パーキンソン病では黒質線条体ニューロンの鉄濃度が上昇しており、酸化ストレスや細胞死に関与していると考えられる。実際、初期の研究では鉄のキレート剤であるdeferiproneがパーキンソン病患者の鉄濃度を減少させることが示唆されているが、その効果については不明であった。FAIR PARK-II試験はドーパミン製剤をまだ投与されていない、パーキンソン病と新規に診断された372例においてdeferiproneの有効性と安全性を評価した第II相プラセボ対照無作為化比較試験であった。36週の観察期間においてプラセボ投与群と比べてdeferiprone投与群ではMRIで黒質線条体の鉄濃度は低下したが、パーキンソン病の評価スコア（MDS-UPDRS）が悪化したという否定的な結果であった。鉄はチロシン水酸化酵素に対するコファクターとしてドーパミン合成、ミトコンドリアの酸化的リン酸化、酸素輸送に関与しているという側面もあるので、パーキンソン病症状が悪化したのはdeferiproneがチロシン水酸化酵素の活性を低下させたためかもしれない。

　レビー小体型認知症（DLB）は、神経変性疾患による認知症のうち2番目に多いとされる。レビー小体型認知症は認知機能障害の変動を特徴としているが、認知機能症状が出現する前に、急速眼球運動、睡眠行動障害、精神症状、自律神経症状、パーキンソン症状などが認められることが多い。そのため、レビー小体型認知症の初期段階では他疾患と診断されることも少なくない。中国・天津医科大学のMin Fei氏らは、レビー小体型認知症の初期症状の特徴を調査し、レビー小体型認知症の早期診断に必要な手掛かりを得ようと試みた。その結果、レビー小体型認知症患者の初期症状は性別や年齢により違いが認められた。著者らは、レビー小体型認知症の初期症状を理解することでより正確な診断が可能となるであろうとまとめている。Frontiers in Neurology誌2022年10月12日号の報告。レビー小体型認知症の初期症状で睡眠行動障害は女性よりも男性で多い　対象は、2015年9月～2021年3月にTianjin Huanhu Hospitalの認知症外来を受診したレビー小体型認知症が疑われる患者239例。すべての患者の初期症状をレトロスペクティブに調査した。初期症状の発症時期も併せて評価した。　レビー小体型認知症の初期症状の特徴を調査した主な結果は以下のとおり。・レビー小体型認知症患者の初期症状は、以下の順で認められた。　●記憶障害：53.9％　●精神症状：34.7％　●睡眠行動障害：20.9％　●パーキンソン症状：15.1％　●自律神経症状：10.1％・レビー小体型認知症患者の初期症状は、性別や年齢により有意な違いが認められた。・睡眠行動障害は女性よりも男性で多く、幻覚や幻聴は男性よりも女性で多かった。

　レボドパ製剤による治療歴がなく、ドパミン作動薬の投与が予定されていない早期パーキンソン病患者において、deferiproneによる36週間の治療はプラセボと比較して、パーキンソン病の臨床的な悪化が認められたことが、フランス・リール大学のDavid Devos氏らにより欧州の23施設で実施された医師主導の第II相無作為化二重盲検比較試験「FAIR PARK II試験」の結果、示された。パーキンソン病患者では黒質の鉄量増加が認められており、疾患の病態生理に寄与している可能性が示唆されている。鉄キレート剤のdeferiproneは、パーキンソン病患者の黒質線条体の鉄量を減少させることが、初期の研究で示されていたが、疾患進行に対する有効性は不明であった。NEJM誌2022年12月1日号掲載の報告。deferiproneを36週間投与、MDS-UPDRS総スコアの変化量を評価　研究グループは、新たにパーキンソン病と診断され、レボドパ製剤の投与歴がない18歳以上の患者を、deferiprone（1回15mg/kg）群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、1日2回36週間経口投与した。症状のコントロールのために必要と判断された場合を除き、ドパミン作動薬は投与しないこととした。　主要評価項目は、運動障害疾患学会・改訂版パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）の総スコア（範囲：0～260点、スコアが高いほど障害が大きい）の36週時のベースラインからの変化量であった。　副次評価項目は、36週または40週時のMDS-UPDRSパートIIおよびIIIのスコア、パートIIとIIIの合計スコアであった。探索的評価項目は、MDS-UPDRSパートIのスコア、モントリオール認知評価（MoCA）スコア、パーキンソン病質問票（PDQ-39）で評価した疾患関連QOL、MRIを用いて評価した脳内鉄量などとした。　2016年2月～2019年12月に372例が登録され、deferiprone群186例、プラセボ群186例に割り付けられた。36週時の平均MDS-UPDRS総スコア、deferiprone群で15.6点悪化　ドパミン作動薬の治療導入につながる症状の進行は、deferiprone群22.0％、プラセボ群2.7％で確認された。　ベースラインの平均MDS-UPDRS総スコアは、deferiprone群34.3点、プラセボ群33.2点であり、36週時までにそれぞれ15.6点および6.3点増加（悪化）した（群間差：9.3点、95％信頼区間[CI]：6.3～12.2、p＜0.001）。　MDS-UPDRSパートI、IIおよびIIIのスコア、パートIIとIIIの合計スコア、PDQ-39スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群よりdeferiprone群で大きかった（悪化）。また、黒質線条体における鉄量は、プラセボ群と比較してdeferiprone群でベースラインより大きく減少していた。　重篤な有害事象は、deferiprone群で9.7％、プラセボ群で4.8％に認められ、無顆粒球症はdeferiprone群でのみ2例、好中球減少症はそれぞれ3例および1例であった。

　レビー小体病（LBD）は、レビー小体型認知症（DLB）とパーキンソン病型認知症（PDD）の両方を含む疾患である。LBDでは、睡眠の質の低下、日中の過度な眠気（EDS）、急速眼球運動行動障害（RBD）などの睡眠障害が高頻度で認められるにもかかわらず、他の認知症との比較研究は十分に行われていない。英国・ノーザンブリア大学のGreg J. Elder氏らは、LBDの睡眠障害の特性を調査し、睡眠障害に対する治療研究の効果、将来の研究に必要な具体性および方向性を明らかにするため、システマティックレビューを実施した。その結果、LBD患者は、高頻度に睡眠障害を合併しており、主観的な睡眠の質の低下、EDS、RBDなどが他の認知症患者よりも多く、より重度であることを報告した。International Journal of Geriatric Psychiatry誌2022年10月号の報告。　2022年6月10日までに英語で公表された研究をPubMed、PSYCArticlesデータベースより検索した。本研究は、PRISMAガイドラインに従って実施された。　主な結果は以下のとおり。・全文レビュー後、70件の研究が含まれた。・主観的な睡眠に焦点を当てた研究が20件、RBD関連が14件、EDS関連が8件、客観的な睡眠に焦点を当てた研究が7件、概日リズム障害関連が1件であった。・治療に関連する18件の研究の大部分は、薬理学的介入であった（12件）。また、非盲検試験は8件あり、研究の質は低～中程度であった。・多くの研究（55件）は、DLB患者のみで構成されていた。・研究の不均一性が大きく、メタ解析には至らなかった。・LBD患者の90％は、1つ以上の睡眠障害を有している可能性が示唆された。・LBD患者は、他の認知症患者と比較し、主観的な睡眠の質の低下、EDS、RBDの頻度が高く、より重度であることが示唆された。

　コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）は、神経活動だけでなく心血管系への作用も有していることから、死亡率に影響を及ぼす可能性がある。フランス・ソルボンヌ大学のCeline Truong氏らは、ChEIによる治療が認知症患者の死亡率を改善するかを検討した。その結果、認知症患者に対するChEIの長期治療とすべての原因による死亡リスク低下との関連が認められ、そのエビデンスの質は中～高であることが示唆された。著者らは、これらの調査結果は、認知症患者に対するChEI治療の決定に影響を与える可能性があるとしている。Neurology誌オンライン版2022年9月12日号の報告。　2021年11月までに公表された文献をPubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov、ICRTPより検索し、レビュー、ガイドライン、これらに含まれる研究の参考文献をスクリーニングした。あらゆるタイプの認知症患者を対象に、ChEIによる治療とプラセボまたは通常治療との比較を6ヵ月以上実施した、バイアスリスクのより低いランダム化比較試験（RCT）および非RCTを分析に含めた。2人の独立した研究者により、研究の包含およびバイアスリスクを評価し、事前に規定されたフォーマットに従いデータを抽出した。研究者間の不一致事項については、ディスカッションおよびコンセンサスにより解決した。すべての原因による死亡および心血管死に関するデータは、粗死亡率または多変量調整ハザード比（HR）として測定し、ランダム効果モデルを用いてプールした。集積されたデータは、逐次解析（trial sequential analysis：TSA）を用いて評価した。なお、本研究はPRISMAガイドラインに従って実施した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究は、24件（7万9,153例）であった（RCT：12件、コホート研究：12件、平均フォローアップ期間：6～120ヵ月、アルツハイマー型認知症：13件、パーキンソン病認知症：1件、血管性認知症：1件、あらゆるタイプの認知症：9件）。・対照患者のプールされたすべての原因による死亡リスクは、100人年当たり15.1人であった。・ChEIによる治療は、すべての原因による死亡リスクの低下と関連が認められた（未調整RR：0.74［95％CI：0.66～0.84］、調整済みHR：0.77［95％信頼区間[CI]：0.70～0.84］、エビデンスの質：中～高）。・本結果は、いくつかの感度分析によりRCT、非RCTにおいて一貫性が認められた。・認知症のタイプ、年齢、各薬剤、認知症の重症度によるサブグループにおいても、差は認められなかった。・心血管死についてのデータは少なかったが（RCT：3件、コホート研究：2件、9,182例、エビデンスの質：低～中）、ChEIで治療された患者でリスクは低かった（未調整RR：0.61［95％CI：0.40～0.93］、調整済みHR：0.47［95％CI：0.32～0.68］）。・TSAでは、すべての原因による死亡のアウトカムは確実性が高かったが、心血管死のリスクについてはそうではなかった。

解説事例では、旅行中のパーキンソン病患者からの受診の求めに応じ、ゾニサミド（一般名）にて処方、エクセグラン錠（商品名）を調剤したところ、C事由（医学的理由による不適当）にて査定となりました。増減点内容欄には、「ゾニサミドをパーキンソン病（本剤の承認外効能・効果）の治療目的で投与する場合には、パーキンソン病の効能・効果を有する製剤（トレリーフ）を用法・用量どおりに投与すること」と記載がありました。エクセグラン錠の添付文書を確認してみました。「抗てんかん剤」としての効能または効果しか記載はありません。同様にトレリーフの添付文書も確認してみました。用量は異なりますが、一般名は同じゾニサミドでした。こちらはパーキンソン病治療薬として認められています。薬価も大きく異なることから、用量を同じくした処方・調剤であれば、エクセグラン錠にもパーキンソン病の適用があると考えられていたようでした。そして、エクセグラン錠の添付文書「15.その他の注意」の最後には「パーキンソン病患者（承認外効能・効果）」と念押しのような記載がありました。医師も承認外使用であることをご存じではありましたが、点数が小さいとはいえ査定には変わりありません。また、医療安全上の問題にもなりかねないため、処方システムなどでアラートが表示された場合には対応いただくか、アラートに対する医学上必要性のコメントを注記いただくようにお願いをしました。

　パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患であり、先進国では60歳以上の約1％に存在する。ドーパミン補充療法は症状の改善に有効であるが、病気の進行を防ぐことはできず、時間が経つとLドーパ抵抗性が出現することから、疾患修飾療法の登場が期待されている。パーキンソン病の病理はα-シヌクレインにリンクしており、α-シヌクレインはパーキンソン病の病理に特徴的なレビー小体の主要な構成成分である。cinpanemabは凝集した細胞外のα-シヌクレインに特異的に結合するヒト由来のモノクローナル抗体である。　この第II相試験（SPARK）では初期のパーキンソン病患者にcinpanemabを静脈投与し、有効性、安全性、薬力学、薬物動態を評価した。一次評価項目はMovement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）のベースラインからの変化であった。試験は72週後の時点でMDS-UPDRSスコアはいずれの用量でもプラセボと差がなかったため中止された。二次評価項目であった52週後のDATスキャン画像も実薬群とプラセボ群の間に差がなかった。抗α-シヌクレイン抗体であるprasinezumabの第II相試験（PASADENA）でも治療の有効性が示されなかったことから、もっと早期の前臨床期あるいは前駆期のパーキンソン病でないと効果が期待できないのかもしれない。

　パーキンソン病の発症に重要な役割を担っているα-シヌクレインの凝集化を標的とするモノクローナル抗体prasinezumabは、プラセボと比較してパーキンソン病の進行に関して全般評価や画像評価に意味のある効果を示さず、注入に伴う反応（インフュージョンリアクション）が認められたことが、スイス・Roche Innovation Center BaselのGennaro Pagano氏らにより欧州および米国の57施設で実施された第II相無作為化比較試験「PASADENA試験」の結果、示された。prasinezumabは、α-シヌクレイン症のマウスモデルにおいて神経細胞内のα-シヌクレイン凝集体蓄積とシナプス減少を抑制し、第I相試験では健康成人およびパーキンソン病患者において脳への移行性と遊離血清α-シヌクレイン濃度のベースラインからの用量依存的な低下が示されていた。NEJM誌2022年8月4日号掲載の報告。prasinezumab 1,500mgまたは4,500mgの4週ごと投与をプラセボと比較　PASADENA試験の対象は、Hoehn-Yahr 重症度分類（1～5度、5度が最も重症）が1～2度で、パーキンソン病の症状に対する治療歴のない早期パーキンソン病患者である。モノアミン酸化酵素B［MAO-B］阻害薬の安定用量の投与を受けている患者は、登録可（MAO-B阻害薬を継続）とした。対象をprasinezumabの1,500mg群、4,500mg群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、4週ごとに52週間静脈内投与した。　主要評価項目は、運動障害疾患学会パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）のパートI～IIIの合計スコア（範囲：0～236、スコアが高いほど障害が大きい）の、ベースラインから52週までの変化量とした。　副次評価項目は、MDS-UPDRSパートI～IIIの各パートスコアのベースラインから52週までの変化量、123I-イオフルパンSPECTで評価した線条体結合比（striatal binding ratio：SBR）、モントリオール認知評価（MoCA）スコア、臨床全般印象度改善度（CGI-I）スコア、患者による全般印象度改善度（PGI-C）などとした。　計316例が登録され、プラセボ群105例、prasinezumab 1,500mg群105例、4,500mg群106例に割り付けられた。MDS-UPDRSスコアや線条体結合比の変化量に有意差なし　ベースラインの平均MDS-UPDRSスコアは、プラセボ群32.0、1,500mg群31.5、4,500mg群30.8で、ベースラインから52週までの平均変化量（±SE）は、プラセボ群9.4±1.2、1,500mg群7.4±1.2（プラセボ群との差：－2.0、80％信頼区間[CI]：－4.2～0.2、p＝0.24）、4,500mg群8.8±1.2（－0.6、－2.8～1.6、p＝0.72）であった。　SBRのベースラインから52週までの変化量は、実薬群とプラセボ群との間に大きな差はなく、副次評価項目のほとんどが実薬群とプラセボ群とで類似していた。　有害事象の発現率はプラセボ群82.9％、1,500mg群93.3％、4,500mg群91.5％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ4.8％、6.7％、7.5％であった。インフュージョンリアクションはそれぞれ16.2％、19.0％、34.0％に認められた。

　早期パーキンソン病患者へのcinpanemabはプラセボと比較して、52週時点の疾患進行の臨床指標および脳SPECT画像の変化への効果について差は認められなかった。カナダ・トロント大学のAnthony E. Lang氏らが、357例の患者を対象に行った第II相の多施設共同二重盲検無作為化試験の結果を報告した。パーキンソン病の病因において、α-シヌクレイン凝集は重要な役割を果たしているとされることから、α-シヌクレインと結合するヒト由来モノクローナル抗体cinpanemabは、新たなパーキンソン病の疾患修飾治療薬として評価が行われていた。NEJM誌2022年8月4日号掲載の報告。cinpanemabを3用量、52週間投与　研究グループは、早期パーキンソン病患者を無作為に2対1対2対2の割合で割り付け、プラセボ（対照）、cinpanemab 250mg、同1,250mg、同3,500mgをそれぞれ4週ごとに52週間、点滴静注した。その後、最長112週目まで、用量を盲検化し実薬を投与した。　主要エンドポイントは、運動障害疾患学会・改訂版パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）総スコア（範囲：0～236、高スコアほどパーキンソン病症状が進行）のベースラインから52週および72週の変化とした。副次エンドポイントは、MDS-UPDRSサブスケールスコア、ドパミントランスポーター単光子放射型断層撮影（DaT-SPECT）で評価した線条体結合などだった。MDS-UPDRSスコア、DaT-SPECT画像の変化もプラセボと同等　登録被験者357例のうち、対照群は100例、cinpanemab 250mg群は55例、1,250mg群は102例、3,500mg群は100例だった。試験は72週時点で行われた中間解析後、有効性の欠如により中止された。　MDS-UPDRSスコアの52週までの変化は、対照群10.8ポイント、250mg群10.5ポイント、1,250mg群11.3ポイント、3,500mg群10.9ポイントだった。対照群との補正後平均差はそれぞれ－0.3ポイント（p＝0.90）、0.5ポイント（p＝0.80）、0.1ポイント（p＝0.97）だった。　試験開始から72週までcinpanemabを投与した患者と、52週以降にcinpanemabを投与した患者の統合群の、72週時点で評価したMDS-UPDRSスコアの補正後平均差は、250mg群－0.9ポイント（95％信頼区間[CI]：－5.6～3.8）、1,250mg群0.6ポイント（－3.3～4.4）、3,500mg群－0.8ポイント（－4.6～3.0）だった。　副次エンドポイントの結果も、主要エンドポイントと類似していた。52週時点のDaT-SPECT画像は、対照群とすべてのcinpanemab群で差は認められなかった。　cinpanemab群で認められた頻度の高い有害事象は、頭痛、鼻咽頭炎、転倒だった。

四百二十八の段　謎の病気雨が続いています。いつの間にか梅雨になったのかもしれません。でも、雨の合間は爽やかな気候なので、6月も悪くないなと思います。さて、今回は診断にてこずった症例を紹介します。その女性は80歳前後。局所というか、陰部に違和感があるということで、総合診療科外来を受診されました。すでに泌尿器科と婦人科をそれぞれ2病院くらいずつ受診し、どちらでも問題はないということでした。もちろん私は局所の専門家ではありません。謎の訴えをされても困る、というのが本音です。でも、とにかくお話を伺うことにしました。朝は調子良いが、夜になると違和感が強くなる。立ったり歩いたりしていると機嫌良くしていられるが、座ったら不快になる。何というか、陰部がむずむずしてくる。頭がおかしくなりそう。そういった深刻な訴えでした。もう皆目見当がつきません。気が付けば初診から半年。低髄液圧症候群だろうか、内服薬の副作用だろうか、うつ病だろうか。あれこれ試行錯誤をしたのですが、効果はほとんどありません。一時的に良くなったと思っても、すぐに元に戻ります。患者さんの眉間の皺は深くなる一方。「助けてください」「何とかならないでしょうか」「もう頭がおかしくなってしまいます」色々言われるのですが、いわゆる不定愁訴でもなさそう。というのも、この患者さん、調子が良いときは年齢以上にしっかりしているからです。そんなある日のこと。女房「陰部むずむず感で発症したパーキンソン病の1例」たまたまiPadを見ていた女房にそう言われたのです。中島「なんじゃそれ。まさしくそのものやんか！」私は驚きました。女房「住友病院から出ているわよ」中島「どうやったらそんな論文が見つかるわけ？」女房「Googleに『陰部』『むずむず』って入力したら4番目くらいに出てくるから」なんとまあ、そんな簡単なことでしたか。その論文によれば「陰部むずむず感」というのは、いわゆる「むずむず脚症候群」の類縁疾患で、治療も同じようにするのだそうです。むずむず脚症候群なら、これまでの人生で何度も治療しました。たいていはプラミペキソール（商品名：ビ・シフロール）であっさり改善します。念のため、大阪医療センターの総診のカンファレンスの参加者たちに尋ねてみました。研修医向けのカンファレンスですが、クリニックとか老健とかフリーランスの医師も出席しています。この先生方には、マンパワー不足の総診外来を非常勤で手伝ってもらっているわけです。すると、出席者から驚くべき答えが次々に……。「むずむず脚症候群というのは手にも起こるんですよ」「腹部でも起こったのを経験したことがあります」「鉄欠乏とかコーヒーの飲みすぎも原因になりますね」皆さん、よくご存じで。というわけで、件の患者さんにプラミペキソールを処方してみました。すっきりと良くならないまでも、今までとは明らかに手応えが違います。とはいえ、患者さん自身は納得がいかないのか、薬を飲んだり飲まなかったり。で、つい先日のこと。久しぶりに顔を見たら、患者さんの眉間の皺がなくなっていました。ずいぶんスッキリした表情になっています。患者「先生、おかげさまで治りました！」中島「それは良かった。でも、何でまた急に治ったりしたのでしょうか？」患者「この前、買い物で梅田を歩き回ってですね、それから調子が良くなったんです」なるほど。病院や施設では、歩くといっても距離は知れています。でも、女性の買い物というのは、途方もない時間をかけて歩き回るわけです。一時的にせよ、むずむず感が引っ込んでも不思議ではありません。中島「また症状が出てきても、外を歩き回ったら治るってことですよね」患者「買い物に行ったらいいのでしょうか、先生」中島「そう。自分が病気をコントロールできれば、ずいぶん気持ちも楽になると思いますよ」患者さん自身のコントロール感というのが大切だと、私は思います。ともあれ、しばらく見守ることとします。調べてみると、プラミペキソールのほかにも効果のある薬が色々あるみたいだし。めでたく決着がついたところで１句むずむずは　歩いて治せ　梅雨なれど

　朝食でのタンパク質摂取量は、筋力を維持するために重要であることが示唆されているが、朝食で取るタンパク質の『質』による影響は不明なままである。そこで、国立長寿医療研究センター研究所フレイル研究部の木下 かほり氏、老化疫学研究部の大塚 礼氏らは、朝食時のタンパク質の質と筋力低下の発生率の関連について縦断的研究を行った。その結果、タンパク質の摂取量とは独立して、朝食のタンパク質の質が高いほど高齢者の筋力低下抑制に関連していることが示唆された。この結果はJournal of the American Medical Directors Association誌2022年1月7日号オンライン版に掲載された。朝食のタンパク質の質と筋力低下との関連を健康な高齢者701例で調査　筋力の低下は、将来の健康障害や死亡を予測する重要な指標であることから、サルコペニアの診断では握力の評価が筋肉量の評価よりも優先されている。本研究は、国立長寿医療研究センターが行っている地域住民対象の長期縦断疫学研究（NILS-LSA）のデータを用いて行われ、ベースライン時点で脳血管疾患、関節炎、パーキンソン病、筋力低下のない60〜83歳の健康な高齢者701例を対象として朝食のタンパク質の質と筋力低下（weakness）との関連を調査した。最大追跡期間は9.2年、最大参加回数は5回だった。　Weaknessは改定アジアサルコペニア診断基準（AWGS＊2019）を基に定義（握力は男性：28kg未満・女性：18kg未満）。朝食のタンパク質の質については、3日間の食事記録から計算したタンパク質消化性補正アミノ酸スコア（PDCAAS）を用いて評価を行った。PDCAASはスコアが高いほどタンパク質の質が高いことを示す。参加者は朝食PDCAASの性別三分位で分類された（低グループ、中グループ、高グループの3群）。PDCAASとweaknessとの関連は、一般化推定方程式（GEE：generalized estimating equation）を用いて分析し、性別、フォローアップ期間、およびベースライン時の年齢、握力、BMI、身体活動、認知機能、教育歴、喫煙歴、経済状況、病歴、昼食と夕食のPDCAAS、3食（朝・昼・夕）のエネルギーとタンパク質摂取量で調整した。＊AWGS：Asian Working Group for Sarcopenia朝食のタンパク質のPDCAASが高いほどweaknessは発生しない　朝食のタンパク質の質と筋力低下との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・分析された701例のうち男性は53.5%（375例）だった。・平均追跡期間±SDは 6.9±2.1年、参加した追跡調査の平均回数は3.1±1.1回。累積参加者数は3,019例で282例が weaknessになった。・PDCAAS低グループを参照にした場合、中グループおよび高グループでのweakness発生の調整オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）は、それぞれ0.71（95％CI：0.43～1.18）および0.50（同：0.29～0.86）だった。・昼食、夕食、1日の総摂取量においても同様にPDCAASを解析したが、朝食のタンパク質のみが有意な関連を示した。・朝食の食品群を比較すると、朝食PDCAASが高いグループほど、豆類、魚介類、牛乳・乳製品、卵を多く摂取しており、低いグループほど砂糖・甘味料、油脂類を多く摂取していた。　研究者らは、「今回の発見は、高齢者の筋力維持、すなわち高齢者のQOL維持のための栄養学的アプローチに対して価値ある識見を提供するかもしれない」としている。

　エーザイ株式会社とバイオジェン・インクは、早期アルツハイマー病（AD）の治療薬として開発中の抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体lecanemabに関する最新の知見を、3月15日から20日までスペイン・バルセロナおよびバーチャルで開催された「第16回アルツハイマー・パーキンソン病学会（International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases：AD/PDTM 2022）のシンポジウム「ADにおけるAβ標的治療法2」で発表した。lecanemabをaducanumabとgantenerumabの特許を基に作製した抗体と比較　lecanemabに関する最新の知見の主な発表内容は以下の通り。・lecanemabの結合プロファイルを調べた結果では、aducanumabとgantenerumabの特許に記載された配列を基に作製した抗体と比較して、lecanemabはAβに対し最も強力な結合力を示し、プロトフィブリルに対して高い親和性を示した。・早期ADを対象としたlecanemab臨床IIb相試験（201試験）および非盲検長期投与試験（OLE試験）より、lecanemabの最も有効な用量として10mg/kg biweekly投与を決定した。・201試験より、lecanemab投与後18ヵ月後のアミロイドPET SUVrと血漿Aβ42/40比、血漿P-Tau181のベースラインからの変化量に相関が認められた。・早期ADにおけるlecanemabの臨床効果と安全性を最適に検証する臨床第III相Clarity AD試験を設計し、グローバルで1,795例の被験者登録を完了した。主要評価データは2022年の秋に取得が予定されている。・プレクリニカルADを対象とした臨床第III相AHEAD 3-45試験に関して、2022年3月の時点で2,900例以上のスクリーニングが行われ、287例が登録された。　lecanemabは、米国食品医薬品局（FDA）から2021年6月にBreakthrough Therapy、12月にFast Trackの指定を受けている。また、2022年3月、日本においてlecanemabの早期承認取得を目指し、医薬品事前評価相談制度に基づいて独立行政法人医薬医療機器総合機構（PMDA）に対して申請データの提出を開始した。

　統合失調症の成人患者における抗精神病薬による維持療法では、再発予防に関して30種の薬剤の有効性に明確な差はなく、治療薬の選択は主に忍容性を考慮して行うべきであることが、ドイツ・ミュンヘン工科大学のJohannes Schneider-Thoma氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年2月26日号に掲載された。無作為化プラセボ対照比較試験のベイジアンネットワークメタ解析　研究グループは、統合失調症成人患者における抗精神病薬による維持療法の有効性と忍容性を評価する目的で、文献を系統的にレビューし、ネットワークメタ解析を行った（ドイツ教育科学研究技術省などの助成を受けた）。　Cochrane Schizophrenia Groupの専門登録（開設時～2020年4月27日）、PubMed（2020年4月1日～2021年1月15日）、関連のある系統的レビューで対象とされた試験リストの検索が、記述言語に制限を設けずに行われた。　対象は、抗精神病薬（単剤療法、経口薬または長時間作用型注射薬）またはプラセボの投与を受け、症状が安定した統合失調症または統合失調感情障害の成人患者を募集した無作為化対照比較試験（追跡期間12週以上）とされた。特定の併存疾患や治療抵抗性を有する参加者の試験は除外された。　主要アウトカムは再発した参加者数とされ、変量効果を用いてベイジアンネットワークメタ解析が行われた。忍容性アウトカムは薬剤によって明らかな差　系統的レビューには32種の抗精神病薬の127試験（1万8,152例）に関する501編の文献が、メタ解析には31種の抗精神病薬の115試験（1万7,594例）が含まれた。115試験の年齢中央値は40歳（IQR：38～43）、女性の割合の中央値は40％（IQR：30～50）、試験期間中央値は34週（IQR：24～52）で、99試験（86％）が二重盲検試験だった。主要アウトカムのネットワークメタ解析は、30種の抗精神病薬の100試験（1万6,812例）に関して実施された。　プラセボとの比較における抗精神病薬の再発のリスク比（RR）は、すべての薬剤で1.00未満であった。95％信用区間（CrI）は、cariprazine経口薬（RR：0.65、95％CrI：0.16～1.14）、ルラシドン経口薬（RR：0.63、95％CrI：0.25～1.02）、clopenthixol長時間作用型注射薬（RR：0.51、95％CrI：0.02～1.18）は「無効」の範囲内であったが、これら以外の薬剤の95％CrIは「無効」の範囲内ではなかった。　プラセボとの比較で再発のRRが最も小さいのは、zuclopenthixol長時間作用型注射薬（RR：0.07、95％CrI：0.00～0.34）であったが、これは2つの小規模試験（合計56例、イベント1件）に基づくもので不確実性が高かった。これを除くRRの範囲は、パリペリドン経口薬の0.20（95％CrI：0.05～0.41）からcariprazine経口薬の0.65（95％CrI：0.16～1.14）までであった。　全般に、抗精神病薬間の比較のほとんどでは差がない可能性があることから、再発予防に関して、特定の抗精神病薬の優越性の明確なエビデンスはないと考えられた。　症状全般、再入院、寛解、回復、生活の質、全体的な機能の結果は、主要アウトカムとほぼ同様であった。すなわち、ほとんどの抗精神病薬はプラセボに対し優越性を有し、薬剤間の差には明確なエビデンスはなかった。　忍容性のアウトカム（抗パーキンソン病薬の使用、遅発性ジスキネジア、QTc間隔延長、体重増加、血漿プロラクチン濃度上昇、鎮静）については、抗精神病薬間で明らかな差が認められた。　著者は、「治療薬の選択では、糖尿病患者では体重増加をもたらす抗精神病薬は避けるなど、個々の患者の必要や嗜好を考慮すべきである。また、急性期治療で重要な副作用が発現しなかった患者では、同じ薬剤の使用を続けるのが賢明かもしれない。この点は、維持療法は何年も継続しなければならない場合が多く、副作用が蓄積する可能性があるため、とくに重要である」としている。

　医学界は常に移ろいでいる。社会は高齢化し、重視するものが根治から生活の質へと変わり、プライマリケアの存在感がじわじわと向上している。そのなかで近年注目されてきたのがマルチモビディティ（多疾患併存）である。通常は2つ以上の慢性疾患を持つことを指す。ちなみに「マルモ」などと呼ばれることもあるとかないとか。　マルチモビディティを持つ「高齢者」が認知症になりやすいという報告はある。では、若いころのマルチモビディティも認知症のリスク因子であるのでは、と考えるのは自然だ。　そうすると長い歴史のあるコホートを戦略的に持っている英国が断然有利だ。あらゆる仮説を、時代をさかのぼってある程度検証できるのだから。ジェームズ・ボンドの国だけあって情報戦に強い、ということか。　ここでマルチモビディティに使われている慢性疾患は、心筋梗塞、脳梗塞、心不全、糖尿病、高血圧、がん、腎不全、閉塞性肺疾患、肝疾患、うつ、精神疾患（うつ以外）、パーキンソン病、膠原病であり、ICD10のコードに準拠している。　さて、その結果は、若いころからマルチモビディティがあると、加齢に伴い、認知症を発症するリスクはどんどんと増えていく、というものであった（50代前半でマルチモビディティがあった人は、50代後半で初めてあった人よりリスクは高い。50代後半は60代前半よりリスクが高い…つまり若くして持っているほど危険）。　若いころからマルチモビディティがある人はヘルスリテラシーが低い可能性が高いが、学歴や健康行動で調整したモデルでも結果は同じであった。　プライマリケアの重要性を示す論文と言えよう。　以下、2点ほどコメントしよう。　第1点はポリファーマシーとの関連である。マルチモビディティを持つ人は増えているし、時代の変化を見誤って愚直に薬を出すと、ポリファーマシー（多剤併用）になる。ポリファーマシーはかかりつけ医の利益にはまったくならないのであるから、ポリファーマシーの原因は（1）あまりにも多くの疾患がありすぎる場合、（2）真面目に（愚かに？）処方し過ぎている場合、（3）患者さんが求めている場合、のどれかだろう。　ちなみに精神科病床に入院するBPSD（たとえば不穏）の著しい認知症患者さんでは、整形外科や内科など各所から鎮痛薬が大量に出ていることが多い。痛みを激しく訴える患者さんが外来に来たら鎮痛薬を出してしまうのはよくわかるし、批判するつもりはない。ただ「痛み」とは精神的なものであり、認知症のために頭がうまく回らない、体がうまく動かないといったことは変換されて「痛み」になる。　入院したら、多くの場合はほぼすべて切ってしまう。同時に内科薬も、重要な疾患のみに対してそれぞれ1剤にえいやっと整理する。するとあら不思議、患者さんの不穏は結構改善する。薬でぼんやりしていたのも一因だったのだ。私にできるのだから優秀な内科医にできないわけがない。これは入院しないと難しいのも事実で、認知症の人を入院させることは悪行のように言われるが、こういう場合もあるという例として出した。　ポリファーマシーがマスコミでこれほど有名になったのだから、次はマルモかなと、個人的には思っている。　第2点として、認知症の専門家として少し批判的にコメントしてみよう。「慢性疾患のうちどの組み合わせが高リスクなのか」というタッグマッチのような分析では、パーキンソン病が抜きんでて強い（心筋梗塞、糖尿病、高血圧、がん、うつ、精神疾患とのタッグが高リスク）。これには少し鼻白んでしまった。そもそもパーキンソン病は認知症に移行する（Parkinson's disease dementia：PDD）が、診断基準が確立したのが近年であり、古い記録では信頼性が低いのではないか。また、進行したパーキンソン病ではうつが合併するし、幻視なども出現するので精神疾患の診断もつきやすいだろう。また、パーキンソン病とされた人の中には血管性パーキンソン症候群もおそらく隠れているだろうから、心筋梗塞、糖尿病、高血圧との組み合わせは血管性認知症の高リスクの人を拾っているのではないか。一方で脳梗塞との組み合わせが関連なしになっているのも理由は明確で、G21（血管性パーキンソン）が今回の解析から外れているからだ。　要するにパーキンソン病が微小脳梗塞によるものである場合、この解析では丁度見えない位置にあることが、パーキンソン＋脳梗塞が高リスクになっておらず、パーキンソン＋生活習慣病（糖尿病、高血圧、心筋梗塞）が高リスクになっている原因だろう。　と、探偵みたいなコメントをしてしまったが、まあ当然著者たちも承知だろう。私も研究者なのでわかるが、昔のデータは不十分で解析が難しいこともある。有名ジャーナルであろうと、疑って読めという例として書きました。

第11回　小声の患者さん、実は“ふるえ”が潜んでる!?―Key Point―安静時の振戦はパーキンソン病でみられる両上肢を前方に挙上するときに観察される姿勢時振戦は本態性振戦で起こる治療可能なふるえを見逃さない症例：75歳 男性主訴）右手がふるえる現病歴）3年前から両手のふるえを自覚するようになった。1年前から次第に手のふるえがひどくなっている。2週間前、役所で書類にサインを求められたが、手がふるえて字がうまく書けなかった。既往歴）高血圧症薬剤歴）アムロジピン生活歴）焼酎1合を週に2回、喫煙なし身体所見）体温：36.7℃　血圧：128/62mmHg　脈拍：86回/分　呼吸回数：16回/分　SpO2：96%（室内気）安静時振戦なし。両上肢を前方に挙上させると両手に振戦を認める。自分の名前を書かせると、右手に振戦が出現し字が大きく乱れる。経過）パーキンソン症候群を疑う症状と身体所見なし。本体性振戦と診断しプロプラノロールを処方した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！病的振戦では本態性振戦が最も多く、次にパーキンソン病が多い書字やコップを使用して飲水する時に起こる運動時振戦は、日常生活に支障をきたすリチウム、バルプロ酸Na、テオフィリン、カフェイン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などは薬剤性振戦を起こす1）【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】振戦を分類する2）（1）安静時振戦安静時にみられる。左右差が見られることが多い。動作により振戦は消失する。姿勢保持後、10秒くらいして振戦が再出現することがある（re-emergent tremor）。暗算負荷などの精神的緊張で増悪する。パーキンソン病、パーキンソン症候群が代表疾患（2）動作時振戦（a）姿勢時振戦両上肢を前方に挙上するときに観察される。重力に抗した姿勢で出現しやすい。代表疾患は本態性振戦、生理的振戦、甲状腺機能亢進症で、薬剤性やアルコール離脱などが原因で生じることもある。（b）運動時振戦書字やコップで水を飲む時に起こる。日常生活に支障をきたす。本態性振戦、小脳疾患、脳血管障害で起こる（c）企図振戦 目標に近づくほど振戦が増大する。小脳障害、多発性硬化症、ウィルソン病でみられる＊本態性振戦とパーキンソン病の患者ビデオ（Stanford Medicine 25）【STEP3-1】本態性振戦とパーキンソン病の特徴的症状があるかを確かめる2）病的な振戦では本態性振戦（有病率：2.5～10%）とパーキンソン病（有病率：0.1%）が多い。画像を拡大するパーキンソン病の安静時振戦は逆N字型（またはN字型）に進行する。たとえば、右手→右足→左手→左足（下図参照）（図）パーキンソン病では無動、固縮（歯車現象、鉛管様固縮）を認める。非運動症状（レム睡眠行動異常、うつ症状、嗅覚低下、倦怠感、起立性低血圧）がある3）本態性振戦は小脳失調を合併することがある本態性振戦からパーキンソン病に進展するケースもある【STEP3-2】ほかの鑑別診断を考える徐々に発症するときは生理的振戦、本態性振戦を考える●生理的振戦緊張すると姿勢時振戦を起こす。低振幅、高振動数。カフェイン、β刺激薬で悪化●ジストニア特定の姿勢や動作で誘発される。書痙●心因性振戦突然発症する。気をそらせると消失●二次性振戦甲状腺機能亢進症、低血糖、尿毒症、薬剤（リチウム、バルプロ酸Na、テオフィリン、カフェイン、SSRI）、中毒（マンガン、鉛、水銀）●アルコールやベンゾジアゼピンの離脱症状としても振戦が起こる【治療】ストレスを軽減させる生活指導振戦のため書字が困難なら、できるだけ太いペンを使用する本態性振戦にはアロチノロール、プロプラノロール（商品名：インデラル）、プリミドンを処方するパーキンソン病には抗コリン薬が有効なことがあるが、幻覚や認知機能障害が出現する場合があるMRガイド下集束超音波治療（FUS）＜参考文献＞1）Elias WJ, et al. JAMA. 2014;311:948-954. 2）望月秀樹. 日本内科学会雑誌. 2017;107: 464-468.3）Kalia LV, et al. Lancet. 2015;386:896-912.

コクシで学ぼう（4）第25回　パーキンソン病　多彩な症状に対する薬物治療を理解する講師堀　美智子氏 ／ 薬剤師堀　紗耶華氏 ／ 薬剤師堀　正隆氏 ／ 薬剤師

専門医が教える病気と処方～神経内科編～パーキンソン病　第3回　症例解説1講師：高橋　宏和氏 ／ 医療法人社団　中條医院　理事長

専門医が教える病気と処方～神経内科編～パーキンソン病　第4回　症例解説2講師：高橋　宏和氏 ／ 医療法人社団　中條医院　理事長

　ブロナンセリンは、統合失調症治療に用いられる第2世代抗精神病薬であり、経口剤（錠剤、散剤）だけでなく経皮吸収型製剤としても使用可能な薬剤である。岐阜大学の大井 一高氏らは、統合失調症患者に対しブロナンセリンの経口剤から経皮吸収型製剤への切り替えを行うことにより、錐体外路症状（EPS）の減少および/または薬物動態安定による抗パーキンソン薬の投与量減少に寄与するかについて、52週間の非盲検試験の事後分析を実施し、評価を行った。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2021年11月3日号の報告。　統合失調症患者155例をコホート1またはコホート2のいずれかにエントリーした。コホート1では、97例に対しブロナンセリンの錠剤8～16mg/日を6週間投与した後、同薬剤の経皮吸収型製剤40～80mg/日へ切り替えて1年間投与を行った。なお、経皮吸収型製剤の投与量は、錠剤の投与量に基づき決定した。コホート2では、ブロナンセリンの経口剤（錠剤、散剤）投与後の58例に対し、同薬剤の経皮吸収型製剤40mg/日から開始し40～80mg/日に切り替える治療を1年間継続した。3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の時点での経皮吸収型製剤開始後のEPSの変化および抗パーキンソン薬の投与量の変化は、薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）、抗パーキンソン薬のビペリデン換算量でそれぞれ評価した。　主な結果は以下のとおり。・155例中EPSにより経皮吸収型製剤を中止した患者は、コホート1の4例のみであった。・両コホートにおける経皮吸収型製剤開始後のDIEPSS合計スコアの平均変化では、統計学的に有意な改善が認められた。【コホート1】3ヵ月時点：－0.44±1.50（p＝0.013）6ヵ月時点：－0.07±1.78（p＝0.73）12ヵ月時点：－0.14±1.37（p＝0.44）【コホート2】3ヵ月時点：－0.16±1.32（p＝0.40）6ヵ月時点：－0.74±1.92（p＝0.020）12ヵ月時点：－0.81±2.22（p＝0.047）・抗パーキンソン薬のビペリデン換算量は、経皮吸収型製剤開始後、有意な変化は認められなかった。　著者らは「ブロナンセリンの経皮吸収型製剤は、同薬剤の錠剤や散剤と比較し、EPSのリスクを減少させるために効果的な投与経路であると考えられる」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性基底核石灰化症（idiopathic basal ganglia calcification：IBGC）は従来、ファール病と呼ばれた疾患で、歴史的にも40近い疾患名が使われてきた経緯がある。欧米では主にprimary familial brain calcification（PFBC）の名称が用いられることが多い。基本は、脳内（両側の大脳基底核、小脳歯状核など）に生理的な範囲を超える石灰化を認める（図1）、その原因となる生化学的異常や脳内石灰化を来す基礎疾患がないことである。最近10年間で、原因遺伝子として、4つの常染色体優性（AD）遺伝子（SLC20A21）、PDGFRB2）、PDGFB3）、XPR14））、2つの常染色体劣性（AR）遺伝子（MYORG5）、JAM26））が報告された。日本神経学会で承認された診断基準が学会のホームページに公開されている（表）。図1　 IBGCの典型的な頭部CT画像画像を拡大する69歳・男性。歯状核を中心とした小脳、両側の大脳基底核に加え、視床、大脳白質深部、大脳皮質脳回谷部などに広範な石灰化を認める。表 特発性基底核石灰化症診断基準＜診断基準＞1.頭部CT上、両側基底核を含む病的な石灰化を認める。脳以外には病的な石灰化を認めないのが特徴である。病的とする定義は、大きさとして斑状（長径で10mm以上のものを班状、10mmm未満は点状）以上のものか、あるいは点状の両側基底核石灰化に加えて小脳歯状核、視床、大脳皮質脳回谷部、大脳白質深部などに石灰化を認めるものと定義する。注1高齢者において生理的石灰化と思われるものは除く。注2石灰化の大きさによらず、原因遺伝子が判明したものや、家族性で類似の石灰化を来すものは病的石灰化と考える。2.下記に示すような脳内石灰化を二次的に来す疾患が除外できる。主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム（Ca）、無機リン（Pi）、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清Ca低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（Albright骨異栄養症）、コケイン（Cockayne）症候群、ミトコンドリア病、エカルディ・グティエール（Aicardi Goutieres）症候群、ダウン（Down）症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。注1iPTH：intact parathyroid hormone インタクト副甲状腺ホルモン注2小児例では、上記のような先天代謝異常症に伴う脳内石灰化である可能性も推測され、全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。3.下記に示すような 緩徐進行性の精神・神経症状を呈する。頭痛、精神症状（脱抑制症状、アルコール依存症など）、てんかん、精神発達遅延、認知症、パーキンソニズム、不随意運動（PKDなど）、小脳症状などの精神・神経症状 がある。注1PKD：paroxysmal kinesigenic dyskinesia 発作性運動誘発性ジスキネジア注2無症状と思われる若年者でも、問診などにより、しばしば上記の症状を認めることがある。神経学的所見で軽度の運動機能障害（スキップができないなど）を認めることもある。4.遺伝子診断これまでに報告されているIBGCの原因遺伝子は常染色体優性遺伝形式ではSLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1、常染色体劣性遺伝形式ではMYORG、JAM2があり、これらに変異を認めるもの。5.病理学的所見病理学的に脳内に病的な石灰化を認め、DNTCを含む他の変性疾患、外傷、感染症、ミトコンドリア病などの代謝性疾患などが除外できるもの。注1　DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification（別名、小阪-柴山病）この疾患の確定診断は病理学的診断であり、生前には臨床的にIBGCとの鑑別に苦慮する。●診断Definite1、2、3、4を満たすもの。1、2、3、5を満たすもの。Probable1、2、3を満たすもの。Possible1、2を満たすもの。日本神経学会ホームページ掲載のものに、下線を修正、追加（改訂申請中）してある。■ 疫学2011年に厚生労働省の支援により本症の研究班が立ち上がった。研究班に登録されている症例は、2021年現在で、家族例が40家系、孤発例が約200例である。症例の中には、頭部外傷などの際に撮影した頭部CT検査で偶発的にみつかったものもあり、実際にはこの数倍の症例は存在すると推定される。■ 病因2012年に中国から、IBGCの原因遺伝子としてリン酸トランスポーターであるPiT2をコードするSLC20A2の変異がみつかったことを契機に、上記のように4つの常染色体優性遺伝子と2つの常染色体劣性遺伝子が連続して報告されている。また、症例の中には、過去に全身性エリテマトーデス（SLE）の既往のある症例、腎透析を受けている症例もあり、2次性とも考えられるが、腎透析を受けている症例すべてが著明な脳内石灰化を呈するわけではなく、疾患感受性遺伝子の存在も示唆される。感染症も含めた基礎疾患の関与によるもの、外傷、薬剤、放射線など外的環境因子の作用も推測される。原因遺伝子がコードする分子の機能から、リン酸ホメオスタシスの異常、また、周皮細胞、血管内皮細胞とアストロサイトの関係を基軸とした脳血管関門の破綻がこの石灰化の病態、疾患の発症機構の基盤にあると考えられる。■ 症状症状は中枢神経系に限局するものである。無症状からパーキンソン症状など錐体外路症状、小脳症状、精神症状（前頭葉症状など）、認知症を来す症例まで極めて多様性がある。発症年齢も30～60歳と幅がある。自験例の全202例の検討では、パーキンソニズムが26％、認知機能低下26％、精神症状21％、てんかん14％、不随意運動4％であった7）。不随意運動の内訳はジストニアが4例、ジスキネジアが2例、発作性運動誘発性ジスキネジア（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia：PKD）が2例であった。わが国では諸外国と比して、不随意運動の頻度が低かった8）。必ずしも遺伝子変異によって特徴的臨床所見があるわけではない。国内外でもSLC20A2遺伝子変異患者ではパーキンソニズムが最も多く、PDGFB遺伝子変異では頭痛が多く報告されている。筆者らの検索でも、PDGFB変異患者では頭痛の訴えが多く、患者の語りによる質的研究でも、QOLを低下させている一番の原因であった。PKDはSLC20A2遺伝子変異患者で多く報告されている。筆者らはIBGC患者、とくにSLC20A2変異患者の髄液中の無機リン（Pi、リン酸）が高いことを報告している9）。頭部CT画像にも各遺伝子変異に特徴的な画像所見はないが、JAM2遺伝子変異では、他ではあまりみられない橋などの脳幹に石灰化がみられることがある。■ 分類原因遺伝子によって分類される。遺伝子の検索がなされた家族例（FIBGC）では、40％がSLC20A2変異10）、10％がPBGFB変異11）で、他XPR-1変異が1家系、PDGFRB変異疑いが1家系で、この頻度は国内外でほぼ一致している。■ 予後緩徐進行性の経過を示すが、症状も多彩であり、詳しい予後、自然歴を調べた論文はない。石灰化の進行を評価するスケール（total calcification score：TCS）を用いて、遺伝子変異では、PDGFRB、PDGFB、SLC20A2の順で石灰化の進行が速く、さらに男性、高齢、男性でその進行速度が速くなるという報告がある12）。原因遺伝子、二次的な要因によっても、脳内石灰化の進行や予後は変わってくると推定される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）基本的には原因不明の脳内に限った石灰化症である。National Center for Biotechnology Information（NCBI）には、以下のPFBCの診断基準が挙げられている。（1）進行性の神経症状（2）両側性の基底核石灰化（3）生化学異常がない（4）感染、中毒、外傷の2次的原因がない（5）常染色体優性遺伝の家族歴がある常染色体優性遺伝形式の原因遺伝子として、すでにSLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1の4遺伝子が報告され、現在、常染色体劣性遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2がみつかってきており、上記の（5）は改訂が必要である。わが国では孤発例の症例も多く、疾患の名称に関する課題はあるが、診断は前述の「日本神経学会承認の診断基準」に準拠するのが良いと考える（上表）。鑑別診断では、主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム、Pi、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清カルシウム低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（オルブライト骨異栄養症）、コケイン症候群、ミトコンドリア脳筋症（MELASなど）、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、ダウン症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。IBGCの頭部CT画像は、タツノオトシゴ状、勾玉状などきれいな石灰化像を呈することが多いが、感染症後などの二次性の場合は、散発した乱れた石灰化像を呈することが多い。後述のDNTCの病理報告例の頭部CT所見は、斑状あるいは点状の石灰化である。IBGCは小児期、青年期は大方、症状は健常である。小児例では、AGSを始め、多くは何らかの先天代謝異常に伴う脳内石灰化症、脳炎後など主に二次性の脳内石灰化症が示唆されることが多い。今後の病態解明のためには、とくに家族例、いとこ婚などの血族結婚の症例を含め、エクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。高齢者の場合は、淡蒼球の生理的石灰化、また、初老期以降で認知症を呈する“石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病”（diffuse neurofibrillary tangles with calcification：DNTC、別名「小阪・柴山病」）が鑑別に上がる。DNTCの確定診断は、病理学的所見に基づく。しかし、最近10年間の班研究で調べた中ではDNTCと病理所見も含めて診断しえた症例はなかった。脳内石灰化をみた場合の診断の流れを図2に提示する。図2　脳内石灰化の診断のフローチャート画像を拡大する脳内に石灰化をみた場合のフローチャートを示す。今後、病態機構によって、漸次、更新されるものである。全体をPFBCとして包括するには無理がある。名称として現在は、二次性のものを除外して、全体をPBCとしてまとめておくのが良いと考える。【略号】（DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification、FIBGC：Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification、IBGC：Idiopathic Basal Ganglia Calcification、PBC：Primary Brain Calcification）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はまだみつかっていない。遺伝子変異を認めた患者の疾患特異的iPS細胞を用いて、PiT2、PDGFを基軸に創薬の研究を進めている。対症療法ではあるが、不随意運動や精神症状にクエチアピンなど抗精神病薬が用いられている。また、病理学的にもパーキンソン病を合併する症例があり、抗パーキンソン病薬が効果を認め、また、PKCではカルバマゼピンが効果を認めている。4 今後の展望中国からAR遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2が見出され、今後さらなるARの遺伝子がみつかる可能性がある。また、疾患感受異性遺伝子、環境因子の関与も想定される。IBGC、とくにSLC20A2変異症例では根底にリン酸ホメオスタシスの異常があることがわかってきた。ここ数年で、Pi代謝に関する研究が大いに進み、生体におけるPi代謝にはFGF23が中心的役割を果たす一方、石灰化にはリン酸とピロリン酸（二リン酸, pyrophosphate：PP）の比が重要である指摘やイノシトールピロリン酸 （inositol pyrophosphate：IP-PP）が生体内のリン酸代謝に重要であることが注目されている。最近では細胞内のPiレベルの調節にはイノシトールポリリン酸 （inositol polyphosphate： InsPs）、その代謝にはイノシトール-ヘキサキスリン酸キナーゼ、（inositol-hexakisphospate kinase：IP6K）がとくに重要で、InsP8が細胞内の重要なシグナル分子として働き、細胞内Pi濃度を制御するという報告がある。また、SLC20A2-XPR1が基軸となって、クロストークを起こすことによって、細胞内のPiやAPTのレベルを維持する作用があることも明らかとなってきた。生体内、細胞内でのPi代謝の解明が大きく進展している。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。IBGCでは通常は小児期には症状を呈さない。小児期における脳内石灰化の鑑別では小児神経内科医へのコンサルトが必要である。精神発達遅滞を呈する症例あり、脳内石灰化の視点から、多くの鑑別すべき先天代謝異常症がある。とくに、MELAS、AGS、副甲状腺関連疾患、コケイン症候群、Beta-propeller protein-associated Neurodegeneration （BPAN、 SENDA）などは重要である。また、家族例では、IRUD-P（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases in Pediatrics：小児希少・未診断疾患イニシアチブ）などを活用したエクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子解析が望まれる。　　　そのほか、症例の中には、統合失調症様や躁病などの精神症状が前景となる症例もある。これらはある一群を呈するかは今後の課題であるが、精神科医との連携が必要なケースもまれならずある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本神経学会診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）NCBI GeneReviews　Primary Familial Brain Calcification　Ramos EM, Oliveira J, Sobrido MJ, et al. 2004 Apr 18 [Updated 2017 Aug 24].（海外におけるPFBCの解説、医療従事者向けのまとまった情報）●謝辞本疾患の研究は、神経変性疾患領域の基盤的調査研究（20FC1049）、新学術領域（JP19H05767A02）の研究助成によってなされた。本稿の執筆にあたり、貴重なご意見をいただいた岐阜大学脳神経内科 下畑 享良先生、林 祐一先生、国際医療福祉大学　ゲノム医学研究所　田中 真生先生に深謝申し上げます。1）Wang C, et al. Nat Genet. 2012;44:254–256.2）Nicolas G, et al. Neurology. 2013;80:181-187.3）Keller A, et al. Nat Genet. 2013;45:1077-1082.4）Legati A, et al. Nat Genet. 2015;47:579-581.5）Yao XP et al. Neuron. 2018;98:1116-1123. 6）Cen Z, et al. Brain. 2020;143:491-502.7）山田 恵ほか. 臨床神経. 2014;54:S66.8）山田 恵ほか. 脳神経内科. 2020;92:56-62.9）Hozumi I, et al. J Neurol Sci. 2018;388:150-154.10）Yamada M, et al. Neurology. 2014;82:705-712.11）Sekine SI, et al. Sci Rep. 2019;9:5698.12）Nicolas G, et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:586-594.公開履歴初回2021年12月2日