非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の抗凝固療法では、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）がワルファリンに比べ骨粗鬆症による骨折のリスクが低いことが、中国・香港大学のWallis C Y Lau氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年3月21日号に掲載された。ワルファリンは、骨折リスクの増大が確認されているが、代替薬がないとの理由で数十年もの間、当然のように使用されている。一方、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）ダビガトランは、最近の動物実験で骨体積の増加、骨梁間隔の狭小化、骨代謝回転速度の低下をもたらすことが示され、骨粗鬆症性骨折のリスクを低減する可能性が示唆されている。リスクを後ろ向きに評価するコホート試験　本研究は、香港病院管理局が運営するClinical Data Analysis and Reporting System（CDARS）を用いて2つの抗凝固薬の骨粗鬆症性骨折リスクをレトロスペクティブに評価する地域住民ベースのコホート試験である。　CDARSの登録データから、2010年1月1日～2014年12月31日に新規にNVAFと診断された患者5万1,946例を同定した。このうち、傾向スコアを用いて1対2の割合で背景因子をマッチさせた初回投与例8,152例（ダビガトラン群：3,268例、ワルファリン群：4,884例）が解析の対象となった。　ポアソン回帰を用いて、2群の骨粗鬆症による大腿骨近位部骨折および椎体骨折のリスクを比較した。罹患率比（IRR）および絶対リスク差（ARD）と、その95％信頼区間（CI）を算出した。転倒、骨折の既往例でリスク半減　ベースラインの全体の平均年齢は74（SD 11）歳、50％（4,052例）が女性であった。平均フォローアップ期間は501（SD 524）日だった。この間に、104例（1.3％）が骨粗鬆症性骨折を発症した（ダビガトラン群：32例[1.0％]、ワルファリン群：72例[1.5％]）。初回投与から骨折発症までの期間中央値は、ダビガトラン群が222日（IQR：57～450）、ワルファリン群は267日（81～638）だった。　ポアソン回帰分析において、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ骨粗鬆症性骨折のリスクが有意に低いことが示された。すなわち、100人年当たりの発症割合はそれぞれ0.7、1.1であり、100人年当たりの補正ARDは－0.68（95％CI：－0.38～－0.86）、補正IRRは0.38（0.22～0.66）であった（p＜0.001）。また、投与期間が1年未満（1.1 vs.1.4/100人年、p＝0.006）、1年以上（0.4 vs.0.9/100人年、p＝0.002）の双方とも、ダビガトラン群のリスクが有意に低かった。　転倒、骨折、これら双方の既往歴がある患者では、ダビガトラン群のリスクが統計学的に有意に低かった（1.6 vs.3.6/100人年、ARD/100人年：－3.15、95％CI：－2.40～－3.45、IRR：0.12、95％CI：0.04～0.33、p＜0.001）が、これらの既往歴がない患者では両群間に有意差は認めなかった（0.6 vs.0.7/100人年、ARD/100人年：－0.04、95％CI：0.67～－0.39、IRR：0.95、95％CI：0.45～1.96、p＞0.99）（交互作用検定：p＜0.001）。　事後解析では、ダビガトラン群は無治療の患者との比較でも、骨粗鬆症性骨折リスクが有意に良好であった（ARD/100人年：－0.62、95％CI：－0.25～－0.87、IRR：0.52、95％CI：0.33～0.81）。　著者は、「これら2つの薬剤と骨折リスクの関連の理解を深めるには、無作為化試験を含め、さらなる検討を要する」と指摘している。

　心房細動（AF）へのカテーテルアブレーション周術期の抗凝固療法において、ダビガトランの継続投与はワルファリンに比べ大出血イベントの発生が少ないことが、米国・ジョンズ・ホプキンス医学研究所のHugh Calkins氏らが行ったRE-CIRCUIT試験で示された。脳卒中や全身性塞栓症は発現しなかったという。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月19日号に掲載された。ダビガトランなどの非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、ワルファリンよりも安全性が優れる可能性が示唆されているが、これを検証したデータはこれまでなかった。635例で大出血を評価する無作為化試験　本研究は、日本を含む11ヵ国104施設が参加する非盲検無作為化対照比較試験であり、2015年4月～2016年7月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　カテーテルアブレーションが予定されている発作性および持続性の非弁膜症性AF患者が、2つの抗凝固薬に無作為に割り付けられた。このうち実際にアブレーションを受けた635例（ダビガトラン群：317例、ワルファリン群：318例）が解析の対象となった。　ダビガトランは150mgを1日2回投与し、ワルファリンは国際標準化比（INR）2.0～3.0を目標値とした。アブレーションは4～8週間の継続的抗凝固療法後に施行され、アブレーション中および施行後8週間の継続的抗凝固療法が行われた。　主要評価項目は、アブレーション中および施行後8週間までの大出血の発生とし、副次評価項目には血栓塞栓症などの出血イベントが含まれた。大出血イベント：1.6 vs.6.9％　ベースラインの平均年齢は、ダビガトラン群が59.1歳、ワルファリン群は59.3歳、男性がそれぞれ72.6％、77.0％を占めた。発作性AFが67.2％、68.9％であり、平均活性化全血凝固時間は330秒、342秒、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.0、2.2であった。　アブレーション中および施行後8週間までの大出血イベントの発生率は、ダビガトラン群が1.6％（5例）と、ワルファリン群の6.9％（22例）に比べ有意に低かった（リスクの絶対差：－5.3％、95％信頼区間[CI]：－8.4～－2.2、p＜0.001）。ダビガトラン群の相対的なリスク低下率は77.2％であった。Cox比例ハザード解析では、ハザード比（HR）は0.22（95％CI：0.08～0.59）だった。　ダビガトラン群は、大出血イベントのうち心膜タンポナーデ（1 vs.6件）および鼠径部血腫（0 vs.8件）が少なく、アブレーション中～施行後1週間の大出血（4 vs.17件）が少なかった。また、ダビガトラン群の大出血のうち、処置を要したのは心膜タンポナーデの4例（心膜ドレナージ）のみで、特異的中和薬イダルシズマブを要する患者はいなかった。　ダビガトラン群では脳卒中、全身性塞栓症、一過性脳虚血発作（TIA）は認めず、ワルファリン群ではTIAが1例にみられた。小出血イベントの頻度は両群でほぼ同等であった（ダビガトラン群：18.6％、ワルファリン群：17.0％）。また、大出血と血栓塞栓イベント（脳卒中、全身性塞栓症、TIA）の複合エンドポイントの発生率は、ダビガトラン群が低かった（1.6 vs.7.2％）。　重篤な有害事象は、ダビガトラン群の18.6％、ワルファリン群の22.2％にみられたが、致死的イベントは発現しなかった。重度有害事象はダビガトラン群で少なく（3.3 vs.6.2％）、投与中止の原因となった有害事象の頻度は両群とも低かった（5.6 vs.2.4％）。　著者は、「ダビガトランの大出血イベントの抑制作用は、より特異的な作用機序に関連する可能性があり、凝固因子産生の抑制作用よりも、直接的なトロンビン阻害作用によると考えられる」とし、「これらのアウトカムは、ダビガトランの有用性が示されたRE-LY試験の結果と一致する」と指摘している。

　抗血栓療法は心房細動患者の脳卒中を予防するが、地域診療では十分に活用されていないことも多いという。米国・デューク大学医療センターのYing Xian氏らPROSPER試験の研究グループは、急性虚血性脳卒中を発症した心房細動患者約9万5,000例を調査し、脳卒中発症前に適切な経口抗凝固療法を受けていたのは16％に過ぎず、30％は抗血栓療法をまったく受けていない実態を明らかにした。JAMA誌2017年3月14日号掲載の報告。抗血栓療法の有無別の脳卒中重症度を後ろ向きに評価　PROSPER試験は、心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者において、脳卒中の発症前にガイドラインが推奨する抗血栓療法を受けていない患者と、各種抗血栓療法を受けた患者の脳卒中の重症度および院内アウトカムの評価を行うレトロスペクティブな観察研究である（米国患者中心アウトカム研究所[PCORI]の助成による）。　対象は、2012年10月～2015年3月に、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）によるGet With the Guidelines–Stroke（GWTG-Stroke）プログラムに参加した心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者9万4,474例（平均年齢：79.9[SD 11.0]歳、女性：57.0％）であった。　主要評価項目は、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど重症度が重く、≧16点は中等度～重度を表す）による脳卒中の重症度および院内死亡率とした。高リスク例でさえ84％が適切な治療を受けていない　7万9,008例（83.6％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法を受けておらず、脳卒中発症時に治療量（国際標準化比[INR]≧2）のワルファリンが投与されていたのは7,176例（7.6％）、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与を受けていたのは8,290例（8.8％）に過ぎなかった。　また、脳卒中発症時に1万2,751例（13.5％）が治療量に満たない（INR＜2）ワルファリンの投与を受け、3万7,674例（39.9％）は抗血小板薬のみが投与されており、2万8,583例（30.3％）は抗血栓療法をまったく受けていなかった。　高リスク（脳卒中発症前のCHA2DS2-VASc≧2）の患者9万1,155例（96.5％）のうち、7万6,071例（83.5％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法（治療量ワルファリンまたはNOAC）を受けていなかった。　中等度～重度脳卒中の未補正の発症率は、治療量ワルファリン（INR≧2）群が15.8％（95％信頼区間[CI]：14.8～16.7％）、NOAC群は17.5％（16.6～18.4％）であり、非投与群の27.1％（26.6～27.7％）、抗血小板薬単独群の24.8％（24.3～25.3％）、非治療量ワルファリン（INR＜2）群の25.8％（25.0～26.6％）に比べて低かった（p＜0.001）。　院内死亡の未補正発症率も、治療量ワルファリン群が6.4％（95％CI：5.8～7.0％）、NOAC群は6.3％（5.7～6.8％）と、非投与群の9.3％（8.9～9.6％）、抗血小板薬単独群の8.1％（7.8～8.3％）、非治療量ワルファリン群の8.8％（8.3～9.3％）に比し低かった（p＜0.001）。　交絡因子で補正すると、非投与群に比べ、治療量ワルファリン群、NOAC群、抗血小板薬単独群は中等度～重度脳卒中のオッズが有意に低く（補正オッズ比：0.56[95％CI：0.51～0.60]、0.65[0.61～0.71]、0.88[0.84～0.92］）、院内死亡率も有意に良好であった（同：0.75[0.67～0.85]、0.79[0.72～0.88]、0.83[0.78～0.88]）。　著者は、「脳卒中発症前に何らかの経口抗凝固薬の投与を受けていたのは30％で、ワルファリン投与患者の64％は治療量に満たない用量（INR＜2）であり、脳卒中発症前の血栓塞栓症リスクが高い患者でさえ、84％がガイドラインで推奨された抗凝固療法を受けていなかった」とまとめている。

　心房細動（AF）患者における非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与量調節と禁忌患者の除外のために、クレアチニンクリアランス（CCr）が広く使用されているが、AF患者のCCrと有害な臨床転帰との関連をみたリアルワールドデータはほとんどない。今回、国立病院機構京都医療センターの阿部 充氏らは、日本のAF患者の大規模前向きコホートである「伏見心房細動患者登録研究」で、CCr 30mL/分未満の患者が脳卒中/全身塞栓症および大出血などのイベントと密接に関連していたことを報告した。The American Journal of Cardiology誌オンライン版2017年1月25日号に掲載。　本研究では、伏見心房細動患者登録研究における患者3,080例を、CCr 30mL/分未満、30～49mL/分、50mL/分以上の3群に分け、追跡期間中央値（1,076日）後に臨床的特徴と有害事象を評価した。　主な結果は以下のとおり。・事前に指定された因子の調整後、CCr 30mL/分未満の患者は50mL/分以上の患者と比べて、脳卒中/全身塞栓症（ハザード比[HR]：1.68、95％信頼区間[CI]：1.04～2.65、p＝0.04）および大出血（HR：2.08、95％CI：1.23～3.39、p＝0.008）のリスクが高かった。・CCr 30mL/分未満の患者は、全死因死亡、心不全による入院、心筋梗塞、全死因死亡および脳卒中/全身塞栓症の複合アウトカムのリスクも高かった。・CCr 30～49mL/分の患者では、脳卒中/全身塞栓症（HR：1.10、95％CI：0.76～1.58、p＝0.6）や大出血（HR：0.98、95％CI：0.63～1.48、p＝0.9）の超過リスクは認められなかった。

　抗血栓薬服用が硬膜下血腫リスクを増大することが、デンマーク・オーデンセ大学病院のDavid Gaist氏らによる、硬膜下血腫患者約1万例とその適合対照40万例を対象としたケースコントロール試験で明らかになった。なかでも、ビタミンK拮抗薬（VKA）の服用により、硬膜下血腫発症リスクは約3.7倍と大幅な増加が認められたという。また、2000～15年にかけて抗血栓薬服用率が2倍以上に増加し、一般集団における硬膜下血腫罹患率も約1.7倍に増加したことも明らかにされた。JAMA誌2017年2月28日号掲載の報告。硬膜下血腫患者1万例と適合対照40万例を対象に試験　研究グループは、2000～15年に初発硬膜下血腫で入院し退院した20～89歳の患者1万10例（症例群）と、年齢、性別などを適合した40万380例（対照群）について、ケースコントロール試験を行い、抗血栓薬服用と硬膜下血腫発症との関連について検証した。　硬膜下血腫の発症と抗血栓薬の服用については、住民ベース地域データ（48万4,346例）とデンマーク全国データ（520万例）を基に特定した。条件付きロジスティック回帰分析を用いてオッズ比（OR）を求めた。併存疾患、教育や収入レベルの補正を行った。　関連を調べた抗血栓薬服用は、低用量アスピリン、クロピドグレル、VKA、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）と、複数の抗血栓薬の併用だった。VKAと低用量アスピリン併用、硬膜下血腫発症リスクは約4倍に　症例群の平均年齢は69.2歳、そのうち女性は34.6％で、抗血栓薬の服用率は47.3％だった。　硬膜下血腫のリスクは抗血栓薬の服用者で高いことが認められた。低用量アスピリン（服用者は症例群26.7％ vs.対照群22.4％）に関する補正後ORは1.24（95％信頼区間[CI]：1.15～1.33）、クロピドグレル（5.0％ vs.2.2％）は1.87（同：1.57～2.24）、DOAC（1.0％ vs.0.6％）は1.73（同：1.31～2.28）、VKA（14.3％ vs.4.9％）は3.69（同：3.38～4.03）だった。　VKAと他の抗血栓薬併用者の硬膜下血腫発症リスクが最も高く、VKA＋低用量アスピリン併用（3.6％ vs.1.1％）では、補正後ORは4.00（95％信頼区間：3.40～4.70）だった。クロピドグレルとの併用（0.3％ vs.0.04％）では7.93（同：4.49～14.02）だった。　また、抗血栓薬の服用率は2000年の31.0/1,000人から、2015年は76.9/1,000人へと倍増していた（傾向p＜0.001）。それに伴い硬膜下血腫罹患率も、2000年の10.9/10万人年から2015年は19.0/10万人年へと増大が認められた（傾向p＜0.001）。なかでも増大幅が最も大きかったのは75歳超の高齢者で、2000年は55.1/10万人年であったが、2015年は99.7/10万人年だった（傾向p＜0.001）。

　心房細動の治療において、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、臨床に導入されて以降、低用量での使用が増加しているが、低用量NOACの有効性と安全性をワルファリンと比較したエビデンスは少ない。デンマーク・オールボー大学のPeter Bronnum Nielsen氏らは、安全性の主要アウトカムである出血は、低用量ダビガトランがワルファリンに比べ有意に少ないとの研究結果を、BMJ誌2017年2月10日号で報告した。5万5,000例以上で3つの低用量NOACを評価　研究グループは、経口抗凝固薬の使用歴のない心房細動患者において、アピキサバン（2.5mg、1日2回）、ダビガトラン（110mg、1日2回）、リバーロキサバン（15mg、1日1回）の臨床的有効性と安全性をワルファリンと比較するコホート研究を行った（Obel Family Foundationなどの助成による）。　解析には、デンマークの3つの全国的なレジストリデータを用いた。対象は、2011年8月～2016年2月に経口抗凝固薬の初回投与が処方された非弁膜症性心房細動患者とし、標準用量のNOAC（アピキサバン5mg、ダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mg）を処方された患者は除外した。　ベースラインの患者集団の差を調整するために、治療の逆確率重み付け法（inverse probability of treatment weighted：IPTW）を用いて、4つの治療薬の傾向スコアを算出した。有効性の主要アウトカムは虚血性脳卒中/全身性塞栓症、安全性の主要アウトカムは出血イベントとした。　心房細動患者5万5,644例が解析の対象となった。アピキサバン群が4,400例（7.9％）、ダビガトラン群が8,875例（15.9％）、リバーロキサバン群が3,476例（6.3％）、ワルファリン群は3万8,893例（69.9％）であった。平均フォローアップ期間は2.3年で、アピキサバン群は1年と最短だった。出血リスクが20％低下、有効性に差はない　ベースラインの全体の平均年齢は73.9（SD 12.7）歳で、71.0（SD 12.6）歳（ワルファリン群）～83.9（SD 8.2）歳（アピキサバン群）の幅がみられた。腎臓病の有病率は、アピキサバン群（9.5％）、リバーロキサバン群（9.1％）が、ダビガトラン群（3.9％）、ワルファリン群（8.3％）よりも高かった。　全般に、アピキサバン群は心不全、血栓塞栓症の既往、糖尿病、血管疾患などの併存疾患が多かった。したがって、脳卒中リスクの指標であるCHA2DS2-VAScスコアが4.3と最も高く、次いでダビガトラン群が3.8、リバーロキサバン群が3.6で、ワルファリン群は3.0と最も低かった。　フォローアップ期間1年時の虚血性脳卒中/全身性塞栓症の重み付けイベント発生率は、アピキサバン群が4.78％と最も高く、ダビガトラン群は3.31％、リバーロキサバン群は3.53％、ワルファリン群は3.74％であった。ワルファリン群と比較した1年時のハザード比（HR）は、アピキサバン群が1.19（95％信頼区間[CI]：0.95～1.49）と高い傾向がみられ、ダビガトラン群は0.89（0.77～1.03）、リバーロキサバン群は0.89（0.69～1.16）であり、低い傾向が認められたが、いずれも有意な差はなかった。　出血の重み付け1年イベント発生率は、アピキサバン群が5.12％、リバーロキサバン群が5.58％、ワルファリン群が5.11％とほぼ同様であったが、ダビガトラン群は4.09％であり、最も低かった。ワルファリン群と比較した1年時のHRは、アピキサバン群が0.96（95％CI：0.73～1.27）、リバーロキサバン群は1.06（0.87～1.29）と有意な差はなかったが、ダビガトラン群は0.80（0.70～0.92）であり、有意に低かった。2.5年時の出血イベント発生率も、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ有意に良好だった（HR：0.84、95％CI：0.75～0.93）。　1年時の全死因死亡のリスクは、アピキサバン群の15.53％、リバーロキサバン群の15.81％に比べ、ダビガトラン群は10.50％、ワルファリン群は10.12％と低く、ワルファリン群と比較したHRはアピキサバン群が1.48（1.31～1.67）、リバーロキサバン群は1.52（1.36～1.70）と有意に高く、ダビガトラン群は1.04（0.96～1.13）であり、有意差はなかった。　著者は、「これらの結果は、われわれが以前に行った標準用量NOACの知見を拡張するものだが、最も異なる点は、標準用量では一致して全死因死亡がワルファリンよりも良好であったが、低用量では薬剤によって差がみられたことである」としている。

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　ステント留置により冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心房細動患者に対し、低用量のリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）＋P2Y12の12ヵ月間投与、および超低用量リバーロキサバン＋2剤併用抗血小板療法（DAPT）の1、6、12ヵ月投与はいずれも、標準療法のビタミンK拮抗薬＋DAPT（P2Y12＋アスピリン）の1、6、12ヵ月投与と比べて、臨床的に有意に出血リスクを抑制することが示された。有効性については3群で同等だった。米国・ハーバード・メディカル・スクールのMichael C. Gibson氏らが行った2,124例を対象とした無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2016年11月14日号で発表された。標準療法のビタミンK拮抗薬＋DAPTは、血栓塞栓症および脳卒中のリスクを抑制するが、出血リスクを増大する。抗凝固薬リバーロキサバン＋抗血小板薬（単剤または2剤併用）の有効性、安全性は確認されていなかった。リバーロキサバン＋P2Y12、リバーロキサバン＋DAPT、標準療法を比較　試験は、非弁膜性心房細動でステント留置によるPCIを受けた2,124例を、1対1対1の割合で無作為に3群に割り付けて行われた。1群は、低用量リバーロキサバン（15mgを1日1回）＋P2Y12を12ヵ月間、2群は超低用量リバーロキサバン（2.5mgを1日2回）＋DAPTを1、6または12ヵ月間、3群は標準療法の用量調整にて投与するビタミンK拮抗薬（1日1回）＋DAPTを1、6または12ヵ月間、それぞれ投与した。　主要安全性アウトカムは、臨床的に重大な出血（TIMI基準に基づく重大出血または小出血もしくは医学的介入を要した出血の複合）であった。標準療法との比較によるハザード比は0.59、0.63　結果、リバーロキサバンを併用した1群（低用量リバーロキサバン＋P2Y12）と2群（超低用量リバーロキサバン＋DAPT）はいずれも、3群（標準療法）と比べて臨床的に重大な出血の発生が低下した。発生率は1群が16.8％、2群が18.0％、3群は26.7％で、ハザード比は1群 vs.3群は0.59（95％信頼区間[CI]：0.47～0.76、p＜0.001）、2群vs.3群は0.63（95％CI：0.50～0.80、p＜0.001）であった。　心血管系が原因の死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生率については、3群間で同等だった（Kaplan-Meier法による推定発生率：1群6.5％、2群5.6％、3群6.0％、すべての比較のp値に有意差なし）。ただし95％CI値の幅が大きく、有効性に関する結論は限定的なものだとしている。

　Bayer AGは2016年11月14日、第III相試験PIONEER AF-PCIの結果から、経口Xa阻害薬リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）の2つの治療戦略が、冠動脈ステントを留置した心房細動患者の出血リスクを、ビタミンK拮抗薬（以下、VKA：Vitamin K Antagonist）に比べ有意に減少させたと発表した。とくに、リバーロキサバン15mg/日と抗血小板薬剤の併用は、VKAと抗血小板2剤療法（以下、DAPT：Dual AntiPlatelet Therapy）の併用に比べ、臨床上著明な出血を41％減少させた。また、リバーロキサバン2.5mg×2/日とDAPTの併用は、VKAとDAPTの併用に比べ、臨床的に著明な出血を37％減少させた。これらの結果は、いずれも統計学的に有意であった。同様の結果が効果評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症）でもみられたが、この試験は統計学的に有意を示すにはパワー不足であった。　この米国で初めてのNOACとVKAとの無作為化比較試験であるPIONEER AF-PCIの結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会のLate Breaking Clinical Trialセッションで発表され、同時にThe New England Journal of Medicine誌に掲載された。PIONEER AF-PCI試験について　PCIによる冠動脈ステント留置を行った非弁膜症性心房細動患者2,124例を対象に、リバーロキサバンとVKAの効果と安全性を評価した世界26ヵ国による非盲検無作為化比較試験。主要評価項目は臨床的に著明な出血（TIMI major bleeding）。被験者は以下の3群に割り付けられた。・リバーロキサバン15mg/日＋クロピドグレル（またはプラスグレル、チカグレロル）12ヵ月投与・リバーロキサバン2.5mg×2/日＋DAPT（主治医の判断により1ヵ月、6ヵ月または12ヵ月）の後、リバーロキサバン15mg/日+低用量アスピリン投与、計12ヵ月・VKA+DAPT（主治医の判断により1ヵ月、6ヵ月または12ヵ月）の後、VKA+低用量アスピリン投与、計12ヵ月（ケアネット　細田 雅之）参考バイエル社（ドイツ）：ニュースリリースPIONEER AF-PCI試験（ClinicalTrials.gov）原著論文Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 14.[Epub ahead of print]

　エドキサバンは、心房細動（AF）患者への電気的除細動施行時の抗凝固療法として、エノキサパリン＋ワルファリンと同等の高度な安全性と有効性を発揮することが、ドイツ・St Vincenz病院のAndreas Goette氏らが実施したENSURE-AF試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年8月30日号に掲載された。経口第Xa因子阻害薬エドキサバンは、AF患者の抗凝固療法において、エノキサパリン＋ワルファリンと比較して、脳卒中や全身性塞栓症の予防効果が非劣性で、出血は少ないことが知られている。一方、AFへの電気的除細動の試験の事後解析では、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の良好な安全性プロファイルが示されているが、エドキサバンの安全性データは十分ではないという。電気的除細動施行AFでの有用性を無作為化試験で評価　ENSURE-AF試験は、電気的除細動および抗凝固療法が予定されている非弁膜症性AF患者において、エドキサバンとエノキサパリン＋ワルファリンの有用性を比較する無作為化第IIIb相試験（Daiichi Sankyo社の助成による）。　被験者は、エドキサバン（60mg/日）またはエノキサパリン＋ワルファリンを投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンは、クレアチニンクリアランスが15～50mL/分、体重≦60kg、P糖蛋白阻害薬併用例では30mg/日に減量することとした。　初回の薬剤投与は、電気的除細動施行の前に行われ、施行後28日間の治療が実施された。その後、30日間のフォローアップを行った。　有効性の主要評価項目は、脳卒中、全身性塞栓イベント、心筋梗塞、心血管死の複合エンドポイントとした。安全性の主要評価項目は、重大な出血および重大ではないが臨床的に問題となる出血（CRNM）であった。　2014年3月25日～2015年10月28日までに、欧米19ヵ国239施設に2,199例が登録され、エドキサバン群に1,095例が、エノキサパリン＋ワルファリン群には1,104例が割り付けられた。安全性の解析は、それぞれ1,067例、1,082例で行われた。両群とも良好な有効性と安全性を達成　全体の平均年齢は64歳で、約3分の2が男性であり、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.6（SD 1.4）であった。経口抗凝固薬の投与歴がない患者は27％であった。エドキサバン群の47％がビタミンK拮抗薬の投与を受けており、エドキサバンに変更された。　有効性のエンドポイントは、エドキサバン群が5例（＜1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は11例（1％）に認められた（オッズ比[OR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.12～1.43）。　脳卒中はエドキサバン群が2例（＜1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は3例（＜1％）（OR：0.67、95％CI：0.06～5.88）にみられ、頭蓋内出血は両群ともに認めず、全身性塞栓イベントは1例（＜1％）、1例（＜1％）、心筋梗塞は2例（＜1％）、3例（＜1％）（OR：0.67、95％CI：0.06～5.88）、心血管死は1例（＜1％）、5例（＜1％）（OR：0.20、95％CI：0～1.80）に発現した。　安全性のエンドポイントは、エドキサバン群が16例（1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は11例（1％）にみられた（OR：1.48、95％CI：0.64～3.55）。　重大な出血はエドキサバン群が3例（＜1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は5例（＜1％）（OR：0.61、95％CI：0.09～3.13）に認め、CRNMはそれぞれ14例（1％）、7例（1％）（OR：2.04、95％CI：0.77～6.00）にみられた。生命を脅かす出血は1例ずつに認められた。すべての出血の発現数は32例（3％）、35例（3％）（OR：0.93、95％CI：0.55～1.55）であった。　これらの結果は、電気的除細動における経食道心エコー（TEE）ガイドの有無や、抗凝固薬の投与状況の違いによって差が生じることはなかった。また、エドキサバン群は99％以上というきわめて良好な服薬遵守（アドヒアランス）が達成された。　著者は、「エドキサバンは安全に投与でき、患者にとって使用しやすく、電気的除細動施行時に経口抗凝固療法を迅速に開始するのに有用であり、従来のヘパリン＋ワルファリンの代替療法として使用可能と考えられる」としている。

　すべての非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（新規経口抗凝固薬；NOACs）は、日常診療において安全かつ有効なワルファリンの代替薬になりうる。デンマーク・オールボー大学病院のTorben Bjerregaard Larsen氏らが、デンマーク国内の大規模観察コホート研究の結果、報告した。NOACsとワルファリンとで虚血性脳卒中の発症に有意差はなく、死亡・出血・大出血はワルファリンに比しアピキサバン（商品名：エリキュース）およびダビガトラン（同：プラザキサ）で有意に低いことが示されたという。NOACsの使用は導入以来増加し続けているが、リアルワールドでNOACsの有効性と安全性をワルファリンと比較した研究は限られていた。BMJ誌オンライン版2016年6月16日号掲載の報告。心房細動患者約6万例を平均約2年追跡、ワルファリンとNOACs 3剤を比較　研究グループは、デンマークの3つのデータベースを用い、弁膜症性心房細動または静脈血栓塞栓症の既往がない非弁膜症性心房細動患者で、2011年8月1日以降に初めて経口抗凝固薬（NOACsは標準用量のみ）が投与された6万1,678例について解析した。　投与薬剤は、ワルファリン3万5,436例（57％）、ダビガトラン150mg 1日2回1万2,701例（21％）、リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）20mg 1日1回7,192例（12％）、アピキサバン5mg1日2回6,349例（10％）であった。　主要評価項目は、有効性が虚血性脳卒中、虚血性脳卒中/全身性塞栓症、死亡、または虚血性脳卒中/全身性塞栓症/死亡。安全性が全出血、頭蓋内出血および大出血で、2015年11月30日まで追跡し、Cox回帰解析を用いワルファリンを対照として治療群間のイベント発生率を比較した。　追跡調査期間は、平均1.9年（アピキサバンは他剤より発売が遅いため平均0.9年）であった。虚血性脳卒中は同程度、死亡および出血はアピキサバンとダビガトランで低下　虚血性脳卒中に限れば、NOACsとワルファリンとで有意差は認められなかった。　投与開始後最初の1年間において、虚血性脳卒中/全身性塞栓症の発症率は、ワルファリン（3.3％）との比較において、リバーロキサバン（3.0％）は低かったが（ハザード比[HR]：0.83、95％CI：0.69～0.99）、ダビガトラン（2.8％）とアピキサバン（4.9％）については有意な差はみられなかった。一方、死亡リスクは、ワルファリン（8.5％）と比較してアピキサバン（5.2％）（HR：0.65、95％CI：0.56～0.75）、ならびにダビガトラン（2.7％）（HR：0.63、95％CI：0.48～0.82）で有意に低かったが、リバーロキサバン（7.7％）では差は認められなかった。　投与開始後1年間におけるあらゆる出血の累積発生率は、ワルファリン（5.0％）よりアピキサバン（3.3％）とダビガトラン（2.4％）で有意に低かったが（HR：0.62、95％CI：0.51～0.74）、リバーロキサバン（5.3％）は同程度であった。　これらの結果について著者は、「今後、NOACs間の有効性や安全性の比較や、NOACsを減量した場合のワルファリンとの比較についてさらに検証する必要がある」と述べている。

【骨粗鬆症】【食事療法】ビタミンＫの入っている食材を、教えてくださいビタミンKは、カルシウムの定着を助ける栄養素です。納豆のほか、ホウレンソウ、アシタバなど軟弱野菜（収穫後鮮度が早く落ちる野菜）にも、多く含まれています！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　大動脈弁狭窄症患者に対する経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）の使用は、急速に拡大しているが、TAVR後の大動脈弁圧較差の悪化についてのデータは限られている。TAVR後の1,521例のデータを解析した後ろ向き多施設共同研究が、Journal of The American College of Cardiology誌2016年2月号に報告された。　2007年5月から2014年10月までの間に、カナダやスペインなどの10施設で2,418例の患者がTAVRを受けた。術後に少なくとも2回（退院時と6～12ヵ月後）の経胸壁心エコーを受けた1,521例が対象。TAVR後の人工弁のピークフローは連続波ドップラーを用いて計測され、平均圧較差は修正ベルヌーイの式を使用した。絶対的な平均圧較差の変化は、最終フォローアップ時と退院時の差で計算し、年間の変化（mmHg/year）は絶対的な変化を時間で割って計算。弁血行動態の悪化は、フォローアップ期間中の10mmHg以上の平均圧較差の増加と定義された。TAVR患者の平均年齢は81±7歳、術前の平均圧較差は45.9±16.1mmHg、77.9%は径が23mmより大きい人工弁を使用　TAVR患者の平均年齢は81±7歳、術前の平均圧較差は45.9±16.1mmHg、左室駆出率（LVEF）の平均は55.6±14.4%であった。TAVRは、多くの患者において経大腿動脈アプローチで行われ、自己拡張型とバルーン拡張型の使用頻度はほぼ同様であった。77.9%の患者で、径が23mmより大きな人工弁が使用された。退院時に、半数以上の患者で抗血小板薬2剤併用療法が行われており、28%の患者でビタミンK阻害薬が投与されていた。すべての患者（1,521例）において6～12ヵ月の間に心エコーが行われ、625、258、129例の患者がそれぞれ、2、3、4年後の段階で心エコーを受けた。最後に行われた心エコーまでの期間は20±13ヵ月、平均のフォローアップ期間は28±16ヵ月。圧較差悪化（10mmHg以上）の予測因子は、抗凝固薬の不使用、valve-in-valve（外科的人工弁後のTAVR）、23mm以下の経カテーテル大動脈弁の使用、BMI高値　平均の経大動脈圧較差は、術前の45.9±16.1mmHgから9.96±5.37mmHg（退院時）に改善した。退院時からフォローアップ期間中の圧較差変化の絶対値は0.59±5.50mmHg（p＜0.001）。年平均での変化は0.30±4.99mmHg/年（中央値：0.00 [IQR：－1.38～2.00]）。多変量解析によると、弁圧較差の増加に有意に寄与する要因は、抗凝固薬の不使用、valve-in-valve（外科的人工弁後のTAVR）、23mm以下の経カテーテル大動脈弁の使用であった。VHD（退院時と比べて10mmHg以上の圧較差の増加）の頻度は、4.5%であり、1年後に起きた早期のVHDは2.8%であった。VHDが起きた患者に限定すると、平均圧較差は退院時の9.5±5.0mmHgから26.1±11.0mmHg に増加していた（p＜0.0001）。VHDが認められた患者において、圧較差が20、30、40mmHg以上の患者はそれぞれ47例、15例、8例であった。これらの患者の傾向として、若年（p＝0.022）、BMI高値（p＜0.001）、径の小さい弁（p＝0.038）、valve-in-valve（p＝0.008）があり、また、人工弁患者不適合はより高率に認められ、抗凝固薬がTAVR後に使用されていない傾向にあった。　著者らはDiscussionで、圧較差の変化はすべての患者で一様に起きるわけではなく、VHDが認められない患者では有意な圧較差の変化は認められなかったとし、TAVR後のVHDは特定のグループの患者に起きるのではないか、と述べている。ただ、平均のフォローアップ期間も20ヵ月（最小は6ヵ月）であり、VHDの発生が過小評価されている可能性がある。TAVR後の特別な抗血栓療法でVHDの発生が減少するかどうかを確かめるには、大規模な前向き研究が必要であるとしている。

　悪性胸膜中皮腫は早期発見が困難で、診断時点では進行期である症例が大多数を占める。2003年のVogelzang 氏らの報告に基づいて、ペメトレキセドが世界初の悪性胸膜中皮腫治療薬として米国で承認され、わが国でも2007年に薬価収載された。現在、悪性胸膜中皮腫標準化学療法はペメトレキセド＋シスプラチン併用と認識されている。しかし、その治療成績は必ずしも満足できるレベルには到達しておらず、胸膜肺全摘除術や片側全胸郭照射などを組み合わせたマルチモダリティー療法などが検討されている。　こうした中、中皮腫において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆され、2010年以降いくつかの試験が実施された。そこで、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬ベバシズマブの上乗せ効果について、Zalcman氏らによる本検討（第III相試験）が実施された。その結果、彼らは「循環器系の有害事象が増えるものの予想範囲内のものであり、ベバシズマブ上乗せは全生存期間（OS）を有意に改善する」とまとめている。Appendixを閲覧すると循環器系有害事象のほとんどは高血圧であった。　本研究デザインは、フランスの73病院において、18～75歳の切除不能悪性胸膜中皮腫、化学療法未治療、Eastern Cooperative Oncology Group PSスコア0～2、重大な心血管疾患の併存なし、CTで評価可能病変が少なくとも1つあり、余命12週超の症例が対象である。除外基準は、脳転移、抗血小板薬使用中、ビタミンK拮抗薬・ヘパリン・非ステロイド性抗炎症薬の投与中などであった。被験者は、ペメトレキセド＋シスプラチン＋ベバシズマブ投与のPCB群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与するPC群に無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで投与した。主要アウトカムはOSである。　計448例が無作為化され、PCB群223例、PC群225例、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型中皮腫81％であった。6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムであるOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。なお、PFS（無増悪生存）もPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象は、PCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。　これまで進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン療法効果は、OS中央値は約12ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値は約6ヵ月、とされていた。抗血管新生治療の上乗せ効果は期待できそうだが、それでも5年生存率は20％弱であり、さらなる検討が望まれる。また、血清VEGF値により治療効果に差が生じる可能性も示唆されており、今後、中皮腫のバイオマーカーとして活用していくことも考慮される。　悪性胸膜中皮腫の臨床試験は、現在本邦で4試験が実施されている。免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブ、がん抑制遺伝子アデノウイルスベクター、シスプラチン＋ペメトレキセド＋Napabucasin、アネツマブ・ラブタンシン、の第I、II相試験であり、どのような結果が得られるのか注視していきたい。なお、胸膜腫瘍WHO分類は2015年に改訂され、Journal of thoracic oncology誌2016年2月号（オンライン版2015年12月22日号）1）で発表されている。

　ブリストル・マイヤーズ株式会社とファイザー株式会社は2016年1月27日、プレスセミナー「静脈血栓塞栓症（VTE）治療の変遷と最新動向」を開催した。その中で、中村真潮氏（三重大学 客員教授、村瀬病院 副院長/肺塞栓・静脈血栓センター長）は下記のように述べた。　本邦における静脈血栓塞栓症（以下、VTE）は増加しており、今後もさらに増加すると予測される。しかしながら、VTEの認知度は欧米に比較して低い。さらに診断の難易度が高いこともあり、診断率も低い。　VTE治療の基本は薬物療法である。従来の標準療法は、迅速に効果を発揮する未分画へパリンを発症後から投与し、5日目からワルファリンを追加、その後ワルファリンの単独治療に移行する。しかし、薬物療法を行っても、VTEの再発は経時的に一定に起こる、とくに急性期の発現は顕著であり、それには急性期に投与する未分画ヘパリンのコントロールの難しさが一因となっている可能性もある。一方、ワルファリンの抗血栓効果は高く、投与を中止するとVTEの発症率は上昇する。長期間継続したいが、その場合、出血合併症が問題となっている。とくにアジア人の脳出血の発生率は高い。そのため、投与期間は個々の患者状態で判断しているのが現状である。このように課題が残る中、導入がシンプルで、出血が少なく長期間使える薬剤の登場が望まれてきた。　近年、NOAC（非ビタミンK阻害経口抗凝固薬）によるVTE2次予防のエビデンスが集積され、保険適応も追加されてきた。FXa阻害薬であるアピキサバン（商品名：エリキュース）も2015年12月、「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制」の適応が追加承認された。　アピキサバンのVTEに対する効果と安全性は、海外第III相試験「AMPLIFY」で確認されている。AMPLIFYは急性症候性VTE患者を対象に、アピキサバン単独投与群と低分子ヘパリン/ワルファリン投与群を比較した試験である。主要有効性評価項目である、症候性VTE再発またはVTE関連死については、低分子ヘパリン/ワルファリン投与群に対して非劣性を示し（2.3％対2.7％、HR：0.84、95％CI：0.60～1.18）、主要安全性評価項目である大出血発現率については、優越性を示している（0.6％対1.8％、HR：0.31、95％CI：0.17～0.55）。また、本邦で行われたAMPLIFY-J試験においても、例数は少ないながらも、主要評価項目である大出血または臨床的に重篤な非大出血発現率は、未分画ヘパリン/ワルファリン投与群と比較して少ないという結果が出ている。　中村氏はまとめとして、アピキサバンはVTE治療において、標準療法と同等の効果を示し、出血に関する安全性を向上させた。また、内服のみで治療できることから、外来症例や軽症例についても介入しやすくなるであろう、と述べた。

　悪性胸膜中皮腫の初回治療について、標準療法であるシスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法へのベバシズマブの上乗せは、全生存期間（OS）を有意に改善することが、フランス・カーン大学のGerard Zalcman氏らによる第III相の非盲検無作為化試験の結果、示された。毒性効果として循環器系の有害事象が増えるものの、著者は、「予想の範囲内のものであり、ベバシズマブの上乗せは適切な治療と見なすべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2015年12月21日号掲載の報告。標準初回治療への上乗せ効果を無作為化試験で検討　悪性胸膜中皮腫は進行が早く予後は不良で、職業性のアスベスト曝露との関連が知られている。初回治療は、シスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法とされているが、その適用はシスプラチン単独との比較でOS中央値12.1（ビタミンB12、B9服用群では13.3） vs.9.3ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値5.7 vs.3.9ヵ月のデータに基づく。また、進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン併用療法の第II相の試験で示された結果は、OS中央値12.7ヵ月、PFS中央値6.5ヵ月であった。　こうした中、先行研究で、中皮腫細胞の病態生理において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆されたことから、研究グループは、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬が効果を示すのではないかと本検討を行った。　試験は、フランスの73病院から被験者を集めて行われた。18～75歳、切除不能の悪性胸膜中皮腫で化学療法未治療、全身状態はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコアで0～2、重大な心血管疾患の併存はなく、CTで評価が可能な病変（胸水）または測定可能な病変（胸膜肥厚）が少なくともいずれか1つあり、余命は12週超の患者を対象とした。除外基準は、中枢神経系への転移あり、抗血小板薬（アスピリン325mg/日以上、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール）を使用、ビタミンK拮抗薬を有効量使用、低分子量ヘパリンを有効量使用、非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている、であった。　被験者を、ペメトレキセド（500mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）の静注投与（PCB）群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与する（PC）群に1対1の割合で無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで行った。なお、無作為化には最小化法を用い、患者を組織学的（上皮型 vs.肉腫型、または混在型）、全身状態（ECOGスコア0～1 vs.2）、試験病院、喫煙状態（非喫煙 vs.喫煙）で層別化した。　主要アウトカムはOS。intention-to-treat解析にて評価した。OSが有意に延長、18.8ヵ月 vs.16.1ヵ月　2008年2月13日～14年1月5日に、計448例の患者を無作為化した（PCB群223例［50％］、PC群225例［50％］）。被験者は、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型81％、ECOGスコア0～1が97％、喫煙者57％などであった。　6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムのOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べてPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。　なお、PFSもPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象の報告は、全体ではPCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］ vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。

1 疾患概要■ 概念・定義嚢胞性線維症（cystic fibrosis：CF）は、欧米白人の出生2,000～3,000人に1人と、比較的高い頻度で認められる常染色体劣性遺伝性疾患であるが、日本人にはきわめてまれとされている。1938年にAndersonにより、膵外分泌腺機能異常を伴う疾患として初めて報告されて以来、現在では全身の外分泌腺上皮のCl－移送機能障害による多臓器疾患として理解されている。近年のCFに関する遺伝子研究の進歩により、第7染色体長腕にあるDNAフラグメントの異常（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator：CFTR遺伝子変異）がCFの病因であることがわかってきた。このCFTR遺伝子変異は、世界中で400種類以上報告されており、△F508変異（エクソン10上の3塩基欠失によるCFTR第508番アミノ酸であるフェニルアラニンの欠失）が、欧米白人におけるCF症例の約70％に認められている。■ 疫学かつては東洋人と黒人にはCFはみられないと考えられていたが、現在では約10万人に1人と推測されている。わが国では厚生省特定疾患難治性膵疾患調査研究班によってCFの実態調査が行われ、1952年にわが国での第1例の報告以来、1980年の集計で46例が報告された。その後、当教室における1993年までの集計によって、104例（男57例、女47例）のCF患者の報告を認めている。単純に計算すると、わが国におけるCF患者の頻度は出生68万人に1人の割合となるが、CFに対する関心が高まったことなどから、1980年以降の頻度は出生35万人に1人の割合となり、確定診断に至らなかった例や未報告例などを考慮すると、真の頻度はさらに高いものと思われる。また、2009年の全国調査では、過去10年間の患者数は44例程度と報告されている。日本人CF症例の遺伝子解析の検討は少なく、王らは3例のCF患児に、花城らはCF患児1例にそれぞれ△F508変異の有無を検索したが、この変異は認められなかった。また、古味らは、△F508変異に加えてCFTR遺伝子のエクソン11に存在するG542X、G551D、およびR553X変異の有無も検索したが、いずれの変異も認められなかった。筆者らは、NIH（米国国立衛生研究所）のgenctic research groupとの共同研究により5例のCF患者およびその家族の遺伝子解析を行い、興味ある知見を得ている。すなわち全例において、△F508変異をはじめとする16種類の既知のCFTR遺伝子変異は認められなかったが、single stand conformational polymorphism analysisにより4例においてDNAシークエンスの変異を認めた（表1）。この変異が未知のCFTR遺伝子変異であるのか、あるいはCFTR遺伝子とは関係しないpolymorphismであるのかの検討が必要である。画像を拡大する■ 病因1985年にWainwrightらによって、第7染色体上に存在することが確認されたCF遺伝子が、1989年にMichigan-Toronto groupの共同研究により初めて単離され、CFTRと命名された。RiordanらによりクローニングされたCFTR遺伝子は、長さ250kbの巨大な遺伝子で、1,480個のアミノ酸からなる膜貫通蛋白をコードしている（図1）。翻訳されたCFTR蛋白の構造は、2つの膜貫通部（membrane spanning domain）、2つのATP結合構造（nucleotide binding fold：NBF 1、NBF 2）、および調節ドメイン（regulatory domain）の5つの機能ドメインからなっている。1991年にはRichらの研究により、CFTR蛋白自身がCl－チャンネルであることが証明され、最近では、NBF1とNBF2がCl－チャンネルの活性化制御に異なる機能を持つことが報告されている。このCFTR遺伝子の変異がイオンチャンネルの機能異常を生じ、細胞における水・電解質輸送異常という基本病態を形成していると考えられている。CFTR遺伝子のmRNA転写は、肝臓、汗腺、肺、消化器などの分泌および非分泌上皮から検出されている。CFTR遺伝子変異のなかで過半数を占める主要な変異が、CF患者汗腺のCFTR遺伝子のクローニングにより同定された△F508変異である。この△F508変異は欧米白人におけるCF症例の約80％に認められているが、そのほかにも、400種類以上の変異が報告されており、これらの変異の発生頻度および分布は人種や地域によって異なっている（表2）。△F508変異の頻度は、北欧米諸国では70～80％と高く、南欧諸国では30～50％と低いが、東洋人ではまだ報告されていない。画像を拡大する画像を拡大する■ 症状最も早期に認められ、かつ非常に重要な症状として、胎便性イレウスによる腸閉塞症状が挙げられる。粘稠度の高い胎便が小腸を閉塞してイレウスを惹起する。生後48時間以内に腹部膨満、胆汁性嘔吐を呈し、下腹部に胎便による腫瘤を触れることがある。腸管の狭窄や閉塞がみられることもある。わが国におけるCF症例の集計では、27.9％が胎便性イレウスで発症している（表3）。膵外分泌不全症状は約80％の症例で認められ、年齢とともに症状の変化をみることもある。食欲は旺盛であるが、膵リパーゼの分泌不全による脂肪吸収不全のため多量の腐敗臭を有する脂肪便を排泄し、栄養不良による発育障害を来してくる。低蛋白血症による浮腫、ビタミンK欠乏による出血傾向、低カルシウム血症によるテタニーなどの合併症を認める場合もある。粘稠な分泌物の気管および気管支内貯留と、それに伴うブドウ球菌や緑膿菌などの感染により、多くは乳児期から気管支炎、肺炎症状を反復して認めるようになる。咳嗽、喘鳴、発熱、呼吸困難などの症状が進行性にみられ、気管支拡張症、無気肺、肺気腫などの閉塞機転に伴う病変が進展し慢性呼吸不全に陥り、これが主な死亡原因となる。胸郭の変形、バチ状指、チアノーゼなども認められる。CF患者では汗の電解質、とくにCl濃度が異常に高く、多量の発汗によって電解質の喪失を来し、発熱や虚脱などの“heat prostration”と呼ばれる症状を呈することが知られている。その他の症状として、閉塞性黄疸、胆汁性肝硬変、耐糖能異常、副鼻腔炎症状などをはじめとする種々の合併症状が報告されている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ CFの一般的な診断法表4にわが国のCF患者104例における確定診断時の年齢分布を示した。全症例の半数以上である64例（61.5％）が1歳までにCFと診断されており、新生児期にCFと診断された30例（28.8％）のうち29例が胎便性イレウスにて発症した症例であった。したがって、胎便性イレウス症候群では、常にCFの存在を念頭におき、メコニウム病（meconium ileus without CF）との鑑別を行っていく必要がある。CFの診断には、汗の電解質濃度の測定が必須であり、Cl濃度が60mEq/L以上であればCFが疑われる。Pilocarpine iontophoresis刺激による汗の採取法が推奨されているが、測定誤差が生じやすく、複数回測定する必要がある。当教室では米国Wescor社製の発汗刺激装置および汗採取コイルを使用し、ほとんど誤差なく簡便に汗の電解質濃度を測定している。CFを診断するうえで、膵外分泌機能不全の存在も重要であり、その診断は、脂肪便の有無、便中キモトリプシン活性の測定、PFD試験やセクレチン試験などによって行っていく。X線検査により、気管支拡張症、無気肺、肺気腫などの肺病変の診断を行う。画像を拡大する■ CFのマス・スクリーニング欧米において、1973年ごろよりCFの新生児マス・スクリーニングが試みられるようになり、1981年にCrossleyらが乾燥濾紙血のトリプシン濃度をradioimmunoassayにて測定して以来、CFの新生児マス・スクリーニング法として、乾燥濾紙血のトリプシン濃度を測定する方法が広く用いられるようになった。さらに1987年にはBowlingらが、より簡便で安価なトリプシノーゲン濃度を測定し、感度および特異性の点からもCFの新生児マス・スクリーニング法として非常に有用であると報告している。筆者らも、わが国におけるCFの発生率を調査する目的で東京都予防医学協会の協力を得て、CFの新生児マス・スクリーニングを行った。方法は、先天性代謝異常症の新生児マス・スクリーニング用の血液乾燥濾紙を使用し、Trypsinogen Neoscreen Enzyme Immunoassay Kitにて血中トリプシノーゲン値を測定した。結果は、3万2,000例のトリプシノーゲン値は、31.8±8.9ng/mLであり、Bowlingらが示した本測定法におけるカットオフポイントである140ng/mLを超えた症例はなかった（図2）。画像を拡大する■ CFの遺伝子診断CFの原因遺伝子が特定されたことにより、遺伝子診断への期待が高まったが、CF遺伝子の変異は人種や地域によってまちまちであり、本症の遺伝子診断は足踏み状態であると言わざるを得ない。欧米白人では、△F508変異をはじめとするいくつかの頻度の高い変異が知られており、これらの検索はCFの診断に大いに役立っている。しかしながら、わが国のCF症例における共通のCF遺伝子の変異は、まだ特定されておらず、PCR-SSCP解析と直接塩基配列解析を用いて遺伝子変異を明らかにすることが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 対症療法新生児期にみられる胎便性イレウスに対しては、ガストログラフィンによる浣腸療法などが試みられるが、多くは外科手術が必要となる。膵外分泌不全による消化吸収障害に対しては、膵酵素剤の大量投与を行う。しかし近年、膵酵素剤の大量投与による結腸の炎症性狭窄の報告も散見され、注意が必要である。胃酸により失活しない腸溶剤がより効果的である。栄養障害に対しては高蛋白、高カロリー食を与え、症例の脂肪に対する耐性に応じた脂肪摂取量を決めていく。中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）は、膵酵素を必要とせずに吸収されるため、カロリー補給には有用である。必須脂肪酸欠乏症に対しては、定期的な脂肪乳剤の経静脈投与が必要である。脂溶性ビタミン類の吸収障害もみられるため、十分量のビタミンを投与する。呼吸器感染に対しては、気道内分泌物の排除を目的としてpostural drainageと理学訓練（physiotherapy）を行い、吸入療法および粘液溶解薬や気管支拡張薬などの投与も併せて行っていく。感染の原因菌としてはブドウ球菌と緑膿菌が一般的であるが、検出菌の感受性テストの結果に基づいて投与する抗菌薬の種類を決定していく。1～2ヵ月ごとに定期的に入院させ、2～3剤の抗菌薬の積極的な予防投与も行われている。抗菌作用、抗炎症作用、線毛運動改善作用などを期待してマクロライド系抗菌薬の長期投与も行われている。肺機能を改善する組み換えヒトDNaseの吸入療法や気道上皮細胞のNa＋の再吸収を抑制するためのアミロイド、さらに気道上皮細胞からのCl－分泌促進のためのヌクレオチド吸入療法などが、近年試みられている。4 今後の展望まずは早期に診断して、適切な治療や管理を行うことが大切であり、その意味から早期診断のための汗のCl－濃度を測定する方法の普及が望まれる。さらに遺伝子検索を行うにあたっての労力と費用の負担が軽減されることが必要と思われる。適切な治療を行うためには、今後も肺や膵臓および肝臓の機能を改善させたり、呼吸器感染症を予防する新薬の開発が望まれる。さらに遺伝子治療や肺・肝臓移植が可能となり、生存年数が欧米並みに30歳を超えるようになることを期待したい。5 主たる診療科小児科、小児外科、呼吸器内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報第4回膵嚢胞線維症全国疫学調査　一次調査の集計（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業）難病情報センター：膵嚢胞線維症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報難病患者支援の会（内閣府認定NPO法人、腎移植や肝移植などの情報提供）Japan Cystic Fibrosis Network：JCFN（嚢胞性線維症患者と家族の会）1）成瀬達ほか．第4回膵嚢胞線維症全国疫学調査．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「難治性膵疾患に関する調査研究」平成21年度 総括・分担研究報告書. 2010; 297-304．2）Flume PA, et al. Am J Respir Care Med. 2007; 176: 957-969.3）清水俊明ほか．小児科診療.1997; 60: 1176-1182.4）清水俊明ほか．小児科. 1987; 28: 1625-1626.5）Wainwright BJ, et al. Nature. 1985; 318: 384-385.公開履歴初回2013年08月15日更新2015年12月15日

　深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PE）は密接に関連するため、総称して静脈血栓塞栓症（VTE）と呼ばれる。このVTEの治療および再発抑制に対して、選択的直接作用型第Xa因子阻害薬のイグザレルト（一般名：リバーロキサバン）が9月24日に適応追加承認を取得したことを受け、プレスセミナーが10月28日、都内で開催された（主催：バイエル薬品株式会社）。そのなかで、三重大学医学部附属病院 循環器内科科長 山田 典一氏が、日本初の経口シングルドラッグアプローチの有効性と、治療戦略の変化について解説した。VTE治療戦略のパラダイムシフト　VTEの発症初期3週間は、PEまたはDVT再発の危険性が高く、初期治療をしっかり行うことが重要である。　従来の治療では、初期治療期にヘパリンなどを静注し、維持治療期から慢性期（長期2次予防）に、唯一の経口抗凝固薬であったワルファリンを投与していた。しかし、ワルファリンの効果発現には5～7日かかるため、投与開始時はヘパリンと併用（ブリッジング）しなければならないことから、山田氏はこの治療について「投与方法が煩雑で、また納豆など食事における注意も必要」と指摘した。　現在、経口剤はワルファリン以外に非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）が発売され、血中濃度の立ち上がりが早いエドキサバンとリバーロキサバンの2剤が、VTEの治療および再発抑制に使用可能となっている。　先にVTEに承認されたエドキサバンの投与スケジュールは、初期治療期にヘパリンなどを投与した後、エドキサバンにスイッチする。一方、リバーロキサバンは初期治療期にヘパリンなどを投与せず、最初からリバーロキサバンのみを投与するという、日本で初めての「経口シングルドラッグアプローチ」を可能にした。経口シングルドラッグアプローチの臨床成績　海外で実施されたEINSTEIN PE/DVT試験は、PE 4,833例とDVT 3,449例を、リバーロキサバン群4,150例と標準療法群（エノキサパリンとビタミンK拮抗薬併用）4,131例の2群に無作為化割り付けした非劣性試験である。この試験で、リバーロキサバン群は、有効性主要評価項目である「症候性VTEの累積再発率」において非劣性を示し（HR 0.89、95％CI：0.66～1.19、p＜0.001）、また、安全性主要評価項目である「重大な出血または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象」の累積事象発現率について、HR 0.93（95％CI：0.81～1.06）で、リバーロキサバンの有効性と安全性が示された。　なお、本試験におけるリバーロキサバンの用法・用量は、初期強化療法では15mg 1日2回、維持療法では20mg 1日1回であった。しかし、PE/DVT患者での推定曝露量は、白人20mg 1日1回と日本人15mg 1日1回が同程度であることから、日本人のPE/DVT患者におけるJ-EINSTEIN PE/DVT試験での維持療法は15mg 1日1回で実施されている。　このJ-EINSTEIN PE/DVT試験では、投与3週間後および予定期間終了時の血栓消失した患者の割合が、リバーロキサバン群で標準療法群の約2倍であったことから、山田氏は、「症例数は限られているが、より高い血栓消失効果が期待できる」と強調した。経口シングルドラッグアプローチにより外来治療が増加　近年、海外ではDVT患者の外来治療が増加しており、現在は半数以上が外来で治療されている。山田氏は「わが国でも、経口シングルドラッグアプローチが可能になり、DVT治療については外来治療が増えていくだろう。入院期間が短縮され入院費用も削減できる」と新しい治療戦略に期待を示し、講演を締めくくった。

　10月20日は世界骨粗鬆症デーである。それに合わせて、2015年10月16日にプレスセミナー（主催：日本イーライリリー株式会社）が開催され、日本イーライリリー株式会社 メディカルアドバイザーの榎本宏之氏と、河北総合病院 整形外科臨床部長の田中瑞栄氏が講演を行った。　わが国における骨粗鬆症の推計患者数は1,280万人であるが、治療を受けている患者数は約200万人に過ぎず、1,000万人以上の患者が未受診の状態にある。また、罹患率は女性で高く、とくに50歳代から増加傾向にある。しかし、日本の50歳以上女性の骨粗鬆症に対する意識を調査したところ、将来の骨粗鬆症リスクを認識していたのは全体の約15％と実際の罹患率よりも低く、患者教育の必要性を示唆する結果が得られている。　骨折の中で最も起きやすい骨折は椎体骨折であり、「身長の縮み」「背中の曲がり」「腰・背中の痛み」などは骨粗鬆症に伴う脊椎圧迫骨折の代表的な症状であるが、自覚症状がない場合も多い。しかし、椎体骨折は「骨折の連鎖」のきっかけとなることが知られており、最も重篤な骨折である大腿骨骨折が起こると寝たきりになり、最悪の場合死に至ることもある。要支援・要介護の原因の約25％が運動器の障害であることからも、早期に適切な診断・治療を受けることが重要であるといえる。　また、骨粗鬆症の予防を考えた際に重要な栄養素として挙げられるのが「カルシウム」「ビタミンD」「ビタミンK」である。「カルシウム」は骨の構成に必要であり、「ビタミンD」はカルシウムの吸収を促進、「ビタミンK」は骨にカルシウムが吸着するのを助ける働きを有する。とくにビタミンDはカルシウム代謝だけでなく、骨・筋肉、がん・免疫系、自己免疫疾患などその役割は多岐にわたるが、日本人は元々血中ビタミンDが少なく、それに加えて、近年美白意識が向上したことにより、日照時間が減り、さらにビタミンDが不足するという弊害が出ている。骨粗鬆症の適切な診断・治療と合わせて、予防も意識することを心がけたい。