1 疾患概要■ 概念・定義表皮角化細胞の増殖あるいは角質の剥離障害によって、角質肥厚を主な病態とする疾患群を角化症という。なかでも炎症所見の顕著な角化症、つまり潮紅（赤くなること）と角化の両者を併せ持つ角化症を炎症性角化症と称するが、乾癬はその代表的疾患である1）。乾癬は、遺伝的要因と環境要因を背景として免疫系が活性化され、その活性化された免疫系によって刺激された表皮角化細胞が、創傷治癒過程に起こるのと同様な過増殖（regenerative hyperplasia）を示すことによって引き起こされる慢性炎症性疾患である2）。■ 分類1）尋常性（局面型）乾癬最も一般的な病型で、単に「乾癬」といえば通常この尋常性（局面型）乾癬を意味する（本稿でも同様）。わが国では尋常性乾癬と呼称するのが一般的であるが、欧米では局面型乾癬と呼称されることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の75.9％を占める3）。2）関節症性乾癬尋常性（局面型）乾癬患者に乾癬特有の関節炎（乾癬性関節炎）が合併した場合、わが国では関節症性乾癬と呼称する。しかし、この病名はわかりにくいとの指摘があり、今後は皮疹としての病名と関節炎としての病名を別個に使い分けていく方向になると考えられるが、保険病名としては現在でも「関節症性乾癬」が使用されている。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の14.6％を占める3）。3）滴状乾癬溶連菌性上気道炎などをきっかけとして、急性の経過で全身に1cm程度までの角化性紅斑が播種状に生じる。このため、急性滴状乾癬と呼ぶこともある。小児や若年者に多く、数ヵ月程度で軽快する一過性の経過であることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の3.7％を占める3）。4）乾癬性紅皮症全身の皮膚（体表面積の90％以上）にわたり潮紅と鱗屑がみられる状態を紅皮症と呼称するが、乾癬の皮疹が全身に拡大し紅皮症を呈した状態である。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の1.7％を占める3）。5）膿疱性乾癬わが国では単に「膿疱性乾癬」といえば汎発性膿疱性乾癬（膿疱性乾癬［汎発型］）を意味する（本稿でも同様）。希少疾患であり、厚生労働省が定める指定難病に含まれる。急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する重症型である。尋常性（局面型）乾癬患者が発症することもあれば、本病型のみの発症のこともある。妊娠時に発症する尋常性（局面型）乾癬を伴わない本症を、とくに疱疹状膿痂疹と呼ぶ。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の2.2％を占める3）。■ 疫学世界的にみると乾癬の罹患率は人口の約3％で、世界全体で約1億2,500万人の患者がいると推計されている4）。人種別ではアジア・アフリカ系統よりも、ヨーロッパ系統に多い疾患であることが知られている4）。わが国での罹患率は、必ずしも明確ではないが、0.1％程度とされている5）。その一方で、健康保険のデータベースを用いた研究では0.34％と推計されている。よって、日本人ではヨーロッパ系統の10分の1程度の頻度であり、それゆえ、国内での一般的な疾患認知度が低くなっている。世界的にみると男女差はほとんどないとされるが、日本乾癬学会の調査ではわが国での男女比は2：16）、健康保険のデータベースを用いた研究では1.44：15）と報告されており、男性に多い傾向がある。わが国における平均発症年齢は38.5歳であり、男女別では男性39.5歳、女性36.4歳と報告されている6）。発症年齢のピークは男性が50歳代で、女性では20歳代と50歳代にピークがみられる6）。家族歴はわが国では5％程度みられる6,7）。乾癬は、心血管疾患、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、うつ病の合併が多いことが知られており、乾癬とこれらの併存疾患がお互いに影響を及ぼし合っていると考えられている。膿疱性乾癬に関しては、現在2,000人強の指定難病の登録患者が存在し、毎年約80人が新しく登録されている。尋常性（局面型）乾癬とは異なり男女差はなく、発症年齢のピークは男性では30～39歳と50～69歳の2つ、女性も25～34歳と50～64歳の2つのピークがある8）。■ 病因乾癬は基本的にはT細胞依存性の免疫疾患である。とくに、細胞外寄生菌や真菌に対する防御に重要な役割を果たすとされるTh17系反応の過剰な活性化が起こり、IL-17をはじめとするさまざまなサイトカインにより表皮角化細胞が活性化されて、特徴的な臨床像を形成すると考えられている。臓器特異的自己免疫疾患との考え方が根強くあるが、明確な証明はされておらず、遺伝的要因と環境要因の両者が関与して発症すると考えられている。遺伝的要因としてはHLA-C*06:02（HLA-Cw6）と尋常性（局面型）乾癬発症リスク上昇との関連が有名であるが、日本人では保有者が非常に少ないとされる。また、特定の薬剤（βブロッカー、リチウム、抗マラリア薬など）が、乾癬の誘発あるいは悪化因子となることが知られている。膿疱性乾癬に関しては長らく原因不明の疾患であったが、近年特定の遺伝子変異と本疾患発症の関係が注目されている。とくに尋常性（局面型）乾癬を伴わない膿疱性乾癬の多くはIL-36受容体拮抗因子をコードするIL36RN遺伝子の機能喪失変異によるIL-36の過剰な作用が原因であることがわかってきた9）。また、尋常性（局面型）乾癬を伴う膿疱性乾癬の一部では、ケラチノサイト特異的NF-κB促進因子であるCaspase recruitment domain family、member 14（CARD14）をコードするCARD14遺伝子の機能獲得変異が発症に関わっていることがわかってきた9）。その他、AP1S3、SERPINA3、MPOなどの遺伝子変異と膿疱性乾癬発症とのかかわりが報告されている。■ 症状乾癬では銀白色の厚い鱗屑を付着する境界明瞭な類円形の紅斑局面が四肢（とくに伸側）・体幹・頭部を中心に出現する（図1）。皮疹のない部分に物理的刺激を加えることで新たに皮疹が誘発されることをKoebner現象といい、乾癬でしばしばみられる。肘頭部、膝蓋部などが皮疹の好発部位であるのは、このためと考えられている。また、3分の1程度の頻度で爪病変を生じる。図1　尋常性乾癬の臨床像画像を拡大する乾癬性関節炎を合併すると、末梢関節炎（関節リウマチと異なりDIP関節が好発部位）、指趾炎（1つあるいは複数の指趾全体の腫脹）、体軸関節炎、付着部炎（アキレス腱付着部、足底筋膜部、膝蓋腱部、上腕骨外側上顆部）、腱滑膜炎などが起こる。放置すると不可逆的な関節破壊が生じる可能性がある。膿疱性乾癬では、急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する8）（図2）。膿疱が融合して環状・連環状配列をとり、時に膿海を形成する。爪病変、頬粘膜病変や地図状舌などの口腔内病変がみられる。しばしば全身の浮腫、関節痛を伴い、時に結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎などの眼症状、まれに呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがある10）。図2　膿疱性乾癬の臨床像画像を拡大する■ 予後乾癬自体は、通常生命予後には影響を及ぼさないと考えられている。しかし、海外の研究では重症乾癬患者は寿命が約6年短いとの報告がある11）。これは、乾癬という皮膚疾患そのものではなく、前述の心血管疾患などの併存症が原因と考えられている。乾癬性関節炎を合併すると、前述のとおり不可逆的な関節変形を来すことがあり、患者QOLを大きく損なう。膿疱性乾癬は、前述のとおり呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがあり、生命の危険を伴うことのある病型である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多くの場合、先に述べた臨床症状から診断可能である。症状が典型的でなかったり、下記の鑑別診断と迷う際は、生検による病理組織学的な検索や血液検査などが必要となる。乾癬の臨床的鑑別診断としては、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、亜鉛欠乏性皮膚炎、ジベルばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、類乾癬、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）、ボーエン病、乳房外パジェット病、亜急性皮膚エリテマトーデス、皮膚サルコイド、白癬、梅毒、尋常性狼瘡、皮膚疣状結核が挙げられる。膿疱性乾癬に関しては、わが国では診断基準が定められており、それに従って診断を行う8）。病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とする好中球性角層下膿疱を証明することが診断基準の1つにあり、診断上は生検が必須検査になる。また、とくに急性期に検査上、白血球増多、CRP上昇、低蛋白血症、低カルシウム血症などがしばしばみられるため、適宜血液検査や画像検査を行う。膿疱性乾癬の鑑別診断としては、掌蹠膿疱症、角層下膿疱症、膿疱型薬疹（acute generalized exanthematous pustulosisを含む）などがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外用療法副腎皮質ステロイド、活性型ビタミンD3製剤が主に使用される。両者を混合した配合剤も発売されている。2）光線療法（内服、外用、Bath）PUVA療法、311～312nmナローバンドUVB療法、ターゲット型308nmエキシマライトなどが使用される。3）内服療法エトレチナート（ビタミンA類似物質）、シクロスポリン、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、メトトレキサート、ウパダシチニブ（JAK1阻害薬）、デュークラバシチニブ（TYK2阻害薬）が乾癬に対し保険適用を有する。ただし、ウパダシチニブは関節症性乾癬のみに承認されている。4）生物学的製剤抗TNF-α抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、抗IL-12/23p40抗体（ウステキヌマブ）、抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブ）、抗IL-17A/F抗体（ビメキズマブ）、抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）、抗IL-23p19抗体（グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ）、抗IL-36受容体抗体（スペソリマブ）が乾癬領域で保険適用を有する。中でも、スペソリマブは「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている膿疱性乾癬に特化した薬剤である。また、多数の生物学的製剤が承認されているが、小児適応（6歳以上）を有するのはセクキヌマブのみである。5）顆粒球単球吸着除去療法膿疱性乾癬および関節症性乾癬に対して保険適用を有する。4 今後の展望抗IL-17A/F抗体であるビメキズマブは、現時点では尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に承認されているが、関節症性乾癬に対する治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には関節症性乾癬にもビメキズマブが使用できるようになる可能性がある。膿疱性乾癬に特化した薬剤であるスペソリマブ（抗IL-36受容体抗体）は静注製剤であり、現時点では「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている。しかし、フレア（急性増悪）の予防を目的とした皮下注製剤の開発が行われており、その治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には急性期および維持期の治療をスペソリマブで一貫して行えるようになる可能性がある。乾癬は慢性炎症性疾患であり、近年は生物学的製剤を中心に非常に効果の高い薬剤が多数出てきたものの、治癒は難しいと考えられてきた。しかし、最近では生物学的製剤使用後にtreatment freeの状態で長期寛解が得られる例もあることが注目されており、単に皮疹を改善するだけでなく、疾患の長期寛解あるいは治癒について議論されるようになっている。将来的にはそれらが可能になることが期待される。5 主たる診療科皮膚科、膠原病・リウマチ内科、整形外科（基本的にはすべての病型を皮膚科で診療するが、関節症状がある場合は膠原病・リウマチ内科や整形外科との連携が必要になることがある）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　膿疱性乾癬（汎発型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本皮膚科学会作成「膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2014年度版」（現在、日本皮膚科学会が新しい乾癬性関節炎の診療ガイドラインを作成中であり、近い将来に公表されるものと思われる。一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本乾癬患者連合会（疾患啓発活動、勉強会、交流会をはじめとしてさまざまな活動を行っている。都道府県単位の患者会も多数存在し、本会のwebサイトから検索できる。また、都道府県単位の患者会では、専門医師を招いての勉強会や相談会を実施しているところもある）1）藤田英樹. 日大医誌. 2017;76:31-35.2）Krueger JG, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:ii30-36.3）藤田英樹. 乾癬患者統計.第32回日本乾癬学会学術大会. 2017;東京.4）Gupta R, et al. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78.5）Kubota K, et al. BMJ Open. 2015;5:e006450.6）Takahashi H, et al. J Dermatol. 2011;38:1125-1129.7）Kawada A, et al. J Dermatol Sci. 2003;31:59-64.8）照井正ほか. 日皮会誌. 2015;125:2211-2257.9）杉浦一充. Pharma Medica. 2015;33:19-22.10）難病情報センターwebサイト.11）Abuabara K, et al. Br J Dermatol. 2010;163:586-592.公開履歴初回2019年9月24日更新2022年12月22日

　PD-1阻害薬の免疫関連有害事象の1つである肺臓炎は、時に致命的となることが知られるが、予後にどの程度影響するのかは明らかになっていない。名古屋大学大学院医学部の富貴原 淳氏らは、PD-1阻害薬の投与を受けた非小細胞肺がん（NSCLC）患者を後ろ向きに解析し、免疫関連肺臓炎（IRP）の発症と予後の関係を検討した。Clinical Lung Cancer誌オンライン版2019年8月1日号掲載の報告。　研究グループは、2016年1月～2018年3月の間に、PD-1阻害薬（ニボルマブまたはペムブロリズマブ単剤療法）を用いた再発/進行NSCLC患者について、後ろ向きに解析した。　胸部X線画像上の片側浸潤陰影も、PD-1阻害薬に関連すると考えられる場合はIRPとした。　主な結果は以下のとおり。・170例中27例（16％）がIRPを発症した。・IRPを発症した27例中22例（81％）が、副腎皮質ステロイドの有無にかかわらずPD-1阻害薬の投与中止で回復した。・8週間のランドマーク解析の結果、PD-1阻害薬投与後の全生存期間は、IRP発症群が非発症群より有意に短かった（8.7ヵ月vs.23.0ヵ月、p＝0.015）。・IRP発症群は、PD-1阻害薬中止後は後方治療を受けずに支持療法（BSC）を選択する傾向がみられた。・多変量解析では、ペムブロリズマブ（対ニボルマブ）および血清アルブミン低値が、IRPの独立したリスク因子であることが示された。

●今回のPoint1）アナフィラキシーはいつでも起こりうることを忘れずに！2）治療薬はアドレナリン！ 適切なタイミング、適切な投与方法で！3）“くすりもりすく”を常に意識し対応を！【症例】62歳女性。数日前から倦怠感、発熱を認め、自宅で様子をみていたが、食事も取れなくなったため、心配した娘さんと共に救急外来を受診した。意識は清明であるが、頻呼吸、血圧の低下を認め、悪寒戦慄を伴う発熱の病歴も認めたため、点滴を行いつつ対応することとした。精査の結果、「急性腎盂腎炎」と診断し、全身状態から入院適応と判断し、救急外来で抗菌薬を投与し、病床の調整後入院予定であった。しかし、抗菌薬を投与し、付き添っていたところ、反応が乏しくなり、血圧低下を認めた。どのように対応するべきだろうか？●抗菌薬投与後のバイタルサイン意識10/JCS血圧88/52mmHg脈拍112回/分（整）呼吸28回/分SpO297％（RA）体温38.9℃瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧内服薬アジルサルタン（商品名：アジルバ）、アトルバスタチン（同：リピトール）アナフィラキシーの認識本症例の原因、これはわかりやすいですね。抗菌薬投与後に血圧低下を認める点から、アナフィラキシーであることは、誰もが認識できると思いますが、「アナフィラキシーであると早期に認識すること」が非常に大切であるため、いま一度整理しておきましょう。アナフィラキシーとは、「アレルゲンなどの侵入により、複数臓器に全身性のアレルギー症状が惹起され、生命に危機を与えうる過剰反応」と定義されます。また、アナフィラキシーショックとは、それに伴い血圧低下や意識障害を伴う場合とされます1）。アナフィラキシーの診断基準は表1のとおりですが、シンプルに言えば、「食べ物、蜂毒、薬などによって皮膚をはじめ、複数の臓器に何らかの症状が出た状態」と理解すればよいでしょう。表2が代表的な症状です。皮膚症状は必ずしも認めるとは限らないこと、消化器症状を忘れないことがポイントです。そして、本症例のような意識消失の原因がアナフィラキシーであることもあるため注意しましょう。表1　アナフィラキシーの診断基準画像を拡大する表2　アナフィラキシーの症状と頻度画像を拡大するアナフィラキシーの初期対応－注射薬によるアナフィラキシーは「あっ」という間！アナフィラキシー？ と思ったら、迷っている時間はありません。とくに、抗菌薬や造影剤など、経静脈的に投与された薬剤によってアナフィラキシーの症状が出現した場合には、進行が早く「あっ」という間にショック、さらには心停止へと陥ります。今までそのような経験がない方のほうが多いと思いますが、本当に「あっ」という間です。万が一の際に困らないように確認しておきましょう。一般的に、アナフィラキシーによって、心停止、呼吸停止に至るまでの時間は、食物で30分、蜂毒で15分、薬剤で5分程度と言われていますが、前述のとおり、経静脈的に投与された薬剤の反応はものすごく早いのです4）。アドレナリンを適切なタイミングで適切に投与！アナフィラキシーに対する治療薬は“アドレナリン”、これのみです！ 抗ヒスタミン薬やステロイドを使う場面もありますが、どちらも根本的な治療薬ではありません。とくに、本症例のように、注射薬によるアナフィラキシーの場合には、重症化しやすく、早期に対応する必要があるため、アドレナリン以外の薬剤で様子をみていては手遅れになります。ちなみに、「前も使用している薬だから大丈夫」とは限りません。いつでも起こりうることとして意識しておきましょう。日本医療安全調査機構から『注射剤によるアナフィラキシーに係る死亡事例の分析』が平成30年1月に報告されました。12例のアナフィラキシーショックによる死亡症例が分析されていますが、原因として多かったのが、造影剤、そして抗菌薬でした。また、どの症例もアナフィラキシーを疑わせる症状が出てからアドレナリンの投与までに時間がかかってしまっているのです5）。アドレナリンの投与を躊躇してしまう気持ちはわかります。アドレナリンというと心肺停止の際に用いるもので、あまり使用経験のない人も多いと思います。しかし、アナフィラキシーに関しては、治療薬は唯一アドレナリンだけです。正しく使用すれば恐い薬ではありません。どのタイミングで使用するのか、どこに、どれだけ、どのように投与するのかを正確に頭に入れておきましょう。アドレナリンの投与のタイミングアドレナリンは、皮膚症状もしくは本症例のように明らかなアレルゲンの曝露（注射薬が代表的）があり、そのうえで、喉頭浮腫や喘鳴、呼吸困難感などのairwayやbreathingの問題、または血圧低下や失神のような意識消失などcirculationの問題、あるいは嘔気・嘔吐、腹痛などの消化器症状を認める場合に投与します。大事なポイントは、造影剤や抗菌薬などの投与後に皮膚症状がなくても、呼吸、循環、消化器症状に異常があったら投与するということです。アドレナリンの投与方法アドレナリンは大腿外側広筋に0.3mg（体型が大きい場合には0.5mg）筋注します。肩ではありません。皮下注でも、静注でもありません。正しく打てば、それによって困ることはまずありません。皮下注では効果発現に時間がかかり、静注では頻脈など心臓への影響が大きく逆効果となります。まずは筋注です！さいごに抗菌薬、造影剤などの薬剤は医療現場ではしばしば使用されます。もちろん診断、治療に必要なために行うわけですが、それによって状態が悪化してしまうことは、極力避けなければなりません。ゼロにはできませんが、本当に必要な検査、治療なのかをいま一度吟味し、慎重に対応することを心掛けておく必要があります。救急の現場など急ぐ場合もありますが、どのような場合でも、常に起こりうる状態の変化を意識し、対応しましょう。1）日本アレルギー学会 Anaphylaxis対策特別委員会. アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会;2014.2）Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391-397.3）Joint Task Force on Practice Parameters, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:S483-523.4）Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000;30:1144-1150.5）日本医療安全調査機構. 医療事故の再発防止に向けた提言 第3号 注射剤によるアナフィラキシーに係る死亡事例の分析. 日本医療安全調査機構;2018.

　軽症～中等症の成人喘息患者の治療では、症状緩和のためのブデソニド/ホルモテロール配合薬の頓用は、低用量ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用に比べ、重度喘息増悪の予防効果が優れることが、ニュージーランド・Medical Research Institute of New ZealandのJo Hardy氏らが行ったPRACTICAL試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月23日号に掲載された。軽症の成人喘息患者では、発作時の単剤治療としての吸入コルチコステロイド（ICS）と即効性長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合薬は、短時間作用性β2刺激薬（SABA）による発作時治療に比べ、重度増悪の抑制効果が高いと報告されている。ICS/LABAとSABAの有用性を比較する無作為化試験　本研究は、ニュージーランドの15施設が参加した多施設共同非盲検無作為化対照比較試験であり、ブデソニド/ホルモテロール配合薬よる発作時治療と、低用量ブデソニド維持療法＋テルブタリン（SABA）頓用の併用治療の有用性を比較する目的で実施された（ニュージーランド保健研究会議［HRC］の助成による）。　対象は、年齢18～75歳、患者が自己申告し、医師により喘息と診断され、割り付け前の12週間に発作時SABA治療単独、または発作時SABA治療＋低～中用量の吸入コルチコステロイドによる維持療法を行っていた患者であった。　被験者は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬（1噴霧中にそれぞれ200μgおよび6μgを含有、症状緩和のために必要時に1吸入）による治療を行うICS/LABA群、またはブデソニド（1噴霧中に200μg含有、1回1吸入、1日2回）＋テルブタリン（1噴霧中に250μg含有、症状緩和のために必要時に2吸入）による治療を行うSABA群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。患者は、割り付け時と4、16、28、40、52週時に受診した。　主要アウトカムは、intention to treat集団における患者1例当たりの重度増悪の年間発生とした。重度増悪は、喘息による3日間以上の全身性コルチコステロイドの使用、もしくは全身性コルチコステロイドを要する喘息による入院または救急診療部への受診と定義された。ICS/LABA群の重度増悪が31％減少、症状は同等でステロイド減量　2016年5月4日～2017年12月22日の期間に885例が登録され、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群に437例（平均年齢43.3［SD 15.2］歳、女性56％）が、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群には448例（42.8［16.7］歳、54％）が割り付けられた。　1例当たりの重度増悪の年間発生は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群がブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群に比べ、31％有意に低かった（絶対発生率：0.119 vs.0.172、相対値：0.69、95％信頼区間[CI]：0.48～1.00、p＝0.049）。　重度増悪の初発までの期間は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群が、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群よりも長かった（HR：0.60、95％CI：0.40～0.91、p＝0.015）。また、中等度～重度増悪の初発までの期間も、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群のほうが長かった（0.59、0.41～0.84、p＝0.004）。　治療失敗による投与中止の割合は、両群間に差はみられなかった（ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群9例、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用のSABA群11例、相対リスク：0.84、95％CI：0.35～2.00、p＝0.69）。また、five-question version of the Asthma Control Questionnaire（ACQ-5、前週の喘息症状に関する5つの質問への回答で、0［障害なし］～6［最大の障害］点に分類）のスコアにも、すべての評価時点で両群間に差はなかった（平均差：0.06、－0.005～0.12、p＝0.07）。　ブデソニドの平均1日用量は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用のICS/LABA群のほうが少なかった（差：－126.5μg/日、95％CI：－171.0～－81.9、p＜0.001）。　1件以上の有害事象を発現した患者は、ブデソニド/ホルモテロール配合薬頓用群が385例（88％）、ブデソニド維持療法＋テルブタリン頓用群は371例（83％）であった。最も頻度の高い有害事象は、両群とも鼻咽頭炎だった（154例［35％］、144例［32％］）。　著者は「これらの知見は、吸入コルチコステロイド/ホルモテロール配合薬による発作時治療は、軽症喘息患者への低用量吸入コルチコステロイド毎日投与の代替レジメンであるとする2019 Global Initiative for Asthma（GINA）の推奨を支持するものである」としている。

　2019年8月21日、マイランEPD合同会社は、9月1日の「防災の日」を前に「災害時の食物アレルギー対策とは」をテーマにしたアナフィラキシー啓発のメディアセミナーを開催した。セミナーでは、アナフィラキシー症状についての講演のほか、患児の親の声も紹介された。アナフィラキシーの原因、小児は食物、成人は昆虫　セミナーでは、佐藤さくら氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター 病態総合研究部）を講師に迎え、「アナフィラキシーの基礎知識とガイドラインに基づく正しい治療法について」をテーマに講演を行った。　アナフィラキシーとは「短時間に全身に現れる激しい急性のアレルギー反応」とされ、その原因として抗菌薬やNSAIDsなどの医薬品、手術関連、ラテックス、昆虫、食物などがある。とくに小児では食物が本症の一番大きな誘因となる（65％）のに対し、成人では昆虫刺傷が一番大きな誘因となる（48％）というデータが欧州では報告されている1)。　日本アレルギー学会が行った「全国アナフィラキシー症例集積研究」（n=767、平均年齢6歳［3～21歳］）によれば、本症の誘因は食物（68.1％）、医薬品（11.6％）、食物依存性運動誘発アナフィラキシー（FDEIA：5.2％）の順で多く、誘因が食物の場合、牛乳（21.5％）、鶏卵（19.7％）、小麦（12.5％）の順で発生があったと報告されている。また、アナフィラキシーショックによる死亡は毎年60例前後（多い年は70例超）が報告されている。必要ならば早くアドレナリン筋注を　診断として次の3項目のいずれかに該当すればアナフィラキシーと診断する。1）皮膚症状（全身の発疹、瘙痒または紅斑）または粘膜症状（口唇・舌・口蓋垂の腫脹など）のいずれかが存在し、急速（数分～数時間以内）発現する症状で、かつ呼吸症状（呼吸困難、喘鳴など）、循環器症状（血圧低下、意識障害）の少なくとも1つを伴う2）一般的にアレルゲンとなりうるものへの曝露後、急速に（数分～数時間以内）発現する皮膚・粘膜症状（全身の発疹、瘙痒、紅潮、浮腫）、呼吸器症状（呼吸困難、喘鳴など）、循環器症状（血圧低下、意識障害）、持続する消化器症状（腹部疝痛、嘔吐）のうち、2つ以上を伴う3）当該患者におけるアレルゲンへの曝露後の急速な（数分～数時間以内）な血圧低下。具体的には、収縮期血圧の場合、平常時血圧の70％未満、または生後1～11ヵ月まで（＜70mmHg）、1～10歳（＜70mmHg＋2×年齢）、11歳～成人（＜90mmHg）　以上の診断のあとグレード1（軽症）、2（中等症）、3（重症）の重症度を評価2)し、それぞれのグレードに応じた治療が行われる。　グレード1（軽症）であれば抗ヒスタミン薬やβ2アドレナリン受容体刺激薬、ステロイド薬が選択されるが、即効性はない。グレード3（重症）ならアドレナリン筋肉注射（商品名：エピペンなど）の適応となる（ただしグレード2［中等症］でも過去に重篤な本症の既往がある、病状進行が激烈な場合、気管支拡張薬吸入で改善しない呼吸症状では適応となる）。　佐藤氏は、本症の診療では「初期対応が大切で、軽いうちから治療していくことが重要。エピペンの使用率が低く、使用に対する教育・啓発も必要」と説明を行った。災害時の食物アレルギーのリスクを最低限に抑えるために　つぎに大規模災害とアナフィラキシーについて触れ、とくに食物アレルギー患者への対応が重要と指摘した。　災害時には、患者の誤食リスクの上昇、アレルギー対応食品の入手困難、症状発症時の治療薬不足、周囲の病気への理解不足などリスクが生じるため、さまざまな対応が必要となる。現在は、「避難所における良好な生活環境の確保に向けた取組指針」（平成25年8月内閣府作成）などが決められ、避難所にはアルファ米や特別ミルクなどの備蓄と配給上の配慮などが決められている。その一方で、熊本地震でのアレルギー対応食への取り組みについて自治体に聞いたアンケートでは、「十分取り組まれていた」がわずか3.1％など現場への浸透に課題があることも紹介された。　災害時の食物によるアナフィラキシーへの備えとして、地域公的機関での備蓄、ネットワーク作り、病気への理解、アレルギー情報の携帯、発症時の対応、炊き出し原材料の確認、アレルギー表示の確認、自宅での備蓄が必要であり、こうした情報は「アレルギーポータル」などのwebサイト、自治体の各種配布物に記されている。おわりに「こうした媒体で医療者も患者もよく学び、病気への理解を深めることが大切」と語り、佐藤氏は講演を終えた。　続いて、患者会代表の田野 成美氏が、実子の闘病経験を語り、親の目の届かない学校生活での不安や周囲の理解不足による発症の危険性、氾濫する診療情報などの問題点を指摘した。■参考「アレルギーポータル」（日本アレルギー学会）「アナフィラキシーってなあに.jp」（マイランEPD合同会社）

1 疾患概要■ 概念・定義チャーグ・ストラウス症候群（以下CSS）は、1951年にJacob ChurgとLotte Straussの2人の病理学者が提唱した疾患概念で、（1）気管支喘息、（2）発熱、（3）好酸球増加、および（4）特徴的な血管病理所見の4つを基本とした疾患である。特徴的な血管病理所見とは、結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa: PAN）にみられるフィブリノイド壊死と、血管壁および血管外結合組織における血管周囲の好酸球浸潤および類上皮細胞と巨細胞からなる血管外肉芽腫の2つである。とくに好酸球浸潤と肉芽腫の存在により、PANとは独立した疾患とされた。その後、Chapel Hill Consensus Conferenceで、（1）気道における好酸球を多数認める肉芽腫性炎症所見、（2）小・中型血管の壊死性血管炎、（3）喘息と好酸球増多症の3項目がCSSの定義として記載された。すなわちCSSの疾患概念は、1）気管支喘息2）好酸球増加3）病理所見（血管壁への好酸球浸潤と血管外肉芽腫）の3つを有する疾患といえる。2012年に血管炎の分類が見直され、CSSはeosinophilic granulomatosis with polyangiits（EGPA）とされ、和訳では「好酸球性多発血管炎性肉芽腫症」とよばれることに決まった。なお、日本ではアレルギー性肉芽腫性血管炎（allergic granulomatous angiitis）という名称も使用されてきたが、今後はEGPAに統一されていくと思われる。■ 疫学英国での疫学調査で、100万人あたり1～2人程度といわれてきた。わが国では2008年に実施された全国調査でその実態が明らかとなり、年間新規患者数は約100例、受療患者数は約1,900例と推定されている。男女比は1：1.7程度で女性にやや多く、発症年齢は30～60歳に好発し、平均55歳であった。■ 病因家族内発症はほとんどないことから、遺伝的要因はほとんどないと考えられる。環境要因として、気管支喘息患者でロイコトリエン拮抗薬（leukotriene antagonist：LTA）の服用者に多いことが指摘され、LTAそのものに対するアレルギー、LTA併用によるステロイドの減量の影響、などが発症要因としていわれてきた。しかし、わが国で2008年に実施された全国調査では、LTAの服用率は約35％に過ぎず、因果関係は不明である。抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が約40～50％の症例に検出されることから、この抗体が本症の病態に関与していると考えられる。しかし、ANCAの有無からCSSの臨床的特徴を検討した研究によると、ANCA陽性例では腎病変と末梢神経病変および組織学的に血管炎が証明された率が高く、陰性例では心病変が多かった。したがって、臓器への“好酸球浸潤”による病変と、“血管炎”による病変の2種類の病態があり、ANCA陽性群は“血管炎”が優勢、ANCA陰性例は“好酸球浸潤”が主な病態であると推察される。ただし、後者は特発性好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome：HES）症例と鑑別が必要である。■ 症状臨床症状では、気管支喘息と多発性単神経炎が90％以上の症例でみられ圧倒的に高頻度である。そのほか、発熱、体重減少、筋痛、関節痛、紫斑が30％以上の症例にみられた。頻度は低いが腹痛・消化管出血（胃・腸の潰瘍）・消化管穿孔などの消化器病変、脳出血・脳硬塞、心筋梗塞・心外膜炎などの病変もみられる。検査所見では好酸球増加、白血球増加、IgE高値が90％以上にみられ、MPO-ANCAは約半数で陽性である。■ 分類CSSの中で、とくに病型の分類などはない。■ 予後約80％の症例は、適切な治療によって寛解ないし治癒するが、約20％の症例では、脳出血・脳硬塞や心筋梗塞・心外膜炎、腸穿孔、視力障害、腎不全を生じることがある。生命予後は一般に良好であるが、末梢神経障害が長年後遺症として残ることがある。また、一度寛解・治癒しても、再燃・再発を来すことがあるが、その頻度は少ない（10％以下と推定される）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）CSSは、他の血管炎、とくに顕微鏡的多発血管炎と多発血管炎性肉芽腫症（旧 ウェゲナー肉芽腫症）との鑑別が重要であり、わが国では1998年の厚生労働省の分類基準（表1）によって診断されている。しかし、国際的にはLanhamらの分類基準（表2）と米国リウマチ学会（ACR）の分類基準（表3）が使われている。最近、Wattsらによる全身性血管炎の分類アルゴリズムが提唱され、CSSはLanhamまたはACRの分類基準のいずれかを満たすものとされている。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）一般的にはステロイドで、初期治療ではプレドニゾロン（商品名：プレドニンほか）30～60 mg/日（大半が40mg/日以上）が使用され、その後症状に合わせて漸減される。脳・心臓・腸に病変を有する場合は、免疫抑制薬であるシクロホスファミド（同：エンドキサン）（内服：50～100mg/日、点滴静注：500～1,000mg/月）などを併用する。後遺症として末梢神経障害が高頻度にみられるが、これに対して高用量ガンマグロブリン療法が保険適用で使用される。2018年5月にIL-5抗体メポリズマブ（同：ヌーカラ）が承認され、上記の既存薬で効果不十分なEGPAに適用となった。4 今後の展望治療としてはステロイド療法が依然主体であるが、ステロイドの副作用を回避するため、抗IL-5抗体（メポリズマブなど）に加えて、将来は、IL-5受容体抗体（ベンラリズマブ）や抗IgE抗体（オマリズマブ）、抗CD20抗体（リツキシマブ）などの分子標的療法も試みられている。今後、原因究明のための基礎研究や疫学的研究、後遺症として残存する末梢神経障害に対する治療なども検討課題である。5 主たる診療科膠原病内科、アレルギー科、呼吸器内科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）難病情報センター　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2013年03月21日更新2019年08月27日

第11回　高齢者でも！注射剤の活用法高齢者は個人差が大きく、ひとくくりに高齢者といっても、認知機能が保たれており、予後が10年以上見込まれる75歳の方と、認知症など多くの並存疾患があり、予後不良が予想される65歳の方では治療方針が異なります。注射剤の使用で問題となるのは自己管理が困難な高齢者だと思いますので、そうした方々を念頭に、私が普段の診療で行っていることを中心に記述します。なお、インスリン依存状態や、注射製剤（とくにインスリン）の導入や中止の判断に迷う場合には専門医への紹介をぜひご検討ください。また、GLP-1受容体作動薬とインスリンは同じ注射薬ではありますが、効果や使用目的が根本的に異なるため、分けて考える必要があります。Q1 高齢者でのインスリン注射のはじめどきは？高齢者でも、インスリン注射の適応は非高齢者と同様です1)。（1） インスリン分泌能の低下、（2）抗GAD抗体陽性あるいは抗IA-2抗体陽性、（3） 経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（4） 重度の肝障害、腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（5） ステロイドの使用、（6）感染症などの急性期、（7）高血糖が持続し、積極的に糖毒性の解除を行うときなどの場合に、インスリン注射を検討します。インスリン療法では、超即効型製剤を各食前と持効型製剤による強化インスリン療法が血糖管理のうえでは理想的ですが、インスリン分泌能や本人・介護者の能力・実行力に応じて、注射回数を決定し、それに応じたインスリン製剤を選択します。頻回注射は難しいことが多く、持効型製剤を1回、介護者が可能な時間帯に打つか、本人の注射手技を確認してもらいます。インスリン グラルギン（商品名：ランタスXR）では±3時間、インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）では±8時間の注射時刻のずれは効果・安全性に影響しないことが示されており、日による注射時刻の変動は許容できます。Q2 高齢者でのGLP-1受容体作動薬のはじめどきは？（1）インスリン分泌は保たれているが、経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（2）高齢者でも減量のメリットが得られる場合、（3）腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（4）認知機能障害などで服薬アドヒアランス不良、かつサポート不足があるなどの場合に、GLP-1受容体作動薬を検討します。とくに（4）の場合はアドヒアランスを重視し、週1回製剤を選択することが多いです。週1回の注射を介護者あるいは訪問看護師、デイケアなどの施設看護師が打つようにすると打ち忘れることもなく、複数回の経口薬と比べ、アドヒアランスが上がる場合があり、独居で注射手技の獲得が困難な高齢者でも使用できます。Q3 インスリンの注射の減量・中止を考えるとき注射製剤の中止を考える場合は、良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となった場合や、患者あるいは家族の強い希望があった場合などです。インスリンを中止する場合には、たとえ少量のインスリン使用で良好なコントロールが得られている場合でも、インスリン分泌能や抗GAD抗体を測定したうえで、中止を検討します。インスリン分泌能が保持されている場合は、経口薬を調整しながらインスリンを漸減し、インスリンの中止を試みます。一方、インスリン分泌能が高度に低下している場合には、インスリンを中止することは難しいため、介護サービスなどを利用し、持効型製剤1回でもどうにか注射できる体制を構築する必要がありますが、実際には外来診療ではなかなか時間がとれず、入院していただき環境調整を行うことも多くあります。入院ではまず、強化インスリン療法で糖毒性を解除します。インスリン依存状態でなければインスリンの中止、あるいは持効型1回打ちへの変更を目標として、忍容性があれば入院早期からメトホルミンを投与し、経過に応じてDPP-4阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬を検討します。GLP-1受容体作動薬を追加しても食後血糖がコントロールできない場合はグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）を考慮します。外来でのインスリン治療の簡略化は米国糖尿病学会のposition statementが参考になります（図）2)。強化インスリン療法を行っている場合には基礎インスリン（持効型・中間型インスリン）は継続し、空腹時血糖値が目標内（90～150mg/dL、個々の症例に応じて要調整）に入るように調整。SMBGにおける空腹時血糖値の半数が150mg/dL以上の場合は基礎インスリンを2単位増加し、血糖が80mg/dL以下の場合は2単位減量。食前インスリン（速攻型・超速効型インスリン）については、経口薬を追加し、10単位以下であればそのまま中止、10単位より多い場合は半量とするとされています。画像を拡大する本邦では、３単位以下ぐらいが追加インスリン中止の目安であろうと思います。追加する経口薬は、eGFR≧45mL/minで忍容性があればメトホルミン500mg分2を、すでにメトホルミンが投与されているか使用できない場合にはDPP-4阻害薬などを使用し、追加インスリンの中止を検討。混合型インスリンを使用している場合には総インスリン投与量の7割の持効型製剤に変更し、インスリン量、経口薬を調整するようにしています。Q4 GLP-1受容体作動薬の中止を考えるときGLP-1受容体作動薬もインスリンと同様に良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となったときに、DPP-4阻害薬等に変更し、中止を検討します。週1回のGLP-1受容体作動薬を使用している場合にはかえってアドヒアランスが落ちる場合もありますので、経口薬の管理が可能かを介護者や、場合によってはケアマネージャーに確認して中止しています。本人が自己管理困難になってきた場合には、連日投与から週1回製剤への切り替えを行います。また、GLP-1受容体作動薬の作用である食欲低下作用が強く出過ぎてしまい、過度の体重減少をきたし、サルコペニアが懸念される場合にも中止します。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2018-2019.文光堂;2018.2）American Diabetes Association.Diabetes Care.2019;42:S139-147.

　がん化学療法では、疼痛管理や副作用の予防などさまざまな支持療法を行うため、それぞれのレジメンに特徴的な処方があります。代表的な副作用である悪心・嘔吐に関しては、日本癌治療学会による制吐薬適正使用ガイドラインや、ASCO、NCCN、MASCC/ESMOなどの各学会ガイドライン1）に制吐療法がまとめられていますので、概要を把握しておくと患者さんへの説明やレジメンの理解に有用です。悪心・嘔吐は大きく、化学療法から24時間以内に出現する急性悪心・嘔吐、25～120時間に出現する遅発性悪心・嘔吐、予防薬を使用しても出現する突出性悪心・嘔吐、化学療法を意識しただけでも出現する予期性悪心・嘔吐に分けられ、化学療法の催吐リスクに応じて制吐薬が決められます。今回は主な制吐薬である5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロン、NK1受容体拮抗薬のアプレピタント、MARTAのオランザピンのエビデンスを紹介します。パロノセトロンまずは、2010年に承認された第2世代5-HT3受容体拮抗薬であるパロノセトロンを紹介します。本剤は従来のグラニセトロンやオンダンセトロンとは異なる構造であり、5-HT3受容体への結合占有率、親和性、選択性が高く、半減期も約40時間と長いことから遅発性の悪心・嘔吐にも有効性が高いとされています。2018年版のNCCNガイドラインでは、パロノセトロンを指定しているレジメンもあります1）。パロノセトロンとグラニセトロンの比較試験では、CR（Coplete Response）率、すなわち悪心・嘔吐がなくレスキュー薬が不要な状態が、急性に関しては75.3％ vs.73.3％と非劣性ですが、遅発性に関しては56.8％ vs.44.5％（p＜0.0001、NNT 9）とパロノセトロンの有効性が示されています2）。また、同薬剤によりデキサメタゾンの使用頻度を減らすことができる可能性も示唆されています3）。添付文書によると、便秘（16.5％）、頭痛（3.9％）のほか、QT延長や肝機能値上昇が比較的高頻度で報告されているため注意が必要ですが、悪心の頻度が多いと予期性の悪心・嘔吐を招きやすくなるため、体力維持や治療継続の点でも重要な薬剤です。院内の化学療法時に静注される薬剤ですので院外では見落とされることもありますが、アプレピタント＋デキサメタゾンの処方があれば、5-HT3受容体拮抗薬の内容を確認するとよいでしょう。アプレピタント2009年に承認されたアプレピタントは、中枢性（脳内）の悪心・嘔吐の発現に関与するNK1受容体に選択的に結合することで、悪心・嘔吐を抑制します。一例として、NK1受容体拮抗薬を投与された計8,740例を含む17試験のメタアナリシスを紹介します4）。高度または中等度の催吐性化学療法に対して、それまで標準的だった制吐療法（5-HT3拮抗薬、副腎皮質ステロイド併用）に加えてNK1受容体拮抗薬を追加することで、CR率が全発現期において54％から72％（OR＝0.51、95％信頼区間[CI]＝0.46～0.57、p＜0.001）に増加しています。急性/遅発性の両方で改善効果があり、なおかつ、この高い奏効率ですので、本剤が標準的に用いられるようになったのも納得です。一方で、因果関係は定かではありませんが、重度感染症が2％から6％に増えています（1,480例を含む3つのRCT：OR＝3.10、95％CI＝1.69～5.67、p＜0.001）。また、CYP3A4の基質薬剤なので相互作用には注意です。オランザピンMARTAのオランザピンは、D2受容体拮抗作用および5-HT3受容体拮抗作用によって有意な制吐作用を示すと考えられており、2017年に制吐薬としての適応が追加されました。直近のASCOやNCCNのガイドラインの制吐レジメンにも記載があります1）。従来の5-HT3受容体拮抗薬＋NK1受容体拮抗薬＋デキサメタゾンの3剤併用と、同レジメンにオランザピンまたはプラセボを上乗せして比較した第3相試験5）では、シスプラチンまたはシクロホスファミド、およびドキソルビシンで治療を受けている乳がんや肺がんなどの患者を中心に約400例が組み入れられました。併用の5-HT3受容体拮抗薬はパロノセトロンが約75％で、次いでオンダンセトロンが24％でした。ベースの制吐薬3剤は、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬に加えて、デキサメタゾンが1日目に12mg、2～4日目は8mg経口投与でガイドラインのとおりです。エンドポイントである悪心なしの状態は0～10のビジュアルアナログスケールで0のスコアとして定義され、化学療法後0～24時間、25～120時間、0～120時間（全体）で分けて解析されました。いずれの時点においてもオランザピン併用群で悪心の発生率が低く、化学療法後24時間以内で悪心がなかった割合はオランザピン群74％ vs.プラセボ群45％、25～120時間では42％ vs.25％、0～120時間の5日間全体では37％ vs.22％でした。嘔吐やレスキューの制吐薬を追加する頻度もオランザピン群で少なく、CR率もすべての時点で有意に改善しています。なお、忍容性は良好でした。論文内にあるグラフからは、2日目に過度の疲労感や鎮静傾向が現れていますが、服用を継続していても後日回復しています。うち5％は重度の鎮静作用でしたが、鎮静を理由として中止に至った患者はいませんでした。服用最終日およびその前日には眠気は軽快しています。以上、それぞれの試験から読み取れる制吐薬の効果や有害事象を紹介しました。特徴を把握して、患者さんへの説明にお役立ていただければ幸いです。1）Razvi Y, et al. Support Care Cancer. 2019;27:87-95.2）Saito M, et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124.3）Aapro M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1083-1088.4）dos Santos LV, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1280-1292.5）Navari RM, et al. N Engl J Med. 2016;375:134-142.

新型タバコで急性好酸球性肺炎になった人いらすとやより使用急性好酸球性肺炎（AEP）といえば、初めて喫煙をした若い男性が起こす強いアレルギー性肺炎で、末梢血や気管支肺胞洗浄液中の好酸球比率は数十％に及びます。全身性ステロイド投与によって著明に改善するので、予後は極めて良いです。呼吸器内科医としては、「初めての喫煙」というキーワードで必ず鑑別に挙げなければならない疾患です。基本的には燃焼式の紙巻きたばこによって起こるのですが、電子タバコや加熱式タバコでも起こりうるという症例が報告されています。Thota D, et al.Case report of electronic cigarettes possibly associated with eosinophilic pneumonitis in a previously healthy active-duty sailor.J Emerg Med. 2014;47:15-17.1例目はこれまで既往歴のない水兵さんです。電子タバコを吸った直後にAEPになり、ステロイドと抗菌薬で治療されました。海外の電子タバコは、日本では基本的に輸入以外では用いられず、加熱式タバコとは別物です。海外では、リキッドタイプのものが主流です。Arter ZL, et al.Acute eosinophilic pneumonia following electronic cigarette use.Respir Med Case Rep. 2019;27:100825.2例目は、電子たばこを吸い始めて2ヵ月目に呼吸不全で救急搬送された18歳女性です。ICUに入室するほどひどい状態でしたが、ステロイド投与してわずか6日目に退院したそうです。Kamada T, et al.Acute eosinophilic pneumonia following heat-not-burn cigarette smoking.Respirol Case Rep. 2016;4:e00190.3例目は、加熱式タバコによって起こった急性好酸球性肺炎の日本の症例報告です。加熱式タバコ開始から6ヵ月後に急性好酸球性肺炎を起こし、入院しました。加熱式タバコによる急性好酸球性肺炎は、実はこの症例が世界初の報告とされています。内因性に急性好酸球性肺炎を起こしやすい患者さんが、たまたま偶発的に新型タバコを始めた後に同疾患を発症したのかどうかは、疫学的研究を立案しないことにはわかりません。ですが呼吸器内科医としては、紙巻きタバコを止められないときの代替案として新型タバコを提示したくはないですね。

　がん慢性疼痛に処方するオピオイドの効果は、どれでも同じではないようだ。中国・雲南省第一人民病院のRongzhong Huang氏らは、Bayesianネットワークメタ解析にて、がん慢性疼痛治療について非オピオイド治療を含む有効性の比較を行った。その結果、現行のがん慢性疼痛治療の有効性には、有意な差があることが示されたという。また、特定の非オピオイド鎮痛薬と非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）について、オピオイドと同程度の有効性を有する可能性が示唆されたことも報告した。がん慢性疼痛にはオピオイドが主要な選択肢となっている。一方で多くの非オピオイド鎮痛薬は現在、その有効性について公表されたエビデンスが少ないまま、がん慢性疼痛に処方されているという。Journal of Clinical Oncology誌2019年7月10日号掲載の報告。　検討は、がん慢性疼痛の治療において、あらゆる全身性薬剤による治療および/またはそれらの組み合わせを比較している無作為化対照試験（RCT）を、電子データベースを検索して行われた。　主要アウトカムは、オッズ比（OR）で報告されている全体的な有効性とし、副次アウトカムは、標準化平均差（SMD）で報告されている疼痛強度の変化とした。　主な結果は以下のとおり。・検索によりRCT81件、患者1万3例、11種の薬物治療のデータを、解析に包含した。・大部分のRCT（80％）は、バイアスリスクが低かった。・全体的な有効性が高い薬物クラスは上位から、非オピオイド鎮痛薬（ネットワークOR：0.30、95％確信区間[CrI]：0.13～0.67）、NSAIDs（0.44、0.22～0.90）、オピオイド（0.49、0.27～0.86）の順であった。・上位にランクされた薬物は、リドカイン（ネットワークOR：0.04、95％CrI：0.01～0.18、累積順位曲線下表面解析［SUCRA］スコア：98.1）、コデイン＋アスピリン（0.22、0.08～0.63、81.1）、プレガバリン（0.29、0.08～0.92、73.8）であった。・疼痛強度の低減については、プラセボに対して優越性を示す薬物クラスを見いだせなかった。・一方で、プラセボに対して優越性を示す薬物で上位にランクされたのは、ziconotide（ネットワークSMD：－24.98、95％CrI：－32.62～－17.35、SUCRAスコア：99.8）、dezocine（－13.56、－23.37～－3.69、93.5）、ジクロフェナク（－11.22、－15.91～－5.80、92.9）であった。

　終末期緩和ケアを受けているがん患者において、併発している疾患への薬物療法はどうなっているのか。フランス・Lucien Neuwirth Cancer InstituteのAlexis Vallard氏らは、前向き観察コホート研究を行い、緩和ケア施設に入院した終末期がん患者に対する非抗がん剤治療が、一般的に行われていることを明らかにした。著者は「それらの治療の有益性については疑問である」とまとめている。Oncology誌オンライン版2019年6月20日号掲載の報告。　研究グループは、緩和ケア施設のがん患者に対する抗がん剤治療および非抗がん剤治療の実態と、非抗がん剤治療を中止するか否かの医療上の決定に至る要因を明らかにする目的で調査を行った。　2010～11年に緩和ケア施設に入院したがん患者1,091例のデータを前向きに収集し、解析した。　主な結果は以下のとおり。・緩和ケア施設入院後の全生存期間中央値は、15日であった。・緩和ケア施設入院後、4.5％の患者を除き、最初の24時間以内に特定の抗がん剤治療は中止されていた。・非抗がん剤治療については、患者が死亡するまで、強オピオイド（74％）、副腎皮質ステロイド（51％）、および抗うつ薬（21.8％）について十分に投与が続けられていた。・抗潰瘍薬（63.4％）、抗菌薬（25.7％）、血栓症予防療法（21.8％）、糖尿病治療薬（7.6％）、輸血（4％）もしばしば、継続して処方されていた。・多変量解析の結果、ECOG PS 4は、モルヒネについては継続の独立した予測因子であり、副腎皮質ステロイド、プロトンポンプ阻害薬、糖尿病治療薬、予防的抗凝固療法については中止の独立した予測因子であった。・感染症症状はパラセタモール継続の、麻痺および触知可能ながん腫瘤は副腎皮質ステロイド中止の、脳転移は抗潰瘍薬中止の、出血は予防的抗凝固療法中止の、それぞれ独立した予測因子であった。

第1回　皮膚は”こまかく”見るのが鉄則第2回　アトピーってどう判断するの？第3回　そのデキモノは青春の象徴？第4回　タコ・イボ・ウオノメ違いは何だ？第5回　皮膚のデキモノ、だから自己診断は危ない！第6回　赤くなるのはなぜ？ 皮膚疾患はどう見たらいいのでしょうか？内科でも皮膚症状を見ることはありますが、どんなときに皮膚科に紹介すべきなのか。Dr.安部とデルマ先生が、クイズ形式でお教えします。初級編は誰もが遭遇する、メジャーな症例12問。最も疑われる疾患を挙げるクイズに挑戦してください！第1回　皮膚は”こまかく”見るのが鉄則皮膚科クイズのスタートです。内科とはまったく別の論理で診断をしなくてはいけないのが皮膚科疾患。このクイズでは、専門医がどこをどうみて診断をしているのか、その判断を内科でも使える形で紹介します。クイズ形式で観察のポイント、診断と治療、どんなときは皮膚科に紹介すべきか学んでいきましょう！第2回　アトピーってどう判断するの？皮膚疾患の診断は、一つひとつの皮疹を詳細に確認することが基本。全体の印象だけで決めることはできません。この原則はアトピー性皮膚炎の判断にも共通します。といっても皮疹って何？どんな種類があるの？クイズを解きながら勉強していきます。第3回　そのデキモノは青春の象徴？第5問は高齢女性でよくみる、顔にできた大きなデキモノ。患者さんは皮膚がんを心配しているけど、どう判断しますか？第6問は25歳の女性、パッと見でニキビにみえますが、実際は？クイズを通して皮膚を見る目を養いましょう。第4回　タコ・イボ・ウオノメ違いは何だ？第8問は足裏にできたボッコリと盛り上がったデキモノ。鑑別に挙がるのはタコ・イボ・ウオノメ。俗称で呼ばれるこれらは、できるメカニズムと特徴を知っていると、患者説明もスムーズです。症例クイズと解説でポイントを押さえましょう。第5回　皮膚のデキモノ、だから自己診断は危ない！第10問は内科でも必ず出合う”あの疾患”。患者が自己判断でステロイドを使ったらこんなことに…。まさかこの疾患だなんて、知っていないと思いもつかないんです。ぜひ番組で確認してください！第6回　赤くなるのはなぜ？第11問は、きれいな四角に発赤した症例。第12問は高齢女性の顔に出現した痛みを伴う発赤。いずれも”赤く”なっていますが、疾患は全く別。それぞれクイズに挑戦してください！

1 疾患概要■ 概念・定義間質性膀胱炎（interstitial cystitis：IC）という名称は、1887年に膀胱壁に炎症と潰瘍を有する膀胱疾患を報告したSkeneによって最初に用いられた。そして1915年、Hunnerが、その膀胱鏡所見と組織所見の詳細を報告したことから、ハンナ潰瘍（Hunner's ulcer）と呼ばれるようになった。しかし、ハンナ潰瘍と呼ばれた病変は、胃潰瘍などで想像する潰瘍とは異なるため（詳細は「2 診断-検査」の項参照）、潰瘍という先入観で膀胱鏡を行うと見逃すことも少なくなく、現在はハンナ病変（Hunner's lesion）と呼ぶことになった。以前は米国・国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases：NIDDK）による診断基準（1999年）が用いられたが、これは臨床研究のための診断基準で厳し過ぎた。『間質性膀胱炎診療ガイドライン 第2版』では、「膀胱の疼痛、不快感、圧迫感と他の下部尿路症状を伴い、混同しうる疾患がない状態」の総称を間質性膀胱炎/膀胱痛症候群（interstitial cystitis/bladder pain syndrome：IC/BPS）とし、このうち膀胱内にハンナ病変のあるものを、「IC/BPS ハンナ病変あり（IC/BPS with Hunner lesion）」、それ以外を「IC/BPS ハンナ病変なし（IC/BPS without Hunner lesion）」とすることとした。これまでは、ハンナ病変はないが点状出血を認めるIC/BPSを非ハンナ型ICとしていたが、これもIC/BPSハンナ病変なしに含まれることになる。要は、ハンナ病変が確認されたIC/BPSのみが「間質性膀胱炎」であり、ハンナ病変がなければ、点状出血はあってもなくても「膀胱痛症候群」となる。本症の名称については、前述の経緯も含め変遷があるが、本稿では「間質性膀胱炎（ハンナ型）」の疾患名で説明をしていく。■ 疫学過去のICに関する疫学調査の対象はIC/BPS全体であり、0.01～2.3％の範囲である。疾患に対する認知度が低いために、疫学調査の結果が低くなっている可能性がある。2014年に行ったわが国での疫学調査では、治療中のIC患者数は約4,500人（0.004％：全人口の10万人当たり4.5人）であった。性差は、女性が男性の約5倍とされる。■ 病因尿路上皮機能不全として、グリコサミノグリカン層（glycosaminoglycan：GAG layer）異常が考えられている。GAG層の障害は、尿路上皮の防御因子の破綻となり、尿が膀胱壁へ浸潤して粘膜下の神経線維がカリウムなどの尿中物質からの影響を受けやすくなり、疼痛や頻尿を引き起こすと考えられる。しかし、GAG層が障害される原因は解明されていない。このほか、細胞間接着異常、上皮代謝障害、尿路上皮に対する自己免疫が推測されている。また、肥満細胞の活性化によりサイトカインなどの炎症性メディエータが放出され、疼痛、頻尿、浮腫、線維化、粘膜固有層内の血管新生などが引き起こされるとされる。これら以外にも免疫性炎症、神経原性炎症、侵害刺激系の機能亢進、尿中毒性物質、微生物感染など、複数の因子が関与していると考えられている。■ 症状IC/BPSの主な症状には、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿意亢進、膀胱不快感、膀胱痛などがある。尿道、膣、外陰部痛、性交痛などを訴えることもある。不快感や疼痛は膀胱が充満するに従い増強し、そのためにトイレにいかなければならず、排尿後には軽減・消失する場合が多い。■ 分類膀胱鏡にてハンナ病変が確認されたIC/BPSに限り「IC/BPS ハンナ病変あり」とし、ハンナ病変がないIC/BPSは「IC/BPS ハンナ病変なし」と分類する。「IC/BPS ハンナ病変あり」は、間質性膀胱炎（ハンナ型）として2015年1月1日に難病指定された。■ 予後良性疾患であるので生命への影響はない。1回の経尿道的ハンナ病変切除・焼灼術で症状改善が生涯持続することもあるが、繰り返しの手術を必要とし、疼痛コントロールがつかなかったり、自然経過あるいは手術の影響によって膀胱が萎縮したりして、膀胱摘出術が必要となることもまれにある。症例によって経過はさまざまである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断のフローは、『間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン』（2019/6発刊）に詳しく紹介されているので参照いただきたい。本稿では、エッセンスだけにとどめる。■ 検査1）症状IC/BPSを疑う症状があることが、最も重要である（「1 疾患概要-症状」の項参照）。2）排尿記録排尿時刻と1回排尿量を24時間連続して記録する。蓄尿時膀胱・尿道部痛または不快感により頻尿となるため、1回排尿量が低下し、排尿回数が増加している症例が多い。多くの場合、夜間も日中同様に頻尿である。3）尿検査多くの場合、尿所見は異常を認めない。赤血球や白血球を認める場合は感染や尿路上皮がんとの鑑別を行う必要がある。4）膀胱鏡ハンナ病変（図）を認める。ハンナ病変とは、膀胱粘膜の欠損とその周囲が毛細血管の増生によりピンク色に見えるビロード状の隆起で、しばしば瘢痕形成を伴う。表面にフィブリンや組織片の付着が認められることがある。膀胱拡張に伴い病変が亀裂を起こし、裂け、そこから五月雨状あるいは滝状に出血するため、拡張前に観察する必要がある。図　IC/BPSハンナ病変ありの膀胱鏡所見画像を拡大する■ 鑑別診断過活動膀胱、細菌性膀胱炎、慢性前立腺炎、心因性頻尿との鑑別を要するが、子宮内膜症との鑑別はともに慢性骨盤痛症候群であるから非常に難しい。しかし、最も注意すべきは膀胱がん、とくに上皮内がんである。膀胱鏡所見も、瘢痕を伴わないハンナ病変は、膀胱上皮内がんとよく似ており鑑別を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）病因が確定されていないため根治的な治療はなく、対症療法のみである。また、IC/BPS ハンナ病変あり/なしを区別した論文は少ない。なお、わが国で保険収載されている治療は「膀胱水圧拡張術」だけである。■ 保存的治療患者の多くが食事療法を実行しており、米国の患者会である“Interstitial Cystitis Association”によればコーヒー、紅茶、チョコレート、アルコール、トマト、柑橘類、香辛料、ビタミンCが、多くのIC/BPS患者にとって症状を増悪させる飲食物とされている。症状を悪化させる食品は、個人によっても異なる。膀胱訓練は決まった方法はないものの有効との報告がある。■ 内服薬治療三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（商品名：トリプタノール）は、セロトニンやノルアドレナリンの再取り込みを抑制して中枢神経の痛み刺激の伝達を抑えるほか、ヒスタミンH1受容体をブロックして肥満細胞の活動を抑制するなどの作用機序があると考えられ、有効性の証拠がある。トラマドール（同：トラマール）、抗けいれん薬であるガバペンチン（同：ガバペン）も神経因性疼痛に対するある程度の有効性があるとされる。また、肥満細胞の活性化抑制を目的として、スプラタスト（同：アイピーディ）、ロイコトリエン受容体拮抗薬のモンテルカスト（同：キプレス、シングレア）がある程度有効である。免疫抑制薬のシクロスポリンA、タクロリムス、プレドニゾロンはある程度の有効性はあるが、長期使用による副作用に十分注意が必要であり、安易な使用はしない。このほかNSAIDs、選択的COX-2阻害薬、尿のアルカリ化のためのクエン酸もある程度の有効性がある。■ 膀胱内注入療法ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide：DMSO）は炎症抑制、筋弛緩、鎮痛、コラーゲンの分解、肥満細胞の脱顆粒などの作用があるとされ、IC/BPSに有効性のエビデンスがある。ハンナ病変ありのIC/BPSには効果があるとの報告もある。わが国では、現在臨床試験中である。ヘパリン、ヒアルロン酸はGAG層の欠損を補うことにより症状を緩和すると考えられ、IC/BPSに対してある程度の有効性のエビデンスがある。リドカインは短時間で疼痛の軽減が得られるが、その効果は短期間である。ボツリヌス毒素の膀胱壁内（粘膜下）注入、ステロイドのハンナ病変および辺縁部膀胱壁内注入も、ある程度の有効性のエビデンスがある。■ 手術療法膀胱水圧拡張術が、古くからIC/BPSの診断および治療の目的で行われてきた。有効性のエビデンスは低く、奏効率は約50％、奏効期間は6ヵ月未満との報告が多い。IC/BPSハンナ病変ありには、経尿道的ハンナ病変切除・焼灼術が推奨される。反復治療を要することが多いが、症状緩和には有効である。膀胱全摘出術や膀胱部分切除術＋膀胱拡大術は、他の治療がすべて失敗した場合にのみ施行されるべきである。ただし、膀胱全摘出術後も疼痛が残存することがある。4 今後の展望これまではIC/BPS ハンナ病変あり/なしを区別、同定して行われた研究は少ない。世界的に「IC/BPSハンナ病変あり」は1つの疾患として、他のIC/BPSとは分けて考えるという方向になった。以前の非ハンナ型ICを含む「IC/BPSハンナ病変なし」は、heterogeneousな疾患の集合であり、これから「IC/BPSハンナ病変あり」（ハンナ型IC）を分けることによって、薬の開発も行われやすく、薬の効果評価も明確なものになると期待される。5 主たる診療科泌尿器科膀胱水圧拡張術を保険診療として行うためには、施設基準が必要である。間質性膀胱炎（ハンナ型）（「IC/BPSハンナ病変あり」のこと）は、難病指定医により申請が可能である。日本間質性膀胱炎研究会ホームページに掲載されている「診療に応じる医師」が参考になるが、このリストは医師からの自己申告に基づくものであり、診療内容は個々の医師により異なる。日本排尿機能学会認定医のような、排尿障害に関する専門医が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本間質性膀胱炎研究会（Society of Interstitial Cystitis of Japan：SICJ）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 間質性膀胱炎（ハンナ型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本間質性膀胱炎研究会　ガイドライン作成委員会 編集. 間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン. リッチヒルメディカル;2019. 2）Hanno PM,et al. J Urol. 1999;161:553-557.3）Yamada Y,et al. Transl Androl Urol. 2015;4:486-490.4）Tomoe H. Transl Androl Urol. 2015;4:600-604.5）Tomoe H, et al. Arab Journal of Urol. 2019;17:77-81.6）Whitmore KE, et al. Int J Urol. 2019;26:26-34.公開履歴初回2019年7月9日

レポーター紹介# LBA2　転移性ホルモン感受性前立腺がんにおけるエンザルタミドの生存期間延長効果Sweeney C, et al. J Clin Oncol 37, 2019米国臨床腫瘍学会（ASCO）は毎年Plenary sessionとして時代を変える結果となった臨床試験を4題選択し、学会3日目にほかのsessionは行わず、単独で最も収容人数の多い会場で演題発表を行う。泌尿器がんでこの名誉あるPlenary sessionに選ばれたのが、ENZAMET試験であった。エンザルタミドは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）においてドセタキセル後でもドセタキセル前であってもプラセボと比較し生存期間（OS）の延長効果が示され、日本でも保険償還されている。2019年2月のASCO-GUでは、ARCHES試験の結果が報告され、転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）においての画像上の無増悪生存期間（rPFS）の延長効果が報告され、アビラテロン＋プレドニゾロン療法と同様にホルモン感受性期での使用のメリットが示されていた。今回ASCO2019で報告されたのは、オーストラリア・ニュージーランドの臨床試験グループが主導する国際共同臨床試験で、mHSPCに対し非ステロイド系抗アンドロゲン薬 （NSAA）とエンザルタミドをランダム化比較し、OSの延長効果を検証するデザインであった。このENZAMET試験において観察期間中央値34ヵ月時点における中間解析が報告された。対象患者は、転移量（High/Low volume）、早期ドセタキセルの計画（あり/なし）、Performance status（0～1/2）、骨修飾薬（あり/なし）、合併症（少ない/多い）、施設で割り付け調整され、テストステロン抑制療法に加えて通常のNSAA（ビカルタミド、フルタミド、lilutamide）を行う群と、エンザルタミド160mgを行う群の2群に分けられた。ARCHES試験と異なりドセタキセルの併用が許容されており、約45％が併用していた。プライマリエンドポイントの3年OSは、NSAA群で72％、エンザルタミド群で80％であり、ハザード比（HR）0.67（95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）であった。セカンダリーエンドポイントの、PSA無増悪生存期間のHRは0.39（95％CI：0.33~0.47）であった。計画的に設定されたサブグループであるドセタキセルの併用群と非併用群の治療成績も発表され、非併用群では3年OSはNSAA群70％、エンザルタミド群83％（HR：0.53［95％CI：0.37～0.75］）であったのに対し、併用群では75％と74％（HR：0.90［95％CI：0.62～1.31］）であり、エンザルタミドの上乗せ効果は不明瞭であった。有害事象は、ドセタキセル併用なしでは倦怠感Grade2が3％から10％に増加する程度で、エンザルタミドの既報と大差はなかったが、ドセタキセルと併用した場合は知覚神経障害と爪の変化、流涙、倦怠感が増加した。この試験は、発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にもオンライン出版された。mHSPCの標準治療は、転移量の多いHigh volume症例では早期ドセタキセルとアビラテロン＋プレドニゾロン療法のいずれかであったが、本試験により転移量の少ないLow volume症例も含めたmHSPCの新たな治療オプションが選択可能となった。# 5006　転移性ホルモン感受性前立腺がんに対するアパルタミドの無増悪生存期間延長効果Chi KN, et al. J Clin Oncol 37, 2019アパルタミドはアンドロゲン受容体拮抗薬として遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）の標準治療として、日本でも2019年3月に承認となった新規ホルモン製剤である。ASCO2019では、mHSPCにおいてプラセボと比較した二重盲検国際第III相試験であるTITAN試験の結果がOral abstract sessionで報告された。mHSPCの症例のうち、アンドロゲン抑制療法＋プラセボ群は527例、アンドロゲン抑制療法＋アパルタミド群は525例であり、High volume症例は両群とも60％程度含まれていた。プライマリエンドポイントは、rPFS（α=0.005）とOS（α=0.045）の2つ設定しており、今回はrPFSの最終解析とOSの中間解析であった。2年rPFS割合はプラセボ群48％、アパルタミド群68％であり、HR：0.48（95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）と有意にアパルタミド群で良好な結果となった。OSの中間解析ではα＜0.009で有効性ありと判断される解析計画であり、観察期間中央値約22ヵ月の現時点において、2年OS割合はプラセボ群74％、アパルタミド群82％、HR：0.67（95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）であった。独立データモニタリング委員会は、盲検下での試験継続は倫理性に問題が生じると判断し、盲検解除とプラセボ群にクロスオーバーでのアパルタミド投与を推奨した。rPFSやOSのサブグループ解析から、本試験前のドセタキセルの有無や腫瘍量によらず、アパルタミド群に良好な結果であった。有害事象は、All gradeで皮疹8.5％ vs.27％、甲状腺機能低下症1.1％ vs.6.5％など、アパルタミド群で多い傾向はあったが、痙攣は0.4％ vs.0.6％と両群で差はなく、健康関連QOLも2群の差は認められなかった。ENZAMET試験とTITAN試験は、ほぼ同じmHSPCを対象として新規アンドロゲン受容体拮抗薬の有効性が再現性をもって証明されたが、薬剤の使い分けを要する臨床像は明らかではない。# 4504　尿路上皮がん化学療法後のペムブロリズマブ維持療法の可能性Galsky MD, et al. J Clin Oncol 37, 2019尿路上皮がんに対するペムブロリズマブ療法は、KEYNOTE-045試験の結果を受けてがん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮がんに対し、日本でも2017年12月に承認された。1次治療のプラチナ併用療法は、シスプラチンの蓄積毒性の懸念から8サイクル程度までで終了することが一般的である。非小細胞肺がんでは、プラチナ併用療法後にペメトレキセドやエルロチニブを用いたswitch maintenance（1次治療で用いた薬剤から変更して維持療法を行うこと）の有効性が第Ⅲ相試験で示されており、今回の報告はその可能性を尿路上皮がんで評価したランダム化第II相試験である。転移性の尿路上皮がんを初回治療としてプラチナ併用療法を8コース以下で行い、病勢安定以上の効果を得ている症例を対象に、プラセボ群とペムブロリズマブ群にランダム化し、以後の治療を行った。プライマリエンドポイントはPFSであり、中央値は3.2ヵ月 vs.5.4ヵ月（HR：0.64［95％CI：0.41～0.98］、p＝0.038）と有意に腫瘍進行を遅らせた。何らかの重篤な有害事象が生じた症例は、プラセボ群35％、ペムブロリズマブ群53％であり、有害事象の増加は否めないが、生存期間の延長が可能となるかどうか、第III相試験での検証が待たれる有望な結果であった。# Poster Discussion　肉腫様腎がんの新たな治療戦略Brugarolas J. Poster Discussion 3rd June, 2019肉腫様腎がんは2～11％の割合でさまざまな組織型に混在し、淡明細胞がんと比較すると予後不良であり、既存の血管新生阻害薬の効果も限定的である。ASCO2019では、大規模第III相試験の追加解析が3報報告され、ポスターディスカッションが企画された。IMmotion151試験からアテゾリスマブ＋ベバシズマブ療法（#4512）、CheckMate214試験からニボルマブ＋イピリムマブ療法（#4513）、ハーバード大学の後方視解析（#4514）、KEYNOTE-426試験からペムブロリズマブ＋アキシチニブ療法（#4500）の治療成績をレビューした。これらの比較第III相試験はいずれもスニチニブを対照群としており、PFSはIMmotion151試験では中央値8.3ヵ月 vs.5.3ヵ月（HR：0.52［95％CI：0.34～0.79］）、CheckMate214試験では8.4ヵ月 vs.4.9ヵ月（HR：0.61［95％CI：0.38～0.97］）、KEYNOTE-426試験では1年PFS割合で57％ vs.26％（HR：0.54［95％CI：0.29～1.00］）と報告された。OS中央値は、IMmotion151試験では21.7ヵ月 vs.15.4ヵ月（HR：0.64［95％CI：0.41～1.01］）、CheckMate 214試験では31.2ヵ月 vs.13.6ヵ月（HR：0.55［95％CI：0.33～0.90］）、KEYNOTE-426試験では未報告である。ハーバード大学からの後方視コホートでは、肉腫様腎がんで免疫チェックポイント阻害薬を使用した症例と使用しなかった症例のOSは、中央値24.5ヵ月 vs.10.3ヵ月（adjusted 0.43［95％CI：0.30～0.63］、p＜0.0001）と報告されていた。奏効割合は、IMmotion151試験では全組織型で41％であったのに対し肉腫様腎がんでは59％、CheckMate 214試験では53％と75％、KEYNOTE-426試験では65％と72％と報告され、肉腫様腎がんでの免疫チェックポイント阻害薬併用療法の効果は全体集団よりインパクトが大きい可能性が示唆された。肉腫様腎がんではProgrammed death-ligand 1（PD-L1）の発現割合が高いことや、遺伝子ではSETD2やTP53、NF2、BAP1などの変異が多く、またTumor Mutation Burdenや遺伝子不安定性が高いことが過去に報告されており、これらの免疫チェックポイント阻害薬の効果が高まる要因となっていると考えられる。Brugarolas氏は未解決の問題として、肉腫様腎がんの最適な治療レジメンがどれか、肉腫様腎がんのみの前向き試験が必要かどうか、肉腫成分の比率は治療経過に影響を与えるか、免疫療法に効果を示すメカニズムに関してなど、さまざまな課題があるものの、肉腫様腎がんは免疫チェックポイント阻害薬のよい適応となるだろう、と結んだ。

　アレルギー疾患罹患率はとくに先進国で増加し、いまや日本人の約50％が何らかのアレルギー症状を有しているといわれる。代表的なアレルギー疾患に関する12の最新ガイドラインの内容を1冊にまとめた「アレルギー総合ガイドライン」の改訂版が、3年ぶりに発行された。アレルギー総合ガイドライン2019は診療科を超えて横断的に出現し、急性増悪のリスクもはらむアレルギー疾患に対して、標準的な臨床的対応を円滑に行うことができるよう、実用性を重視した構成となっている。「喘息予防・管理ガイドライン2018」「小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2017」「鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版（改訂第8版）」「アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第2版）」「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018」「重症薬疹の診断基準」「接触皮膚炎診療ガイドライン」「蕁麻疹診療ガイドライン 2018」「食物アレルギー診療ガイドライン2016《2018年改訂版》」「ラテックスアレルギー安全対策ガイドライン2018」「職業性アレルギー疾患診療ガイドライン2016」「アナフィラキシーガイドライン」　ここでは、とくに2018年に改訂されたばかりの下記5冊のガイドラインについて、主な改訂内容を紹介する。　「喘息予防・管理ガイドライン2018」では、問診・聴診・身体所見の項目が新たに追加されたほか、治療においては長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の使用推奨範囲が拡大され、抗IL-5抗体、抗IL-5Rα抗体、気管支熱形成術が追加されている。さらに、2019年3月には、12歳以上の難治性喘息に抗IL-4Rα抗体製剤デュピルマブが保険適用になっている。これを受けてアレルギー総合ガイドライン2019では、成人喘息の治療ステップの中に追加され、小児喘息における位置づけについても、解説が追加されている。　「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2018」は、日本皮膚科学会のアトピー性皮膚炎診療ガイドラインと、厚生労働省研究班および日本アレルギー学会の診療ガイドラインの初の統合版。ステロイド外用薬の使い方などに関して、新たな知見（原則として2015年12月末まで）が反映されている。　「蕁麻疹診療ガイドライン 2018」は2011年以来7年ぶりの改訂版。2018年に発表された国際ガイドラインと、病型分類や重症度評価などで整合性をとる形に改訂されている。　「食物アレルギー診療ガイドライン2016《2018年改訂版》」は、「栄養食事指導」「経口免疫療法」について新たに章立てする形で詳細な記述が追加された。また、ヒスタミン遊離試験のキットの発売中止、牛乳アレルゲン除去調製粉乳の微量元素添加の終了、アナフィラキシー治療の際のアドレナリンの併用禁忌の解除などが反映されている。　「ラテックスアレルギー安全対策ガイドライン2018」では、加硫促進剤が主要なアレルゲンで、非ラテックス製手袋でも報告されている「化学物質による遅発型アレルギーである接触皮膚炎」についての記述を追加。最新のラテックスフリーの製品や加硫促進剤フリーゴム手袋の一覧が収載された。　そのほか、「職業性アレルギー疾患診療ガイドライン2016」については、刊行後に判明した最新エビデンスを加えた内容が、アレルギー総合ガイドライン2019に掲載されている。■「食物アレルギー」関連記事メロンアレルギーの主要アレルゲンを確認非専門医向け喘息ガイドライン改訂－喘息死ゼロへ

1 疾患概要■ 概念・定義家族性良性慢性天疱瘡（ヘイリー・ヘイリー病［Hailey-Hailey disease］）は、厚生労働省の指定難病（161）に指定されている皮膚の難病である。常染色体優性遺伝を示す先天性の水疱性皮膚疾患で、皮膚病変は生下時には存在せず、主として青壮年期以降に発症する。臨床的に、腋窩・鼠径部・頸部・肛囲などの間擦部に小水疱、びらん、痂皮などによる浸軟局面を生じる。通常、予後は良好である。しかし、広範囲に重篤な皮膚病変を形成し、極度のQOL低下を示す症例もある。また、一般的に夏季に増悪、冬季に軽快し、紫外線曝露・機械的刺激・2次感染により急激に増悪することがある。病理組織学的に、皮膚病変は、表皮下層を中心に棘融解性の表皮内水疱を示す。責任遺伝子はヒトsecretory pathway calcium-ATPase 1（hSPCA1）というゴルジ体のカルシウムポンプをコードするATP2C1であり、3番染色体q22.1に存在する。類似の疾患として、小胞体のカルシウムポンプ、sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase type 2 isoformをコードするATP2A2を責任遺伝子とするダリエ病があり、この疾患は皮膚角化症に分類されている。■ 疫学わが国の患者数は300例程度と考えられている。現在、本疾患は、指定難病として厚生労働省難治性疾患政策研究事業の「皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班」（研究代表者：大阪公立大学大学院医学研究科皮膚病態学 橋本 隆）において、アンケートを中心とした疫学調査が進められている。その結果から、より正確なわが国における本疾患の疫学的情報が得られることが期待される。■ 病因本症の責任遺伝子であるATP2C1遺伝子がコードするヒトSPCA1はゴルジ体に存在し、カルシウムやマグネシウムをゴルジ体へ輸送することにより、細胞質およびゴルジ体のホメオスタシスを維持している。ダリエ病と同様に、常染色体優性遺伝する機序として、カルシウムポンプタンパクの遺伝子異常によってハプロ不全が起こり、正常遺伝子産物の発現が低下することによって本疾患の臨床症状が生じると考えられる。しかし、細胞内カルシウムの上昇がどのように表皮細胞内に水疱を形成するか、その機序は明らかとなっていない。■ 症状生下時には皮膚病変はなく、青壮年期以降に、腋窩・鼠径部・頸部・肛門周囲などの間擦部を中心に、小水疱、びらん、痂皮よりなる浸軟局面を示す（図１）。皮膚症状は慢性に経過するが、温熱・紫外線・機械的刺激・感染などの因子により増悪する。時に、胸部・腹部・背部などに広範囲に皮膚病変が拡大することがあり、極度に患者のQOLが低下する。とくに夏季は発汗に伴って増悪し、冬季には軽快する傾向がある。皮膚病変上に、しばしば細菌・真菌・ヘルペスウイルスなどの感染症を併発する。皮膚病変のがん化は認められない。高度の湿潤状態の皮膚病変では悪臭を生じる。表皮以外にも、全身の細胞の細胞内カルシウムが上昇すると考えられるが、皮膚病変以外の症状は生じない。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は主として、厚生労働省指定難病の診断基準に従って行う。すなわち、臨床的に、腋窩・鼠径部・頸部・肛囲などの間擦部位に、小水疱、びらんを伴う浸軟性紅斑局面を形成し、皮疹部のそう痒や、肥厚した局面に生じた亀裂部の痛みを伴うこともある。青壮年期に発症後、症状を反復し慢性に経過する。20～50歳代の発症がほとんどである。皮疹は数ヵ月～数年の周期で増悪、寛解を繰り返す。常染色体優性遺伝を示すが、わが国の約3割は孤発例である。参考項目としては、増悪因子として高温・多湿・多汗（夏季）・機械的刺激、合併症として細菌・真菌・ウイルスによる2次感染、その他のまれな症状として爪甲の白色縦線条、掌蹠の点状小陥凹や角化性小結節、口腔内および食道病変を考慮する。皮膚病変の生検サンプルの病理所見として、表皮基底層直上を中心に棘融解による表皮内裂隙を形成する（図2）。裂隙中の棘融解した角化細胞は少数のデスモソームで緩やかに結合しており、崩れかけたレンガ壁（dilapidated brick wall）と表現される。画像を拡大するダリエ病でみられる異常角化細胞（顆粒体［grains］）がまれに出現する。棘融解はダリエ病に比べて、表皮中上層まで広く認められることが多い。生検組織サンプルを用いた直接蛍光抗体法で自己抗体が検出されない。最終的には、ATP2C1の遺伝子検査により遺伝子変異を同定することによって診断確定する（図3）。変異には多様性があり、遺伝子変異の部位・種類と臨床的重症度との相関は明らかにされていない。別に定められた重症度分類により、一定の重症度以上を示す場合、医療費補助の対象となる。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ステロイド軟膏や活性型ビタミンD3軟膏などの外用療法やレチノイド、免疫抑制薬などの全身療法が使用されているが、対症療法が主体であり、根治療法はない。2次的な感染症が生じたときには、抗真菌薬・抗菌薬・抗ウイルス薬を使用する。予後としては、長期にわたり皮膚症状の寛解・再燃を繰り返すことが多い。比較的長期間の寛解状態を示すことや、加齢に伴い軽快傾向がみられることもある。4 今後の展望前述のように、本疾患は、指定難病として厚生労働省難治性疾患政策研究事業の「皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班」において、各種の臨床研究が進んでいる。詳細な疫学調査によりわが国での本疾患の現状が明らかとなること、最終的な診療ガイドラインが作成されることなどが期待される。最近、新しい治療として、遺伝子上の異常部位を消失させるmutation read throughを起こさせる治療として、suppressor tRNAによる遺伝子治療やゲンタマイシンなどの薬剤投与が試みられている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省の難治性疾患克服事業（難治性疾患政策研究事業）皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班（研究代表者：橋本 隆 大阪公立大学・大学院医学研究科 皮膚病態学 特任教授）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　家族性良性慢性天疱瘡（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Hamada T, et al. J Dermatol Sci. 2008;51:31-36.2）Matsuda M, et al. Exp Dermatol. 2014;23:514-516.公開履歴初回2019年6月25日

カレーを食べて血管炎の症状指標にいらすとやより使用前回に引き続いて、辛い物シリーズです。カレーを食べることで、血管炎の増悪を予兆している人が世の中にいるようです。すごいな！ Donaldson SL, et al.Curry-assisted diagnosis in the rheumatology clinic.Oxf Med Case Reports. 2015;2015:297-299.巨細胞性動脈炎の患者さんの一部は、舌の異常を訴えることがあるようです1）。ひどいケースでは潰瘍や壊死にまで至るそうです2-4）。味覚障害を訴える人もいるようですが、私自身、巨細胞性動脈炎の症例をたくさん診ているわけではないので、よくわかりません。このケースシリーズに登場する患者さんの1人である63歳の白人男性も大血管炎に罹患しており、カレーなどの辛い物を食べた後に頭皮がピリピリするという症状を経験しました。ステロイドや免疫抑制薬による治療が導入された後も、定期的にカレーを食べているようです。よほどお好きなんでしょうか…。さて、彼がカレーを食べた後、頭皮がピリピリするという症状が起こる場合、血管炎の指標にしているバイオマーカーが上昇しやすくなるという現象が起こるそうです。カレーを食べて「あ、こりゃ血管炎悪くなっているな」というのが自分でわかるというのです。彼にとっては、血液検査の炎症性マーカーよりも、カレーを食べた後の頭皮のピリピリのほうが感度も特異度も高い指標になるのかもしれません。確かにめちゃくちゃ辛いカレーを食べると、頭のあたりがピリピリすることがありますが、血管炎の患者さんではあれは増悪しやすくなっているということなんでしょうか。1）Henderson AH. Br Med J. 1967;4:337.2）Sobrinho RABS, et al. Case Rep Med. 2017;2017:6327437.3）Zaragoza JR, et al. Case Rep Rheumatol. 2015;2015:901795.4）Grant SW, et al. Dent Update. 2013;40:669-670, 673-674, 677.

国内初のICS/LAMA/LABAが1剤に配合されたCOPD治療薬「テリルジー100エリプタ14吸入用/30吸入用」今回は、3成分配合の慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療薬「フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ウメクリジニウム臭化物/ビランテロールトリフェニル酢酸塩ドライパウダーインヘラー（商品名：テリルジー100エリプタ14吸入用/30吸入用）」を紹介します。本剤は、COPD患者の呼吸困難などの諸症状を1日1回の吸入で改善し、QOLの改善にも寄与することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、COPD（慢性気管支炎・肺気腫）における諸症状の緩解の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年5月22日より発売されています。なお、本剤の使用は、吸入ステロイド薬（ICS）、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）および長時間作用性β2刺激薬（LABA）の併用が必要な場合に限られます。＜用法・用量＞通常、成人には本剤1吸入（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg、ウメクリジニウムとして62.5μgおよびビランテロールとして25μg）を1日1回投与します。＜副作用＞第III相国際共同試験（投与期間：52週）において、本剤が投与された総症例4,151例中485例（11.7％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告されています。主なものは、口腔カンジダ症101例（2.4％）、肺炎45例（1.1％）、発声障害26例（0.6％）でした（承認時）。重大な副作用としてアナフィラキシー反応（頻度不明）、肺炎（1.1％）、心房細動（0.1％）が認められています。なお、ICSを長期で使用した場合、肺炎のリスクが高まる懸念があるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、気管支を拡張させる薬2種類と、炎症を抑える薬の計3種類が配合されているCOPDの治療薬です。2.1日1回の吸入で、持続的に気管支を広げるとともに炎症を抑えることで、呼吸を楽にして身体の活動性を改善します。3.毎日なるべく同じ時間帯に吸入し、1日1回を超えて吸入しないようにしてください。4.声がれや感染症を予防するため、吸入後はうがいをしてください。5.口の渇き、目のピントが合いにくい、尿が出にくい、動悸、手足の震えなどの症状が現れたらご連絡ください。6.COPDの治療では禁煙が大切なので、薬物治療と共に禁煙を徹底し、継続しましょう。7.薬のカバーを開けると吸入の準備が完了し、カウンターが減ります。必要以上に開け閉めすると、必要回数が吸入できなくなるため、吸入時以外はカバーを開けないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内初の3成分（吸入ステロイド薬［ICS］、長時間作用性抗コリン薬［LAMA］、長時間作用性β2刺激薬［LABA］）が配合されたCOPD治療薬です。『COPD診断と治療のためのガイドライン2018［第5版］』において、安定期COPDの維持療法としては、気管支拡張薬のLAMA（あるいはLABA）を単剤で用い、効果不十分な場合はLAMA＋LABAの併用が推奨されています。しかし、COPD患者の15～20％は喘息が合併していると見込まれており、その場合はICSを併用することとされています。なお、海外で報告されているGOLD2019レポートでは、LAMAもしくはLABAの単剤療法またはLAMA＋LABAの併用療法を行っても増悪を繰り返す患者には、ICSの追加が有効な例もあるとされています。本剤は、COPD患者に対するLAMA＋LABA＋ICSのトリプルセラピーを1剤で行うことができますが、3成分それぞれの薬剤に関する副作用に注意する必要があります。患者さんへ確認するポイントとしては、LAMAによる口渇、視調節障害、排尿困難、LABAによる不整脈、頭痛、手足の震え、ICSによる口腔カンジダ症などが挙げられます。とくに、過量投与時には不整脈、心停止などの重篤な副作用が発現する恐れがあるため、服薬指導では吸入を忘れたときの対応などと併せて、1日に1回を超えて使用しないよう注意を促しましょう。COPD患者は、喫煙や加齢に伴う併存症に対する治療を行っていることが多く、安定期ではアドヒアランスが低下することがあります。COPDに加えて喘息の治療が必要な場合に、本剤のような3成分配合吸入薬を選択することで、症状の改善およびアドヒアランスの向上が期待できます。

　HER2陰性ホルモン受容体陽性進行乳がんの治療において、標準的な内分泌療法にサイクリン依存性キナーゼ4/6（CDK4/6）阻害薬ribociclibを併用すると、内分泌療法単独に比べ、全生存（OS）期間が有意に延長することが、韓国・ソウル大学校病院のSeock-Ah Im氏らが実施したMONALEESA-7試験で示された。研究の成果はNEJM誌オンライン版2019年6月4日号に掲載された。本試験の早期解析では、ribociclib追加によって、主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間の延長が確認されており、今回は、プロトコルで規定された主要な副次評価項目であるOSの中間解析の結果が報告された。上乗せ効果を検証するプラセボ対照無作為化試験　MONALEESA-7は、国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験で、2014年12月～2016年8月に患者登録が行われた（Novartisの助成による）。　対象は、年齢18～59歳、HER2陰性、ホルモン受容体陽性で、局所領域再発または転移を有する進行乳がんであり、全身状態（ECOG PS）が0～1の患者であった。　被験者は、ribociclib（28日を1サイクルとし、1日1回600mgを21日間経口投与、7日間休薬）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。両群とも、内分泌療法として、ゴセレリン（3.6mgを各サイクルの1日目に皮下注）の投与を受け、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（レトロゾール2.5mgまたはアナストロゾール1mg）もしくはタモキシフェン（20mg）を1～28日目に1日1回経口投与された。　672例が登録され、ribociclib群に335例、プラセボ群には337例が割り付けられた。死亡リスクが29％低減、後治療中のPFSも良好　OS解析のカットオフ日の時点で、ribociclib群は116例（34.6％）、プラセボ群は57例（16.9％）が治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は34.6ヵ月であった。ribociclib群は83例（24.8％）、プラセボ群は109例（32.3％）が死亡した。　ITT解析では、ribociclib群はプラセボ群に比べOS期間が有意に延長し（評価不能vs.40.9ヵ月）、42ヵ月時の推定OS率はそれぞれ70.2％および46.0％と、ribociclib群で死亡リスクが29％有意に低減した（死亡のハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.54～0.95、log-rank検定のp＝0.00973）。　アロマターゼ阻害薬の投与を受けたサブグループ（495例）における42ヵ月時の推定OS率は、ribociclib群が69.7％と、プラセボ群の43.0％に比べ有意に良好で、ITT集団の結果と一致していた（HR：0.70、95％CI：0.50～0.98）。タモキシフェンのサブグループ（177例）では、両群間に42ヵ月時の推定OS率の差は認めなかった（71.2％ vs.54.5％、0.79、0.45～1.38）。　ribociclib群の219例と、プラセボ群の280例が試験治療を中止し、それぞれ151例（68.9％）および205例（73.2％）が後治療を受けた。後治療レジメンは、化学療法単独（ribociclib群22.4％、プラセボ群28.6％）および内分泌療法単独（22.4％、20.4％）が多かった。42ヵ月時に、化学療法による後治療を開始していなかった患者の割合は、ribociclib群がプラセボ群よりも高かった（65.8％ vs.49.0％、HR：0.60、95％CI：0.46～0.77）。　42ヵ月時に生存または2次治療中に病勢が進行しなかった患者の割合（後治療中のPFS率）は、ribociclib群がプラセボ群に比し有意に高かった（54.6％ vs.37.8％、HR：0.69、95％CI：0.55～0.87）。　有害事象の発現状況は、初回解析時と一致していた。主なGrade3/4のとくに注目すべき有害事象は、好中球減少（ribociclib群63.5％、プラセボ群4.5％）、肝胆道毒性作用（11％、6.8％）、QT間隔延長（1.8％、1.2％）だった。　著者は、「全生存および病勢進行後のアウトカムは、臨床的意思決定において重要な要因であるため、今回の早期治療ラインの結果は患者にとってきわめて重要である。後治療中のPFS解析では、1次治療と2次治療を通じたribociclibの有益性が示された」としている。

　新規アンドロゲン受容体標的薬エンザルタミド（商品名：イクスタンジ）は、転移を伴うホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）患者において、標準治療と比較し無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を有意に延長した。ただし、エンザルタミド群では、とくに初期にドセタキセルの治療を受けた患者において、痙攣発作や他の有害事象が多くみられた。オーストラリア・モナッシュ大学のIan D. Davis氏らが、mHSPCの1次治療としてテストステロン抑制±ドセタキセルへのエンザルタミド併用の有効性および安全性を検証した、無作為化非盲検第III相試験「Enzalutamide in First Line Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Prostate Cancer trial：ENZAMET試験」の結果を報告した。エンザルタミドは、去勢抵抗性前立腺がん患者のOSを改善することが示唆されていたが、ドセタキセルの有無にかかわらずテストステロン抑制とエンザルタミドとの併用がmHSPC患者のOSを改善するかは不明であった。NEJM誌オンライン版2019年6月2日号掲載の報告。mHSPC患者1,125例で、標準治療±エンザルタミド併用の有効性を評価　研究グループは、2014年3月～2017年3月の期間で、mHSPC患者1,125例を、テストステロン抑制＋エンザルタミド（エンザルタミド群）または非ステロイド性抗アンドロゲン療法（標準治療群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目はOS、副次評価項目は前立腺特異抗原（PSA）値によるPFS、臨床的なPFS、有害事象などであった。Kaplan-Meier法、非調整log-rank検定、Cox比例ハザードモデルなどを用いて解析した。エンザルタミド併用でOSとPFSが有意に延長　追跡期間中央値34ヵ月において、死亡はエンザルタミド群102例、標準治療群143例であった（ハザード比[HR]：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）。Kaplan-Meier法による3年OS率は、エンザルタミド群で80％（94例）、標準治療群で72％（130例）であった。　PSA-PFS（イベント数174例 vs.333例、HR：0.39、p＜0.001）および臨床的PFS（167例 vs.320例、HR：0.40、p＜0.001）も同様に、エンザルタミド群で良好な結果が得られた。　有害事象による治療中断は、エンザルタミド群が標準治療群よりも多かった（それぞれ33例および14例）。倦怠感はエンザルタミド群が多く、痙攣発作はエンザルタミド群で7例（1％）確認され、標準治療群では確認されなかった。