新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、患者の受診控えの傾向が続いている。アストラゼネカは日本呼吸器学会と共同で「『喘息患者の受診控え』に緊急提言 ～コロナ禍が続く中で迎える花粉飛散シーズン、どう喘息悪化を防止するか～」と題したセミナーを開催した。　この中で、 高知大学の横山 彰仁氏（呼吸器・アレルギー内科学 教授）が「喘息における継続治療の重要性～ウイルスや花粉の影響～」と題した講演を行った。この中で横山氏は、・喘息は治療継続が必要な病気。受診控えや治療中断は悪化要因となる・喘息は、ウイルス感染やタバコの煙、花粉といった刺激で症状が悪化する。今年は多くの地域で昨年より花粉飛散量が大幅に増えると予測されており、注意が必要・COVID-19を理由とした受診控えが多いが、これまでの研究では喘息はCOVID-19の罹患因子でも重症化因子でもなく1）、COVID-19悪化入院患者のうち喘息患者の割合はインフルエンザ患者よりも低い2）、とし「喘息のコントロールができていればCOVID-19を過度に恐れる必要はない」と述べた。　さらに、今後予定されるCOVID-19のワクチン接種に関し、基礎疾患を持つ人は優先接種の対象となり、厚生労働省が発表した基礎疾患の基準には「慢性呼吸器疾患」が入っている。ただし、この基準に対する意見を求められた日本アレルギー学会・日本呼吸器学会は、下記の見解を伝えたことを紹介した。・気管支喘息患者は優先接種の対象とする必要はない。ただし、1）経口ステロイド薬使用患者、2）吸入ステロイド薬使用者のうち喘息コントロールが不良である（過去1年以内の入院歴がある）患者、3）過去1年以内に2回以上の予定外外来あるいは救急外来受診歴がある患者、は対象とする。・慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者、喘息患者のうちCOPD併存患者は対象とする。　続いて、慶應義塾大学の福永 興壱氏（呼吸器内科 教授）が「新型コロナウイルス流行下での喘息患者の受診状況と受診控えが喘息患者に及ぼす影響」というテーマで講演を行った。この中で福永氏はCOVID-19流行が拡大した2020年4月から10月にかけて、喘息吸入薬の処方数が激減した3）。一方で、同じ慢性疾患である糖尿病薬剤は処方数が変わっておらず3）、受診控えがさほど起きていない状況を紹介し、「喘息は症状が治まると疾患の自覚が乏しく、受診控えが起きやすいのでは」と分析した。さらに、自院での感染防止対策を紹介したうえで「治療をせずに発作を繰り返すと、リモデリングといって気管が硬化し、喘息が重症化しやすくなる。今の時期は花粉をきっかけとした重症化も多い。電話診療等を行う医療機関も増えているので、適切な受診と治療継続をしてほしい」と呼びかけた。

　小児多系統炎症性症候群（MIS-C）の初期治療は、免疫グロブリン静注療法（IVIG）とメチルプレドニゾロンの併用療法がIVIG単独と比較し有効であることが、フランス国内のサーベイランスシステムのデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果で明らかとなった。同国・パリ大学のNaim Ouldali氏らが報告した。MIS-Cは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に関連する最も重症の小児疾患で、死に至る可能性もあるが、最適な治療戦略はわかっていない。JAMA誌オンライン版2021年2月1日号掲載の報告。フランス全例調査、IVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法vs.IVIG単独の有効性を比較　2020年4月に欧州と米国で小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と関連すると思われるMIS-Cが報告されて以降、フランスではMIS-Cが疑われる症例はすべて同国の公衆衛生局に報告された。　研究グループは、このサーベイランスシステムのデータを用い、MIS-Cの初期治療としてのIVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法とIVIG単独の有効性について、傾向スコアマッチング法により後ろ向きに解析した。研究期間は2020年4月1日～2021年1月6日。　主要評価項目は、初期治療開始2日後の発熱持続、または7日以内の発熱再発で、これらを治療失敗と定義した。副次評価項目は、2次治療、血行動態補助、初期治療後の急性左心室機能不全および小児集中治療室在室期間であった。併用療法群で治療失敗リスクが有意に低い　MIS-Cが疑われる小児患者は181例で、このうち111例が世界保健機関（WHO）の定義を満たした（女児58例［52％］、年齢中央値8.6歳［四分位範囲：4.7～12.1］）。111例中5例は、併用療法およびIVIG単独療法のいずれも受けていなかった。　治療失敗は、併用療法群34例中3例（9％）、IVIG単独群72例中37例（51％）に認められた。併用療法群はIVIG単独群と比較して、治療失敗のリスク低下と関連していた（絶対リスク差：－0.28［95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.08］、オッズ比[OR]：0.25［95％CI：0.09～0.70、p＝0.008］）。　併用療法群はIVIG単独群と比較して、2次治療実施のリスクも有意に低下した（絶対リスク差：－0.22［95％CI：－0.40～－0.04］、OR：0.19［95％CI：0.06～0.61、p＝0.004］）。また、血行動態補助（同：－0.17［－0.34～－0.004］、0.21［0.06～0.76］）、初期治療後の急性左心室機能不全（－0.18［－0.35～－0.01］、0.20［0.06～0.66］）、および小児集中治療室在室期間（中央値4日vs.6日、群間日数差：－2.4、95％CI：－4.0～－0.7）についても同様であった。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療中の進行肺がん患者において、ステロイド投与は生存アウトカムに影響するのか。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のMarcus Skribek氏らが、同院の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者について分析を行った結果、免疫関連の有害事象（irAE）を理由としたステロイド投与は、ICI治療の有効性を妨げないと考えられることが示された。一方で、がん緩和ケアを目的とした高用量ステロイド投与は、予後不良となる可能性を示唆するものであることが示されたという。European Journal of Cancer誌オンライン版2021年1月5日号掲載の報告。irAE対策のためのステロイド投与は進行肺がん患者のOSに影響なし　研究グループは、カロリンスカ大学病院でICI治療中の進行NSCLC患者を対象に、生存アウトカムへのコルチコステロイド投与のタイムラインと投与の理由の影響を評価する検討を行った。　ステロイド投与は、プレドニゾロン換算10mg超を10日以上と定義。投与の要因に基づいて患者を3群に分類した。1）がん緩和ケアではない支持療法のため、2）がん緩和ケアのため、3）irAE対策のため。　さらに、タイムライン分析のため、患者を「ICI開始の2週間前から投与2日後までコルチコステロイド投与を受けた」群と「ICI治療コース終了後にステロイドを受けた」群の2群に分類して評価した。　進行肺がん患者へのirAEを理由としたステロイド投与はICI治療の有効性に影響するのか調べた主な結果は以下のとおり。・進行肺がん患者196例の分析データにおいて、46.3％がコルチコステロイドを投与されたことが示された。・irAE対策のためのステロイド投与は、ステロイド未投与との比較において全生存（OS）期間について影響は認められなかった（p＝0.38）。・がん緩和ケアのためのステロイド投与のみ、OSを短縮する独立した予測因子であった（ハザード比：2.7、95％信頼区間：1.5～4.9）。・ステロイド投与のタイムラインは、本試験対象コホートのOSについて影響は認められなかった（p＝0.456）。

　COVID-19の治療薬候補として期待されているシクレソニドについて、肺炎のない軽症COVID-19患者90例を対象に肺炎の増悪抑制効果および安全性を検討した、全国21施設における多施設共同非盲検ランダム化第II相試験の結果、有効性が示されなかった。2020年12月23日、国立国際医療研究センターが発表した。米国含む海外にて実施されている検証的な臨床試験の結果も踏まえて判断する必要があるが、今回の研究結果からは無症状・軽症のCOVID-19患者に対するシクレソニド吸入剤の投与は推奨できないとしている。　気管支喘息の治療薬である吸入ステロイド薬シクレソニド（商品名：オルベスコ）は、SARS-CoV-2に対する「抗ウイルス活性」が非臨床試験で報告されており、また国内においてCOVID-19患者3例で症状改善を認めたとの報告があることから、国立国際医療研究センターが中心となって有効性および安全性を検討するための臨床試験を厚生労働科学研究として実施した。　肺炎のない軽症COVID-19患者90例をシクレソニド吸入剤投与群と対症療法群にランダム化。主要評価項目は、胸部CT画像による入院8日目以内の肺炎増悪割合、主な副次評価項目は鼻咽頭ぬぐい液のウイルス量の変化量であった。　その結果、肺炎増悪率は、シクレソニド吸入剤投与群41例中16例（39％）、対症療法群48例中9例（19％）であり、リスク差0.20（90%信頼区間：0.05～0.36）、リスク比2.08（同：1.15～3.75）、p＝0.057であった。p値は両側有意水準10%を下回り、対症療法群と比べてシクレソニド吸入剤投与群で有意に肺炎増悪が多かった。　本剤は、厚生労働省が公開している「新型コロナウイルス感染症診療の手引き」の第4版では「日本国内で入手できる薬剤の適応外使用」のその他の薬剤例として記載されており、「現在国内において特別臨床研究が実施されているほか、観察研究に関しても実施中」と紹介されている。

　経口JAK1/2阻害薬バリシチニブについては、外用コルチコステロイド薬（TCS）で効果不十分な中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）への単独療法の有効性および安全性が、これまでに2件の第III相試験の結果で報告されている。今回、ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのKristian Reich氏らは、バリシチニブとTCSの併用療法について検討し、中等症～重症ADに対してバリシチニブ1日1回4mg＋TCSが症状を有意に改善することを明らかにした。安全性プロファイルは、バリシチニブのこれまでの試験で既報されているものと変わらなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年9月30日号掲載の報告。　研究グループは、TCS治療では効果不十分であった中等症～重症AD成人患者について、TCSを基礎療法としながらバリシチニブ4mgまたは2mg用量の有効性と安全性を評価する、二重盲検プラセボ対照第III相無作為化試験「BREEZE-AD7試験」を実施した。　試験は2018年11月16日～2019年8月22日まで、アジア、オーストラリア、欧州、南米の10ヵ国、68の医療センターで行われた。被験者は、18歳以上のTCSで効果不十分の中等症～重症AD患者であった。　被験者は無作為に3群（1対1対1）に割り付けられ、バリシチニブ1日1回2mg（109例）、同4mg（111例）、プラセボ（109例）のいずれかを16週間投与された。基礎療法として、低度～中等度効能のTCSの使用が認められた。　主要評価項目は、Validated Investigator Global Assessment for AD（vIGA-AD）スコアが16週時点の評価でベースラインから2ポイント以上改善し、0（改善）または1（ほとんど改善）を達成した患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・被験者329例は、平均［SD］年齢33.8［12.4］歳、男性216例（66％）であった。・16週時点でvIGA-ADスコア0または1を達成した患者は、プラセボ群16例（15％）に対し、バリシチニブ4mg群34例（31％）、同2mg群26例（24％）であった。・対プラセボのオッズ比（OR）は、バリシチニブ4mg群2.8（95％信頼区間[CT]：1.4～5.6、p＝0.004）、同2mg群1.9（0.9～3.9、p＝0.08）であった。・治療関連有害事象の報告は、バリシチニブ4mg群で64/111例（58％）、同2mg群で61/109例（56％）、プラセボ群で41/108例（38％）であった。・重篤な有害事象の報告は、バリシチニブ4mg群4例（4％）、同2mg群2例（2％）、プラセボ群4例（4％）であった。・最も頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎、上気道感染症、毛包炎であった。・なお試験完了後、被験者は4週間のフォローアップもしくは拡大延長（長期）試験に登録された。

喘息治療で初のLABA/LAMA/ICS配合吸入薬「エナジア吸入用カプセル中用量／高用量」今回は、喘息治療薬「インダカテロール酢酸塩/グリコピロニウム臭化物/モメタゾンフランカルボン酸エステル（商品名：エナジア吸入用カプセル中用量／高用量、製造販売元：ノバルティス ファーマ）」を紹介します。本剤は1カプセル中にLABA/LAMA/ICSの3成分を配合しており、1日1回1吸入で良好な喘息コントロールが得られることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、気管支喘息（吸入ステロイド剤［ICS］と長時間作用性吸入β2刺激薬［LABA］、長時間作用性吸入抗コリン薬［LAMA］の併用が必要な場合）の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人には中用量（インダカテロールとして150μg、グリコピロニウムとして50μg、モメタゾンフランカルボン酸エステルとして80μg）を1日1回1カプセル、本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー）を用いて吸入します。なお、症状に応じて高用量（インダカテロールとして150μg、グリコピロニウムとして50μg、モメタゾンフランカルボン酸エステルとして160μg）を1日1回1カプセル吸入することもできます。＜安全性＞国際共同QVM149B2302試験および国内B1304試験で本剤が投与された日本人被験者において、主な副作用として発声障害（8.7％）が認められました（承認時）。なお、重大な副作用として、アナフィラキシー、重篤な血清カリウム値の低下、心房細動（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、長時間作用する気管支拡張薬を2種類と、ステロイド薬を1種類含んだ吸入薬です。毎日同じ時間帯に規則正しく吸入することで、喘息の症状を改善します。2.専用の吸入用器具にカプセルを1つセットし、両脇の緑色のボタンを押してカプセルに穴を開けてから吸入します。うまく吸入できていたら、カラカラというカプセルの回転音が鳴ります。3.吸入が終わった後は、カプセルや粉末に触れないように気を付けて捨ててください。カプセル内に粉末が残っている場合は、再度吸入を行ってください。4.声枯れや感染症を予防するため、吸入後は必ず上を向いてうがいをして、うがいが困難な場合は口腔内をすすいでください。その際、口に含んだ水を飲み込まないように気を付けてください。5.吸入開始後に、動悸、手足の震え、尿が出にくいなどの症状が現れた場合は、すぐに受診してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、喘息治療吸入薬として世界で初めてのLABA/LAMA/ICS配合製剤です。『喘息予防・管理ガイドライン2018』において、治療ステップ3～4に該当する中用量または高用量ICS/LABAによる治療でも喘息コントロールが不十分な場合は、LAMAを追加することが治療選択肢の1つとして推奨されています。しかし、これまで喘息の適応を有するLABA/LAMA/ICS配合薬は販売されていませんでした。LABA/ICS配合薬の多くが1日2回吸入ですが、本剤は1日1回でLABA/LAMA/ICSの3成分を一度に吸入できるため、服薬アドヒアランスの向上が期待できます。また、複数の製剤を組み合わせて使用するよりも1日薬価が下がり、経済的負担が軽減できるというメリットもあります。専用の吸入器である「ブリーズヘラー」は、喘息治療薬として初めて適用されました。本吸入器は最大吸気流量が低下している患者でも比較的使用しやすいデバイスです。しかし、カプセルをセットする手間がかかり、カプセルの誤飲に注意する必要があります。主な副作用は発声障害なので、使用後のうがいを徹底することも大切です。本剤は、同時に発売された喘息治療配合薬「インダカテロール酢酸塩/モメタゾンフランカルボン酸エステル（商品名：アテキュラ）」にLAMA（グリコピロニウム）を加えたものです。本剤とはモメタゾンの用量が不一致ですが、効果発現が期待できるモメタゾンの粒子量としては同程度です。薬剤師にとっても、多種多様の吸入薬のデバイス操作と指導法を覚えるのは大変なことですが、2020年度の調剤報酬改定で「吸入薬指導加算」が導入されたように、薬剤師の活躍が期待されている分野です。治療方針の決定とデバイス選択は医師が行い、吸入指導は薬剤師が重要な担い手となるという密な病薬連携が吸入指導の成功の鍵になると考えられます。薬局では、処方医に指導・経過のフィードバックを細やかに行い、しっかりと情報共有することで、患者さんのよりよい治療継続を目指しましょう。参考1）PMDA 添付文書　エナジア吸入用カプセル中用量／エナジア吸入用カプセル高用量

第18回　痛み診療のコツ・治療編（2）神経ブロック・その1前回までは治療編（1）として、薬物療法について解説しました。今回は、神経ブロックに焦点を当てて説明していきたいと思います。神経ブロックとは神経ブロックとは、脳脊髄神経および神経節や神経叢、交感神経および神経節や神経叢に神経ブロック針を刺入して、神経に直接またはその近傍に局所麻酔薬や神経破壊薬を注入し、その薬物効果で神経の伝導機能を一時的あるいは永久的に遮断する方法です。また、神経を特殊な針を用いて高周波熱凝固し、同様に神経の伝導を遮断する方法も神経ブロックに含まれます。痛み治療における神経ブロックでは、外来患者さんの場合では運動機能を残し、痛覚のみをブロックする方法を選択します。手術時の神経麻酔（ブロック）と、この点において大いに異なります。神経ブロックの意義（1）診断的ブロック神経ブロックにより、痛みに関与する神経を診断することができます。この診断的ブロックそのものによっても痛み治療になります。（2）痛み伝導路の遮断当然のことながら、痛み伝導路の遮断によって痛みの緩和が得られます。局所麻酔薬による神経ブロックでは、効果は一時的なものと考えますが、繰り返し神経ブロックを施行することで、痛みのない時間を作ることが大切です。これにより、最初に述べた痛みの悪循環が断ち切られ、痛みから解放されます。（3）交感神経の遮断知覚神経のみならず、交感神経の遮断が生じると、当然ことながら、交感神経の過剰反応が緩和され、末梢血管が拡張し、末梢循環不全が解消されることで痛みが抑制されます。神経ブロックの種類通常よく用いられるのは、以下の種類です。脳神経ブロック：三叉神経末梢枝神経ブロック知覚神経ブロック：腕神経叢ブロック、肩甲上神経ブロック交感神経ブロック：星状神経節ブロック交感・知覚・運動神経ブロック：頸部・胸部・腰部・仙骨硬膜外ブロック　などこのほか、比較的一般に施行されているのが、トリガーポイントブロックです。安全性が高く、それなりの鎮痛効果が得られます。神経ブロックの適応（1）有痛性疾患三叉神経痛や肋間神経痛などのいわゆる神経痛、末梢神経障害性疼痛、末梢循環障害性疼痛、がん性疼痛などが含まれます。（2）無痛性疾患本態性顔面神経麻痺、顔面けいれん、眼瞼けいれん、手掌多汗症、突発性難聴などが含まれます。神経ブロックに使用される薬物（1）局所麻酔薬リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、ボプスカイン、ジブカインなどがあります。効果持続時間が薬物によって異なりますので、ブロックの目的に合わせて使います。（2）神経破壊薬エタノール（99.5％）、フェノールグリセリン、フェノール水（7％）などを用います。（3）ステロイド神経の炎症や絞扼症状が強い場合には、水溶性ステロイド薬を局所麻酔薬に適量添加します。神経ブロックの合併症局所麻酔薬中毒、アナフイラキシーショック、神経損傷、血管内注入、などが見られることがあるので、ブロック後十分な観察が必要です。患者さんに対し、あらかじめ十分な説明をしておくと共に、万一、合併症が生じた場合の緊急蘇生器具などの準備が大切です。以上、神経ブロックを取り上げ、その意義、種類、適応、使用される薬物、合併症などについて述べました。痛みを有する患者さんに接しておられる読者の皆様に、少しでもお役に立てれば幸いです。次回は神経ブロックの実際についてさらに具体的に解説します。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:Ｓ180-Ｓ181

　転移を有するPTEN欠損去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対する1次治療としての、AKT阻害薬ipatasertibとアビラテロン/プレドニゾロンの併用療法は、アビラテロン/プレドニゾロンに比べて、画像評価による無増悪生存期間（rPFS）を有意に延長することが示された。日本も参加した、この国際共同のプラセボコントロール第III相試験、IPATential150の結果は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で英国・The Royal Marsden HospitalのJohann De Bono氏より発表された。・対象：未治療のmCRPC患者・試験群：ipatasertib（400mg/日）＋アビラテロン（1,000mg/日）＋＋プレドニゾロン（5mg×2/日）を投与（IPAT群、547例・対照群：プラセボ＋アビラテロン＋プレドニゾロン（Pla群、554例）・評価項目：［主要評価項目］全症例（ITT）およびPTEN欠損症例における、主治医判定によるrPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、疼痛増悪までの期間、化学療法開始までの期間、奏効率、遺伝子検索（NGS）によるPTEN欠損症例におけるrPFSなど［統計学的設計］PTEN欠損症例におけるrPFS（α＝0.05）、ITTでのrPFS（α＝0.01）、PTEN欠損のOS、ITTのOSが順に解析される。　主な結果は以下のとおり。・1,101例が登録され、PTEN欠損（免疫組織化学染色［IHC］での腫瘍細胞のPTEN染色＜50％）は521例であった。・PTEN欠損患者のrPFS中央値はIPAT群18.5ヵ月、Pla群16.5ヵ月、ハザード比（HR）は0.77（95％CI：0.61～0.98）、p＝0.0335と有意にIPAT群で良好であった。・ITTにおけるrPFS中央値は、IPAT群19.2ヵ月、Pla群16.6ヵ月、HR0.84（95％CI：0.71～0.99）、p＝0.0431であった。これは予め設定されていたp値の閾値（α＝0.01）を下回らなかった。・PTEN欠損症例における奏効率は、Pla群39％に対し、IPAT群で61％と高かった（CR19％、PR41%）。・NGSによるPTEN欠損症例（208例）におけるrPFS中央値は、IPAT群19.1ヵ月、Pla群14.2ヵ月、HR0.65（95％CI：0.45～0.95）であった。・有害事象は、IPAT群でGrade3以上の皮疹、下痢、高血糖、肝機能異常などが多かった。重篤な有害事象はIPAT群で39.6％、Pla群で22.7％に認められた。有害事象中止は、IPAT群21.1％、Pla群5.1％、減量はそれぞれ39.9％、6.2％であった。

　本論文はCOVID-19による急性呼吸不全症例に対するヒドロコルチゾンの治療効果を検討する目的で開始されたが、デキサメタゾンによるCOVID-19死亡率抑制効果が国際的に認証されたため、中断となった報告である。副腎皮質ステロイド薬の種類により治療効果に大きく差が生じる可能性は低いだろうと予想されるので、試験中止は妥当な選択であったのかもしれない。中断試験であるのでその結果解釈にバイアスが大きいが、プラセボ群との間で治療効果に有意差を検出できなかった点、投与群中約4割で効果を認めなかった点、には留意しておくべきであろう。副腎皮質ステロイド薬が治療効果をもたらさない症例が存在することはデキサメタゾンでも同様である。　2020年9月2日、世界保健機関（WHO）はCOVID-19重症患者を対象に、副腎皮質ステロイド薬の使用を推奨する治療ガイダンスを公表した。同じく厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部による『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き・第3版』でもデキサメタゾンに予後改善効果がある論文を引用している。副腎皮質ステロイド薬による効果発現機序については、抗炎症作用説、サイトカインストーム抑制説や免疫応答改善説などがみられるが、懐疑論もあり、いまだ完全に解決できていないのが実情である。ただし、実臨床で使用することへの反論の声は少ない。同時に、WHOを含めた推奨意見の対象は重症呼吸不全症例であり、非重症者への効果は不明で推奨されていないことも認識しておきたい。また、投与薬剤・量・方法も何が最善なのか明確ではない。デキサメタゾンの使用報告が先行したため推奨対象となっているが、ほかの副腎皮質ステロイド薬との優劣やパルス療法の妥当性も不明である。ちなみに、本邦のパルス療法はメチルプレドニゾロン1,000mg/回/日を3日間投与とするのが一般的だが、米国の呼吸器教科書では250mg/1回を1日4回、3日間投与となっている。　本論文はJAMA誌2020年9月2日online号の掲載で、この号にはCOVID-19への副腎皮質ステロイド効果について計3本の論文とそれらへの論評が掲載されている。本論文単独を参照されるよりも、論評を読まれることをお勧めさせていただく。

日本、中国、韓国、タイ、ベトナム、カンボジア、マレーシア等のアジアの国で新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死亡率が比較的低いことに関心が集まっていますが、理由はいまだ不明です。サハラ以南アフリカのいくつかの国でCOVID-19発症やその死亡率が低いことも注目に値します。おそらくその背景にはSARS-CoV-2の検査が広まっていないことや海外からの入国者が少ないことがあるでしょうが、それぞれの国に特有の遺伝的特徴も寄与しているかもしれません。SARS-CoV-2はヒト細胞のセリンプロテアーゼTMPRSS2の助けを借りて別の細胞表面タンパク質ACE2に結合して細胞に侵入します。セリンプロテアーゼ阻害薬・ナファモスタットやカモスタットはTMPRSS2を阻害することが分かっており、COVID-19患者へのそれら薬剤の臨床試験が進行中です。ヒトの血液中の主なセリンプロテアーゼ阻害タンパク質・α1-アンチトリプシン（AAT）もナファモスタットやカモスタットと同様にTMPRSS2を阻害することが最近の研究で確認されています1）。遺伝子変異のせいでAATが乏しい人が多いイタリアのロンバルディ地域ではCOVID-19感染率が高く2）、AAT欠乏の人の割合とCOVID-19感染率が関連するのではないかと考えられています。そこでイスラエルのテルアビブ大学の研究者3人は67ヵ国のデータを使い、AAT欠乏を招く一般的な遺伝子変異とCOVID-19流行の関連を世界規模で調べてみました。その結果イタリアでの疫学データと同様の傾向があり、AAT欠乏変異保有者が多い国ほどCOVID-19死亡率が高く、逆に少ない国ほどCOVID-19死亡率が低い事が示されました3,4）。たとえばスペインはCOVID-19死亡率が高く、100万人あたり640人がCOVID-19で死亡しており、1,000人あたり17人がPiZという主たるAAT欠乏変異を有していました。イタリアも同様で、100万人あたり620人がCOVID-19で死亡し、1,000人あたり13人に変異がありました。一方、COVID-19死亡率が世界で最も低い国々の一つ日本のPiZ変異保有は無視できるほど少なく、COVID-19死亡率はスペインの71分の1の100万人あたり9人です。興味深いことに、日本でCOVID-19が少ないことやCOVID-19重症化阻止との関連が示唆されているBCGワクチン接種は血中のAATを増やします5）。AATは抗ウイルス作用に加えて抗炎症作用もあります。副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）・デキサメタゾンはCOVID-19入院患者の死亡を防ぐことが示されていますが、AATの抗炎症作用はどうやら副腎皮質ステロイドの上を行きます6）。AATが生理濃度でヒト気道上皮へのSARS-CoV-2感染を阻害することも確認されており7）、COVID-19患者への吸入AAT投与の臨床試験（NCT04385836）8）がサウジアラビアで進行中です。参考1）Alpha 1 Antitrypsin is an Inhibitor of the SARS-CoV2-Priming Protease TMPRSS2. bioRxiv. May 05, 20202）Vianello A,et al. Arch Bronconeumol. 2020 Sep;56:609-610. 3）Shapira G, et al. FASEB J. 2020 Sep 22.4）Carriers of two genetic mutations at greater risk for illness and death from COVID-19 / Eurekalert 5）Cirovic B, et al. ell Host Microbe. 2020 Aug 12;28:322-334.e5. [Epub ahead of print]6）Schuster R,et al. Cell Immunol. 2020 Oct;356:104177.7）Alpha-1 antitrypsin inhibits SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. July 02, 2020. 8）Trial of Alpha One Antitrypsin Inhalation in Treating Patient With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)（ClinicalTrials.gov）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の話ばかりが続いて恐縮だが、この1週間で新型インフルエンザ治療薬のアビガン（一般名：ファビピラビル）、ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体で抗リウマチ薬のアクテムラ（同：トシリズマブ）に関して、それぞれCOVID-19を対象とした企業治験（第III相試験）の結果が公表された。いずれも公表ベースではポジティブな結果である。主要評価項目を達成したアクテムラまず、9月18日にスイス・ロシュ社がアクテムラの第III相試験「EMPACTA」を公表した。試験の対象となったのは新型コロナウイルスへの感染が確認され、人工呼吸器管理を必要としない酸素飽和度（SpO2）94％未満の18歳以上の入院患者389例。試験デザインは無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験である。主要評価項目は28日目までの死亡または人工呼吸器の装着を必要とする患者の累積割合で、アクテムラ投与群が12.2％、プラセボ群が19.3％となった。ハザード比（HR）は0.56 （95％信頼区間[CI]：0.32～0.97、p＝0.0348）となり、死亡・人工呼吸器装着に至るリスクはアクテムラ群で44％有意に低下した。ちなみに副次評価項目の一つである28日目までの死亡率は、アクテムラ群10.4％、プラセボ群8.6％（p= 0.5146）で有意差は認められず、そのほかの副次評価項目である28日目までの退院準備期間、臨床的改善に要した期間、臨床的悪化までの期間も有意差は認められていない。つまりアクテムラの投与では、少なくとも人工呼吸器の装着を避けられる可能性はあるということだ。なおアクテムラ投与群での有害事象は、便秘が5.6％、不安が5.2％、頭痛が3.2％などで従来のアクテムラ投与と比べて新たな有害事象は確認されていない。非重篤例で有意に症状改善したアビガンアビガンに関しても9月23日付で治験結果の一部が公表された。こちらの対象は非重篤な肺炎を有するCOVID-19患者で、解析対象156例の無作為化単盲検プラセボ対照比較試験である。主要評価項目は発熱、SpO2、胸部画像といった症状の軽快かつウイルス陰性化までの期間で、公表された結果ではこの期間がアビガン投与群で11.9日、プラセボ投与群では14.7日となり、調整後HRは1.593 (95％CI：1.024～2.479、p=0.0136) となり、アビガン投与群で有意に症状を改善する可能性が示された。安全性については新たな有害事象は確認されていないと述べるにとどまっている。一方、アビガンに関しては過去に本連載でも触れた藤田医科大学での無症候・軽症者のCOVID-19に対する臨床研究では、ウイルス消失率で有意な差は認めていない。今後の各社対応あれこれちなみにロシュ側は今回のEMPACTA試験の結果を受けて米・FDAなどの規制当局と結果を共有するとし、富士フイルムは10月中に国内で承認申請するとしている。アクテムラの場合は、既に欧米でCOVID-19による重症肺炎患者を対象に実施した第III相試験「COVACTA」で主要評価項目とした臨床状態の改善、死亡率のいずれもプラセボと比較して有意差が認められなかったと発表している。その一方で、現在、COVID-19による重症肺炎患者を対象に、日本国内では承認を受けている抗ウイルス薬のベクルリー（同：レムデシビル）との併用療法をプラセボ対照で比較する無作為化二重盲検の第III相試験「REMDACTA」など複数の治験が進行中である。この点は、過去のがん領域でのアバスチン（同：ベバシズマブ）で見せた、途中でネガティブな結果が出ようとも、さまざまながん種で単剤から併用療法まで数多くの治験を行ってきたロシュらしい周到さがにじみ出ている。ここで今回の企業治験で示された結果を持って、アクテムラとアビガンが承認された場合を仮定して国内でどのような状況になるかを考えてみたい。その場合、使える治療薬は既存のベクルリー、ステロイド薬のデキサメタゾンに加えて4種類となる。少なくとも死亡率低下が認められているのはデキサメタゾンのみであることや、残る3種類では死亡率低下効果が示せていない点を考えると、重症肺炎例で選択肢となるのはデキサメタゾンのみとなる。また、3種類に関しては治験の対象患者群などから考えると、いずれも公表されている「新型コロナウイルス感染症 診療の手引き 第3版」での重症度分類にある「中等症I呼吸不全なし」（93％＜SpO2＜96％）に適応となることが予想される。ただ、率直に言えば、3種類の治験結果は「どんぐりの背比べ」と言っても過言ではないだろう。では、臨床での使い分けはどのようになるだろうか？この場合、選択肢の軸となりうるものが個人的には2つ思い浮かぶ。1つは供給量である。3種類の中でもっとも供給量に不安があるのは、今回のCOVID-19パンデミックで初めて世に出たベクルリーである。これに加え製薬会社の地理的条件や製造労力を考えると、供給量はベクルリー＜アクテムラ＜アビガンとなる。もう１つは安全性である。製造が比較的容易とは言え、アビガンによる催奇形性や尿酸値上昇の副作用が指摘されている以上、妊娠・挙児を希望する若年の男女、高齢者を中心とする尿酸値が高めの患者には使いにくい。アクテムラはこれまでの症例蓄積などから肝炎ウイルスキャリアや心血管疾患のある人、ベクルリーは腎機能低下例には不向きである。こうしてみると、臨床現場としては使い分けがやや悩ましいのではないだろうか、と勝手に想像している。

　経口JAK1/2阻害薬は、COVID-19重症患者のサイトカインストーム治療に有用と報告されている。その1つ、経口JAK1/2阻害薬バリシチニブは、わが国を含め70ヵ国で関節リウマチの治療薬として承認されているが、外用コルチコステロイド薬で効果不十分な中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）への同薬剤の有効性と安全性を検討した、米国・オレゴン健康科学大学のE. L. Simpson氏らによる、2件の第III相試験の結果が報告された。投与16週以内で臨床徴候と症状の改善が認められ、かゆみが速やかに軽減、安全性プロファイルは既知の所見と一致しており、新たな懸念は認められなかったという。これまで第II相試験において、バリシチニブと外用コルチコステロイド薬の併用が、ADの重症度を軽減することが示されていた。British Journal of Dermatology誌2020年8月号掲載の報告。　外用コルチコステロイド薬で効果不十分な中等症～重症AD患者に対する、バリシチニブの有効性と安全性の評価は、2件の多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較プラセボ対照試験「BREEZE-AD1試験（2017年11月～2019年1月）」「BREEZE-AD2試験（2017年11月～2018年12月）」で検討された。　試験は欧州、アジア、中南米、オーストラリアの173施設で実施。中等症～重症AD成人患者を4群（1日1回のプラセボ、バリシチニブ1mg/2mg/4mg）に、2対1対1対1の割合で無作為に割り付けた（地域、ベースラインの疾患重症度による層別化も施行）。　有効性の主要エンドポイントは、バリシチニブ4mgまたは2mgのプラセボに対する優越性で、ベースラインから16週目にValidated Investigator's Global Assessment（vIGA）-ADスコアが2ポイント以上改善し、0（改善）または1（ほとんど改善）を達成した患者の割合で評価した。vIGA-ADは5段階評価（0［改善］～4［重症］）で、医師の全体的な疾患重症度の印象で評価する。　主な結果は以下のとおり。・BREEZE-AD1試験（AD1）には624例、BREEZE-AD2試験（AD2）には615例が登録された。ベースラインの被験者特性は、割付治療群間で類似していた（平均年齢：AD1：35～37歳、AD2：33～36歳、女性の割合：33.3～40.6％、33.3～47.2％など）。ベースラインのvIGA-ADスコア4の被験者割合は、AD1が40％、AD2が50％だったが、EASIおよびSCORADスコアは同等であった。4mg群とプラセボ群は試験中断率が低く、試験完遂率はAD1が86.9％、AD2が88.0％だった（これらの被験者は、長期追跡の延長試験BREEZE-AD3試験に組み込まれている）。・16週時点で2試験ともに、4mg群と2mg群がプラセボ群と比べて、主要エンドポイントを達成した患者割合が有意に高率であった。・AD1では、プラセボ群4.8％に対し、バリシチニブ4mg群16.8％（プラセボ比較とのp＜0.001）、2mg群11.4％（p＜0.05）、1mg群11.8％（p＜0.05）。AD2では、プラセボ群4.5％に対し、バリシチニブ4mg群13.8％（p＝0.001）、2mg群10.6％（p＜0.05）、1mg群8.8％（p＝0.085）であった。・かゆみの改善は、4mg群は1週目から、2mg群は2週目からと、早期に達成された。・夜間覚醒、皮膚の疼痛、QOLの改善は、4mgと2mgの両方で1週目に観察された（すべての比較のp≦0.05）。・バリシチニブ投与群で最も頻度の高かった有害事象は、鼻咽頭炎、頭痛であった。・すべての用量のバリシチニブ投与群で、心血管イベント、静脈血栓塞栓症、消化管穿孔、重大な血液学的変化、死亡は観察されなかった。

第27回　コクラン共同計画のロゴマークからメタ解析を学ぶこの原稿を執筆している2020年7月末には、新型コロナウイルスへの感染者数が再び増加しています。パンデミック収束の気配はありません。数多くの、抗ウイルス薬やワクチンの開発の報道はありますが、決定的な方策はない状況です。どの薬剤にも、有効という臨床試験の結果もあれば、無効という結果もあるからです。同じ臨床上の課題について、それぞれの試験によって結果が異なることは、医学の世界では珍しいことではありません。このような場合に有効な方法がメタ解析です。メタ解析は、複数のランダム化比較試験の結果を統合し分析することです。メタ解析の「メタ」を辞書的にいえば、他の語の上に付いて「超」・「高次」の意味を表す接頭語で、『より高いレベルの～』という意味を示すそうです。メタ解析の結果は、EBMにおいて最も質の高い根拠とされます。ランダム化比較試験を中心として、臨床試験をくまなく収集・評価し、メタ解析を用いて分析することを、システマティック・レビューといいます。このシステマティック・レビューを組織的に遂行し、データを提供してくれるのが、コクラン共同計画です。英語のまま「コクラン・コラボレーション」（Cochrane Collaboration）と呼ばれることも多いです。本部は、英国のオックスフォード大学にあり、日本を含む世界中100ヵ国以上にコクランセンターが設立されています。システマティック・レビューを行い、その結果を、医療関係者や医療政策決定者、さらには消費者である患者に届け、合理的な意思決定に役立てることを目的としている組織です。フォレスト・プロット図をデザイン化した、コクラン共同計画のロゴマークをご存じでしょうか。早産になりそうな妊婦にステロイド薬を投与することによって、新生児の呼吸不全死亡への予防効果を検討した、メタ解析の結果が示されています。数千人の未熟児の救命につながったと推定される、システマティック・レビューの成功例なのです。この図を、Cochrane Collaborationの2つの「C」で囲んだデザインが、コクラン共同計画のロゴです。フォレスト・プロットの図から、メタ解析の結果を視覚的に理解することができます。横線がいくつか並んでいますが、これは、過去の複数のランダム化比較試験の結果を上から順に記載したものです。１本の縦線で左右に区切られており、この線の左側は介入群が優れていることを意味します。すべての研究を統合した結果が一番下の「ひし形」に示されます。ロゴの図をみると、7つの臨床研究の結果を統合し、ひし形が縦線の左にあることから、ステロイド薬使用という介入が有効であるという結果が読み取れます。縦線が樹木の幹で、各々の研究をプロットした横線が枝葉で、全体として1本の樹木のようにみえることからフォレスト・プロットと呼ばれるのです。個々の試験では、サンプルサイズが小さく結論付けられない場合に、複数の試験の結果を統合することにより、検出力を高めエビデンスとしての信頼度を高めるのがメタ解析です。症例数が多いほど、結論に説得力があるのです。数は力なのです。多ければ良いというものではない場合もあります。それは、猫の数です。面倒みることができないほど多くの猫の数になる、いわゆる多頭飼育崩壊です。メタ解析ではなく、「メチャ飼い過ぎ」でしょうか、苦しいダジャレです。仲良く猫たちが、じゃれ合う姿は可愛らしいものですが、何事にも程合いがあります。小生は、ただ1匹の猫さまに愛情を集中しています。ここでわが家の愛猫が、原稿を執筆しているパソコンのキーボードの上に横たわりました。自分が猫のことを考えているのが伝わったのか、邪魔をしようという魂胆のようです。ウーン可愛い過ぎる！ 原稿執筆終了です。

第13回　「ブレディニン」の名称の由来は？販売名ブレディニン®錠25・50ブレディニン®OD錠25・50一般名（和名［命名法］）ミゾリビン（JAN）効能又は効果（1）腎移植における拒否反応の抑制（2）原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療 困難な場合に限る。また、頻回再発型のネフローゼ症候群を除く。）（3）ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎 皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）（4）関節リウマチ（過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤さらに他の抗リウマチ薬の少なくとも1剤により十分な効果の得られない場合に限る。）用法及び用量（1）腎移植における拒否反応の抑制通常、体重1kg当り下記量1日量として、1日1～3回に分けて経口投与する。初期量としてミゾリビン2～3mg 相当量維持量としてミゾリビン1～3mg相当量しかし、本剤の耐薬量および有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。（2）原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）およびループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）通常、成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。なお、本剤の使用以前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合には、その維持用量に本剤を上乗せして用いる。症状により副腎皮質ホルモン剤の用量は適宜減量する。（3）関節リウマチ通常、成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者2.白血球数3,000/mm3以下の患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。］3.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人※本内容は2020年8月19日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2018年8月改訂（改訂第10版）医薬品インタビューフォーム「ブレディニン®錠25・50/OD錠25・50」2）旭化成ファーマ：医療関係者向け情報

1 疾患概要■ 定義抗糸球体基底膜抗体病（anti-glomerular basement membrane disease：抗GBM病）とは、抗GBM抗体によって引き起こされる予後不良の腎・肺病変を指す。このうち腎病変を「抗GBM抗体型（糸球体）腎炎」または「抗糸球体基底膜腎症」と呼ぶ。本疾患の最初の記載は古く1919年Goodpastureによるが、のちに肺と腎に病変を生ずる症候群として後に「Goodpasture症候群」と呼ばれるようになった1,2）。■ 疫学頻度は比較的まれであり、発症率は人口100万人当り0.5～1.0人/年とされる。厚生労働省の調査によると、平成18年度までに集積された1,772例の急速進行性糸球体腎炎（RPGN）症例のうち抗GBM抗体型腎炎は81例（4.6％）、肺出血を伴うGoodpasture症候群は27例（1.5％）、抗GBM病は合計6.1％であった。抗GBM抗体型腎炎の平均年齢は61.59歳（11～77歳）、Goodpasture症候群の平均年齢は70.88歳（57～93歳）と高齢化が進んでいる3）。■ 病因自己抗体である抗GBM抗体が原因と考えられており、腎糸球体と肺胞の基底膜に結合し、基底膜を破綻させて発症する。抗GBM抗体の対応抗原は、糸球体基底膜や肺毛細血管基底膜に分布するIV型コラーゲンα3鎖のC末端noncollagenous domain1（NC1ドメイン）の、N末端側17-31位のアミノ酸残基（エピトープA：EA）ないしC末端側127-141位のアミノ酸残基（エピトープB：EB）である4,5）。このうち、EBエピトープを認識する抗体が腎障害の重症化とより関連すると推定されている。IgGサブクラスでは、IgG1とIgG3が重症例に多いとの報告もある。α5鎖のNC1ドメインEA領域も抗原となりうる。通常の状態においては、これらの抗原エピトープはIV型コラーゲンα345鎖で構成された6量体中に存在し、基底膜内に埋没している（hidden antigen）。抗GBM抗体型腎炎では、感染症（インフルエンザなど）、吸入毒性物質（有機溶媒、四塩化炭素など）、喫煙などにより肺・腎の基底膜の障害が生じ、α345鎖の6量体が解離することで、α3鎖、α5鎖の抗原エピトープが露出し、これに反応する抗GBM抗体が産生される。この抗GBM抗体の基底膜への結合を足掛かりに、好中球、リンパ球、単球・マクロファージなどの炎症細胞が組織局所に浸潤し、さらにそれらが産生するサイトカイン、活性酸素、蛋白融解酵素、補体、凝固系などが活性化され、基底膜の断裂が起こる。腎糸球体においては、断裂した毛細管係蹄壁から毛細血管内に存在するフィブリンや炎症性細胞などがボウマン囊腔へ漏出するとともに、炎症細胞から放出されるサイトカインなどのメディエーターによってボウマン囊上皮細胞の増殖、すなわち細胞性半月体形成が起こる。後述のように、以前より抗GBM抗体と抗好中球細胞質抗体（ANCA）の両者陽性の症例の存在が知られており、抗GBM抗体型腎炎症例の多くで、発症の1年以上前から低レベルのANCAが陽性となっているとの報告がある。ANCAによりGBM障害が生じ、抗原エピトープが露出する可能性が推測されている。最近、MPOと類似構造をもつperoxidasinに対する抗体が抗GBM病の患者から発見されたと報告され、病態における意義が注目される6）。また、以前より感染が契機になることが推測されているが、最近、Actinomycesに存在するα3鎖エピトープと類似のペプチド断片がB細胞、T細胞に認識され抗GBM病の発症に関与することを示唆する報告がなされている7）。■ 症状・所見症状は、肺出血による症状のほか、倦怠感や発熱、体重減少、関節痛などの全身症状が高頻度で見られる8）。初発の症状としては、全身倦怠感、発熱などの非特異的症状が最も多い。肉眼的血尿も比較的高頻度で見られる。タバコの喫煙歴、直近の感染の罹患歴を調べることも重要である。■ 分類2012年改訂Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）分類では、抗GBM病は、基底膜局所でin situ免疫複合体が形成されて生ずる病変であるため、免疫複合体型小型血管炎に分類されている9）。抗GBM病は、（1）腎限局型の抗GBM抗体型腎炎、（2）肺限局型抗GBM抗体型肺胞出血、（3）腎と肺の双方を障害する病型（Goodpasture症候群）の3つに分けられる。肺胞出血を伴う場合と伴わない場合があり、遅れて肺出血が見られることもある。2012年に改訂されたChapel Hill Consensus Conference（CHCC）分類では、抗GBM抗体陽性の血管炎を抗GBM病（anti-GBM disease）とし、肺と腎のどちらかあるいは両者が見られる病態を含むとしている。腎と肺の双方を障害する病型はGoodpasture症候群と呼ばれる。■ 予後予後規定因子としては、治療開始時の腎機能、糸球体の半月体形成率が挙げられる。Levyらは85例の抗GBM抗体型腎炎患者の腎予後を後ろ向きに検討し、治療開始の時点で、血清Cr値が5.7mg/dL以上または透析導入となった重症例、半月体が全糸球体に及ぶ場合は腎予後不良としている10）。抗GBM抗体価と腎予後・生命予後については、一般に、高力価の抗GBM抗体陽性所見は予後不良因子と考えられている。Herodyらは、診断時の腎機能、無尿、腎生検所見とともに抗GBM抗体価が有意な腎予後不良因子であったと報告している11）。2001年のCuiらの報告でも、抗GBM抗体価が患者死亡の独立した予知因子であることが示されている12）。抗GBM抗体が陰性となり、臨床的に寛解に至ればその後の再燃はまれである。ただし、初発時より長年経過して再発した例も報告されているため、経過観察は必要である。ANCA同時陽性例では抗GBM抗体単独陽性例よりも再燃が多い傾向にある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査所見全例で、血尿と腎炎性尿所見、血清クレアチニン値の急上昇、強い炎症所見（CRP値高値）を認める。肉眼的血尿のこともある。尿蛋白もさまざまな程度で見られ、時にネフローゼレベルに達することもある。貧血も高度のことが多い。抗GBM抗体が陽性となり、確定診断に必須である。抗GBM抗体値は病勢とほぼ一致し、治療とともに陰性化することが多い。抗GBM抗体とANCA（とくにMPO-ANCA）の両者が陽性になる症例が存在し、抗GBM抗体型腎炎のANCA陽性率は約30％、逆に、ANCA陽性患者の約5％で抗GBM抗体が陽性と報告されている13）。腎生検、高度の半月体形成性壊死性糸球体腎炎の病理所見が見られる。蛍光抗体法では、係蹄壁に沿ったIgGの線状沈着を示す。■ 診断と鑑別診断診断基準は以下の通りである。1）血尿（多くは顕微鏡的血尿、まれに肉眼的血尿）、蛋白尿、円柱尿などの腎炎性尿所見を認める。2）血清抗糸球体基底膜抗体が陽性である。3）腎生検で糸球体係蹄壁に沿った線状の免疫グロブリンの沈着と壊死性半月体形成性糸球体腎炎を認める。上記の1）および2）または1）および3）を認める場合に「抗糸球体基底膜腎炎」と確定診断する。鑑別としては、臨床的に急速進行性糸球体腎炎を示す各疾患（ANCA関連腎炎、ループス腎炎など）や急性糸球体腎炎を示す疾患が挙げられるが、検出される抗体により鑑別は通常容易である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の目標は、可及的速やかに腎・肺病変を改善すると同時に、病因である抗GBM抗体を取り除くことである。腎予後が期待できず、肺出血が見られない場合を除き、ステロイドパルス療法を含む高用量の副腎皮質ステロイドと血漿交換療法による治療を早急に開始する12,14）。シクロホスファミドの併用が推奨されている。血漿交換は、血中から抗GBM抗体が検出されなくなるまで頻回に行う。重要なのは、治療が遅れると腎予後は著しく不良となる、腎機能低下が軽度の初期の段階で、全身症状・炎症所見・腎炎性尿所見などから本疾患を疑うことである。初期治療時は通常6～12ヵ月間免疫抑制療法を継続する。通常、抗GBM抗体が陰性であればそれ以上の長期維持治療は必要ない。末期腎不全患者に対する腎移植は、抗GBM抗体が陰性化してから6ヵ月後以降に行う15）。4 今後の展望B細胞をターゲットとした抗CD20抗体（リツキシマブ）が有効であったとの症例報告があるが、有用性は不明である。黄色ブドウ球菌由来のIgG分解活性を持つエンドペプチダーゼ（imlifidase：IdeS）の臨床試験が現在進行中である（NCT03157037）。5 主たる診療科腎臓内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　抗糸球体基底膜腎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1)Goodpasture EW. Am J Med Sci. 1919;158:863-870.2)Benoit, LFL,et al. Am J Med. 1964;37:424-444.3)Koyama A, et al. Clin Exp Nephrol. 2009;13:633-650.4)Pedchenko V, et al. N Engl J Med. 2010;363:343-354.5)Chen JL, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:51-58.6)McCall AS, et al. J Am Soc Nephrol. 2018;29:2619-2627)Gu Q, et al. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1282-1295. 8)Levy JB, et al. Kidney Int. 2004;66:1535-1540.9)Jennette J, et al. Arthritis Rheum. 2012;65:1-11.10)Levy JB, et al. Ann Intern Med. 2001;134:1033-1042.11)Herody M, et al. Clin Nephrol. 1993;40:249-255.12)Cui Z, et al. Medicine(Baltimore). 2011;90:303-311.13)Levy JB, et al. Kidney Int. 2004;66:1535-1540.14)KIDIGO Clinical Practice Guideline. Anti-glomerular basement membrane antibody glomerulonephritis. Kidney Int. 2012(Suppl2):233-242.15)Choy BY, et al. Am J Transplant. 2006;6:2535-2542.公開履歴初回2020年08月18日

　周産期診療における副腎皮質ステロイドの出生前投与は、前期破水や切迫早産の胎胞脱出症例など1週間以内に分娩が強く予想される症例に対して、胎児の臓器成熟を促す目的で行われる。この治療法自体は古くから行われておりデータの蓄積も多く、2017年のメタアナリシスでは妊娠34～35週未満の症例への投与により新生児呼吸窮迫症候群を有意に低減（相対リスク：0.66）するほか、脳室内出血（相対リスク：0.55）、壊死性腸炎（相対リスク：0.50）、さらには新生児死亡率（相対リスク：0.69）をも低減すると報告された。　ステロイドの出生前投与は元々妊娠34週（肺が完成するといわれる週数）未満での使用が推奨されていたが、近年は34週以降37週未満の症例への投与でも新生児における各種呼吸器合併症の発症低減などが報告されており、投与を推奨する国が出てきている。　ステロイド投与の合併症については母体でさほど目立ったものはなく、新生児の短期予後については出生後すぐの低血糖の報告がある（低中所得国での新生児死亡率上昇の報告もあるが、この原因は判然としていない）。一方長期予後については不明瞭な部分が多く、今回の論文はその1つとして神経学的予後への影響を確かめた大規模観察研究になる。　今回の論文を解釈するにおいてはまずステロイド投与が34週まで（2006～2009年）または34週6日まで（2009～2017年）に行われており、35週以降の投与による精神・行動障害のリスク増加への影響はこの論文からは判定できないことに注意が必要だ。ただし、生物学的には副腎皮質ステロイドが34～35週以降に投与された場合に悪影響を及ぼす可能性が示唆されている。34週〜満期において胎児の脳は急速に発達するが、その過程で内因性の副腎皮質ステロイドの分泌上昇が関与する可能性が示されている。胎児の脳は過剰な副腎皮質ステロイドを分解する酵素を持っているが、その酵素は治療に用いられるステロイドを分解することができないため、投与されたステロイドが胎児の脳でなんらかの影響を及ぼす可能性がある。　さらにステロイド投与後正期産で分娩となった症例だけでなく、ステロイド投与後の早産症例でも非投与群と比較して精神・行動障害の発生率については有意な増加を認めたことに注意が必要だ。多変量解析によるリスク比の増加こそ認められなかったものの、この結果からはステロイド投与後早期に分娩となった場合でも精神・行動障害へのリスクが増加する可能性は否定できない。　最後に日本におけるこの論文の適応を考えてみたい。ステロイド投与の期間は今回の研究と日本の現状であまり変わりはない（産科ガイドライン上は34週未満の1週間以内に分娩が予測される症例で投与が推奨されている）。ただし今回の研究はフィンランドで行われたものでアジア人の割合は低いと予想されることから、日本でも同様の研究を行う必要があるだろう。一方精神・行動障害へのリスク増加はこの論文以外の観察研究でも示されていることから可能性の確からしさが示唆されるが、ステロイドの母体投与は新生児死亡率の低減についてエビデンスの蓄積が多いことから、本当に早産になりそうだと臨床医が判断した症例へのステロイド投与はためらうべきではないだろう。「1週間以内に早産になる可能性が高い」と推測することは現在でも難しいが、今回の研究結果から、34週未満の切迫早産であるから取りあえずステロイド投与を行うというのではなく、不必要なステロイド投与を回避することを念頭に置いて診療に臨む必要があることが示唆された。

　呼吸機能検査において1秒率低下を呈する病態は閉塞性換気障害と分類され、COPD（慢性閉塞性肺疾患）はその中心的疾患で、吸入薬による気道拡張が治療の基本であることはすでに常識となっている。その吸入療法にどのような薬剤が望ましいのか、短時間作用型抗コリン薬（SAMA）、長時間作用型抗コリン薬（LAMA）、短時間作用型β2刺激薬（SABA）、長時間作用型β2刺激薬（LABA）などが登場している。さらに、COPDの一種として気管支喘息要素を合併している病態（ACO）が注目されてからは吸入ステロイド薬（ICS）が追加される場合もある。そして、これら薬剤を個別に使用するより合剤とすることで一層の効果を得ようと配合薬開発も昨今の流れである。　本論文はICS＋LABA＋LAMAの3剤配合薬（本邦商品名ビレーズトリ）でICS含有量が異なった2タイプ薬、LABA＋LAMA 2剤配合薬、ICS＋LABA 2剤配合薬、の4群でのCOPD治療効果を検証している。当然とはいえ、研究スポンサーは発売元の製薬会社である。結論を簡略化すると、3剤配合吸入薬は2用量のいずれでも、2剤配合吸入薬に比べCOPD増悪頻度を有意に改善したとなっている。登録例数8,500超と大規模臨床研究で、喘息要素を交じるACO例の存在が記載されていないものの、症例背景の好酸球数や気道可逆性試験から推測すると30％程度がACOのようである。　複数の単剤を別途吸入するよりも配合薬とすることで、服薬アドヒアランス向上と治療効果上昇が期待される。2019年以降、3剤配合吸入薬として本邦ではテリルジー、ビレーズトリがCOPDの適応で上梓され、1日換算薬価は300円弱と3剤を別途処方するよりも低額になっている。また2020年8月頃にエナジアが気管支喘息の適応で販売予定である。各製剤の吸入装置や吸入回数は異なり、優劣も不明である。治療選択肢の増加は個人的には歓迎だが、配合剤では症例に応じた細やかな用量調整は難しく、ビレーズトリも本邦では1種類（欧米のICS半量タイプ）のみの販売である。

　6月25日、米国疾病予防管理センター（CDC）はCOVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、サイトで公開した。　CDCは、重症化リスクの高い属性として「高齢者」「基礎疾患を持つ人」の2つを挙げ、それぞれのリスクに関する詳細や感染予防対策を提示している。また、今回からリスクを高める可能性がある要因として、妊娠が追加された。高齢者のリスクと推奨される対策　米国で報告されたCOVID-19に関連する死亡者の8割は65歳以上となっている。・他人との接触を避け、やむを得ない場合は手洗い、消毒、マスク着用などの感染予防策をとる。・疑い症状が出た場合は、2週間自宅に待機する。・イベントは屋外開催を推奨、参加者同士で物品を共有しない。・他疾患が進行することを防ぎ、COVID-19を理由に緊急を要する受診を遅らせない。・インフルエンザ、肺炎球菌ワクチンを接種する。・健康状態、服薬状況、終末期ケアの希望などをまとめた「ケアプラン」を作成する。基礎疾患を持つ人のリスクと推奨される対策【年齢にかかわらず、重症化リスクが高くなる基礎疾患】・慢性腎疾患・慢性閉塞性肺疾患（COPD）・臓器移植による免疫不全状態（免疫システム減弱）・肥満（BMI：30以上）・心不全、冠動脈疾患、心筋症などの深刻な心臓疾患・鎌状赤血球症・2型糖尿病【重症化リスクが高くなる可能性がある基礎疾患】・喘息（中等度～重度）・脳血管疾患（血管と脳への血液供給に影響を与える）・嚢胞性線維症・高血圧または高血圧症・造血幹細胞移植、免疫不全、HIV、副腎皮質ステロイド使用、他の免疫抑制薬の使用による免疫不全状態・認知症などの神経学的状態・肝疾患・妊娠・肺線維症（肺組織に損傷または瘢痕がある）・喫煙・サラセミア（血液疾患の一種）・1型糖尿病　上記の基礎疾患を持つ人は高齢者同様の感染予防対策をとるほか、疾患治療を中断せず、1ヵ月分の処方薬を常備することが推奨されている。

　出産前の母親への副腎皮質ステロイド治療によって、子供の精神障害および行動障害が増加することが、フィンランド・ヘルシンキ大学のKatri Raikkonen氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年5月19日号に掲載された。1週間以内に早産が予測される妊娠期間34週以内の妊婦に対しては、胎児の成熟の促進を目的とする出生前の副腎皮質ステロイド治療が標準治療とされる。近年、妊娠期間34週以降への適応拡大が議論されているが、長期アウトカムのデータは限られ、とくに治療を受けた母親の子供の神経発達に関するデータは少ないという。母体ステロイド治療が子供の精神・行動障害へ及ぼす影響を評価　研究グループは、出生前母体ステロイド治療が、子供の精神および行動の障害に及ぼす影響を評価し、正期産（妊娠期間≧37週0日）と早産（妊娠期間＜37週0日）における子供への影響の違いを評価する目的で、人口ベースの後ろ向きコホート研究を行った（フィンランド・アカデミーなどの助成による）。　フィンランドにおいて、単胎で生児出生し、少なくとも1年間生存したすべての子供の全国登録（Medical Birth Register）のデータを用いた。対象は、2006年1月1日～2017年12月31日の期間に生まれた子供であった。母親が出生前母体ステロイド治療を受けた群と受けなかった群を比較した。　主要アウトカムは、公的な専門医療機関で診断された小児期の精神・行動障害とした。母体ステロイド治療曝露群の子供は精神・行動障害のリスクが高い　67万97人の子供が解析に含まれた。母体ステロイド治療曝露小児は1万4,868人（2.22％、女児46.1％）で、このうち正期産6,730人（45.27％）、早産8,138人（54.74％）であった。また、母体ステロイド治療非曝露小児は65万5,229人（97.78％、女児48.9％）であり、正期産63万4,757人（96.88％）、早産2万472人（3.12％）だった。追跡期間中央値は5.8年（IQR：3.1～8.7）。　全体では、母体ステロイド治療曝露群の子供は非曝露群の子供に比べ、精神・行動障害のリスクが高かった（発生率：曝露群12.01％ vs.非曝露群6.45％、絶対群間差：5.56％［95％信頼区間[CI]：5.04～6.19］、p＜0.001、補正後ハザード比[HR]：1.33［95％CI：1.26～1.41］、p＜0.001）。　また、正期産の小児に限定した解析では、曝露群は非曝露群に比べ、精神・行動障害のリスクが高かった（8.89％ vs.6.31％、絶対群間差：2.58％［95％CI：1.92～3.29］、p＜0.001、HR：1.47［95％CI：1.36～1.69］、p＜0.001）。一方、早産の小児では、精神・行動障害の発生率は曝露群で高かったが、HRには有意な差は認められなかった（14.59％ vs.10.71％、3.38％［2.95～4.87］、p＜0.001、1.00［0.92～1.09］、p＝0.97）。　初回診断時の年齢中央値は、曝露群が非曝露群よりも1.4歳若年だった。　過期産（妊娠期間≧42週0日）の小児（3万958人、4.6％）を除外した解析では、全体（11.96％ vs.6.41％、絶対群間差：5.55％［95％CI：5.03～6.10］、p＜0.001、HR：1.29［95％CI：1.22～1.37］、p＜0.001）および正期産（8.72％ vs.6.27％、2.46％［1.80～3.17］、p＜0.001、1.44［1.33～1.57］、p＜0.001）のいずれにおいても、曝露群は非曝露群に比べ、精神・行動障害のリスクが高かった。　著者は、「これらの知見は、出生前母体ステロイド治療に関する意思決定において、情報提供の一助となる可能性がある」としている。■関連サイトDr.水谷の妊娠・授乳中の処方コンサルト

　5月18日、厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部は、全国の関係機関ならびに医療機関に「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き・第 2 版」を事務連絡として発出した。　同手引きの第1版は、3月17日に発出されているが、第2版となる改訂版では、国内外の最新知見を更新し、ページ数も約2倍となるなど、大幅に改訂されている。約3割の患者で嗅覚異常、味覚異常がある　追加された項目として「臨床像」では、「初期症状はインフルエンザや感冒に似ており、この時期にこれらとCOVID-19を区別することは困難である」とし、「嗅覚障害・味覚障害を訴える患者さんが多いことも分かってきた。イタリアからの報告によると約3割の患者で嗅覚異常または味覚異常があり、特に若年者、女性に多い」など追加の症状が述べられている。　「合併症」では、「若年患者であっても脳梗塞を起こした事例が報告されており、血栓症を合併する可能性が指摘されている。また、軽症患者として経過観察中に突然死を起こすことがあり、これも血栓症との関連が示唆される。小児では、川崎病様の症状を呈する事例もあることが欧米から報告されている」と血栓に関する注意も追加された。　「重症化マーカー」では、（1）D ダイマーの上昇、（2）CRP の上昇、（3）LDH の上昇、（4）フェリチンの上昇、（5）リンパ球の低下、（6）クレアチニンの上昇などが挙げられるが、「全体的な臨床像を重視して、臨床判断の一部として活用する必要がある」としている。　「薬物療法」では、「日本国内で入手できる適応薬」としてRNA合成酵素阻害薬 レムデシビル（2020 年5 月7日に特定薬事承認）を示すとともに、「日本国内で入手できる薬剤の適応外使用」として「RNA合成酵素阻害薬 ファビピラビル」「吸入ステロイド薬 シクレソニド」「蛋白質分解酵素阻害剤 ナファモスタット」「ヒト化抗IL-6 受容体モノクローナル抗体 トシリズマブ」「同 サリルマブ」を紹介している。目次 第2版1　病原体・臨床像伝播様式/臨床像/重症化マーカー/画像所見2　症例定義・診断・届出症例定義/病原体診断/抗原検査/抗体検査/届出3　重症度分類とマネジメント重症度分類/軽症/中等症/重症4　薬物療法5　院内感染対策個人防護具/換気/環境整備/廃棄物/患者寝具類の洗濯/食器の取り扱い/死後のケア/職員の健康管理/非常事態におけるN95マスクの例外的取扱い/非常事態におけるサージカルマスク、長袖ガウン、ゴーグルおよびフェイスシールドの例外的取扱い6　退院・生活指導退院等基準/生活指導引用・参考文献　診療の手引き検討委員会・作成班は「はじめに」で、「再流行のリスクもあり、予断を許しません。本手引きが広く医療現場で参考にされ、患者の予後改善と流行の制圧の一助となることを期待します」と活用を呼び掛けている。