2015～16年に行われた全国疫学調査1）によると、潰瘍性大腸炎の全国有病者数は推計22万人であり、クローン病（推計7.1万人）と合わせると29万人を超える。炎症性腸疾患（IBD）は、もはや“common disease”と言えるのかもしれない。　2019年5月、ファイザー株式会社が「潰瘍性大腸炎とチーム医療の重要性」をテーマに、都内にてセミナーを開催した。併せて、新しくオープンした潰瘍性大腸炎に関する情報提供サイト「UC tomorrow」の紹介が行われた。治療は進歩しているが、治療選択は容易でない　セミナーでは、伊藤 裕章氏（医療法人錦秀会 インフュージョンクリニック 院長）が「潰瘍性大腸炎診療の歩み」について講演を行った。　潰瘍性大腸炎は指定難病だが、国は「難病の医療提供体制の在り方の基本理念2）」として、「診断後はより身近な医療機関で適切な医療を受けることができる体制」が望ましいと示しており、非専門医が診る機会も増えている。これに対し同氏は、「潰瘍性大腸炎の治療は高度化しており、たとえ消化器内科医であっても、必ずしも適切な治療選択ができるとは限らない」と、治療の難しさを指摘した。新薬登場も、揺るがないステロイドの立ち位置　潰瘍性大腸炎の治療は、2010年に抗TNF-α抗体製剤インフリキシマブ（商品名：レミケード）が承認されて以降、バイオ医薬品も1つの選択肢となり、2018年には抗α4β7インテグリン抗体製剤ベドリズマブ（同：エンタイビオ）、JAK阻害薬トファシチニブ（同：ゼルヤンツ）など、新しい作用機序を持つ新薬が発売されている。　一方で、ステロイドはいまだに重要な位置を占めているという。同氏は、「ステロイドの使用は全身的な副作用につながるため、できるだけ早くやめるべき。維持療法のゴールは、ステロイドがない状態での寛解維持だ。ステロイドの離脱にはチオプリン製剤が有用である」と注意を促した。患者個別の対応をするためにはチーム医療が不可欠　新薬についてはまだエビデンスが十分でないため、優先的な使用は推奨されていない。バイオ医薬品は患者への経済的・身体的負担が大きいこと、JAK阻害薬は経口投与可能だが、胎盤を通過しやすいため若年女性への投与には注意を要するなど、それぞれの薬剤に考慮すべき点がある。まずは従来使用されている薬から開始して、患者の年齢、性別、重症度などを考慮し、希望によってはバイオシミラーの使用も検討するなど、個別の対応が求められる。　最後に同氏は、「患者さんは不安を抱えながら治療を受けていることを念頭に置き、情報を共有したうえで治療を進めていくことが重要。一方的な治療は、薬の効果が十分に得られなくなったり、他の薬による副作用がこの薬のせいだと思い込まれたりする恐れがある。そういったことを防ぐためにも、医師、看護師、メディカルスタッフそれぞれが高い専門性を持ち、チームとして総合的なケアを行うことが不可欠だ」とまとめた。　同氏が院長を務めるインフュージョン・クリニックでは、患者の意思決定支援や自己管理能力の向上に積極的に取り組んでおり、アプリを使った遠隔診療システムなども導入しているという。潰瘍性大腸炎の疾患啓発サイトをリリース　講演後、湯井 篤志氏（ファイザー株式会社 炎症・免疫部門）により、伊藤氏らが監修を行った潰瘍性大腸炎に関する情報提供サイト「UC tomorrow」が紹介された。　本サイトは、潰瘍性大腸炎の患者や家族に向けた疾患啓発・説明サイトとして構成され、主なコンテンツは「病気を知る」「治療を知る」「医師への相談シート」の3つ。疾患や治療方法などの基本情報をQ＆A方式で掲載し、疾患理解や治療ステージに応じた治療選択肢の認知向上を促す。医師と患者のコミュニケーションが円滑に進むように「治療目標の重要性」を伝えるページもある。　サイト名には、潰瘍性大腸炎の患者・家族が「未来（明日）を前向きに生活できるように」という思いが込められている。

　成人気管支喘息の治療は重症度による差異はあるものの、大まかには、吸入ステロイド薬を維持療法の基本薬とし、発作時には短時間作用型β2刺激薬（SABA）を用いている。本論文は成人軽症喘息の増悪予防療法について3群を比較検討し、ブデソニド＋ホルモテロール合剤の頓用が吸入ステロイド維持療法に劣らないとしたものである。　これまで維持療法が導入されていない軽症症例を、発作時のみSABA吸入頓用群、吸入ステロイド維持療法＋発作時SABA頓用、発作時にブデソニド＋ホルモテロール合剤の頓用、の3群化している。初めの2群は一般的な治療であり、3つ目の群を評価することが本試験の目的となっている。なお、喘息発作時に合剤を追加吸入する治療としてSMART（single maintenance and reliever therapy）療法が報告されているが、この療法は維持療法として合剤を使用したうえにさらに上乗せする治療で、本試験の第3群とは別個の概念である。　本試験の結論として、「軽症」成人喘息においては、喘息発作時の合剤頓用が吸入ステロイド維持療法と同等以上に増悪発生と重症増悪を管理できるとしている。結論に大きな異論はないように感ずる。また、患者は毎日の定期吸入療法よりも必要時のみの合剤頓用に簡便性を感じるかもしれない。それでは、日常の治療選択肢として合剤頓用が望ましいであろうか。今後、合剤頓用が喘息治療のガイドラインに組み込まれる可能性はあろうが、筆者は当面は積極的な導入は見合わせるつもりである。本結論を支持する追加論文の必要性もある。そして患者本人の判断に重きを置く治療法への不安が残る。SABAも合剤も、本人判断による頓用が過剰吸入や喘息の過小評価につながった経験は決して少なくない。頓用療法では自覚症状のみではなくピークフロー測定の導入がより重要になると感じる。30年近く前にSABA頓用の有害性が報告された歴史も踏まえ、もうしばらくはデータの蓄積を待ってもよいのではないだろうか。

　軽症持続型喘息患者の大多数は、喀痰中好酸球比率が低く、モメタゾン（吸入ステロイド）またはチオトロピウム（長時間作用性抗コリン薬）のいずれも反応性についてプラセボと有意差は認められないことが、米国・カリフォルニア大学のStephen C. Lazarus氏らによる、42週間の無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験「Steroids in Eosinophil Negative Asthma trial：SIENA試験」の結果、示された。軽症持続型喘息患者は、喀痰中の好酸球が2％未満と低値である場合がほとんどであり、このような患者に対する適切な治療法は明らかになっていなかった。結果を踏まえて著者は、「好酸球低値の患者において、吸入ステロイドと他の治療法を比較する臨床試験が必要であることが示唆される」と提言している。NEJM誌2019年5月23日号掲載の報告。米国24施設、12歳以上295例を対象にプラセボ対照試験　SIENA試験は、2014年7月～2018年3月に、米国・国立心肺血液研究所（NHLBI）のAsthmaNet consortiumに参加している24施設で実施された。対象は12歳以上の軽症持続型喘息患者295例で、喀痰中好酸球比率が＜2％の好酸球低値群と≧2％の好酸球高値群に分け、どちらの群もモメタゾン、チオトロピウムおよびプラセボを投与順は無作為化して各12週間投与した。　主要評価項目は、好酸球低値群において事前に定義した反応性（response）を認めた患者割合の治療間の差で、プラセボvs.モメタゾンまたはプラセボvs.チオトロピウムを比較した。反応性の定義は、治療失敗、喘息コントロール日数（レスキュー剤のアルブテロール未使用、喘息治療薬の非併用、症状なし、救急外来受診なし、ピーク・フローがベースライン時の80％以上の日数）および1秒量からなる階層的複合アウトカムとし、統計学的有意水準は両側p＜0.025とした。副次評価項目として、好酸球低値群と高値群の反応性を比較した。モメタゾンまたはチオトロピウムともに、vs.プラセボと有意差なし　295例中221例（73％）が好酸球低値群であった。　これら221例中、反応性が認められた患者割合は、プラセボvs.モメタゾンの比較では59％、プラセボvs.チオトロピウムの比較では60％であった。　しかしながら、反応性を認めた患者割合に治療間での有意差は認められなかった。モメタゾンvs.プラセボの比較における反応性を認めた患者（59％）の内訳比率は、モメタゾン群57％（95％信頼区間[CI]：48～66）、プラセボ群43％（95％CI：34～52）であった（p＝0.14）。チオトロピウムvs.プラセボの比較（60％）については、チオトロピウム群60％（95％CI：51～68）、プラセボ群40％（95％CI：32～49）であった（p＝0.029）。　一方、好酸球高値群で反応性に差がみられた患者における解析では、モメタゾンvs.プラセボの比較ではモメタゾンのほうが反応性を示した患者の割合がより高かったが（74％ vs.26％）、チオトロピウムvs.プラセボの比較では差はなかった（57％ vs.43％）。

1 疾患概要■ 概念・定義慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy： CIDP）は、2ヵ月以上にわたる進行性、または再発性の経過を呈し、運動感覚障害を特徴とする免疫介在性の末梢神経疾患（ニューロパチー）である。診断は、主に臨床所見と電気生理所見に基づいて行われ、これまでにいくつかの診断基準が提唱されている。とくに有名なものとして、“American Academy of Neurology（AAN）”の診断基準と“European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society（EFNS/PNS）”の診断基準の2つがあり、現在はEFNS/PNSの診断基準が頻用されている。■ 疫学わが国におけるCIDPの有病率と発症率は、EFNS/PNSの診断基準より以前に作成されたAANの診断基準を採用した調査によると、それぞれ10万人当たり1.61人と0.48人であった。AANの診断基準は、現在頻用されているEFNS/PNSの診断基準と比較すると、より厳格で感度が低いことから、実際の患者数はさらに多いと考えられる。■ 病因自己免疫性の機序が推測されているが、後述するように多様な病型が存在し、複数の病態が関与していると考えられており、詳細は明らかになっていない。病理学的にはマクロファージが、末梢神経系の髄鞘を貪食することによって生じる脱髄像が本疾患の特徴であり、髄鞘の障害が神経の伝導障害を引き起こすと考えられてきた（図1）1）。近年、CIDP患者の1割程度で、傍絞輪部の髄鞘終末ループと軸索を接着させる機能を持つneurofascin 155とcontactin 1に対する抗体が陽性となることが明らかになった。これらの抗体陽性例では、マクロファージによる髄鞘の貪食像がみられず、抗体の沈着によって傍絞輪部における髄鞘の終末ループと軸索の接着不全が生じることが明らかにされている（図2）2）。一方、古典的なマクロファージによる脱髄と関連した自己抗体はいまだ明らかになっていない。画像を拡大する髄鞘を囲む基底膜（矢頭）内に入り込んだマクロファージ（M印）の突起（矢印）が髄鞘を破壊している。有髄線維の軸索を★印で示す。腓腹神経生検電顕縦断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar＝1μm。画像を拡大する髄鞘の終末ループと軸索の間隙を矢印で、有髄線維の軸索を★印で示す。腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar＝0.3μm。■ 症状現在頻用されているEFNS/PNS診断基準では、2ヵ月以上にわたる慢性進行、階段状増悪、あるいは再発型の経過を呈し、四肢対称でびまん性の筋力低下と感覚異常を来すものを典型的CIDP（typical）と定義している。典型的CIDPでは感覚障害よりも運動障害が目立つ場合が多く、自律神経症候は通常みられない。感覚障害に関しては、四肢のしびれ感を自覚する場合が多いが、痛みを訴えることは少ない。CIDPに類似した症状を有する患者で痛みを訴える場合は、リンパ腫やPOEMS症候群や家族性アミロイドポリニューロパチーなどの他疾患の可能性を考慮して、精査を進める必要がある。また、次に述べるような左右非対称や遠位部優位の障害分布を呈するCIDP患者も存在する。■ 分類EFNS/PNS診断基準では、先に述べたようなtypical CIDPのほかに、非典型的CIDP（atypical CIDP）として、遠位優位型（distal acquired demyelinating symmetric：DADS）、非対称型（multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy：MADSAM）、局所型、純粋運動型、および純粋感覚型の5種類の亜型を挙げている。近年報告されるようになった抗neurofascin 155抗体と抗contactin 1抗体陽性の患者は、typical CIDPかDADSの病型を呈するが、経静脈的免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin：IVIg）療法に対して抵抗性であり、感覚性運動失調や振戦が高率にみられるなどの特徴を有し、従来型のCIDPとは異なる一群と考えられるようになってきている。■ 予後多くの患者は免疫治療によって症状の改善がみられるが、再発性の経過をとることが多く、症状が持続することによって軸索障害も生じると考えられている。軸索障害が目立つ患者では、筋萎縮がみられるようになり、免疫治療への反応性が不良であることが知られている。また、治療抵抗性で重度の機能障害に陥ることもあり、なかには呼吸障害や感染症により死亡することもある。一方、短期間の治療で長期間の寛解が得られたり、自然寛解もみられることが知られており、CIDPの予後は多様である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先に述べたtypical CIDP、DADS、MADSAM、局所型、純粋運動型、純粋感覚型といった臨床病型に照らし合わせながら、神経伝導検査、脳脊髄液検査、MRIなどの所見を併せて総合的に診断する。EFNS/PNS診断基準では、神経伝導検査所見に基づいた電気診断基準が定められており、伝導速度の遅延、終末潜時の延長、伝導ブロック、時間的分散、F波の異常など、末梢神経の脱髄を示唆する所見を見いだすことが重要である。脳脊髄液検査では、細胞数の増多を伴わない蛋白の上昇、いわゆる蛋白細胞解離がみられる。典型例の神経生検では節性脱髄、再髄鞘化、オニオンバルブなどの脱髄を示唆する所見と神経内鞘の浮腫がみられることがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CIDP患者に対する第1選択の治療としてはIVIg療法、副腎皮質ステロイド薬、血漿浄化療法があり、効果は同等といわれている。IVIg療法は効果の発現が早く、簡便に施行できることから、最初の治療として選択されることが多いが、一定の割合で無効例が存在することと、再発を繰り返す患者も多いことを念頭に置く必要がある。IVIg療法は、1回目に明らかな効果がみられない場合でも、2回目の投与で有効性を示す場合もあることから、無効と判断するには2回までの投与は試みる価値があるとされている。抗neurofascin 155抗体や抗contactin 1抗体陽性の患者は、IVIg療法に対する反応性が乏しい場合が多い反面、副腎皮質ステロイド薬や血漿浄化療法は有効とされている。これらの抗体の主な免疫グロブリンサブクラスはIgG4であり、免疫吸着療法はIgG4を吸着しにくいことを考慮に入れる必要がある。4 今後の展望先に述べたとおりIVIg療法は、効果発現が早く簡便に施行できることから臨床の現場で頻用されているが、再発を生じることが多く、再発の度に繰り返しのIVIg療法を必要とすることも多い。IVIg療法で再発を繰り返す場合には、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬の併用や血漿浄化療法への切り替えやIVIgの追加という選択肢もあるが、再発前にIVIgを定期的に投与する方法、すなわち維持療法の有用性も報告されており、わが国でも承認された。IVIgによる維持療法は疾患の増悪を未然に防ぎ、軸索障害の進行も抑制すると考えられることから、今後広く用いられるようになることが予想される。また、2019年3月に効能が追加され使用できるようになったハイゼントラ皮下注のように高濃度の免疫グロブリン製剤の皮下投与も、CIDPに対して有効であることが示されており、近い将来、治療の選択肢の1つとなることが予想される。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　慢性炎症性脱髄性多発神経炎／多巣性運動ニューロパチー（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国CIDPサポートグループ（患者とその家族および支援者の会）1）Koike H, et al. Neurology. 2018;91:1051-1060.2）Koike H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:465-473.公開履歴初回2019年5月28日

　2019年5月13日、日本整形外科学会と日本腰痛学会の監修による『腰痛診療ガイドライン2019』（編集：日本整形外科学会診療ガイドライン委員会、腰痛診療ガイドライン策定委員会）が発刊された。本ガイドラインは改訂第2版で、初版から実に7年ぶりの改訂となる。いまだに「発展途上」な腰痛診療の道標となるガイドライン　初版の腰痛診療ガイドライン作成から現在に至るまでに、腰痛診療は大きく変遷し、多様化した。また、有症期間によって病態や治療が異なり、腰痛診療は複雑化してきている。そこで、科学的根拠に基づいた診療（evidence-based medicine：EBM）を患者に提供することを理念とし、『Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014』で推奨されるガイドライン策定方法にのっとって腰痛診療ガイドライン2019は作成された。腰痛診療ガイドライン2019は9つのBackground Questionと9つのClinical Question　腰痛診療ガイドライン2019では、疫学的および臨床的特徴についてはBackground Question (BQ)として解説を加え、それ以外の疫学、診断、治療、予防についてはClinical Question (CQ)を設定した。それぞれのCQに対して、推奨度とエビデンスの強さが設定され、益と害のバランスを考慮して評価した。推奨度は、「1．行うことを強く推奨する」、「2．行うことを弱く推奨する（提案する）」、「3．行わないことを弱く推奨する（提案する）」、「4．行わないことを強く推奨する」の4種類で決定する。エビデンスの強さは、「A（強）：効果の推定値に強く確信がある」、「B（中）:効果の推定値に中程度の確信がある」、「C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である」、「D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない」の4種類で定義される。腰痛診療ガイドライン2019では腰痛の定義がより明確に　腰痛診療ガイドライン2019において、腰痛は「疼痛の部位」、「有症期間」、「原因」の3つの観点から定義された。疼痛の部位からの定義では、「体幹後面に存在し、第12肋骨と殿溝下端の間にある、少なくとも1日以上継続する痛み。片側、または両側の下肢に放散する痛みを伴う場合も、伴わない場合もある」とされた。有症期間からは、発症から4週間未満のものを急性腰痛、発症から4週間以上3ヵ月未満のものを亜急性腰痛、3ヵ月以上継続するものを慢性腰痛と定義した。原因別の定義では、「脊椎由来」、「神経由来」、「内臓由来」、「血管由来」、「心因性」、「その他」に分類される。とくに「悪性腫瘍」、「感染」、「骨折」、「重篤な神経症状を伴う腰椎疾患」といった重要疾患を鑑別する必要がある。腰痛診療ガイドライン2019では運動療法は慢性腰痛に対して強く推奨　腰痛診療ガイドライン2019では、運動療法については「急性腰痛」、「亜急性腰痛」、「慢性腰痛」のそれぞれについて評価され、そのうち「慢性腰痛」に対しては、「運動療法は有用である」として強く推奨（推奨度1、エビデンスの強さB）されている。それに対して、「急性腰痛」、「亜急性腰痛」に対してはエビデンスが不明であるとして推奨度は「なし」とされた。腰痛診療ガイドライン2019では各薬剤の推奨度とエビデンスの強さを評価　腰痛診療ガイドライン2019が初版と大きく異なる点は、推奨薬の評価方法である。まず、腰痛診療ガイドライン2019では、「薬物療法は疼痛軽減や機能改善に有用である」として、強く推奨（推奨度1、エビデンスの強さB）されている。そのうえで、腰痛を「急性腰痛」、「慢性腰痛」、「坐骨神経痛」に区別して、各薬剤についてプラセボとのランダム化比較試験のシステマティックレビューを行うことでエビデンスを検討し、益と害のバランスを評価して推奨薬を決定した。オピオイドについては、過量使用や依存性を考慮して弱オピオイドと強オピオイドに分けられている。　腰痛診療ガイドライン2019での各薬剤の推奨度とエビデンスの強さは以下のとおり。●急性腰痛に対する推奨薬＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度1、エビデンスの強さA＜筋弛緩薬＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜アセトアミノフェン＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜弱オピオイド＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液＞　推奨度2、エビデンスの強さC●慢性腰痛に対する推奨薬＜セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬＞　推奨度2、エビデンスの強さA＜弱オピオイド＞　推奨度2、エビデンスの強さA＜ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度2、エビデンスの強さB＜アセトアミノフェン＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜強オピオイド＞（過量使用や依存性の問題があり、その使用には厳重な注意を要する）　推奨度3、エビデンスの強さD＜三環系抗うつ薬＞　推奨度なし*、エビデンスの強さC（*三環系抗うつ薬の推奨度は出席委員の70％以上の同意が得られなかったために「推奨度はつけない」こととなった）●坐骨神経痛に対する推奨薬＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度1、エビデンスの強さB＜Caチャネルα2δリガンド＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬＞　推奨度2、エビデンスの強さC

　2019年4月10日、CSLベーリング株式会社は、都内で慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（CIDP）に関するメディアセミナーを開催した。セミナーでは、最新のCIDPの知見のほか、患者実態調査の報告などが行われた。CIDPの典型的な症状として急に箸が持てない、手がピリピリする　はじめに「CIDPの多様性と治療戦略 患者さんのQOLを維持するために」をテーマに、祖父江 元氏（名古屋大学大学院医学系研究科 特任教授）を講師に迎え、診療の概要が説明された。　CIDPとは、進行性または再発性の経過で、2ヵ月以上にわたりびまん性の四肢の筋力の低下やしびれ感を来す末梢神経疾患である。典型的な症状としては、左右対称性に腕があがらなくなる、箸が使えないほどの握力低下、階段に登れないなどがある。また、手足のしびれ感やピリピリ感などの違和感を認めることもあるという。免疫の関与が指摘されているが、くわしい原因はいまだ不明でわが国には、約5,000人の患者がいると推定されている。　診断は、主に臨床所見と電気生理所見に基づいて行われ、とくに“European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society（EFNS/PNS）”の診断基準が世界的に使用されている。典型的CIDPでは「2ヵ月以上進行する四肢における対称性・びまん性の筋力低下と感覚障害」「深部腱反射の全般性減弱もしくは消失」が、非典型CIDPでは「典型的CIDPとは異なる臨床像」「深部腱反射の異常は障害肢のみに限定される」が臨床基準として受け入れられている。疫学的には典型的CIDPが6割を占めるという。CIDP治療、ピリヴィジェンやハイゼントラの有用性　CIDPの治療では、第1選択療法として、免疫グロブリン静脈内投与（IVIg）療法、副腎皮質ステロイド療法、血漿浄化療法があるが、血漿浄化療法は専門性が高く、専用機器を必要とすることから前二者が主に行われている。　IVIg療法は、急性期と維持療法の両方で行われ、同療法による再発抑制と長期予後の有効性は“ICE study”で報告されている。27週のプラセボ群との再発率の比較で、プラセボ群45％に対し、同療法群は13％と有意な結果を示した1)。また、製剤の進歩もあり、近年では急性期でも維持療法でも使用できるIVIg製剤ピリヴィジェン（商品名）や維持療法で高濃度のIVIg製剤が皮下注射で投与できるハイゼントラ（商品名）が登場している。　これら製剤の国際共同第III相試験である“PATH試験”について、ハイゼントラについて言及すると、26週時点で再発抑制に有用なだけでなく、より少ない投与量（0.2/kg/week）での有効性も示された。安全性については、注射部位の膨張・紅斑・疼痛、頭痛、疲労は報告されたものの死亡などの重篤なものはなかった2)。　同氏は、CIDPの病態は再発と寛解の繰り返しと説明し、「なかでも再発の前に治療介入することが重要だ」と指摘した。ハイゼントラについては、「国内初の皮下注製剤であること、在宅でも注射できること、投与後の血中IgG濃度が安定していること、自己注射のため患者の自律性と自由度が高いこと」を理由に、これからの維持療法への活用に期待をにじませた。また、今後の展望として「患者ニーズに合わせた、適切な治療の普及のほか、難治症例への治療法の研究・開発が今後の課題」と語り、レクチャーを終えた。CIDP治療、時間に拘束されない治療法を望む患者の思い　次に「CIDP患者としての思い」をテーマに、患者会の代表である鵜飼 真実氏（全国CIDPサポートグループ 理事長）が登壇し、患者実態調査（n=200）の報告を行った。　報告によると、「患者歴」では5～10年未満（32％）が1番多く、ついで10～15年未満（23％）、5年未満（22％）などの順だった。「確定診断までに要した病院数」では2ヵ所（32％）が1番多く、ついで1ヵ所（23％）、3ヵ所（22％）などの順だった。「確定診断までに要した期間」では6ヵ月以上1年未満（16％）が1番多く、約6割が1年以内に確定診断がされていた。また、診断では、整形外科、内科、脳神経内科の順で受診が多いという。　CIDPの治療では、急性時、再発時ともに約8割でIVIg療法が実施され、維持療法では経口ステロイド療法（42％）が1番多かった。同氏は、患者の声として、「多くの患者は治療だけでなく介護も必要としており、体力の問題、治療費用など経済問題も抱えて生きている。治療では、病院で過ごす時間が長く、患者は疲弊している。自宅で治療できる治療薬が普及すれば、さまざまな問題も解決できると考える」と思いを語った。■参考文献1)Hughes RA, et al. Lancet Neurol. 2008;7:136-144.2)van Schaik IN, et al. Lancet Neurol. 2018;17:35-46.■参考ピリヴィジェン（R）10％点滴静注（液状静注用人免疫グロブリン[IVIG]製剤）、慢性炎　症性脱髄性多発根神経炎（CIDP）の治療薬として製造販売承認を取得ハイゼントラ（R）20％皮下注（皮下注用人免疫グロブリン[SCIG]製剤）、慢性炎症性脱　髄性多発根神経炎（CIDP）の治療薬として効能追加の承認を取得

　クローン病（CD）は原因不明で根治的治療が確立していない炎症性腸疾患であり、わが国の患者数は現在約4万人で、医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。CDに対する薬物療法は、症状や炎症の程度によって、寛解導入と寛解維持を目的として5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬と段階的にステップアップする薬物療法および栄養療法が行われていたが、治療抵抗性を示すケースが多かった。近年開発された抗TNF-α抗体をはじめとする生物学的製剤の登場は、治療の選択肢を大幅に広げ、CD治療の目的である活動性のコントロールとQOL向上に大きな有用性を発揮している。　一方、近年、医療費の大幅な高騰がわが国の大きな課題となっており、世界中に類をみない国民皆保険制度の存続も危惧される事態となりつつある。このような状況で、医療費の抑制に関して通常医薬品については、安価なジェネリック医薬品の使用が盛んに推奨されて一定の成果を上げている。他方、臨床現場での有用性は高いものの、非常に高価な生物学的製剤の後発品はバイオシミラーと呼ばれ、一般薬のジェネリックとは一線を画している。すなわち、分子量が大きく構造の同一性を示すことが難しい生物学的製剤の後発品であるバイオシミラーの承認条件には、通常のジェネリックには課せられていない有用性と安全性を検証するための臨床試験が義務付けられている。日本は韓国や欧米と比較して、バイオシミラーの開発分野における後進国である。臨床試験に膨大な費用が必要なのか、国民皆保険制度における通常医療が充実しているためなのか、その原因は不明であるが、今後、国を挙げての対策が必要と思われる。　今回、活動性クローン病に対する有用性と安全性の検証を目的とした国際共同RCTにおいて、インフリキシマブのバイオシミラーであるCT-P13がインフリキシマブに対して非劣性であることがLancetで報告された。抗TNF-α抗体はCDのみでなく慢性関節リウマチや強直性脊椎炎など非常に多く使用される高価な薬剤である点を考えると、信頼できるバイオシミラーの登場は、課題である高額な医療費の抑制に貢献することが期待される。

　2019年4月9日、アッヴィ合同会社は、ミュージシャン・音楽プロデューサーとして人気を博すヒャダインこと前山田 健一氏とのコラボレーションにより完成した乾癬患者への応援ソング『晴れゆく道』の発表を記念し、都内においてメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、最新の乾癬診療の概要や今回の応援ソング制作の経緯などが説明された。なお、前山田氏も乾癬患者として現在、治療を受けている。患者は身体だけでなく心にもダメージ　はじめに「乾癬を取り巻く社会問題と乾癬治療のパラダイムシフト」をテーマに多田 弥生氏（帝京大学医学部皮膚科学講座 主任教授）が乾癬の診療について説明した。　乾癬は、紅斑、皮膚の肥厚、鱗屑を主症状とする慢性の炎症性疾患で、時に皮膚の痒みや痛みを伴うほか、関節の腫れ、関節破壊を合併することもある。わが国には、約43万人の患者が推定され、初診時の平均年齢は56.7歳、男性に多いとされる。好発部位は、被髪頭部、四肢伸側、腰臀部で、紫外線が当たる顔面には症状が現れにくいとされる。また、本症は外見に関わる身体症状から多くの患者は、精神的なQOLの障害も抱えているという。　重症度の評価では、BSA（Body Surface Area）などの評価基準で重症度が判定され、治療が行われる。広く、長く効果が持続するリサンキズマブ　本症の治療では、活性型ビタミンD、ステロイドなどの外用療法を基本に、重症度に応じて光線療法、シクロスポリン（カルシニューリン阻害薬）、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、レチノイドなどの内服療法、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブなど7つの生物学的製剤による注射・点滴薬の治療が現在行われている。その一方で、アドヒアランス不良、効果の持続性、経済的な負担などの問題から、安全に長期間効果が持続する治療薬の登場が患者から望まれていた。　そうした声をうけ、本年3月にリサンキズマブ（商品名：スキリージ皮下注）が登場した。リサンキズマブは、既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を対象に、1回150mgを初回に、4週後、以降12週間隔で皮下投与する治療薬である（患者の状態に応じて1回75mgを投与することができる）。広い対応疾患と長い効果、皮下注という短時間の治療という特徴をもつ。　その効果について国際共同第III相臨床試験（UltIMMa-2試験）でリサンキズマブ（n=294）、ウステキヌマブ（n=99）、プラセボ群（n=98）を16週と52週時のPASI（乾癬の活動性・重症度評価）90の達成率で比較した場合、16週時点でリサンキズマブでは75％、ウステキヌマブでは47％、プラセボ群では2％だった。また、52週ではリサンキズマブは81％、ウステキヌマブでは51％とリサンキズマブは有意に改善を示した。安全性につき有害事象として、上気道感染などがみられたが、死亡にいたる重篤なものは報告されなかった。　同氏は今後の乾癬治療について「PASIのさらなる達成を実現するともに、治療薬の用法の改善、患者の要望の実現を目指したい」と展望を語った。患者会が患者の孤立を救う　後半では、「患者からの声」ということで「乾癬患者さんの精神的負担とアンメットニーズ」をテーマに2名の患者が登壇し、乾癬発症から現在までの悩みや医療者への要望を語った。　乾癬にかかると「自己肯定感」が低くなり、前向きに人生を歩もうという気がなくなるという。しかし、こうした気持ちが改善されるきっかけとなったのが患者会であり、「診療情報の共有化や孤立しないことで、患者が前向きになれる」と語る。最後に今後の診療への要望として、生物学的製剤の副作用、治療抵抗性への対応、薬価改善などを挙げ、「とくにコストに見合った効果を望む」と希望を述べた。　つづいて前山田氏が乾癬患者さんから募集した「夢ツイート」を基に制作した、乾癬患者さん応援ソング『晴れゆく道』を発表し、自身の疾患の体験談や楽曲に込めた想いを語った。

　コレステロールの取り過ぎは体に悪い？ これまでの欧米においては概して虚血性心疾患による死亡率がわが国と比較し圧倒的に多いことから、欧米からのエビデンスに基づき悪玉コレステロール高値は心血管疾患のリスク因子だとの考えが定着していた1,2）。もちろん家族性高コレステロール血症はとりわけハイリスクであるが、このような症例を一般化する解釈の根拠は必ずしも十分とは言えない。一方で高齢者の高コレステロール血症はむしろ健康状態が良いことが多く、スタチンを使用して下げている症例を時々みかけるが、個人的にはいらんお世話をしているのではと懸念している。コレステロールは細胞膜に不可欠な構成成分であり、卵から孵化する動物はヨークサックのコレステロールにより孵化までの期間の栄養を供給されており、バランスの取れた栄養食と考えられてきた。コレステロールの70～80％は体内で合成され、20～30％程度が食事由来と考えられている。2019年3月19日にJAMA誌に掲載された、米国・ノースウェスタン大学Victor W. Zhong氏らがLifetime Risk Pooling Projectの6つのコホートデータを統合のうえで解析し、食事由来コレステロールまたは卵の摂取量増加は、用量反応的に心血管疾患発症、全死因死亡リスク上昇に有意に関連していると報告した。いまだ議論の多い問題に一石を投じた論文であり論評に値すると考え、私見をコメントする。論文要約　1985年3月25日～2016年8月31日の期間に集められた米国の６つの前向きコホート研究の個々のデータを統合のうえで解析を行った。自己申告食事摂取に関するデータは標準的プロトコールを用いて調整のうえ、食事由来コレステロール（mg/日）または卵摂取量（個/日）を算出した。　主要評価項目は人口統計学的、社会経済的および行動的要因を調整のうえで、CVD発症と全死因死亡に関する全追跡調査期間のハザード比および絶対リスク差（ARD）により、コホートを層別化した原因別ハザードモデルおよび標準比例ハザードモデルを用いて解析された。　2万9,615例を解析対象とした。ベースライン時の研究対象者の平均年齢は51.6±13.5歳、男性1万3,299例（44.9％）、女性9,204例（31.1％）であった。　1日当たりの食事由来コレステロール摂取が300mg増えるとCVD発症（補正後HR：1.17［95％CI：1.09～1.26］、補正後ARD：3.24％［95％CI：1.39～5.08］）および全死因死亡（補正後HR：1.18［95％CI：1.10～1.26］、補正後ARD：4.43％［95％CI：2.51～6.36］）のリスク上昇と有意相関を認めた。　卵の1日当たりの摂取量が半個増えるか、または週に卵の摂取が3～4個増えた場合にも同様に有意な関連を認めた（CVD発症に関しては補正後HR：1.06［95％CI：1.03～1.10］、補正後ARD：1.11％［95％CI：0.32～1.89］、全死因死亡に関しては補正後HR：1.08［95％CI：1.04～1.11］、補正後ARD： 1.93［95％CI：1.10～2.76］）。　しかし、食事由来コレステロール摂取量補正後は、卵摂取量とCVD発症（補正後HR：0.99［95％CI：0.93～1.05］、補正後ARD：-0.47［95％CI：-1.83～0.88］）および全死因死亡（補正後HR：1.03［95％CI：0.97～1.09］、補正後ARD：0.71％［95％CI： -0.85～2.28］）との間に、有意な関連を認めなかった。筆者コメント　本論文はあくまで前向きコホート研究であり、因果関係を証明するための研究デザインでないためにエビデンスレベルは必ずしも強固とはいえない。しかも、コレステロールを多く含む食材の過剰摂取、とくに卵は言われているほど悪くないとのエビデンスがある中でこのような結論を妄信することは控えたほうがよい3,4）。その一方でコレステロールは細胞膜にとり不可欠の構成要素であり、重要なステロイドホルモン、胆汁酸の原料でもある。食事由来のコレステロールは体内で合成されるコレステロールの1/3に満たない程度であり、本論文の結果をうのみにするのは危ない。とくに高齢者では高コレステロール血症をもはや危険因子（むしろ逆では）として受け止めることに個人的には疑問を感じている。まだ未解決な点も多くあり、本論文の結果を記憶にとどめておくだけでよいと考える。

1 疾患概要■ 概念・定義家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）は、代表的な遺伝性全身性アミロイドーシスである1,2）。組織の細胞外に沈着したアミロイドは、コンゴレッド染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折を生じる。電子顕微鏡で観察すると、直径8～15nmの枝分かれのない線維状の構造物として観察される。現在までに、36種類以上の蛋白質がヒトの体内でアミロイド沈着を形成する蛋白質として同定されている3）。FAPを生じるアミロイド前駆蛋白質として、トランスサイレチン（TTR）、ゲルソリン、アポリポ蛋白質A-Iが知られているが、大部分のFAP患者は、TTRの遺伝子変異によるため、以下はTTRを原因とするFAP（TTR-FAP）に関して概説する。近年、国際アミロイドーシス学会は、TTR-FAPに代わる病名として「遺伝性TTR（ATTRv）アミロイドーシス」の使用を推奨しているが3）、わが国ではFAPの病名が現在も使用される場合が多いため、本稿ではFAPの病名を用いて概説する。本疾患の原因分子であるTTRは、主に肝臓から産生され血中に分泌される血清蛋白質である。その他のTTR産生部位として、脳脈絡叢、眼の網膜色素上皮、膵臓ランゲルハンス島のα細胞が知られている。血中に分泌された本蛋白質は、127個のアミノ酸から構成されるが、豊富なβシート構造を持つことにより、アミロイド線維を形成しやすいと考えられている。TTR遺伝子には150種類以上の変異型が報告されており、その大部分がFAPの病原性変異として同定されてきた。TTRの30番目のアミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met型が、最も高頻度に認められる1,2）。生体内では、通常TTRは四量体として機能し、四量体の中心部には1分子のサイロキシン（T4）が強く結合し、T4の運搬を担っている。また、TTRはレチノール結合蛋白質との結合を介して、ビタミンAの輸送も担っている。■ 疫学以前はFAP ATTR Val30Metの大きな家系が、ポルトガル、スウェーデン、日本（熊本県と長野県）に限局して存在すると考えられていたが、近年、世界各国からFAP ATTR Val30Met患者の存在が確認されている1,2）。また、明確な家族歴がなく高齢発症のFAP が日本各地から報告されており4）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）、糖尿病性ニューロパチー、手根管症候群、腰部脊柱管狭窄症などの非遺伝性末梢神経障害の鑑別疾患として本症を考えることが重要である。スウェーデンでは、FAP ATTR Val30Met遺伝子保因者の3～10％しか発症しないことが知られているが、わが国においても、TTR遺伝子に変異を持ちながら、終生FAPを発症しない症例も存在する。Val30Met以外の変異型TTRによるFAPもわが国から多く報告されている（図1）。わが国の疫学調査の結果では、国内の推定患者数は約600人であるが、的確に診断されていない症例が多く存在する可能性がある。画像を拡大する■ 病因TTRに遺伝子変異が生じると、TTR四量体が不安定化し、単量体へと解離することが、アミロイド形成過程に重要であると、in vitroの研究で示されている。しかし、アミロイドがなぜ特定の部位に沈着するのか、どのように細胞や臓器の機能を障害するのかは、明らかにされていない。アミロイド線維を形成するTTRの一部は断片化されており、アミロイド線維形成への関与が議論されている。■ 症状1）神経症状末梢神経障害は、軸索障害が主体で神経軸索が細胞体より最も遠い両下肢遠位部の症状が初発症状となる場合が多い。また、神経症状は一般に自律神経、感覚（温痛覚低下）、運動（両側末梢優位）の順で症状が出現することが多い。これは、アミロイド沈着により小径無髄線維から大径有髄線維の順に障害が進行するためと考えられている。病初期には、下肢末梢部である足首以下で、温痛覚の低下を認めるが触覚は正常である解離性感覚障害を認める場合が多い。温痛覚障害のため、足の火傷や怪我に患者本人が気付かない場合がある。筋萎縮、筋力低下など運動神経障害は、感覚障害より2～3年遅れて出現する場合が多いが、まれに運動神経障害が主体で感覚障害が軽い症例もある。進行期には、高度の末梢神経障害による四肢の感覚障害と筋力低下や呼吸筋麻痺などを呈する。アミロイド沈着による手根管症候群を呈する場合がある。とくに家族歴が明らかでない症例では、病初期にCIDP、糖尿病性ニューロパチー、腰部脊柱管狭窄症などと誤診されることが多く、注意が必要である。症例によっては、脳髄膜や脳血管のアミロイド沈着による意識障害や脳出血など中枢神経症候を呈する場合がある。2）消化器症状重度の交代性下痢便秘や嘔気などの消化管症状が出現する。末期には持続性の下痢となり、吸収障害や蛋白質の漏出も生じる。3）循環器系障害早期より自律神経障害による起立性低血圧や、アミロイド沈着による房室ブロック、洞不全症候群、心房細動などの不整脈が生じる。心筋へのアミロイド沈着により心不全を生じ、心室の拡張障害が収縮障害に先行すると考えられている。TTR変異型により心症候が主体で、末梢神経障害が目立たないタイプがある。4）眼症状変異型TTRは肝臓のみならず網膜からも産生されており、アミロイド沈着による硝子体混濁はFAP患者に多く認められる。硝子体混濁が本症の初発症状である症例もある。前眼部へのアミロイド沈着による緑内障を来し、進行すると失明の原因となる。また、涙液分泌低下によるドライアイも生じる。5）腎障害アミロイド沈着によるネフローゼ症候群や腎不全を呈するが、症例によりその程度は異なる。病初期には目立たない場合が多い。■ 分類TTR変異型により症候が異なる場合がある。アミロイドポリニューロパチー（末梢神経障害）が主体となるタイプ（Val30Metなど）、心アミロイドーシスにより不整脈や心不全が主体となるタイプ（Ser50Ile、Thr60Alaなど）、脳髄膜・眼アミロイドーシスにより一過性の意識障害や脳出血、白内障や緑内障が強く生じるタイプ（Ala25Thr、Tyr114Cysなど）がある。また、同じATTR Val30Metを持つFAP患者でも、ポルトガルでは若年発症（20～30代で発症）が多く、スウェーデンでは高齢発症（50歳以降）が多い。わが国でも、本疾患の集積地である熊本や長野のFAP患者は若年発症が多いが、他の地域では高齢発症で家族歴が確認できない症例が多く、70歳以降の発症も少なくない。■ 予後未治療の場合は、発症からの平均余命は若年発症のFAP ATTR Val30Metは約10～15年1)、高齢発症のFAP ATTR Val30Metは約7年4)である。進行期には、呼吸筋麻痺、重度の起立性低血圧、心不全、致死的な不整脈、ネフローゼ症候群、腎不全、蛋白漏出性胃腸症、重度の緑内障などを呈する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断基準を表に示す。病初期に各治療法の効果が高いため、早期診断、早期治療が重要である。臨床症候や各種の臨床検査により本症が疑われる場合には、生検によりアミロイド沈着を検索すること、および専門施設に依頼し、免疫組織化学染色や質量分析法でTTRがアミロイドの構成成分であることを確認する必要がある（図2）。生検部位は、侵襲度の比較的低い消化管（胃、十二指腸、直腸）、腹壁脂肪、口唇の唾液腺、皮膚などが選択されるが、病初期にはアミロイド沈着が検出されない場合もある。本症の疑いが強い場合は、繰り返し複数部位からの生検を行うことが重要である。また、前述の部位からアミロイド沈着が確認できない場合は、障害臓器である末梢神経や心筋からの生検も考慮する必要がある。TTRがアミロイド原因蛋白質として同定された場合は、野生型TTRが非遺伝性に生じる老人性全身性アミロイドーシス（SSA）（野生型TTR［ATTRwt］アミロイドーシス）との鑑別のため、遺伝子検査や血液中TTRの質量分析によりTTR変異の解析を必ず行う（図3）。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAPに対する治療は、近年、劇的に進歩している。長く実施されてきた肝移植療法に加えて、TTR四量体の安定化剤であるタファミジス（商品名: ビンダケル）が、国内でも2013年9月に希少疾病用医薬品として承認され、現在、本疾患に対し広く使用されている。また、核酸医薬によるTTR gene silencing療法の国際的な臨床試験が終了し、良好な結果が得られている。図4にFAPに対する治療法を研究中のものを含めて示した。画像を拡大する■ 肝移植療法本疾患の病原蛋白質である変異型TTRの95％以上が肝臓で産生されていることから、1990年にスウェーデンで本疾患に対する治療法として肝移植が初めて行われ、その有効性が示されてきた5）。FAP患者の血液中の変異型TTRは、正常肝が移植された後に速やかに検出感度以下まで低下する。しかし、肝移植で本疾患が完全に治癒するわけではなく、末梢神経障害を含めて、症候の大部分は移植後も残存する。また、発症から長期間経過し、病態が進行した症例や、高齢患者、BMIが低値（低栄養状態）であると、移植後の予後が不良であるため、肝移植が実施できない場合も少なくない。そして、症例によっては、肝移植後も症候（とくに心アミロイドーシス）が進行するケースもある。眼の網膜色素上皮細胞や脳脈絡叢からは、肝移植後も継続して変異型TTRが産生され続けているため、眼や脳・脊髄では、肝移植後も変異型TTRによるアミロイドが形成され、症候も悪化する症例が報告されている。他の治療法が開発されたことにより、本症に対する肝移植の実施数は減少傾向にある。■ TTR四量体安定化剤（タファミジス）TTR四量体が不安定となり単量体へと解離することが、TTRのアミロイド形成過程に重要な過程と考えられている。TTR四量体の安定化作用を持つ薬剤が、本症の新たな治療薬として研究開発されてきた。非ステロイド系抗炎症薬の1つであるジフルニサルなどにTTR四量体の安定化作用が確認され、本症の末梢神経障害に対する進行抑制効果が確認された6）。ジフルニサルには、非ステロイド系抗炎症薬が元来持つCOX阻害作用があり、腎障害などの副作用が出現する可能性が想定されたため、COX阻害作用を持たずにTTR四量体のより強い安定化作用を示す新規化合物としてタファミジスが新たに開発された。本薬剤の国際的な臨床治験が実施され、生体内でもTTR四量体を安定する作用が確認されるとともに、末梢神経障害の進行を抑制する効果が確認されている7)。また、心症候に対する効果も報告された8)。わが国では2013年9月に本症による末梢神経障害の進行抑制目的で承認されている。■ 核酸医薬（TTR gene silencing療法）9, 10)Small interfering RNA（siRNA）9) やアンチセンスオリゴ（ASO）10) を用いて、肝臓におけるTTRの発現抑制を目的としたgene silencing療法の開発が行われ、強いTTR発現抑制効果と良好な治療効果が確認されている9, 10)。これらのgene silencing療法では、変異型TTRに加えて、野生型TTRの発現抑制も標的としている。これらの治療法は、今後、本疾患に対する標準的な治療法となることが期待されている。■ その他の研究段階の治療法前述のごとく、肝移植療法の実施やTTR四量体安定化剤の臨床応用、gene silencing療法によるTTR発現抑制法の開発など、本疾患に対する治療法は近年急激に発展しているが、いずれもアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制および安定化を標的としており、沈着したアミロイドを除去する治療法は確立していない。さらなる治療法の改善を目指して、図4に示した方法をはじめとした多くの治療法の開発が精力的に行われている。■ 対症療法本症では、心伝導障害の進行は必発であるため、I度房室ブロックの段階でペースメーカーの植え込みを考慮する場合がある。致死的な不整脈が発生する場合には、植込み型除細動器を積極的に検討する必要がある。起立性低血圧に対して、弾性ストッキングや腹帯の使用を考慮する。手根管症候群に対しては、手術療法を考慮する。眼アミロイドーシスによる白内障や緑内障に対しても手術療法が必要となる。そのほかにも、自律神経症状や消化管症状、心不全などに対して内服薬による対症療法を試みるが、十分な効果が得られない場合が少なくない。4 今後の展望肝移植療法がFAPに対して実施され始めて28年以上が経過し、その有効性とともに治療法としての限界や関連する問題点が明らかになってきた。TTR四量体の安定化剤が臨床応用され、広く使用されるにつれて、本症に対する肝移植実施数は減少傾向にある。また、肝臓でのTTR発現抑制を目的とした核酸医薬によるgene silencing療法の臨床治験で良好な結果が得られ、わが国でも承認が待ち望まれる。これらの治療法の長期的な効果に関しては、まだ不明な点が多く残されているため、長期予後に関する調査が必要である。さらに、すでに組織に沈着したアミロイド線維を除去できる根治療法の研究開発が必要である。5 主たる診療科脳神経内科、循環器内科、眼科、移植外科、消化器内科、腎臓内科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報家族性アミロイドポリニューロパチーの診療ガイドライン（日本神経学会）（医療従事者向け診療情報）難病情報センター:全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学分野（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　医学部附属病院　アミロイドーシス診療センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）信州大学　医学部第3内科　アミロイドーシス診断支援サービス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews（Pub Med）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）GeneReviews（日本語版）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）FAP WTR（FAPに対する肝移植に関する国際的レジストリ）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）THAOS（TTRアミロイドーシスの自然経過に関する国際的調査）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）The Registry of Mutations of Amyloid Proteins（TTR変異の国際的レジストリ）（医療従事者向けの研究情報）OMIM（医療従事者向けの診療・研究のレビュー情報）日本アミロイドーシス学会（医療従事者向けの研究情報）国際アミロイドーシス学会（ISA）（医療従事者向けの研究情報）厚生労働省　難治性疾患政策研究事業「アミロイドーシスに関する調査研究」班（医療従事者向けの研究情報）患者会情報道しるべの会　second step　あゆみ　ブログ（患者のブログ）1）Ando Y, et al. Arch Neurol. 2005;62:1057-1062.2）Ueda M, et al. Transl Neurodegener. 2014;3:19.3）Benson MD, et al. Amyloid. 2019 [Epub ahead of print]4）Koike H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:152-158.5）Yamashita T, et al. Neurology. 2012;78:637-643.6）Berk JL, et al. JAMA. 2013;310:2658-2667.7）Coelho T, et al. Neurology. 2012;79:785-982.8）Maurer MS, et al. N Engl J Med, 2018;379:1007-1016.9）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.10）Benson MD, et al. N Engl J Med. 2018;379:22-31.公開履歴初回2013年08月08日更新2019年04月23日

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療に対する吸入ステロイド薬（ICS）の上乗せについて、新しい臨床試験の結果が続々と報告されているが、それらをどう捉えればよいのだろうか。2019年4月12日から3日間、都内にて開催された第59回 日本呼吸器学会学術講演会において、シンポジウム3「COPD、ACOガイドラインを超えて」での講演から最新の知見を紹介する。COPD治療におけるICSの位置付けは？　COPDの安定期における治療は、原則として長時間作用性抗コリン薬（LAMA）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の気管支拡張薬である。これまで、通常のCOPD治療にICSを追加する有益性は高くないとされていたため、本学会が発刊している『COPD診断と治療のためのガイドライン2018（第5版）』と『喘息とCOPDのオーバーラップ診断と治療の手引き2018』では、喘息とCOPDの合併例（asthma COPD overlap：ACO）に限定して、ICSの早期使用が推奨されている。　しかしその後、LAMA＋LABA＋ICSのトリプルセラピーがLAMA/LABA配合剤に対して、中等度～重度のCOPD増悪を有意に抑制したことが「IMPACT試験」で報告されたため、COPD治療におけるICSの位置付けに関しては引き続き検討されていくだろう。COPD、ACOの診断に用いられるバイオマーカー　シンポジウムでは、玉田 勉氏（東北大学 呼吸器内科学分野 講師）が「末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？」という問いかけをテーマに、COPD患者のバイオマーカーをどのように扱うかについて語った。　COPD治療において、好酸球性気道炎症が存在する症例の中には、LAMA、LABAなどの気管支拡張薬にICSを上乗せすることで、さらなる気管支拡張効果を得られる病態が存在することがわかっている。このようなICS感受性の高いCOPDに関して、判断の目安となるのは増悪回数、末梢血好酸球の増加、喘息の合併などであるという。　また、上述の最新ガイドラインでは、COPDにおける好酸球性気道炎症の存在を、喘息の特徴でもある末梢血好酸球＞5％あるいは＞300/μL、呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）＞35ppbなど複数の項目で評価することを推奨している。その結果ACOと判断できれば、早期にICSを投与することが望ましいが、ACOに該当しなければ、高用量のICS投与は肺炎リスクを上昇させる恐れがあるため、重症であっても投与しないとされている。しかし、ACOの病態は経過中に出現することもあるので、繰り返し評価することが重要である。　同氏は「われわれの研究と先行研究を合わせた結果、COPD患者の2割くらいにICS有効例が存在するのではないか」と見解を語った。海外データから読み取れる情報　海外で報告されているGOLD2019レポートでは、増悪リスクおよび症状レベルがともに高い“グループD”において、末梢血好酸球が300/μL以上あるいは100/μL以上で増悪を繰り返す患者ではICS/LABA有効例が多く、逆に末梢血好酸球100/μL未満ではICSの有効性は期待できないとされている。しかし、この根拠となった複数の臨床試験の対象となった症例には、さまざまな割合で喘息合併例が混在しているため、ICSの上乗せ効果を正確に判断することは難しい。　データを読む際、ICSの使用による1秒量（FEV1）の増加が大きいほど、喘息病態を合併したCOPDの症例が多く混ざっていると考えられ、その結果、末梢血好酸球300/μL以上の症例をピックアップすると、ICSが増悪抑制に有効であろうことが見えてくるという。　よって、各論文の筆者による結論だけでなく、喘息合併例をどうやって分けているか、ICSの使用でどれだけ呼吸機能が改善しているかなども考慮して解釈することが必要だ。単独のバイオマーカーでICS使用の判断はできない　発表テーマである「末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？」という問いに対して考えると、気道の好酸球性気道炎症をよく反映するのは喀痰好酸球数だが、末梢血好酸球数とは強く相関しないことが明らかになっている。　「COPD、ACO患者のバイオマーカーは、これまでもさまざまな横断研究が報告されているが、日本人データを含めたバイオマーカーの使い方やカットオフ値の設定が求められる。よって、末梢血好酸球数だけでICSを使うかどうか決めるには時期尚早なのではないか」と現段階での見解を示し、「ICSの有効例に関しては、どこまで追求しても、最終的には過剰投与であったり、潜在的に有効でも投与されなかったりといった事態が起こりうる可能性がある」と指摘した。　COPDやACOの診断に当たっては、ガイドラインの知見を踏まえ、なるべく客観的な指標に基づいてICSの使用を検討するなど、診断の精度を高めることが求められる。また、ICSを開始する場合、肺炎リスクが頭打ちとなる半年より前に、呼吸機能の改善度などから効果判定を行い、ICS投与を継続するか判断することが望ましいとされている。■参考一般社団法人　日本呼吸器学会第59回日本呼吸器学会学術講演会■関連記事新COPDガイドラインの要点と日本人データCOPDの3剤併用療法、2剤併用と比較／NEJM

　ドラッグ・リポジショニングは、多くの医療分野において有望なアイデアである。躁病および双極性障害の発症率低下に対するアスピリン以外の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、低用量アスピリン、高用量アスピリン、スタチン、アロプリノール、アンジオテンシン系薬の継続使用の影響を調査するため、デンマーク・コペンハーゲン大学のLars Vedel Kessing氏らは、デンマークの全国人口ベースレジストリをシステマティックに使用し、検討を行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2019年3月14日号の報告。　対象薬剤を購入したすべてのデンマーク人および人口の30％のランダム化サンプルを対象に、ポアソン回帰分析を用いた全国人口ベース縦断的研究を行った。フォローアップ期間は、2005～15年の10年間とし、アウトカム指標には、次の2つを含めた。（1）入院または外来患者として精神科病院受診による躁病または双極性障害の診断、（2）躁病または双極性障害の診断またはリチウム使用開始とを組み合わせた測定。　主な結果は以下のとおり。・2005～15年の10年間で対象薬剤のうち1剤を使用した患者は160万5,365例（年齢中央値：57歳［四分位：43、69］、女性の割合：53.1％）であった。・低用量アスピリン、スタチン、アンジオテンシン系薬の継続使用は、両アウトカム測定において躁病または双極性障害の発症率低下との関連が認められた。・アスピリン以外のNSAIDs、高用量アスピリンの継続使用は、双極性障害の発症率上昇との関連が認められた。・アロプリノールでは、統計学的に有意な関連性は認められなかった。　著者らは「双極性障害における炎症やストレス反応システムに作用する薬剤の可能性が支持された。また、ドラッグ・リポジショニングの可能性のある薬剤を識別するために、人口ベースのレジストリが使用可能であることが示唆された」としている。■関連記事統合失調症と双極性障害の違い、脳内の炎症/ストレスに派生双極性障害、リチウムは最良の選択か双極性障害の補助治療オプションに関する情報のアップデート

　新たに潰瘍性大腸炎（UC）と診断された小児患者において、52週時のステロイドフリー（メサラジン単独療法）寛解の予測に、初期の臨床的活動性および4週までの治療反応が有用であることが、米国・コネチカット小児医療センターのJeffrey S. Hyams氏らによる検討の結果、明らかにされた。新たに診断された小児UCについては、エビデンスベースのアウトカムデータの不足が、作成された治療計画に不確実性をもたらしている、として問題視されていた。著者は、「個別的な臨床的/生物学的特性を明らかにすることで、確固たるUC治療方針の提示につながることが示された」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年3月29日号掲載の報告。4～17歳の新規UC患者で52週時のステロイドフリー寛解を評価　研究グループは、UC小児患者を対象に、治療前の臨床的因子やトランスクリプトームおよび微生物因子により、疾患経過を予測できるかを検証するため、多施設共同発端コホート研究「The predicting response to standardized pediatric colitis therapy study：PROTECT研究」を行った。　アメリカとカナダの29施設で、新たにUCと診断された4～17歳の小児患者（小児用活動性指標のPUCAIスコア≧10）を登録し、免疫調整薬（チオプリン）/抗TNFα療法へ段階的に切り替えるための事前に決められた基準に従い、メサラジンまたはステロイドを投与する標準治療を行った。また、治療前にRNAシーケンシングにより直腸の遺伝子発現を、16Sシーケンシングを用いて直腸および糞便の微生物叢を調べた。　主要評価項目は、52週時でのステロイドフリー寛解（メサラジン以外の治療なし）とし、ロジスティック回帰モデルを用いて要因と主要アウトカムとの関連性を評価した（per-protocol解析）。4週までの臨床的寛解がステロイドフリー寛解の予測に重要　2012年7月10日～2015年4月21日に467例が登録され、428例が薬物療法を開始した。このうち52週時に評価が可能だったのは400例（93％）で、386例（90％）が試験を完遂した。　52週時のステロイドフリー寛解率は38％（150/400例）で、うち147例（98％）がメサラジンを内服しており、3例（2％）は何も内服していなかった。400例中74例（19％）が免疫調整薬単独投与、123例（31％）が抗TNFα療法、25例（6％）が結腸切除へ治療を変更していた。　ベースラインの臨床的重症度が低く、ヘモグロビン高値、4週時の臨床的寛解が、52週時でのステロイドフリー寛解達成と関連していた（386例、ロジスティックモデルのROC曲線下面積[AUC]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.65～0.75、特異度77％［95％CI：71～82］）。　274例の独立コホートでベースライン重症度と4週時の寛解について検証した結果、臨床的な予測因子を調整後、抗菌ペプチド遺伝子シグネチャー（オッズ比[OR]：0.57、95％CI：0.39～0.81、p＝0.002）、ルミノコッカス属の存在度（OR：1.43、95％CI：1.02～2.00、p＝0.04）、Sutterella（OR：0.81、95％CI：0.65～1.00、p＝0.05）が52週時のステロイドフリー寛解と関連することが確認された。

第24回　意外と多い、乳房下の皮膚トラブルしがない皮膚科勤務医デルぽんです☆今回は、高齢者でよく見かける皮膚トラブルについて描きました。高齢者の皮膚トラブルは、爪白癬、皮脂欠乏性湿疹、褥瘡、おむつ皮膚炎などさまざまですが、意外とあるのが“乳房下の間擦疹”。間擦疹とは、乳房下や腋窩など、皮膚がくっついてこすれる部分（間擦部）に起こる皮疹のことです。一般的には高温多湿の夏に起こりやすく、とくに肥満や多汗症の人によく見られます。老人性円背の方にも多く、“やっとの思いで間擦部を広げて診察をする”といったパターンも少なくありません。お胸の大きさにかかわらず起こりうる疾患ですが、とくにお胸のたわわな方は間擦部も広いため、症状が広範囲にわたってしまいます（大きなお胸の思わぬ罠…!?）。こうした乳房下の間擦疹。紅斑を見たときにまず考えたいのが、真菌感染の有無。蒸れる間擦部では真菌感染が起こりやすいため、必ず顕微鏡検査をして、真菌がいないことを確認したうえでステロイド軟膏の外用を行います（真菌が確認されたら、抗真菌薬の外用を行います）。いずれにしても、患部を乾燥した状態に保つことが必要なため、亜鉛華軟膏の重層塗布や、ガーゼを挟み込むなどの方法で、間擦部の乾燥を促すことも大切です。高齢者に意外と多い、乳房下の間擦疹についてでした。それでは、また～！

　2019年3月1～2日に開催された第53回糖尿病学の進歩において、瓜田 純久氏（東邦大学総合診療・救急医学講座）が「絶食治療を要する疾患で救急搬送された糖尿病患者の臨床経過と栄養管理」について講演し、絶食治療による消化吸収とそれに付随する血糖値変動について講演した（特別企画1：低栄養リスクのある糖尿病患者の栄養サポートと栄養管理）。救急搬送される糖尿病患者の栄養状態とは？　慢性的な栄養不足は、栄養障害によるランゲルハンス島細胞の栄養不良、β細胞量と機能の低下などを引き起こす。そして、救急搬送される患者の多くには、β細胞機能不全を招くほどの急性の負荷が生じている。このような状況下での低栄養を防ぐため、瓜田氏は同施設における2005年7月からの1,531名のカルテを用いて、糖尿病患者の急性疾患時の栄養状態をケトアシドーシス以外の観点から解析した。　まず、救急搬送された患者の糖尿病の有無と絶食期間を調べるために、入院後3日以上の絶食が必要な症例を抽出、HbA1cで区分したところ、HbA1cが6％より高い患者の割合は4割程度であった。また、高齢糖尿病入院患者の栄養状態をMNA-SF1）（簡易栄養状態評価表）で評価したスペインの研究2）によると、入院患者の54％に低栄養または低栄養の恐れがあったという。これらのことから、急性疾患によって搬送される糖尿病患者は、意外と栄養状態が悪いということが明らかになった。栄養障害の原因を探る方法　同施設で入院後3日以上の絶食が必要な症例は、肺炎、急性腸炎、憩室炎、イレウス、消化管出血、虫垂炎、尿路感染症などが全体の45％を占め、同氏が担当する症例には、糖尿病患者の血糖コントロールを悪化させるような急性疾患が多く含まれている。そこで、同氏らは、栄養障害がみられる全患者に対して「食事摂取状況の写真撮影とRapid turnover protein（RTP:レチノール結合タンパク）によるタンパク漏出測定による診断」を実施し、栄養障害の早期発見に努めている。　タンパク質の合成障害や摂取不足がある状態では、半減期（Alb:20日、Tf:7～10、Pre Alb:３～４日、RTP：半日）が短い成分ほど大きく低下するが補いやすい。この性質を活かし、栄養障害がタンパク合成能、摂取不足どちらに起因しているものかをRTPで判断する。たとえば、1900kcalの食事をしっかり食べているにもかかわらずAlb値が下がる糖尿病患者に対し、この検査を実施すると合成障害とわかり、「糖尿病患者のタンパク合成能は落ちていない」と判断することができるという。ただし、下痢、体重減少、貧血、腹部膨満感、浮腫、無力脱力感などがある場合は、まずは、消化管検査や心電図を含む主要な検査を実施して評価を行うことが望ましく、それらに異常がない場合は、開腹などの既往歴や吸収障害を惹起する薬剤（ステロイド、刺激性下剤、酸分泌抑制薬など）の服用を確認してから、低栄養と断定する」と、栄養評価時の注意ポイントを示した。食事を再開した時の消化吸収力と血糖コントロール　絶食治療後の明確な食事再開基準はなく、患者の意思に委ねられている。同氏は、この問題を解決する方法として“呼気中水素総排出量”の算出が有用と考えている。これは炭水化物の消化吸収を表す指標で、絶食期間中は低値を示す。実際に、同氏の解析したデータでも食事再開時は消化吸収の効率が低下していることが明らかとなり、「糖尿病患者の血糖値に“食べた物がすべて反映されている”という考えを間引かなければならない」とし、「たった1日の絶食が消化吸収阻害に影響を及ぼしている」と、絶食におけるリスクを示した。　最後に同氏は「絶食治療により、消化吸収は大きく変化する。絶食治療は必要であるが、血糖、栄養、消化吸収を同時に評価する必要性がある」と締めくくった。■参考1）Nestle Nutrition Institute：MNA-SF2）Sanz Paris A,et al. Nutr Hosp. 2013;28:592-599.

　インフルエンザがやっと落ち着いてきたと思ったら、花粉症が増える季節になりました。症状がひどい方は本当につらい季節で、身の回りでも花粉症の話題でもちきりとなっています。今回は、服薬指導で使える花粉症に関するお役立ち情報をピックアップして紹介します。アレルゲンを防ぐには？アレルギー性疾患では、アレルゲンを避けることが基本です1）。花粉が飛ぶピークタイムである昼前後と日没後、晴れて気温が高い日、空気が乾燥して風が強い日、雨上がりの翌日や気温の高い日が2～3日続いた後は外出を避けたり、マスクやメガネ、なるべくツルツルした素材の帽子などで防御したりしましょう。それ以外にも、鼻粘膜を通したアレルゲンの吸入を物理的にブロックするために、花粉ブロッククリームを直接鼻粘膜に塗布するという方法もあります。この方法は、ランダム化クロスオーバー試験で検証されており、アレルギー性鼻炎、ダニおよび他のアレルゲンに感受性のある成人および小児の被験者115例を、花粉ブロッククリーム群とプラセボ軟膏群に割り付けて比較検討しています。1日３回30日間の塗布で、治療群の鼻症状スコアが改善しています。ただし、必ずしも花粉ブロッククリームでないといけないわけではなく、プラセボ群でも症状改善効果が観測されています2）。ほかにも小規模な研究で鼻粘膜への軟膏塗布で有効性を示唆する研究3）がありますので、やってみる価値はあるかもしれません。症状を緩和する食材や栄養素は？n-3系脂肪酸大阪の母子健康調査で行われた、サバやイワシなどの青魚に多く含まれるn-3系脂肪酸の摂取量とアレルギー性鼻炎の有病率に関する研究で、魚の摂取量とアレルギー性鼻炎の間に逆の用量反応関係があることが指摘されています4）。ただし、急性の症状に対して明確な効果を期待できるほどの結果ではなさそうです。ビタミンEビタミンEがIgE抗体の産生を減少させる可能性があるとして、アレルギー性鼻炎患者63例を、ビタミンE 400IU/日群またはプラセボ群にランダムに割り付け、4週間継続（最初の2週間はロラタジン/プソイドエフェドリン（0.2/0.5/mg/kg）と併用）した研究があります。しかし、いずれの群も1週間で症状が改善し、症状スコアにも血清IgEにも有意差はありませんでした5）。カゼイ菌アレルギーは腸から起こるとよく言われており、近年乳酸菌やビフィズス菌が注目されています。これに関しては、カゼイ菌を含む発酵乳またはプラセボを2～5歳の未就学児童に12ヵ月間摂取してもらい、アレルギー性喘息または鼻炎の症状が改善するか検討した二重盲検ランダム化比較試験があります。187例が治療群と対照群に割り付けられ、アウトカムとして喘息/鼻炎の発症までの時間、発症数、発熱または下痢の発生数、血清免疫グロブリンの変化を評価しています。通年性の鼻炎エピソードの発生は治療群でやや少なく、その平均差は―0.81（―1.52～―0.10）日/年でした。鼻炎にわずかな効果が期待できるかもしれませんが、喘息には有効ではないとの結果です6）。薬物治療の効果は？薬物治療では、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、アレルゲン免疫療法が主な選択肢ですが、抗ヒスタミン薬にフォーカスして見ていきましょう。比較的分子量が小さく、脂溶性で中枢性の副作用を生じやすい第1世代よりも、眠気など中枢性の副作用が少ない第2世代の抗ヒスタミン薬がよく用いられています。種々の臨床試験から、第2世代抗ヒスタミン薬は種類によって効果に大きな差はないと思われます。たとえば、ビラスチンとセチリジンやフェキソフェナジンを比較した第II相試験7）では、効果はほぼ同等でビラスチンは1時間以内に作用が発現し、26時間を超える作用持続を示しています。なお、ルパタジンとオロパタジンの比較試験では、ルパタジンの症状の改善スコアはオロパタジンとほぼ同等ないしやや劣る可能性があります8）。また、眼のかゆみなど症状がない季節性のアレルギー性鼻炎であれば、抗ヒスタミン薬よりもステロイド点鼻薬の有効性が高いことや、ステロイド点鼻薬に抗ヒスタミン薬を上乗せしても有意な上乗せ効果は期待しづらいことから、点鼻薬を推奨すべきとするレビューもあります9）。副作用は？抗ヒスタミン薬の副作用で問題になるのがインペアード・パフォーマンスです。インペアード・パフォーマンスは集中力や生産性が低下した状態ですが、ほとんどの場合が無自覚なので運転を控えるようにすることなどの指導が大切です。フェキソフェナジン、ロラタジン、またそれを光学分割したデスロラタジンなどはそのような副作用が少ないとされています10）。口渇、乏尿、便秘など抗コリン性の副作用は、中枢移行性が低いものでも意識しておくとよいでしょう。頻度は少ないですが、第1世代、第2世代ともに痙攣の副作用がWHOで注意喚起されています11）。万が一、痙攣などが起こった場合には被疑薬である可能性に思考を巡らせるだけでも適切な対応が取りやすくなると思います。予防的治療の効果は？季節性アレルギー性鼻炎に対する抗ヒスタミン薬の予防的治療効果について検討した二重盲検ランダム化比較試験があります12）。レボセチリジン5mgまたはプラセボによるクロスオーバー試験で、症状発症直後の早期服用でも花粉飛散前からの予防服用と同等の効果が得られています。予防的に花粉飛散前からの服用を推奨する説明がされがちですが、症状が出てから服用しても遅くはないと伝えると安心していただけるでしょう。服用量が減らせるため、医療費抑制的観点でも大切なことだと思います。鼻アレルギー診療ガイドラインでも、抗ヒスタミン薬とロイコトリエン拮抗薬は花粉飛散予測日または症状が少しでも現れた時点で内服とする主旨の記載があります1）。以上、花粉症で服薬指導に役立ちそうな情報を紹介しました。花粉症対策については環境省の花粉症環境保健マニュアルによくまとまっています。また、同じく環境省による花粉情報サイトで各都道府県の花粉飛散情報が確認できますので、興味のある方は参照してみてください13）。1）鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版2）Li Y, et al. Am J Rhinol Allergy. 2013;27:299-303.3）Schwetz S, et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:979-984.4）Miyake Y, et al. J Am Coll Nutr. 2007;26:279-287.5）Montano BB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:45-50.6）Giovannini M, et al. Pediatr Res. 2007;62:215-220.7）Horak F, et al. Inflamm Res. 2010;59:391-398.8）Dakhale G. J Pharmacol Pharmacother. 2016 Oct-Dec 7:171–176.9）Stempel DA, et al. Am J Manag Care. 1998;4:89-96.10）Yanai K, et al. Pharmacol Ther. 2007 Jan 113:1-15.11）WHO Drug Information Vol.16, No.4, 200212）Yonekura S, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162:71-78.13）「環境省　花粉情報サイト」

　関節リウマチの成人患者の日常診療では、リツキシマブ（Bリンパ球枯渇薬）およびトシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）が、アバタセプト（T細胞共刺激標的薬）に比べ2年アウトカムが良好であることが、フランス・ストラスブール大学病院のJacques-Eric Gottenberg氏らが実施した前向きコホート研究で示された。これら3つの非腫瘍壊死因子（non-TNF）型生物学的製剤はいずれも関節リウマチに、プラセボに比べ優れた効能を有すると報告されているが、これらを比較した無作為化対照比較試験はなく、今後も直接比較試験が行われる可能性はほとんどないという。BMJ誌2019年1月24日号掲載の報告。3つのレジストリの関節リウマチ患者データを前向きに解析　本研究は、関節リウマチの治療における3つのnon-TNF型生物学的製剤の効果と安全性を比較する目的で、フランス・リウマチ学会と3つのレジストリに参加した研究者の協働で行われた（Bristol-Myers Squibb、Roche、Chugaiの助成による）。　解析には、2005年9月～2013年8月の期間に、フランスの53の大学および54の大学以外の臨床センターが参加するフランス・リウマチ学会の3つの患者レジストリ（AIR、ORA、REGATE）の1つに登録された関節リウマチ患者のデータを用いた。　対象は、年齢＞18歳、米国リウマチ学会の診断基準（1987年版）を満たし、重度の心血管疾患や活動性/重度の感染症、重度の免疫不全がなく、24ヵ月以上のフォローアップが行われた患者であった。　主要アウトカムは、治療成功を維持した24ヵ月時の薬剤治療継続とした。治療不成功の定義は、（1）全死因死亡、（2）試験薬の投与中止、（3）新たな生物学的製剤または従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の併用治療の開始、（4）コルチコステロイドの用量が、ベースラインと比較して、連続する2回の受診時に＞10mg/日の増量となった場合であった。　治療効果の群間差を定量化するために、治療成功維持生存期間差（life expectancy difference without failure：LEDwf、制限付き平均生存時間［restricted mean survival time：RMST］）の差）および治療成功維持生存期間比（life expectancy ratio without failure：LERwf、RMSTの比）を算出した。3つの生物学的製剤の安全性プロファイルには差がない　ベースラインの3つの生物学的製剤群の背景因子は、非重み付けコホート（3,162例）では罹患期間、がんの病歴、リウマチ因子陽性、疾患活動性、従来型DMARD併用、コルチコステロイド投与に差がみられたが、重み付けコホート（3,132例）ではバランスがとれていた。　重み付けコホートでは、24ヵ月時の治療成功維持生存率は、リツキシマブ群が68.6％、アバタセプト群が39.3％、トシリズマブ群は63.4％であった。また、治療成功維持生存期間は、それぞれ19.8、15.6、19.1ヵ月だった。　LEDwfは、リツキシマブ群がアバタセプト群に比べ4.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：3.1～5.2）長く、トシリズマブ群はアバタセプト群よりも3.5ヵ月（2.1～5.0）長かった。また、LERwfはそれぞれ1.26（1.18～1.35）および1.22（1.12～1.33）であった。　リツキシマブ群とトシリズマブ群の比較に関する不確かさ（uncertainty）は実質的なものであった（LEDwf：－0.7、95％CI：－1.9～0.5、LERwf：0.97、0.91～1.03）。　重み付けコホートでは、24ヵ月時の1つ以上の重篤な有害事象（感染症、主要有害心血管イベント［MACE］、がん、死亡）の発現率は、リツキシマブ群が14.5％、アバタセプト群が16.2％、トシリズマブ群は11.6％であった。また、重篤な有害事象を伴わない生存率は、それぞれ85.0％、83.4％、86.7％で、重篤な有害事象なしの平均生存期間は22.1、21.8、22.3ヵ月であり、3組の2群間の比較ではいずれも有意な差を認めなかった。　著者は、「リツキシマブおよびトシリズマブの高い薬剤治療継続率は、良好な安全性プロファイルよりも、むしろ高い有効性に関連すると考えられる」とし、「これらの結果は、罹患期間が長く1剤以上の生物学的製剤の投与を受けている難治性の患者に適応され、生物学的製剤未投与で罹患期間が短い患者には適応されない」と指摘している。〔2月13日　記事の一部を修正いたしました〕

　世界で初めての「IgG4関連硬化性胆管炎診療ガイドライン」が完成した。　本症は、2003年に神澤 輝実氏（東京都立駒込病院）が提唱した、新しい全身性疾患であるIgG4関連疾患の胆管病変と考えられ、その特徴として、胆管狭窄を来し、黄疸や肝機能障害するほか、画像所見上では、胆管がんや原発性硬化性胆管炎との鑑別が非常に困難で診療に苦慮する例があるとされる。　本症では、ステロイドが奏効するため確定診断がなされれば治療に問題ない例が多いが、診療上、先の2つの疾患との鑑別が非常に重要となる。すなわち誤った診断がなされれば、「胆管がんの診断で手術をしたら、病理学的にはIgG4関連硬化性胆管炎で、手術する必要がなかった」といった、患者に多大なリスクを負わせる例を起こしかねないからである。　そこで、今回診療ガイドラインを定めることで、こうした誤診のリスクを回避し、標準的な診療が行われ、疾患の概念が医療者をはじめ社会に広がることを期待するものである。　ガイドラインの一端を紹介すると本症の確定診断については、病理組織学的診断が最も有用だが、胆管は細く、生検で十分な検体を取ることが難しく、病理診断が困難であるため、血中IgG4値、胆管像所見、胆管内超音波検査などを組み合わせることで診断する。また、臨床的に本症か胆管がんかの鑑別診断では、2週間のステロイド投与を行い、その反応性で診断するステロイドトライアルを行うこともあるとされる。　このような診療上の注意点などを解説した「IgG4関連硬化性胆管炎の診療ガイドライン」は、日本胆道学会と厚生労働省の2つの研究班（班長：神澤 輝実）が合同して、2年半をかけ作成し、世界で初めて完成したものである。　今後、日本語版も制作し、日本胆道学会のホームページから配信する予定。■関連記事今後も拡大が予想される新たな疾患概念「IgG4関連疾患」IgG4関連疾患

　慢性蕁麻疹（CU）は骨粗鬆症に対して多くのリスク因子となるが、CUと骨粗鬆症における関連についてはデータが不足している。イスラエル・Clalit Health ServicesのGuy Shalom氏らは大規模な観察研究を行い、CUが骨粗鬆症のリスクとなる可能性があることを明らかにした。著者は、「ターゲットを適切にするためのスクリーニングを検討する必要がある」とまとめている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2018年12月18日号掲載の報告。　研究グループは、地域住民を対象にCUと骨粗鬆症との関連性を評価する目的で、全国的な長期観察コホート研究を行った。　CUは、蕁麻疹と診断された4つの組み合わせで定義。それぞれのCUは、診断から6週間以内に記録され、プライマリケアの内科医が研究に登録した。CU患者と、その患者の年齢と性別が一致する者を対照群として割り付け、2002～17年における骨粗鬆症の発生頻度とその他の検査データを追跡した。　ステロイドの全身投与および骨粗鬆症に関連するほかのリスク因子についてのデータを得た。　年齢、性別、ステロイドの全身投与、肥満、喫煙、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症に関して補正したCox回帰モデルにて、骨粗鬆症のリスク分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・解析対象はCU患者群1万1,944例で、対照群は5万9,829例であった。・観察期間中、CU患者群のうち1,035例（8.7％）、対照群のうち4,046例（6.8％）が骨粗鬆症と診断された。・多変量解析の結果、CUは骨粗鬆症に対し、高リスクとして有意に関連していた（ハザード比：1.23、95％信頼区間[CI]：1.10～1.37、p＜0.001）。

　変形性膝関節症患者における薬物療法による長期的な疼痛緩和効果には、プラセボと比較して考慮すべき不確実性が存在することが、イタリア・パドバ大学のDario Gregori氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2018年12月25日号に掲載された。変形性関節症は、慢性で進行性の疾患だが、薬物療法は主に短期の検討が行われており、そのため長期の疾患管理における推奨治療が不明確になっているという。追跡期間1年以上の試験のネットワークメタ解析　研究グループは、変形性膝関節症患者を12ヵ月以上追跡した薬物療法の無作為化臨床試験を系統的にレビューし、ネットワークメタ解析を行った（パドバ大学などの助成による）。　医学関連データベースを用いて、治療を受け、1年以上の追跡が行われた変形性膝関節症患者の無作為化臨床試験を検索した。選出された試験につき、ベイズ法の変量効果を用いてネットワークメタ解析を行った。　主要評価項目は、膝疼痛のベースラインからの変化とした。副次評価項目は、身体機能および関節構造であった。関節構造については、X線画像で評価した関節裂隙狭小化とした。標準化平均差（SMD）および95％信用区間（CrI）を算出した。7クラス、33種の薬剤、有効性は少数のみ　日本の1試験を含む47件の無作為化臨床試験（2万2,037例、ほとんどが55～70歳、約70％が女性）が解析に含まれた。これらの試験では、以下の7つの薬剤クラスの33種の薬剤による介入の検討が行われた。　鎮痛薬（アセトアミノフェン）、抗酸化薬（ビタミンE）、骨活性薬（ビスホスホネート、ラネル酸ストロンチウムなど）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、関節内注射薬（ヒアルロン酸、コルチコステロイドなど）、変形性関節症治療用遅効性薬（SYSADOA）（グルコサミン硫酸、コンドロイチン硫酸など）、推定疾患修飾薬（cindunistat、spriferminなど）。　疼痛は31件、身体機能は13件、関節構造は16件の介入で評価が行われていた。試験期間には1～4年の幅があった。　疼痛の抑制に関しては、NSAIDのセレコキシブ（SMD：－0.18、95％CrI：－0.35～－0.01）およびSYSADOAのグルコサミン硫酸（－0.29、－0.49～－0.09）で有意な効果がみられたものの、プラセボとの比較ではすべての薬剤で多大な不確実性が認められた。　疼痛の有意な改善効果は、標準化された0～100の尺度の平均差を用いた場合、およびバイアスのリスクが高い試験を除外した場合には、セレコキシブでは消失し、グルコサミン硫酸のみで保持されていた。　副次アウトカムについても、プラセボと比較した長期的な治療効果に関し、考慮すべき不確実性が認められた。身体機能の有意な改善効果を認めたのはグルコサミン硫酸（SMD：－0.32、95％CrI：－0.52～－0.12）のみであった。　関節裂隙狭小化の有意な改善効果は、グルコサミン硫酸（SMD：－0.42、95％CrI：－0.65～－0.19）、コンドロイチン硫酸（－0.20、－0.31～－0.07）、ラネル酸ストロンチウム（－0.20、－0.36～－0.05）で得られた。　著者は、「薬物療法の長期的な効果の不確実性を解決するには、より大規模な臨床試験を行う必要がある」としている。