CareNet.comでは『内科で診る皮膚疾患特集』を配信するにあたり、事前に会員の先生より質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、三橋善比古先生にご回答いただきましたので、全2回でお届けします。患者さんから黒色の色素斑が良性か悪性か聞かれ、判断が難しいことがあります。すべてを皮膚科専門医に紹介するわけにもいかず困ります。どのように対処したらよいでしょうか？黒色の悪性皮膚疾患の代表は悪性黒色腫と考えます。臨床診断の目安としてABCDE基準を紹介します。Aはasymmetry、非対称性かどうかです。鑑別対象になる良性の色素細胞性母斑は、同じ速度でゆっくりと拡大するので円型が基本です。悪性黒色腫は拡大する速度が方向によって異なるので非対称性になることが多いのです。Bはborder、境界が明瞭でないことです。一方、母斑は明瞭であることが多いのです。Cはcolor、色調です。母斑は均一ですが、悪性黒色腫は黒色調にムラがあるほか、脱色素を生じて白い部分や、炎症のため赤いところなど、多彩な色調になるのです。Dはdiameter、直径です。母斑は先天性のものを除けば小さいものが多く、手掌と足底では4mm以下、それ以外では6mm以下がほとんどです。この大きさを超えたものは悪性黒色腫の可能性があります。最後のEはElevation、隆起に注意します。ただ、母斑も真皮内の母斑細胞が増加するとドーム状に隆起しています。平坦だった色素性病変が隆起してきたら、急速に細胞増殖が生じていると考えられます。悪性黒色腫の徴候です。基底細胞癌も黒色の悪性腫瘍です。中高年者の顔面や体の正中部に好発します。角化がみられず、表面がつるっとしています。良性で、中高齢者に好発する脂漏性角化症（老人性疣贅）と区別する必要があります。脂漏性角化症は角化していて、表面がくすんだ感じがあります。悪性黒色腫と色素細胞性母斑、基底細胞癌と脂漏性角化症は、ダーモスコピー検査で区別できることが多いです。慣れてくれば、基底細胞癌は直径1～2mm程度でも疑うことができるようになります。2種の塗り薬の重ね塗りはどんな場合に意味があるのでしょうか？外用薬の重ね塗りは、外用薬の相乗効果を期待して行われます。保湿薬とステロイド薬、ステロイド薬と亜鉛化軟膏などの組み合わせがあります。前者は乾燥皮膚で湿疹もみられるときに、乾燥した面に保湿薬を塗り、その後、湿疹性変化が見られる部分にステロイド薬を塗ってもらいます。相乗効果のほか、ステロイド薬の塗り過ぎを防ぐ効果も期待できます。後者は湿潤した湿疹性病変に、まずステロイド薬を塗り、その上に亜鉛化軟膏をかぶせて滲出液を軽減する効果を期待します。一方、2回塗ることは、患者には時間や労力の負担になり、コンプライアンスを下げる欠点があります。そのため、初めから２種類の外用薬を混合して処方することがあります。こちらの欠点は、組み合わせによってはpHや組成に変化を来して、期待した効果が得られなくなる可能性があることです。食物アレルギーと皮膚疾患にはどのような関連があるのでしょうか？食物アレルギーはI型アレルギーです。I型アレルギーの皮膚症状は蕁麻疹です。したがって、食物アレルギーでは蕁麻疹を生じ、重篤な場合はショックを引き起こします。一方、アトピー性皮膚炎でも食物の関連が指摘されています。しかし、アトピー性皮膚炎の皮膚病変は湿疹です。湿疹はIV型アレルギーで生じます。したがって、アトピー性皮膚炎における食物の関与は、単純なI型アレルギーとしてではないと考えられます。ただし、アトピー性皮膚炎患者が純粋な食物アレルギーを合併していることがあります。そのような、合併ではないアトピー性皮膚炎に対する食物の関与は、I型アレルギーの特殊型である遅延相反応や、IV型アレルギーの特殊型であるTh2型反応などで生じている可能性があります。これらの反応では、純粋なI型アレルギーのように蕁麻疹やショックを生じることはありません。分子標的薬の副作用対策とその予防法について教えてください薬剤がいったん体内に入った後で全身に生じる副作用は、従来は薬疹と呼ばれ、その対応は当該薬剤を中止することでした。中止する理由は、皮膚に生じた症状はアレルギーや中毒によるもので、そのまま薬剤摂取を続けると、いずれ障害は体内の全臓器に波及する可能性があると考えられるためでした。ところが、分子標的薬登場後、この考えを修正する必要が出てきました。分子標的薬は特定の分子を標的にしているため、アレルギーや中毒ではなく、作用の一つとして皮膚に症状が現れることが多いのです。ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ塩酸塩（同：タルセバ）などのEGFR阻害薬の場合は、EGFRが毛嚢細胞に大量に発現しているため、薬の作用として毛嚢を破壊し、その結果、毛嚢炎、ざ瘡、ざ瘡様発疹などと表現される皮膚病変を生じます。この場合、皮膚病変は薬の効果の一つと考えることもできます。そのため、中止する必要はないことになります。薬疹ではなく、皮膚障害と呼んで区別しているのはこのためです。皮膚病変を対症的に治療して、我慢できる程度であれば原疾患の治療を続けることになります。ところが、ここで大きな問題があります。このような分子標的薬も、従来通りのアレルギー性の薬疹を起こすことがあることです。中毒性表皮壊死症（TEN）やStevens-Johnson症候群などの重篤な病型も報告されています。発疹出現時、各分子標的薬に特有の皮膚障害か従来の薬疹かを区別することが大事です。これは、時に皮膚科専門医にも難しいことがあります。生検してはいけない皮膚病変にはどのようなものがあるのでしょうか？生検してはいけない皮膚病変はないと思います。生検のデメリットと生検で得る可能性がある情報のどちらが大きいかで決定するべきです。たとえば悪性黒色腫は生検すべきではない、とする考えがあります。しかし、生検しなければ診断できないことがあります。また、治療を決定するための深さを知るためには生検が必要です。悪性黒色腫が考えられるときの生検は、できる限り、病変内を切開するincisional biopsyではなく、病変全体を切除するexcisional biopsyを行います。また、生検の結果、悪性黒色腫の診断が確定することを考えて、1ヵ月以内に拡大切除ができることを確認しておきます。血管肉腫も必要最小限の生検にとどめるべき疾患です。生検によって転移を促進する可能性があります。しかし、診断確定のための生検は必要です。治療する環境を整えてから生検するのがよいでしょう。爪の生検は悪性疾患が考えられるときや、炎症性疾患でも、診断確定することで大きな利益がある場合にとどめるべきです。爪に不可逆的な変形を残す可能性があることをよく説明して、患者の同意を得て行うことが必須です。前胸部の生検は大きな瘢痕を残したり、ケロイド発生の危険性があります。組織検査のメリットがあるかどうか考え、患者に説明してから行うべきでしょう。

CareNet.comでは『内科で診る皮膚疾患特集』を配信するにあたり、事前に会員の先生より質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、三橋善比古先生にご回答いただきましたので、全2回でお届けします。皮膚科専門医に紹介すべき疾患の見分け方、緊急性のある皮膚疾患の見分け方のポイントがあれば教えてください。発熱がある場合は緊急性があることが多いと思います。皮膚所見では、全身が赤い紅皮症状態、水疱形成や粘膜症状がある例が重症疾患のことが多いと思います。数日間観察して悪化傾向があれば、その後も悪化することが考えられるので紹介すべきです。この悪化傾向は必ずしも面積の拡大を意味しません。中毒疹は体幹に始まり、軽快するときに四肢に拡大していくことが多いのです。面積が拡大しているので悪化していると解釈されることが多いですが、実際は軽快していることもあります。この場合、色調や浸潤に注意すると、面積は拡大しても赤みが薄くなって浸潤が改善していることがあります。これは軽快の徴候です。プライマリ・ケアで注意すべき皮膚疾患はどのようなものがあるでしょうか？湿疹・皮膚炎群、蕁麻疹、表在性白癬で、全皮膚疾患患者の半分程度を占めるとされています。これらの疾患に対応できればかなりの部分をカバーできると思われます。白癬を疑うケース：内科外来では顕微鏡やKOH検査ができません。そのような場合、どのように対処すべきでしょうか？ まず抗真菌薬を処方すべきか、ステロイド外用薬を処方すべきかなど悩みます。皮膚科でKOH検査を行っても湿疹か白癬か判別できないことがあります。このような場合は、必ず後日再来する約束をしてステロイド薬の外用を行い、再度、真菌鏡検を行って診断を確定することがあります。この場合、ステロイド薬外用は、湿疹性病変を治療することで白癬病変を明瞭化すること、かゆみを取り除くという意味があります。真菌鏡検ができないときはこの手は使えませんので、まず抗真菌薬を外用する方がよいと思います。ステロイド外用で真菌病変が悪化してしまうことを避けるためです。蕁麻疹について：受診時には皮疹が消失している症例にはどのように対処したらよいでしょうか？蕁麻疹は膨疹を特徴とする疾患です。膨疹は短時間で出没することが特徴です。出たり消えたりしているわけです。全体としては続いていることもあるし、全体が消えてしまうこともあります。従って、診察の時に発疹がまったくないことは珍しくありません。むしろこれが、他の疾患ではみられない蕁麻疹の特徴です。蕁麻疹はアレルギー性のほか、運動誘発性、寒冷、温熱、コリン性など原因は多彩です。蕁麻疹の治療は、抗アレルギー薬や抗ヒスタミン薬の内服が第一選択です。ステロイド外用はあまり意味がありません。もし外用薬を処方する場合は、ジフェンヒドラミン（商品名：レスタミンコーワクリーム）などのステロイドを含まないものがよいでしょう。複数の皮膚病変が合併している場合の対処法について教えてください。複数の皮膚病変の合併と聞いて、真っ先に、水虫（足白癬）に細菌の二次感染が合併している状態を思い出しました。このような患者は、これから暑くなってくると毎日のように来院されます。また、足白癬の治療のための外用薬による接触皮膚炎を合併している患者もおられます。これら3疾患を併発していることもあります。このようなときの治療は、後で生じたものから治療するという原則があります。白癬に細菌感染では、細菌感染から治療します。接触皮膚炎を合併していたら、まず接触皮膚炎を治療します。原則にこだわるよりも、急を要するものから治療すると考えるのがいいかも知れません。いずれにしても、白癬の治療は最後でよいのです。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に対する吸入副腎皮質ステロイド薬/長時間作用型β2刺激薬の配合薬による治療の肺炎リスクは、フルチカゾン/サルメテロール配合薬がブデソニド/ホルモテロール配合薬よりも高いことが、スウェーデン・ウプサラ大学のChrister Janson氏らが行ったPATHOS試験で示された。肺炎はCOPDで高頻度にみられる合併症であり、罹病率や死亡率の上昇、医療費の増大をもたらす。COPDに対する吸入副腎皮質ステロイド薬/長時間作用型β2刺激薬の固定用量配合薬による治療は肺炎のリスクを増加させる可能性があるが、個々の配合薬のリスクの違いは知られていなかった。BMJ誌オンライン版2013年5月29日号掲載の報告。2つの配合薬の肺炎リスクを後ろ向きコホート試験で評価　PATHOS試験は、傾向スコアでマッチさせたコホートを用いたレトロスペクティブな観察コホート試験で、2種類の吸入副腎皮質ステロイド薬/長時間作用型β2刺激薬の配合薬による治療を受けたCOPD患者における肺炎または肺炎関連イベントの発生状況の評価を目的とした。　1999～2009年のスウェーデンの病院、薬剤、死因の登録データと関連づけられたプライマリ・ケア診療記録のデータを用いた。　COPDの診断でブデソニド/ホルモテロール配合薬またはフルチカゾン/サルメテロール配合薬を処方された患者を解析の対象とし、主要評価項目は年間肺炎イベント発症率、肺炎による入院、死亡とした。肺炎発症の率比1.73、入院の率比1.74、肺炎関連死のHR 1.76　9,893例（フルチカゾン/サルメテロール配合薬群：2,738例、ブデソニド/ホルモテロール配合薬群：7,155例）がマッチングの対象となり、マッチさせた2つのコホートはフルチカゾン/サルメテロール配合薬群が2,734例（平均年齢67.6歳、女性53％、喫煙者48％）、ブデソニド/ホルモテロール配合薬群も2,734例（67.6歳、53％、49％）であった。これらの患者のうち、試験期間中に2,115例（39％）に肺炎エピソードが認められた。　肺炎の発症（率比：1.73、95％信頼区間[CI]：1.57～1.90、p＜0.001）および入院（同：1.74、1.56～1.94、p＜0.001）のリスクは、いずれもフルチカゾン/サルメテロール配合薬群がブデソニド/ホルモテロール配合薬群に比べ有意に高かった。　100人年当たりの肺炎イベント発症率は、フルチカゾン/サルメテロール配合薬群が11.0（95％CI：10.4～11.8）、ブデソニド/ホルモテロール配合薬群は6.4（同：6.0～6.9）であり、入院率はそれぞれ7.4（同：6.9～8.0）、4.3（同：3.9～4.6）であった。　肺炎関連の平均入院期間は両群で同等であったが、肺炎関連死はフルチカゾン/サルメテロール配合薬がブデソニド/ホルモテロール配合薬群よりも有意に多かった（97 vs 52例、ハザード比[HR]：1.76、95％CI：1.22～2.53、p＝0.003）。全死因死亡は、両群間に有意な差を認めなかった（HR：1.08、95％CI：0.93～1.14、p＝0.59）。　著者は、「COPD患者の治療における肺炎および肺炎関連イベントのリスクに関し、吸入副腎皮質ステロイド薬/長時間作用型β2刺激薬の固定用量配合薬には、薬剤クラス内の差が認められた」と結論し、「フルチカゾン/サルメテロール配合薬の高い肺炎リスクは、ブデソニドとフルチカゾンの免疫抑制能および薬物動態学/薬力学（PK/PD）の違いに関連する可能性がある」と指摘している。

COPD（慢性閉塞性肺疾患）治療において、吸入ステロイド/長時間作用型β2刺激薬配合剤は標準的治療の1つとして位置づけられ、本邦でも2種の製品が利用可能となっている。本研究（PATHOS）では、そのいずれかで、治療中のCOPD症例において、肺炎発症のリスクと肺炎関連mortalityに差があるかどうかを後方視的に観察している。本論文の評価の大前提として、観察研究の限界を熟知したうえで評価しなければならないことを強調しておきたい。　結果は、フルチカゾン/サルメテロールではブデソニド/ホルモテロールより1.73倍肺炎が多く、肺炎関連死亡も多かった（ハザード比：1.76）。　著者らも考察しているように、COPDや肺炎の診断が専門医によりなされていないなどいくつかの限界は否めないが、背景因子をマッチさせた1群2,734名という大きな集団で、明らかな推計学的有意差が得られたことにはインパクトがある。このような結果となった機序は、フルチカゾンは肺内に高濃度かつ長時間とどまりやすいため、局所の感染防御機構を抑制するのではないかと著者らは推察している。　吸入ステロイド薬は気管支喘息治療薬として普及し始めた当初、易感染性や、骨代謝への悪影響が生じるのではないかと懸念された時期があった。多くの報告がなされたものの、どの薬剤であっても通常用量で大きな問題が生じることはなく、現在まで喘息治療の第一選択として位置づけられている。また、筆者の日常臨床において肺炎合併が高率という経験も有していない。今回のPATHOSがエビデンスとなりえるかどうかは、今後の前向き比較試験を待って判断すべきであろう。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪例に対する糖質コルチコイド全身療法の5日間投与は、再増悪の抑制効果に関して14日投与に対し非劣性であり、ステロイド曝露量は有意に低下することが、スイス・バーゼル大学病院のJorg D Leuppi氏らが実施したREDUCE試験で示された。COPDでは頻回の増悪により死亡率が上昇し、スイスのプライマリ・ケア医ベースのCOPDコホートの検討では約23～25％が1年以内に薬物療法を要する増悪を経験することが知られている。COPDの国際的ガイドラインは、急性増悪時の糖質コルチコイドによる全身療法の治療期間は7～14日を推奨しているが、至適な用量や治療期間は不明だという。JAMA誌オンライン版2013年5月21日号掲載の報告。ステロイド薬5日間投与の14日間投与に対する非劣性を検証　REDUCE（Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD）試験は、COPD増悪時の糖質コルチコイド全身療法の短期投与（5日間）の、従来投与（14日間）に対する非劣性を検証し、ステロイド曝露量の低減の可能性を評価する二重盲検無作為化非劣性試験。対象は40歳以上のCOPD増悪例で、喘息の既往歴のない喫煙経験者または喫煙者（≧20 pack-years）であった。COPD増悪は、呼吸困難、咳嗽、喀痰量の増加または膿性化のうち2項目以上を認める場合とした。　これらの患者が、プレドニゾン40mg/日を5日間投与する群（短期投与群：第1日は静注投与、第2～5日は経口投与、6～14日はプラセボを投与）または14日間投与する群（従来療法群）に無作為に割り付けられた。180日の観察期間における再増悪率の絶対差の上限値が15％以内（再増悪率が50％と仮定した場合のハザード比[HR]：1.515）の場合に非劣性と判定した。　主要評価項目は、180日の観察期間における通常の段階的増悪を超える急性の増悪とした。再増悪率のHRはITT解析0.95、PP解析0.93、非劣性基準満たす　2006年3月～2011年2月までにスイスの5つの教育病院の救急診療部から314例が登録され、両群とも157例が割り付けられた。289例（92％）が入院した。　短期投与群の156例［平均年齢69.8歳、女性32.7％、現喫煙者49.4％、COPD grade 4（GOLD）55.3％］、従来療法群の155例（同：69.8歳、46.5％、40％、52.3％）がintention-to-treat（ITT）解析の対象となり、それぞれ147例、149例でper-protocol（PP）解析が行われた。　主要評価項目の発現率は、短期投与群が35.9％（56/156例）、従来療法群は36.8％（57/155例）だった。　短期投与群の従来療法群に対する再増悪率のHRは、ITT解析で0.95（90％信頼区間[CI]：0.70～1.29、非劣性検定：p＝0.006）、PP解析では0.93（90％CI：0.68～1.26、非劣性検定：p＝0.005）であり、非劣性基準を満たした。　180日間における推定再増悪率は短期投与群が37.2％、従来療法群は38.4％で、群間差は－1.2％（95％CI：－12.2～9.8）であった。再増悪までの期間はそれぞれ43.5日、29日だった。死亡までの期間、増悪・死亡またはその両方の複合エンドポイント、肺機能の回復には両群間に差がなかった。　プレドニゾンの平均累積投与量は従来療法群が有意に多かった（379 vs 793mg、p＜0.001）が、脂質異常や高血圧などの治療関連有害事象の頻度は両群で同等であった。　著者は、「COPDの急性増悪で救急診療部を受診した患者に対する糖質コルチコイド全身療法の5日間投与は、180日間の再増悪率について14日投与に対し非劣性であり、ステロイド曝露量は有意に低下した」とまとめ、「これらの知見は、COPD急性増悪時の治療として糖質コルチコイドの5日間投与を支持するもの」と指摘している。

　新たな抗体医薬dupilumabは、吸入ステロイド薬＋長時間作用型β2刺激薬（LABA）でコントロール不十分な好酸球増多を伴う中等症～重症の持続型喘息患者の治療において、これらの併用薬を中止後もプラセボに比べ増悪を高度に抑制することが、米国・ピッツバーグ大学のSally Wenzel氏らの検討で示された。dupilumabはインターロイキン（IL）-4受容体のαサブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体で、2型ヘルパーT（Th2）細胞経路の主要なサイトカインであるIL-4およびIL-13双方のシグナル伝達を遮断することから、Th2細胞経路関連疾患の治療薬としての評価が進められている。本報告は第109回米国胸部学会（ATS、5月17～22日、フィラデルフィア）で発表され、NEJM誌オンライン版2013年5月21日号に掲載された。増悪抑制効果をプラセボ対照無作為化第IIA相試験で評価　研究グループは、好酸球増多を伴う中等症～重症の持続型喘息患者に対するdupilumabの有効性および安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第IIa相試験を実施した。　対象は、18～65歳、中～高用量の吸入ステロイド薬（フルチカゾン）＋LABA（サルメテロール）でコントロールが不十分な、血中好酸球数≧300/μLまたは喀痰中好酸球濃度≧3％の中等症～重症の持続型喘息患者。これらの患者が、dupilumab群（300mg）またはプラセボを週1回皮下投与する群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。　割り付けから4週後にLABAを中止、6週後から3週をかけて吸入ステロイド薬を漸減して9週目に中止し、以降はdupilumabのみを12週目まで投与した。　主要評価項目は喘息の増悪、副次的評価項目は喘息コントロールの指標とし、Th2細胞関連バイオマーカーや安全性についても検討を行った増悪を87％抑制、FEV1、起床時PEF、ACQ5スコアも改善　2011年3月～2012年10月までに米国の28施設から104例が登録され、dupilumab群に52例（平均年齢37.8歳、男性50％、喘息罹患期間24.2年、過去2年間の平均喘息増悪回数1.4回、血中好酸球数0.55×10－9/L）、プラセボ群にも52例［41.6歳、50％、26.9年、1.4回、0.47×10－9/L（p＝0.04）］が割り付けられた。　喘息増悪の発症率はdupilumab群が6％（3/52例）と、プラセボ群の44％（23/52例）に比べ有意に低下した（オッズ比[OR]：0.08、95％信頼区間[CI]：0.02～0.28、p＜0.001）。これは、dupilumabにより増悪のリスクが87％抑制されたことを意味するという。増悪による入院例は両群ともにみられなかった。　増悪までの期間はdupilumab群がプラセボ群に比べ延長し、Kaplan-Meier解析による12週時の増悪率はdupilumab群が有意に良好だった（0.06 vs 0.46、OR：0.10、95％CI：0.03～0.34、p＜0.001）。すべての副次的評価項目がdupilumab群で良好で、ベースラインから12週までの1秒量（FEV1）の変化（p＜0.001）のほか、起床時最大呼気流量（PEF）（p＝0.005）、5項目からなる喘息コントロール質問票（ACQ5）スコア（p＝0.001）などには有意差が認められた。　12週後の呼気中一酸化窒素濃度（FENO）、TARC（Thymus and Activation-Regulated Chemokine）、eotaxin-3（CCL26）、IgEは、いずれもdupilumab群がプラセボ群よりも有意に低下した（すべてp＜0.001）。YKL-40、がん胎児性抗原（CEA）には有意差はみられなかった。　治療関連有害事象の発現率はdupilumab群が81％、プラセボ群は77％であった。このうち重篤な有害事象はそれぞれ2％、6％、有害事象による治療中止は6％、6％だった。dupilumab群で多い有害事象として、注射部位反応（29 vs 10％）、鼻咽頭炎（13 vs 4％）、悪心（8 vs 2％）、頭痛（12 vs 6％）などが確認された。　著者は、「吸入ステロイド薬＋LABA投与中の好酸球数増多を伴う中等症～重症の持続型喘息患者の治療において、dupilumabはこれらの併用薬を中止後もプラセボに比べ増悪を高度に抑制し、Th2細胞関連炎症マーカーを低下させた」と結論している。

　吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用性β刺激薬（LABA）による併用療法にもかかわらず、コントロール不十分な喘息患者において、チオトロピウム投与（レスピマットソフトミスト吸入器使用）は、初回の重度喘息増悪および喘息悪化までの期間を延長させることが、米国フィラデルフィアで開催されている2013年５月21日ATS(米国胸部疾患学会年次総会)で発表された。　　これは第3相試験PrimoTinA-asthmaTMの結果であり、この改善効果は年齢、アレルギーの有無、喫煙の有無、気管支拡張薬への反応にかかわらず認められた。また、試験参加患者は、COPDを合併しない喘息患者である。　PrimoTinA-asthmaTM試験は2つの二重盲検並行群間比較試験（反復投与）からなる臨床試験。対象は、40歳前に喘息と診断され5年以上の喘息歴を有し、喫煙歴なし、あるいは10パック・年未満の喫煙歴があるものの試験1年以上前に禁煙した18～75歳の喘息患者で、ICSとLABAの併用療法を受けていながら、コントロール不十分であった。　912人がチオトロピウム5μg投与群（n=456）とプラセボ投与群（n=456）に割り付けられ、48週間の追加投与を受けた。結果、チオトロピウムの追加投与により初回重度喘息増悪までの期間が延長した（RR 21％、HR 0.79、p=0.03）。　現在のあらゆる治療選択肢をもってしてもなお、成人喘息患者の少なくとも40％がコントロール不十分であり、時には致命的な喘息発作が起きる可能性があるという。ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim GmbH）のプレスリリース

　びまん性大細胞型B細胞性非ホジキンリンパ腫に対するR-CHOP療法の全年齢を対象とした強化療法（毎2週投与）について、標準療法（毎3週投与）と比べて有意な改善を示さなかったことが報告された。英国・ロイヤルマーズデンNHS財団トラストのDavid Cunningham氏らが第3相無作為化試験の結果、報告した。これまでに、2004年に60歳以上を対象とした試験でCHOP強化療法（毎2週×6サイクルvs. 毎3週×6サイクル）の全生存の改善が示されていた。ただし、その後日本で行われた強化療法（毎2週×8サイクル）を検証した小規模試験では改善が示されず、またCHOP＋エトポシド療法の検討においても全年齢の全生存改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2013年4月22日号掲載より。毎14日投与と毎21日投与を比較　本検討は、新たにびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と診断された未治療の患者における、リツキシマブとシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾロン（R-CHOP）療法の全年齢層におけるベネフィットを検討することを目的とした。　対象は、英国内119施設でステージIA～IVと診断された18歳以上の患者とし、R-CHOP毎14日×6サイクル＋リツキシマブ毎14日×2サイクルを受ける群（R-CHOP-14）と、R-CHOP毎21日×8サイクルを受ける群（R-CHOP-21）に1対1の割合で無作為に割り付け（マスキングなし）検討した。　主要評価項目は、全生存期間（OS）とした。　R-CHOP-14群は、シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン2mg、リツキシマブ375mg/m2を1日に、経口プレドニゾロン100mg/m2を1～5日に、これを毎14日×6サイクルし、続いてリツキシマブ375mg/m2/日の毎14日×2サイクルを投与した。　R-CHOP-21群は、シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg（最大2mg）、リツキシマブ375mg/m2を1日に、経口プレドニゾロン40mg/m2を1～5日に、これを毎21日×8サイクル投与した。2年OS達成、R-CHOP-14群82.7％、R-CHOP-21群80.8％で有意差はない　1,080例が、R-CHOP-21群（540例）、R-CHOP-14群（540例）に割り付けられた。　追跡期間中央値46ヵ月（IQR：35～57）において、2年OS達成は、R-CHOP-14群82.7％（95％信頼区間[CI]：79.5～85.9）、R-CHOP-21群80.8％（同：77.5～84.2）で有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.70～1.15、p＝0.3763）。2年無増悪生存にも有意差は認められなかった（75.4％vs. 74.8％、HR：0.94、95％CI：0.76～1.17、p＝0.5907）。　また両群ともに、国際予後指標高値、予後不良の分子的特性、発生細胞を予測するベネフィットは示されなかった。　グレード3または4の好中球減少症の発現が、R-CHOP-21群で高く（60％vs. 31％）、同群では予定されていなかった遺伝子組換え型顆粒球コロニー刺激因子の投与が行われた。一方、R-CHOP-14群ではグレード3または4の血小板減少症の発現頻度が高かった（9％vs. 5％）。その他に発熱性好中球減少症（11％vs. 5％）、感染（23％vs. 18％）のグレード3または4の有害事象の発現頻度が高かった。　非血液学的有害事象の頻度は、両群で同程度であった。　これらの結果を踏まえて著者は「R-CHOP-14はR-CHOP-21よりも有効ではなく、R-CHOP-21が依然として標準的なファーストライン療法である」と結論している。

　4月19日（金）～4月21日（日）、東京国際フォーラム（東京・千代田区）にて「第53回　日本呼吸器学会学術講演会」が行われた。　学会2日目、2009年以来4年ぶりの改訂となる「COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン 第4版」のポイントについて、作成委員長である永井厚志氏（東京女子医科大学 統括病院長）より発表された。　主な改訂のポイントは以下のとおり。●COPDの疾患定義ガイドライン第3版のCOPDの定義は「体動時の呼吸困難や慢性の咳、痰を特徴とする」（一部抜粋）であったが、第4版では「労作時の呼吸困難や慢性の咳、痰を特徴とするが、これらの症状に乏しいこともある」（一部抜粋）と改訂されている。COPDは自覚症状が乏しいケースもあるため、見過ごされる事も少なくない。永井氏はこれを避けるために、あえて「症状に乏しいこともある」という記載を追記したとしている。●COPDの病態概念COPDの併存疾患、合併疾患の内容がアップデートされた。なかでも、「喘息とCOPDのオーバーラップ症候群」と「気腫合併肺線維症（CPFE）」については充実した内容が盛り込まれている。また近年、話題となっているオーバーラップ症候群については、喘息を合併していないCOPDと比較して、予後が不良となることも記載された。●薬物治療　長時間作用性β2刺激薬（LABA）、長時間作用性抗コリン薬(LAMA)、吸入用ステロイド薬/長時間作用性β2刺激薬（ICS/LABA）配合薬などの薬剤が新たに上市されため、エビデンスとともにその情報がまとめられた。●COPDの増悪COPDの増悪に対する管理は、QOLや予後の観点から重要である。わが国でも、その認識を高める必要があるため、増悪管理について記載内容の見直しが行われた。●運動耐容能から身体活動性への概念転換COPD患者の運動耐容能はこれまで6分間歩行試験などが指標とされてきたが、患者自身の活動性に、より重きを置いた身体活動性へ概念が転換された。●災害時などへの対応東日本大震災後に作成する初めてのガイドラインとなるため、災害時の対応に関する記述が盛り込まれた。●その他「気流閉塞」と「気流制限」の用語の整理や、参考文献についてMindsに準じたエビデンスレベルの付記が行われた。　今回の第4版は、初めて日本呼吸器学会会員からのパブリックコメントを参考に作成された改訂版である。したがって、永井氏は今回のガイドラインについて「学会全体の協力により作成したガイドラインである」と述べた。

　米国・ボストン大学医学部のShalini Reddy氏らは、ステロイド依存性皮膚症に対するトリアムシノロンアセトニド筋注（商品名：ケナコルト）の有効性と安全性を評価する前向き観察試験を行った。その結果、6週間隔で2回にわたる接種についての安全性と、有意な改善が認められたことを報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2013年3月29日号の掲載報告。　Reddy氏らは、皮膚疾患に対するコルチコステロイド筋注に関して、投薬・投与に関する勧告がないことや、接種による視床下部・脳下垂体・副腎系への影響のリスクが不明なこと、および有効性が明らかになっていないことが使用を制限している可能性があるとして本検討を行った。　トリアムシノロンアセトニド筋注（IM TAC）を受けた患者の医原性クッシング症候群および続発性副腎機能低下症の発症と期間を評価することを目的とし、医師と患者のアウトカムの報告についても評価した。　試験は、ステロイド依存性皮膚症の診断を受けている14例に対し、IM TACを6週間隔で1回または2回の接種を行い、コルチゾル量、副腎皮質刺激ホルモン、医師・患者の全般的疾患活性評価尺度によるスコア、かゆみの視覚的アナログスケールスコアを、ベースラインと6週、12週時点で評価した。　主な結果は以下のとおり。・総コルチゾル値の平均値は、ベースラインと比べて6週、12週時点で有意に減少した。・一方で、IM TACによる医原性クッシング症候群や続発性副腎機能低下症は、いずれの患者においてもみられなかった。・医師・患者の全般的疾患活性評価尺度スコアの平均値は、ベースラインと比べて6週、12週時点で有意に改善した。・視覚的アナログスケールかゆみスコアの平均値は、ベースラインと比べて6週時点で有意な改善が認められた。・本試験はコホートサイズが小さく比較群がないという点で限定的なものであるが、以上の結果から、IM TACは6週間隔で2回の投与は安全であり、ステロイド依存性皮膚症について有意な改善をもたらすことは明らかであった。・今回の結果は、IM TACの臨床での適正使用を考慮している皮膚科医に対して、接種対象患者、接種回数および投与に関する指針となる可能性がある。

特発性膜性腎症は、その経過中に自然寛解する例が20～30％あるため、これが薬物療法の評価を一部左右する可能性がある。また、腎機能がすでに低下している症例に関しては、臨床試験の確実なエビデンスが得られていない。 　本研究は進行性の腎機能障害が確認されている例が対象であるため、自然寛解の影響を考慮する必要がなく、また、すでに腎機能障害のある症例の治療効果を検証するという意味で、意義が大きい。 　わが国では、厚労省の班研究の結果から、まずステロイド治療を行い、ステロイド治療抵抗性であればシクロスポリン（CyA）、ミゾリビン（MZR）、シクロホスファミド（CPA）のいずれかの併用を考慮するとの診療指針が提示されている。しかし欧米では、1990年頃のカナダ･イギリスにおける複数の研究で、膜性腎症に対するステロイド単独療法の効果は否定され、現在は本研究の治療群のようにステロイドとアルキル化剤のクロラムブシル併用、CyAによる治療が臨床試験のエビデンスとして報告されているため、これらが治療の主体である。 　本研究ではCyA群の効果は否定されたが、これは著者らも述べているようにCyAには高血圧や腎機能障害の合併症があるため、腎機能障害例では効果が出にくいと推測される。 　わが国ではアルキル化剤としてはクロラムブシルの代わりにCPAを用い、ステロイドと併用したPonticelliの変法が用いられることが多い。まだ、大規模なRCTの結果は報告されていないが、他の治療法に比較して優っている印象がある。

　特発性膜性腎症で腎機能障害が進行している患者について、プレドニゾロンと免疫抑制剤クロラムブシル（chlorambucil）による併用療法（1ヵ月ずつ交替で6ヵ月間）が最も支持される治療アプローチであることが、英国・バーミンガム大学のAndrew Howman氏らによる無作為化試験の結果、報告された。本検討は免疫抑制剤の腎保護効果の検証を目的としたもので、同時に検討されたシクロスポリン単独12ヵ月の治療については腎保護効果がみられず、同治療については「回避すべきである」と報告した。膜性腎症の一部の患者について免疫抑制剤による治療効果が認められているが、これまで腎機能が低下している患者については試験に基づくエビデンスは得られていなかった。Lancet誌オンライン版2013年1月8日号掲載報告より。支持療法、併用療法、免疫抑制剤単独療法で比較　研究グループは、免疫抑制剤治療が腎機能の低下が認められる特発性膜性腎症患者において腎保護効果を有するかを評価する無作為化試験を行った。　試験は英国内の腎クリニックまたは急性期病院の腎臓病部門37ヵ所から被験者を募り行われた。被験者は、18～75歳の、生検により特発性膜性腎症と診断され、血清クレアチニン値が300μmol/L未満、腎排泄機能20％以上低下が試験にエントリーする前の2年間で3ヵ月以上測定されたことが3回以上ある患者であった。　被験者は無作為に1対1対1の割合で、（1）支持療法のみ受ける群、（2）支持療法＋6ヵ月間にわたるプレドニゾロン（1、3、5ヵ月時：静注1g/日×連続3日間、経口0.5mg/kg/日×28日間）とクロラムブシル（2、4、6ヵ月時：経口0.15mg/kg/日、漸次減量）の併用療法、（3）支持療法＋シクロスポリン12ヵ月（5mg/kg/日、漸次減量）に割り付けられた。主要アウトカムは、intention to treat解析による、ベースラインからの腎機能20％以上低下であった。プレドニゾロン＋クロラムブシル併用療法のさらなる進行リスクは0.44　108例が無作為化され、33例が支持療法のみ群に、37例がプレドニゾロンとクロラムブシル群に、38例がシクロスポリン群に割り付けられた。そのうち2例（シクロスポリン群1例、支持療法群1例）は適格条件を満たしておらず、intention to treat解析には組み込まれなかった。また45例は試験終了前にプロトコルからは逸脱していた。大半の患者が投与量が調整され少量投与になっていた。　フォローアップは、主要エンドポイント達成時または主要エンドポイントに達しない場合は3年間とされた。　結果、腎機能20％以上低下のリスクは、支持療法群と比べてプレドニゾロンとクロラムブシル併用療法群で有意な低下が認められた［エンドポイント達成　19/33例（58％）対31/37（84％）、ハザード比（HR）：0.44、95％信頼区間（CI）：0.24～0.78、p＝0.0042］。　シクロスポリン群［29/36（86％）］と支持療法群とのリスクは有意な差はみられなかったが（HR：1.17、95％CI：0.70～1.95、p＝0.54）、3群間のリスクの差は有意であった（p＝0.003）。　重大有害事象の発生は3群ともに頻度が高かった。プレドニゾロンとクロラムブシル併用療法群の同発生は支持療法群よりも高かった（56件対24件、p＝0.048）。

CareNet.comでは1月の花粉症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より花粉症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、後藤 穣先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。非専門医が外来診療でできる有用な問診や検査法を教えてください。また、どの段階から耳鼻科にまかせたほうがよいでしょうか？　内科でも確定診断のうえ積極的に介入したほうがよいのでしょうか？問診では、症状がくしゃみ・鼻漏主体なのか、鼻閉主体なのか必ず聞き取るべきです。とくに小児では、鼻閉の訴えが乏しく、専門医でも正確に把握することが困難なケースもあるので注意が必要です。皮膚テストは結果が早く出るメリットはありますが、検査手技に慣れていない看護師では難しいと思いますので、血液検査でIgE抗体検査を行うのが最も標準的だと思います。また最近、ごく少量の血液を用いて、8種類のIgE抗体を20分で診断できる検査キットも発売されています。中等症の場合には、第2世代抗ヒスタミン薬と鼻噴霧用ステロイド薬の併用を行うケースが多いですが、それでも効果が不十分の場合には、耳鼻科で鼻内の検査を受けるべきだと思います。アレルギー性鼻炎は、喘息など、他疾患の増悪因子ですので、内科の先生方の治療介入は必要なことだと考えています。通年性のアレルギー性鼻炎で治療中の患者さんが花粉症を合併している場合、花粉症の時期の治療はどうすればよいでしょうか？　薬剤を増量または他剤を併用してもよいのでしょうか？花粉症の重症化を防ぐ意味でも、通年性アレルギー性鼻炎の治療は重要です。花粉症の時期に何らかの症状が悪化するのであれば、「くしゃみ・鼻漏」なら第2世代抗ヒスタミン薬、「鼻閉」なら抗ロイコトリエン薬か抗プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2薬を追加します。鼻噴霧用ステロイド薬を頓用として使用しているケースが見受けられますが、これは定期的に使用すべき薬剤ですので、通年性アレルギー性鼻炎・花粉症を問わず、定期的に使用して症状を安定させるべきです。第2世代抗ヒスタミン薬の有効性の違い、使い分け、副作用やその対処法について教えてください。第2世代抗ヒスタミン薬の有効率は、治験時のデータをみるとほぼ同等です。しかし、脳内ヒスタミン受容体の占拠率や実験的な検討からは、副作用発現率や即効性に差があるという報告もあります。このような薬剤の特性だけでなく、個人差によっても、有効性、副作用発現に違いが生じる可能性もあります。明確な基準はありませんが、抗ヒスタミン薬を変更することによって症状が改善することも経験します。副作用で問題になりやすいのは眠気ですが、脳内に移行しないという薬剤でも眠いという訴えが聞かれることもあります。この場合には、抗ロイコトリエン薬や鼻噴霧用ステロイド薬のようなまったく眠気の生じない薬剤・製剤への変更を試みます。常用量の抗ヒスタミン薬を処方しても、アレルギー症状がコントロール不十分の患者に対し、薬剤を増量することは有効でしょうか？ また抗ヒスタミン薬の併用による効果についても教えてください。第2世代抗ヒスタミン薬のなかには重症のケースで倍量処方できるものもあり、増量も一案だと考えます。しかし、このようなケースでは抗ヒスタミン薬だけではコントロールできない病態も存在するはずですので、他剤を併用するほうがより効果的だと思います。抗ヒスタミン薬どうしの併用は、同じ理由により効果がそれほど期待できないと考えます。鼻噴霧用ステロイド薬における違い、使い分け、副作用やその対処法について教えてください。近年、鼻噴霧用ステロイド薬はバイオアベイラビリティの低い、すなわち副作用が起こりにくい製剤が、次々に発売されました。1日1回投与、液剤、パウダー製剤などの選択肢があります。液剤よりもパウダー製剤のほうが刺激も少なく、アドヒアランスがよいという報告がある一方、患者によっては、液剤が使い慣れていてよいという声も聞きます。大切なのは、いずれの薬剤でも頓用使用ではなく、定期的に毎日使用することです。内服薬は毎日使用しても、点鼻薬はひどい時だけ使用すればよいと患者は勘違いしがちです。副作用として多いのは鼻出血ですが、鼻中隔弯曲症があるとデバイスの先端が鼻中隔に当たってしまい、その刺激で出血を起こすケースが多くあります。鼻中隔弯曲症がある側に点鼻する時は、先端を外側に向けて噴霧するように指導しています。鼻噴霧用ステロイド薬を第一選択薬として使用し、それで十分だと感じていますが、抗ヒスタミン薬は必要でしょうか？　ご指摘の処方の仕方は、海外のガイドラインでは推奨されている方法です。それで十分な症例には、鼻噴霧用ステロイド薬単独で治療可能と思います。

花粉症の初期療法に使用する薬剤として、「鼻アレルギー診療ガイドライン」では以下の5種類の薬剤が推奨されており、鼻噴霧用ステロイド薬は含まれていない。1）　第2世代抗ヒスタミン薬2）　ケミカルメディエーター遊離抑制薬3）　Th2サイトカイン阻害薬4）　抗ロイコトリエン薬5）　抗プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2薬しかしながら、海外の花粉症では鼻噴霧用ステロイド薬による季節前投与の有用性が報告され、スギ花粉症においてもプラセボ対照無作為化比較試験によるエビデンスの蓄積が待たれている。このような背景のもと、2012年11月29日～12月1日に開催された第62回日本アレルギー学会秋季学術大会では、鼻噴霧用ステロイド薬による初期療法の有用性を検討した複数のプラセボ対照無作為化比較試験のデータが報告された。スギ花粉飛散開始前または翌日から鼻噴霧用ステロイド薬を投与し、有用性を検討山梨大学大学院医学工学総合研究部耳鼻咽喉科・頭頸部外科の増山敬祐氏は、スギ花粉症に対する鼻噴霧用ステロイド薬（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）の初期療法の有用性を検討したプラセボ対照無作為化比較試験を報告した。増山氏らは、2011年の花粉症シーズンにおいて、適格性の評価を受けたスギ花粉症患者150例（うち妊娠と抗ヒスタミン薬使用の2例除外）を鼻噴霧用ステロイド薬群（75例）とプラセボ群（73例）の2群に無作為に割り付け、症状自覚時またはスギ花粉飛散開始翌日から投与を開始した。その結果、総鼻症状は、スギ花粉飛散開始後第2、第3、第4、第5週に、鼻噴霧用ステロイド薬群で有意に増悪が抑制され、くしゃみ、鼻漏、鼻閉の各症状についても同様であった。総眼症状は、第3、第4、第5週に鼻噴霧用ステロイド薬群で有意に増悪が抑制された。レスキュー薬の使用については、抗ヒスタミン薬の使用は鼻噴霧用ステロイド薬群で有意に少なかったが、点眼薬の使用は両群間で有意差はなかった。QOLスコアは、飛散ピーク時とシーズン後半に、鼻噴霧用ステロイド薬群で有意にスコアの悪化が抑制された。一方、副作用は両群とも軽微であり、有意差が認められなかった。これらの結果から、増山氏は、スギ花粉症に対する鼻噴霧用ステロイド薬による初期療法の有用性が示唆されると結んだ。スギ花粉飛散3週間前から鼻噴霧用ステロイド薬を投与し、有用性を検討岡山大学大学院医歯薬学総合研究科耳鼻咽喉・頭頸部外科学の岡野光博氏は、鼻噴霧用ステロイド薬を花粉飛散前から投与する群とプラセボ群の2群間における無作為化二重盲検比較試験と、鼻噴霧用ステロイド薬を花粉飛散前から投与開始する群、花粉飛散後にプラセボから鼻噴霧用ステロイド薬に切り替える群、プラセボ群の3群間による無作為化二重盲検比較試験を報告した。2群間における無作為化二重盲検比較試験は、スギ・ヒノキ花粉症患者50例を鼻噴霧用ステロイド薬（モメタゾンフランカルボン酸エステル）群（25例）とプラセボ群（25例）の2群に無作為に割り付け、スギ花粉飛散前（2010年2月1日）から投与開始し、スギ・ヒノキ花粉飛散期における有効性と安全性を検討した。なお、2010年のスギ花粉の本格飛散開始日は2月22日であったことから、スギ花粉飛散開始3週間前に投与を開始したことになる。その結果、鼻噴霧用ステロイド薬投与群では、鼻症状スコア、眼症状スコア、総鼻眼症状スコアにおいて抑制が認められた。QOLスコアも、スギ花粉飛散開始後、プラセボ群に比べて有意に良好であり、有害事象はプラセボ群と同等であった。この結果から、岡野氏は、鼻噴霧用ステロイド薬はスギ・ヒノキ花粉症に対する初期治療薬として有効かつ安全であることが示唆される、と述べた。次に、鼻噴霧用ステロイド薬による初期治療の開始時期を検討するために、スギ・ヒノキ花粉症患者75例を、鼻噴霧用ステロイド薬（モメタゾンフランカルボン酸エステル）をスギ花粉飛散前から投与開始する群（以下、飛散前投与開始群、25例）、スギ花粉飛散後にプラセボから鼻噴霧用ステロイド薬に切り替えた群（以下、飛散後投与開始群、25例）、プラセボ群（25例）の3群に無作為に割り付けた。3群ともスギ花粉飛散前（2011年2月1日）から投与開始し、飛散後投与開始群はその4週後にプラセボから鼻噴霧用ステロイド薬に切り替えた。2011年のスギ花粉の本格飛散開始日は2月23日であったことから、飛散前投与開始群では飛散開始のほぼ3週間前に投与開始、飛散後投与開始群では飛散開始からほぼ1週間後に投与開始したことになる。この結果、飛散前投与開始群、飛散後投与開始群ともにプラセボ群に比べて、スギ・ヒノキ花粉飛散期の鼻症状の増悪を有意に抑制した。眼症状については、スギ・ヒノキ花粉飛散期に、飛散前投与開始群がプラセボ群に比べ有意に増悪を抑制したが、飛散後投与開始群では有意な効果はみられなかった。総鼻眼症状は、スギ花粉飛散期に、飛散後投与開始群に比べて飛散前投与開始群が有意に増悪を抑制し、くしゃみと眼掻痒感について顕著であった。これらの結果から、岡野氏は、鼻噴霧用ステロイド薬によるスギ・ヒノキ花粉症に対する初期療法は、花粉飛散後より花粉飛散前に投与開始するほうが、より高い症状緩和効果が得られることが示唆されると述べた。

第1回「蕁麻疹」第2回「アトピー性皮膚炎」第3回「痛い皮膚疾患①-感染症-」第4回「痛い皮膚疾患②-炎症-」 第1回「蕁麻疹」皮膚疾患は“痒い”“痛い”“症状がない”のどれかに分類されますが、「蕁麻疹」や「アトピー性皮膚炎」には日常診療でよく遭遇する反面、専門医でないと鑑別の難しい、一見症状が似ている重症疾患が隠れている場合があり、それらを見分けることが重要になります。豊富な症例をとおして、蕁麻疹やアトピー性皮膚炎と重症疾患との見分け方、診断と治療、ステロイド等薬剤の使い方、専門医へ送る判断基準などを解説します。最初の症例は、仕事が忙しく、数ヶ月寝不足が続いている32歳の女性。全身に瘙痒性皮疹が出現。蕁麻疹の原因は、ストレス、疲労、物理的な刺激など、非アレルギー性の因子によるものが多いことがわかっています。蕁麻疹は、マスト細胞がなんらかの刺激によりヒスタミンを出すことで発症します。なにがその刺激の原因になるのか、またそのヒスタミンによってどのような症状として現れるかはさまざまです。急性のもの、皮膚描記症、薬剤性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎などについて、具体的な症例を提示しながら紹介します。また、近年話題になった茶のしずく石鹸による小麦アレルギーについても解説します。第2回「アトピー性皮膚炎」アトピー性皮膚炎は、皮膚のバリア機能が低下することで発症すると考えられています。近年、そのバリア機能に関係するタンパク質として、フィラグリンが注目されています。また、症状の程度を表す指標として、最近用いられるようになったTARC検査について紹介します。アトピー性皮膚炎の中には、バリア機能が正常なものもあります。また、治療に使うステロイド薬が原因で皮膚炎を起こすようなケースもあります。他に、類似した痒い疾患として、小児にみられる脂漏性皮膚炎、疥癬や、菌状息肉症などの怖い疾患との鑑別についても解説します。また、ステロイド軟膏の塗り方など基本的なことについても紹介します。第3回「痛い皮膚疾患①-感染症-」今回から「痛い」疾患について解説します。痛い皮膚疾患は、まず感染症を考えます。最初の症例は、38歳の男性。毎年夏になると趾間がじくじくして痒いという症状がありましたが、ずっと放置していました。ゴルフに行った翌日、足背が腫れて熱を持ち、痛くなってきたため受診しました。発熱もあることから感染症を疑い検査した結果、水虫から二次感染を起こした蜂巣炎であることがわかりました。足の水虫は万病の元と言われているように、水虫が原因でさまざまな疾患を発症することがあるので、要注意です。他にも、歯磨きから感染することなどもあります。更に、もっと重度な壊死性筋膜炎やうっ滞性皮膚炎などについて、具体的な症例を提示しながら詳しく解説します。第4回「痛い皮膚疾患②-炎症-」今回は炎症性のものを見ていきます。最初の症例は40歳女性。一週間前から誘因なく右腋窩に痛みと鶏卵大の紅班が出現し、受診しました。全身症状としては倦怠感と軽い発熱があり、病歴をとっていくと潰瘍性大腸炎にて治療中ということで、この方はSweet病と診断されました。最近では炎症性腸炎に伴うSweet病も増えています。痛い発疹で明らかな感染が見られなかったり結節性紅班にも当てはまらない場合に考えたい病気の一つであり、重い内臓疾患を合併する場合もあるので、注意が必要です。他にも見落としてはならない結節性紅班や血管炎の診断のポイントや、軽視してはならない重症薬疹について詳しく解説していきます。

　プライマリ・ケアでの慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者のマネジメントについて、総合的自己管理や定期管理と、通常ケア（患者の判断で受診）とを比較した無作為化試験の結果、総合的自己管理や定期管理は通常ケアと比べて、QOLや効果の実感に関して長期的なベネフィットが示されなかったことが、オランダ・Radboud大学のErik W M A Bischoff氏らにより報告された。プライマリ・ケアでは特に、COPDに対して周到で効果的なマネジメント戦略が必要とされる。しかし、著者らは、ガイドラインに即した定期管理の効果には疑問の声もあり、総合的自己管理プログラムのベネフィットは示されているが、プライマリ・ケアでの効果は明らかではないとして本検討を行った。BMJ誌2012年12月1日号（オンライン版2012年11月28日号）掲載より。自己管理、定期管理、通常ケアの3群に無作為化し検討　研究グループは、一般診療所におけるCOPD患者の2つの異なる疾病マネジメント方法（総合的自己管理と定期管理）について、QOL（主要目的）、増悪の頻度と自己管理、効果の実感（副次目的）に関する長期の効果を評価することを目的に、24ヵ月にわたる多施設共同での調査者盲検3群プラグマティック無作為化試験を行った。　被験者は、オランダ東部の15の一般開業医で、スパイロメトリーで確認され治療を受けているCOPD患者を対象とした。呼吸器専門医の治療を受けている重症のCOPD患者は除外された。　被験者は、総合的自己管理群と定期管理群、通常ケアの3群に割り付けられた。総合的自己管理群には、通常ケアの補助として、臨床看護師による4回の特別セッションを含む継続的な電話サポートプラグラムが提供された。定期管理群には、通常ケアの補助として、臨床看護師による年2～4回の体系的コンサルテーションによりモニタリングが行われた。通常ケア群は、患者主導の受診のみであった。　主要評価項目は、CRQ（Chronic Respiratory Questionnaire）の合計スコアで測定した24ヵ月時点のCOPD特異的QOLの変化とした。副次評価項目は、CRQの各領域スコア、Nijmegen telephonic exacerbation assessment systemで測定した増悪の頻度と患者管理、およびCOPD self-efficacy scaleで測定した効果の実感とした。自己管理は通常ケアよりも適切な増悪管理が可能　165例の患者が、自己管理群（n=55）、定期管理群（n=55）、通常ケア群（n=55）に割り付けられた。　24ヵ月時点の、平均CRQスコアについて、3群間の補正後治療格差に有意差は認められなかった。また、増悪に対する自己管理を除き、副次評価項目の結果でも差は認められなかった。　通常ケア群と比較して自己管理群では、増悪の管理を、気管支拡張薬（オッズ比：2.81、95％信頼区間：1.16～6.82）、プレドニゾロンあるいは抗菌薬またはその両方（同：3.98、1.10～15.58）で、より多く行っていることが認められた。　以上の結果を踏まえて研究グループは、「一般診療所のCOPD患者では、総合的自己管理や定期管理は、QOLや効果の実感に関して通常ケアよりも長期的ベネフィットを示さなかった。自己管理群では、通常ケア群よりも増悪を適切に管理することが可能のようである」とまとめている。

　早産への対処において、子宮収縮抑制薬としてのプロスタグランジン阻害薬とカルシウム拮抗薬は、他の薬剤に比べ分娩遅延効果が高く、新生児と母親の双方の予後を改善することが、米国・インディアナ大学医学部のDavid M Haas氏らの検討で示された。早産のリスクのある妊婦では、子宮収縮抑制薬を使用して分娩を遅らせることで、出生前に副腎皮質ステロイドの投与が可能となり、新生児の予後が改善される。子宮収縮抑制薬には多くの薬剤があり、標準的な1次治療薬は確立されていない。少数の薬剤を比較した試験は多いが、使用頻度の高い薬剤をすべて評価する包括的な研究は行われていないという。BMJ誌2012年10月20日号（オンライン版2012年10月9日号）掲載の報告。分娩の遅延に最も有効な薬剤をネットワーク・メタ解析で評価　研究グループは、分娩の遅延において最も有効な子宮収縮抑制薬を明らかにする目的で、系統的なレビューとネットワーク・メタ解析を実施した。　文献の検索には、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Medline In-Process、Embase、CINAHLを用いた。対象は、2012年2月17日までに発表された早産のリスクのある妊婦に対する子宮収縮抑制薬投与に関する無作為化対照比較試験の論文とした。　複数のレビュアーが、試験デザイン、患者背景、症例数、アウトカム（新生児、妊婦）のデータの抽出に当たった。ネットワーク・メタ解析にはランダム効果モデルを用い、薬剤のクラス効果（class effect）も考慮した。また、2度の感度分析を行って、バイアスのリスクの低い試験および早産リスクの高い女性（多胎妊娠や破水）を除外した試験に絞り込んだ。産科領域でネットワーク・メタ解析を用いた初めての試験　子宮収縮抑制薬の無作為化対照比較試験に関する95編の論文がレビューの対象となった。　プラセボとの比較において、分娩を48時間遅延させる効果が最も高かったのはプロスタグランジン阻害薬［オッズ比（OR）：5.39、95％信頼区間（CI）：2.14～12.34］であった。次いで、硫酸マグネシウム（同：2.76、1.58～4.94）、カルシウム拮抗薬（同：2.71、1.17～5.91）、β刺激薬（同：2.41、1.27～4.55）、オキシトシン受容体遮断薬であるアトシバン（同：2.02、1.10～3.80）の順だった。　新生児呼吸窮迫症候群の低減作用をプラセボと比較したところ、子宮収縮抑制薬の有効性に関してクラス効果は認めなかった。薬剤の変更を要する副作用の発現は、プラセボに比べβ刺激薬（OR：22.68、95％CI：7.51～73.67）が最も高頻度で、次いで硫酸マグネシウム（同：8.15、2.47～27.70）、カルシウム拮抗薬（3.80、1.02～16.92）の順であった。　子宮収縮抑制薬としてのプロスタグランジン阻害薬とカルシウム拮抗薬は、分娩48時間遅延効果、新生児呼吸窮迫症候群、新生児死亡率、妊婦に対する副作用（全原因）において、最も有効な上位3剤の中に位置づけられた。　著者は、「両薬剤は分娩遅延効果が最も高く、新生児と母親双方の予後を改善した」とまとめ、「われわれの知るかぎり、本研究は産科領域で最初のネットワーク・メタ解析を用いた試験であり、異質性が高い治療選択肢を使用した産科的介入にもこの方法論を適用可能なことが示された」と考察している。

集中治療室に入室する重症患者においては、ストレスによる内因性のカテコラミンやコルチゾール、炎症性サイトカインの増加、さらには治療薬剤として用いられる外因性のステロイド薬やカテコラミンなどの影響により、糖尿病の有無にかかわらず、高血糖を示すことが多い。高血糖は、脱水、電解質失調、内皮機能の低下、好中球遊走能の低下をひきおこし、循環動態、創傷治癒機転、感染症の経過に悪影響を及ぼして、IUCにおける死亡率に影響を与える重要な因子の一つとして考えられている。　実際に、きめ細かなインスリン治療によって平均血糖値110mg/dL前後の厳格な血糖管理を行うことが、重症患者の生命予後を改善することを示すという報告が散見される(Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001. 345; 1359-1367.、 Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2006; 354: 449-461.、 Hermanides J et al. Crit Care Med. 2010; 38: 1430-1434.)。　しかし、2009年に発表されたNICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation)研究では、6,104人の患者を対象に、30分から1時間ごとに血糖を測定して適宜インスリンの静脈内投与を行い、厳格な血糖管理をめざす群(血糖値81～108mg/dL)と、通常の管理(180mg/dL以下)の2群に分けて90日以内の生命予後について検討した結果、厳格な血糖管理群における死亡率は27.5％、通常管理群では24.9％、オッズ比1.14(95％信頼区間：1.02～1.28、p=0.02)であり、厳格な血糖管理の有用性に疑問を投げかける成績を示した。　今回の論文は、NICE-SUGAR研究の事後比較分析（post hoc analysis）データについての報告であり、治療経過において中等度の低血糖(41～70mg/dL)、重症低血糖(40mg/dL以下)をひきおこすことが死亡のリスクを高めることを示した成績である。厳格な血糖コントロール群では低血糖をひきおこす頻度は通常群の4.6倍であり、集中治療の現場における厳格な血糖管理をめざすことのリスクを示している。　確かに、厳格な血糖管理により炎症反応や血栓の形成を抑止することができるが、血糖を下げ過ぎることにより低血糖をひきおこすことの弊害が大きいことが、臨床の場での大きな問題となる。米国内科学会および米国糖尿病学会では、集中治療室における血糖管理の基準を140～180(200)mg/dLとしているが、このレベルは妥当なものではないかと考えられる。

臓器や組織の時刻依存的な機能性に着目し、治療効果を高め副作用を小さく留めるように一日の中の"時刻"を意識して行なう治療法が、「時間治療」（クロノテラピー）として注目されています。今回は大学病院勤務の先生方に対し、がん治療のほか糖尿病・高血圧など生活習慣病においても効果・活用方法が研究されつつあるこの考え方について、認知度や活用実態を尋ねてみました。結果概要はこちらコメントはこちら設問詳細「時間治療」（クロノテラピー）についてお尋ねします。あらゆる臓器や組織の機能性が、「サーカディアンリズム」と呼ばれる周期で時刻依存的に毎日の調節を受けているとされ、こうしたメカニズムから「どの時間帯にどのような疾患リスクが高まるか」といったことが徐々にわかってきています。こうした考えから、病気の治療に"時間のものさし"の視点を導入し、「治療効果を高め、副作用を小さく留めるように一日の中の"時刻"を意識して行なう治療法」が、「時間治療」（クロノテラピー）として注目されています。副作用の起きない範囲で大量に抗がん剤を投与するのが基本とされるがん治療に加え、腎臓疾患、その他糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病においても、時間治療の効果および活用方法が研究されています。そこで先生にお尋ねします。Q1. 「時間治療」（クロノテラピー）をご存知でしたか？知っている知らなかったQ2. （「知っている」とお答えになった先生のみ）「時間治療」（クロノテラピー）の考え方を治療に取り入れていますか。取り入れている今後取り入れたいと考えている取り入れていない自分の専門分野では対象外だと思うその他（　　　　　　　）Q3. コメントをお願いします（どのように取り入れているか、今後知りたいこと、患者からの要望などどういったことでも結構です）アンケート結果Q1. 「時間治療」（クロノテラピー）をご存知でしたか？Q2. （「知っている」とお答えになった先生のみ）「時間治療」（クロノテラピー）の考え方を治療に取り入れていますか。2012年7月20日（金）～26日（木）実施有効回答数：674件調査対象：CareNet.com医師会員のうち大学病院および関連施設の勤務医結果概要大学病院勤務医の3人に1人が"時間治療"を知っている全体の34.0％が時間治療（クロノテラピー）について「知っている」と回答。「知らなかった」と回答した医師からも、「エビデンスや具体例などを詳しく知りたい」といった声が多数寄せられた。20人に１人が「既に取り入れている」、10人に１人が「今後取り入れたい」と回答知っている医師のうち、時間治療の考え方を治療に取り入れているとした回答者は16.6％（全体の5.6％）。抗がん剤治療のほか、降圧剤の服用時間を夜間にするといったコメントが寄せられた。取り入れていない医師からも「今後の研究結果次第では積極的に取り入れたい」とした声が多く見られた。「自分の専門分野では対象外だと思う」と回答した医師は9.6％。また「抗がん剤使用は夜間の方が有効だが、点滴の煩雑さから夜勤看護師の協力は得難いと思われる」といった、実施する上での環境面の制約を挙げた声も見られた。CareNet.comの会員医師に尋ねてみたいテーマを募集中です。採用させて頂いた方へは300ポイント進呈！応募はこちらコメント抜粋　（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）「抗癌剤治療のときに取り入れています。」（40代,内科）「プラセボ効果が大きいと思う。 」（50代,眼科）「どの時間帯に薬を投与した方が良いという考え方は新しいと思う」（30代,外科）「うつに対する光療法として取り入れている」（30代,精神・神経科）「ABPMや家庭血圧による血圧日内変動の評価を行った上で適応のある患者には降圧薬の一部の就眠前投与を行っている．」（40代,内科）「全く初めて聞きました。ベーシックなことから教えていただきたいです。」（50代,血液内科）「コンプライアンスの高い患者なら、時間治療の考え方は効果があるかも知れませんね。 ちなみに、ショートパルスみたいな使い方でステロイドを使うことが多いのですが、夜に飲むと不眠などの症状が問題になりやすいので、朝に飲んでもらっています。これ、時間治療ですね。」（40代,耳鼻咽喉科）「抗ガン剤治療などに取り入れてみたい」（60代,泌尿器科）「時間治療の効果が発揮できるように降圧剤を就寝前に投与する」（50代,循環器科）「発熱の副作用の多いサイトカイン療法は夜間に行う。」（40代,泌尿器科）「夜間の抗がん剤投与は病棟スタッフのサポート体制を考えると現実的ではない。従来通りの昼間の抗がん剤投与を行っている。」（30代,血液内科）「もっと一般的になれば実施したい。」（40代,小児科）「抗がん剤治療で有効性を高めるのと副作用を抑える効果が期待できる。具体例を教えてほしい」（40代,外科）「概日リズムも大切だが、それ以上に臨床上重要な部分が他にあると思う。」（40代,循環器科）「ACE阻害薬による乾咳を防ぐために、ACE阻害薬を夕方に投与している。」（60代,循環器科）「現時点で使わなくても良い状況にある。 対象となる患者の選択方法などがあると良い。」（50代,精神・神経科）「脳出血の発症がどうしても朝方に多いことと、降圧薬の内服が朝だとたとえ持続性であるとはいえ効果が切れてくるのが朝方になるのが重なってしまうため、持続型の降圧薬を基本的に夜に内服するように処方している。」（30代,脳神経外科）「医者のように不規則な生活リズムで生活していたら恩恵に預かれないのでしょうか」（30代,外科）「精神科では、よく話をきく。」（30代,アレルギー科）「現在の所は未解明な部分が多いが、解明が進むにつれて少しずつ取り入れたい。 ただ、時間治療について知るにつれ、自分の不摂生を大きく恥じるかもしれないのが辛い。」（20代,総合診療科）「降圧薬、スタチン、甲状腺ホルモン剤等の夕食後投与。ステロイド薬の午前中投与などで取り入れている。」（50代,代謝・内分泌科）「内分泌疾患では関連あると思っていましたが、がん治療で関係があるとは思いませんでした。」（40代,小児科）「興味はあり、今後の研究結果次第では積極的に活用してゆきたいと考えている。」（30代,小児科）「　高血圧などでは時間帯による変動の激しい人がいるので勉強したい。 」（50代,血液内科）「そもそも糖尿病や高血圧などの昔からの処方タイミング自体が時間治療にあたると思う」（30代,代謝・内分泌科）「サーカディアンリズムはともかく、これが治療に応用できるということは全く知らなかった」（40代,救急医療科）「もっと直感的に分かる名称がいいと思います。」（40代,脳神経外科）「心筋梗塞や脳梗塞の発症は、朝方に多いので、モーニングサージや朝方の交感神経の高まりを抑制するように、夕方に処方を変更したりなど行っています。」（40代,循環器科）「抗がん剤使用では夜間の方が有効だが、点滴の煩雑さから、夜勤の看護師の協力は得難いと思いわれる。」（40代,呼吸器科）「がん治療に実際どのように取り入れられているか知りたい」（30代,外科）「サーカディアンリズムに個人差がないのか、それによる治療効果の差がないのかが気になる」（30代,内科）「ある程度考慮しています。ただしケースバイケースです。」（40代,膠原病科）「クロノテラピーについて、根拠のある否定的な意見と肯定的・推進的意見を両方とも知りたい。」（30代,神経内科）「クリニカルパスと連動してできたら良いと思う。」（30代,血液内科）「現時点では効果は部分的なものだと思う．マスコミなどで画期的な方法のように取り上げられているのは違和感を感じる．」（50代,膠原病科）「時間により治療を行う方針は間違ってないと思うが、現在のようなエビデンスベースの医療ではそのエビデンスを示すことは難しいと考えます。」（40代,リウマチ科）「夜間に抗癌剤投与を行うほうがいいとする意見があったが、夜間投与中に副反応などが生じた時のリスク対処を考えるとベネフィットは少ないと思う」（30代,呼吸器科）「夕方・夜間の抗がん剤投与は、マンパワー不足で、現実的に無理」（30代,血液内科）「生体における個体差をどのように克服できるのかが不安でもあります。」（50代,外科）「もっと学術的な後押し、証明がなされたら取り入れる。テレビの影響で患者からの要望は多いが、より科学的なデータを望む。」（30代,消化器科）「患者からの要望はあるが、今後も取り入れる予定はない。」（40代,泌尿器科）「時間栄養学が提唱されており、夜間に食事をすると肥満しやすいことの理論的根拠が確立されてきた。 時計遺伝子が食事をはじめ体のリズムを調整している。スタチン製剤を夕方に処方するのも脂肪合成の日内リズムに基づいている」（60代,代謝・内分泌科）「サーカディアンリズムに従えば，有り得る治療と思う．」（40代,皮膚科）「睡眠覚醒リズムの補正が感情・情緒の改善に不可欠であると教育している。」（40代,精神・神経科）「H2 blockerは1回のときは夜に使用している。」（40代,外科）「神経疾患にも取り入れられているのか知りたい。特にステロイド大量療法（パルス療法）でも導入されているのか？」（40代,神経内科）「人間の体は不思議なもので、いつの間にか勝手に治るというのが、これで実証されていくのかと勝手に想像します。すべて知りたいです。」（30代,循環器科）