GEM単独群の11.4ヵ月に比べ3.4ヵ月の延長が認められた。　独立審査委員会判定によるPFS中央値は、nab-PTX併用群が5.5ヵ月、GEM単独群は3.7ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.58～0.82、log-rank検定：p＜0.001）、ORRはそれぞれ23％、7％（p＜0.001）であり、いずれも有意な差が認められた。病勢コントロール率（CR＋PR＋16週以上持続するSD）はそれぞれ48％、33％（p＜0.001）であった。nab-PTXをGEMと併用するとGEM単独に比べ有意に改善　OS、PFSに関する事前に規定されたサブグループ解析では、ほとんどのサブグループにおいてnab-PTX併用群がGEM単独群よりも良好であった。　最も頻度の高いGrade 3以上の有害事象は、好中球減少（nab-PTX併用群：38％、GEM単独群：27％）、疲労（17％、7％）、末梢神経障害（17％、1％）であった。発熱性好中球減少はnab-PTX併用群の3％、GEM単独群の1％にみられた。nab-PTX併用群におけるGrade 3以上の末梢神経障害は、いずれも29日（中央値）後までにはGrade 1以下に改善した。　著者は、「nab-PTXをGEMと併用することで、GEM単独に比べOS、PFS、ORRが有意に改善した。nab-PTX併用により末梢神経障害や骨髄抑制の頻度が上昇したが、いずれも回復した」とまとめ、「併用群では、nab-PTXの追加によりGEMの累積投与量が増加し、治療期間の延長や総投与量の増加が達成されたことが、高い有効性をもたらしたと考えられる」と考察している。

　ZES（ゾタロリムス溶出ステント）は、PES（パクリタキセル溶出ステント）よりも内皮機能が保持されること、および新生内膜によるstent strut被包と内皮機能保持には関係があることが、名古屋ハートセンターの村瀬 傑氏らによって示唆された。Catheterization and Cardiovascular Interventions誌オンライン版7月30日号掲載の報告。　これまで、DES（薬剤溶出ステント）留置後の再内皮化と内皮機能については、報告されていた。しかし、DES留置後の再内皮化と内皮機能との関係については、調べられていなかった。本研究では、DES留置（PES 7病変、ZES 7病変）9ヵ月後に、OCT（optical coherence tomography）による再内皮化の評価およびアセチルコリン負荷試験による内皮機能測定が行われた。　主な結果は、次のとおり。・ZES群、PES群の患者背景に有意な差は認められなかった。・ZES群はPES群に比較し、stent strutsが新生内膜により高度に被包されていた（ZES：0.27±0.14mm　vs　PES：0.17±0.18mm、p＜0.01）。また、不完全密着率も低かった（ZES：0%　vs　PES：2.7%、p＜0.01）。・ZES群はPES群に比較し、アセチルコリン誘発血管収縮が低かった（ZES：28.6%　vs　PES：57.1%、p＜0.01）。・スパズム発生群とスパズム非発生群で比較すると、発生群は、被包率が低かった（スパズム発生：0.21±0.19mm　vs　スパズム非発生：0.25±0.14mm、p＜0.01）。

　冠動脈疾患の男性患者だけでなく女性患者においても、薬剤溶出ステント（DES）はベアメタルステント（BMS）に比べ有効性と安全性が優れることが、スイス・ベルン大学病院のGiulio G Stefanini氏らの検討で確認された。冠動脈疾患の治療におけるDESの安全性と有効性はさまざまな無作為化試験で検討されているが、登録患者に占める女性の割合が約25％と低いため、女性におけるDESの有用性を評価する十分なパワーを有する単一の試験はないという。Lancet誌オンライン版2013年9月2日号掲載の報告。日本人女性患者を含む26試験の統合解析　研究グループは、女性におけるDESの有用性を評価するために、2000～2013年に実施された26件のDESに関する無作為化試験に参加した女性のデータを収集し、統合解析を行った。解析には、日本のRESET試験（3,197例、女性23％、2012年）が含まれた。　BMS、旧世代DES［シロリムス溶出ステント（Cypher）、パクリタキセル溶出ステント（Taxus）］、新世代DES［エベロリムス溶出ステント（Xience、Promus）、ゾタロリムス溶出ステント（Endeavor、Resolute）、バイオリムス溶出ステント（Biomatrix、Nobori）、シロリムス溶出ステント（Yukon）］の3群に分けてアウトカムを解析した。　安全性の主要評価項目は、死亡と心筋梗塞の複合エンドポイントとし、副次評価項目は、ステント血栓症（疑い例を含む）であった。有効性の主要評価項目は標的病変再血行再建術の施行とした。死亡/心筋梗塞：12.8 vs 10.9 vs 9.2％、ステント血栓症：1.3 vs 2.1 vs 1.1％　26試験に参加した4万3,904例のうち女性は1万1,557例（26.3％）で、BMS留置例が1,108例（9.6％）、旧世代DES留置例が4,171例（36.1％）、新世代DES留置例は6,278例（54.3％）であった。　全体の平均年齢は67.1歳で、BMI 28.1、糖尿病31.2％、高血圧75.6％、高コレステロール血症67.6％、喫煙者26.7％、冠動脈疾患家族歴39.5％、心筋梗塞の既往19.0％、PCI施行歴20.6％、CABG施行歴5.0％、多枝病変28.8％であった。平均フォローアップ期間は2.9年だった。　留置後3年時の安全性の複合エンドポイントの累積発生率は、BMS留置例が12.8％（132例）、旧世代DES留置例が10.9％（421例）、新世代DES群は9.2％（496例）であった（全体：p＝0.001、旧世代と新世代DESの比較：p＝0.01）。ステント血栓症の発症率は、BMS留置例が1.3％（13例）、旧世代DES留置例が2.1％（79例）、新世代DES群は1.1％（66例）だった（同：p＝0.01、p＝0.002）。　3年時の標的病変再血行再建術の施行率は、BMS留置例が18.6％（197例）、旧世代DES留置例が7.8％（294例）、新世代DES群は6.3％（330例）であり、DESの使用により有意に低下した（全体：p＜0.0001、旧世代と新世代DESの比較：p＝0.005）。これらの結果は、多変量解析にてベースラインの患者背景で調整しても変わらなかった。　著者は、「女性患者では、BMS留置例に比べDES留置例で長期的な有効性と安全性が優れ、新世代DESは旧世代DESに比べ良好な安全性を示した」と結論し、「新世代DESは女性患者における経皮的冠動脈再建術の標準治療とみなされる」と指摘している。

　クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）のPhase III試験PROFILE 1007 では、進行ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）2次治療において、クリゾチニブは標準的化学療法であるペメトレキセド（同：アリムタ）またはドセタキセル（同：タキソテール）に比べ、有意に無増悪生存期間（PFS）および奏効率（ORR）を改善した。この試験の日本人のサブ解析が、第11回日本臨床腫瘍学会にて近畿大学腫瘍内科の中川和彦氏から発表された。　PROFILE1007試験は日本を含む21ヵ国105施設で登録されたALK陽性NSCLC患者347例を対象に行われている。日本人は69例 と、そのうち約20％を占めている。日本人における割り付けはクリゾチニブ群40例、化学療法群29例(ペメトレキセド16例、ドセタキセル13例)であった。　日本人のPFS中央値はクリゾチニブ群で7.7ヵ月（over all 7.7ヵ月）に対し、化学療法群4.2ヵ月（over all 3.0 ヵ月）、HR＝0.47(over all 0.49)、p＝0.0062(over all p＜0.001)で有意に改善していた。 また、ORRはクリゾチニブ群73.0％（over all 65.3％)に対し、化学療法群28.0％（over all 19.5％）、HR＝2.7(over all 3.4)、p＝0.0001(over all p＜0.0001)と、こちらも有意に改善していた。このようにクリゾチニブは、日本人のALK陽性非小細胞肺がんにおいてもPFS、ORRともに著明に改善する事が明らかになった。 一方、日本人の有害事象発現は、クリゾチニブ群はover allと比較して全般的に高かった。主な有害事象項目はover allと同様、眼症状、悪心・嘔吐、下痢などで、その多くはGrade1～2であった。しかし、間質性肺障害で2例の治療関連死があり、その2例はいずれも日本人患者であった。　有害事象の頻度は日本人で高いものの、効果面も安全性もover allと同様の傾向であり、このサブ解析の結果は日本人における進行ALK陽性非小細胞肺がんでの効果と安全性を支持する一つのデータだといえよう。＊クリゾチニブ：500mg/日、ペメトレキセド：500mg/m2 3週毎、ドセタキセル：75mg/m2 3週毎）

　既治療の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、ALKのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）は、標準的な化学療法よりも優れた有用性を持つことが、米国・マサチューセッツ総合病院のAlice T Shaw氏らの検討で示された。日本も参加した本試験の報告は、米国臨床腫瘍学会（ASCO、シカゴ市）期間中の2013年6月1日にNEJM誌オンライン版に掲載された。ALKは、NSCLC、未分化大細胞リンパ腫、小児神経芽細胞腫などのがん種で確認されているチロシンキナーゼであり、NSCLCの約5％にみられるALKの染色体再配列は肺がんの分子サブタイプに規定されている。クリゾチニブは、ALK、ROS1、METを標的とする低分子の経口TKIで、すでに2つの単群試験で優れた臨床効果が確認されている。標準的な単剤化学療法と非盲検無作為化試験で比較　研究グループは、進行NSCLCの治療におけるクリゾチニブと標準的化学療法の有用性を比較する非盲検無作為化第III相試験を行った。　対象は、プラチナ製剤ベースの化学療法による1レジメンの前治療歴があるALK融合遺伝子陽性の局所進行・転移性NSCLC患者であった。これらの患者が、クリゾチニブ（250mg）を1日2回経口投与する群または標準的な化学療法［3週を1コースとしてペメトレキセド（PEM、500mg/m2）もしくはドセタキセル（DOC、75mg/m2）を静注投与］を施行する群に無作為に割り付けられた。　化学療法群のうち病勢進行（PD）となった患者は、クリゾチニブへのクロスオーバーが許容された。主要評価項目はPFS（無増悪生存期間）であった。PFS中央値が2倍以上に延長、肺がん症状、QOLも有意に改善　2010年2月～2012年2月までに347例が登録され、クリゾチニブ群に173例（年齢中央値51歳、男性43％、PS0 42％、腺がん95％、転移性95％）、化学療法群には174例（49歳、45％、37％、94％、91％）が割り付けられた。化学療法群のうち99例（57％）にPEMが、72例（41％）にはDOCが投与された。　PFS中央値はクリゾチニブ群が7.7ヵ月と、化学療法群の3.0ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.37～0.64、p＜0.001）。クリゾチニブ群のPEM群に対するPFS中央値のHRは0.59（95％CI：0.43～0.80、p＜0.001）、DOC群に対するHRは0.30（95％CI：0.21～0.43、p＜0.001）だった。　奏効率はクリゾチニブ群が65％であり、化学療法群の20％（PEM群29％、DOC群7％）よりも有意に良好であった（p＜0.001）。全生存期間（OS）の中間解析では、両群間に有意な差は認めなかった（HR：1.02、95％CI：0.68～1.54、p＝0.54）。　有害事象は、クリゾチニブ群で視覚障害（60％）、下痢（60％）、悪心（55％）、嘔吐（47％）、便秘（42％）、肝アミノトランスフェラーゼ値上昇（38％）の頻度が高く、化学療法群では悪心（37％）、疲労感（33％）、便秘（23％）、脱毛（20％）、呼吸困難（19％）が高頻度にみられた。　患者の自己申告による肺がん症状（咳嗽、呼吸困難、胸痛）の増悪までの期間中央値は、クリゾチニブ群が5.6ヵ月であり、化学療法群の1.4ヵ月に比べ有意に延長した（HR：0.54、95％CI：0.40～0.71、p＜0.001）。ベースラインからのQOLの改善効果もクリゾチニブ群が化学療法群よりも良好だった（p＜0.001）。　著者は、「クリゾチニブは、既治療のALK融合遺伝子陽性の進行NSCLCの治療において、標準的化学療法よりも優れた有用性を持つことが示された」と結論し、「クリゾチニブによる明確なOSの改善効果が得られなかったのは、クロスオーバーが交絡因子となっているためと考えられる」と指摘している。