概説好酸球性食道炎は、食道上皮に好酸球を中心とした炎症が持続することによって、嚥下困難や食事のつかえ感などの症状を生じ、食道の運動・知覚異常、狭窄などを合併する慢性アレルギー疾患である。原因として食物や気道抗原に対する過剰な免疫応答が想定されているが、まだ原因や病態については十分に解明されていない。欧米では1990年代以降、急激な増加傾向を示しており、最近の報告では、年間の発症率が人口10万人あたり10人に達し、有病率も人口10万人あたり50人程度となっている。一方、本邦では欧米に比して非常にまれな疾患と考えられていたが、ここ数年、成人例での報告例が増加している。本疾患は胸焼けを主訴とすることもあり、胃食道逆流症（GERD）との鑑別が重要となる。内視鏡的には縦走溝・リング・白色滲出物といった特徴的な所見を呈し、逆流性食道炎に見られる粘膜傷害（mucosal break）とは異なる。確定診断には食道上皮からの生検を行い、高倍率視野で15～20個以上の好酸球浸潤を証明することが必要である。プロトンポンプ阻害薬（PPI）治療によってもGERD症状が改善しない症例の1割弱には、好酸球性食道炎が含まれていると報告されており、治療抵抗性GERDの鑑別疾患として念頭に置く必要がある。疫学本疾患は1970年代に初めて報告され、1990年代前半までは、まれな疾患と考えられていたが、その後、欧米において急激な有病率・罹患率の増加が認められるようになった。また、当初は小児に多い疾患と考えられていたが、最近では成人例の報告が目立つようになっている。最近の米国の報告では有病率は人口10万人あたり50人を超している1）。一方、本邦では、2006年に初めて成人例において本疾患が報告された2）。当時は非常にまれな疾患と考えられていたが、ここ数年、とくに成人例での報告例が増えてきている。2011年に内視鏡約5,000例あたり1例の頻度で好酸球性食道炎が認められることが報告された3）が、最近では、さらにその頻度は増加していると考えられる。われわれの最近の検討では、食事のつかえ感や胸焼けなどの症状を主訴として内視鏡検査を施行した319例について、食道からの生検を行い、8例（2.5%）に15個以上/高倍率視野の食道好酸球浸潤が認められた4）。疫学的な特徴として、30～50代に多く、70～80%が男性であることが示されている5）。また、患者の半数以上に喘息やアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患の合併が見られる。PPI治療に抵抗を示すGERD症例に含まれる好酸球性食道炎の頻度に関する調査では、0.9～8.8%が好酸球性食道炎であったと報告されている6）。大規模な検討はなく、頻度にばらつきはあるが、PPI抵抗性GERDの1割弱に好酸球性食道炎が含まれていることが示されている。病態食物や空気中の抗原をアレルゲンとして食道上皮局所において過剰な免疫応答（アレルギー）が生じ、好酸球を中心とした慢性的な炎症が惹起されると想定されている。本疾患では、IgEを介する即時型アレルギー反応よりも、Tリンパ球を中心とした細胞性免疫の作用による非即時型のアレルギー反応が重要であることが示されている。最近の研究から、アレルギー機序に関与するいくつかの遺伝子の多型が発症に関連することが明らかにされつつある7）。症状本疾患は小児および成人で特徴的な症状が異なる。乳幼児期では、哺乳障害や発育の遅れが見られる。学童期から青年期においては、腹痛、嘔気、嘔吐などの非特異的な症状を伴うことが多い。成人例では嚥下障害や食事のつかえ感を生じることが多く、food impactionと呼ばれる食物塊の食道への嵌頓を生じる例も見られる。しかし、胸焼けや呑酸などGERDに典型的な症状を主訴とすることもあり、症状のみから、GERDと鑑別することは困難である。最近、人間ドックなどの無症状者の検診例において、典型的な好酸球性食道炎の内視鏡像を呈し、生検で食道好酸球浸潤を認めるケースも見られるようになっている。診断本疾患の診断は、食道に起因するさまざまな症状を有する例に上部消化管内視鏡検査を行い、食道に特徴的な内視鏡所見を確認し、生検で食道上皮への好酸球浸潤（高倍率視野で15～20個以上）を認めることによってなされる。本邦で作成された診断基準（案）を表1に示す6）。胸部CTで食道壁の肥厚を指摘されることが診断の契機となることもある。末梢血の好酸球増多を示すことは少ない。末梢血IgEは約70%の症例で増加を認めるが、併存するアレルギー疾患の関与によるものが大きいと考えられ、本疾患に特異的なものではない8）。内視鏡で特徴的に認められる所見は縦走溝、リング、白色滲出物である。このうち、縦走溝は本疾患において最も典型的な画像所見であり、逆流性食道炎の際に認められる粘膜傷害（mucosal break）と鑑別可能である（図1）。以前の報告では約30%の症例では内視鏡的な異常を示さないと報告されていたが、最近の報告では90%以上の症例で上記のいずれかの内視鏡所見を示すことが報告されている9）。生検時の注意点として、食道粘膜における好酸球の分布は不均一であり、生検1個での診断感度は50%程度とされ、ガイドラインでは2～4個の生検が必要と示されている。表1を拡大する図1を拡大する米国のガイドラインによる好酸球性食道炎の診断プロセスを図2に示す10）。生検で食道好酸球浸潤を認めた場合、まず、薬剤性や感染性など二次性の原因を除外する。好酸球性食道炎は、消化管のうちで食道のみに好酸球浸潤を来すことが特徴であり、好酸球浸潤が食道のみでなく、胃や小腸へも認められた場合は、好酸球性胃腸炎と診断される。したがって、診断には胃・十二指腸からの生検も必要となる。次のステップとして、PPIの有効性の評価が行われる。高用量PPIの2ヵ月間投与後に再度、内視鏡検査・病理検査を行い、改善の認められた症例はPPI反応性食道好酸球浸潤と診断され、好酸球性食道炎とは区別されて扱われる。したがって、好酸球性食道炎の診断には、PPIが無効であることが含まれている。一方、本邦では、好酸球性食道炎がまれな疾患であり、多くの場合、PPIが有効であることから、PPIの有効性によって診断の区別をしていない。今後、疾患のより詳細な解析を踏まえて、新たな診断基準の作成が必要である。図2を拡大する治療食事療法と薬物療法が中心となる。食事療法としては、原因となる食物アレルゲンを除去することが有効であるとされており、欧米では成分栄養食やアレルゲンとなる頻度の高い6種類（牛乳、小麦、卵、大豆、ナッツ類、魚介類）の食品を除いた6種抗原除去食（six food elimination diet: SFED）が治療に用いられている。最近の食事療法に関するシステマティックレビューによると、成分栄養食で90.8%、SFEDで72.1%の症例で有効であったことが報告されている11）。一方、血清中の抗原特異的IgEや皮膚のプリックテストやパッチテストによって同定されたアレルゲンに対する食事療法は有効でないことが示されており、SFEDが有効であった場合は、1種類ずつ再開し、時間をかけて原因となる食物を同定する必要がある。また、入院中は食事療法が奏効しても、退院後の継続性に問題があることが指摘されている。日本人を対象とした有効性に関する報告はまだなされていない。上述のように、欧米のガイドラインでは好酸球性食道炎はPPIが無効であることが診断基準に含まれている。しかしながら、最近の検討ではPPIが酸分泌抑制効果以外に、免疫調節作用を有しており、食道への好酸球浸潤の誘導を抑制する効果を持つことが報告されている。また、酸性条件下では、病態に関与するサイトカイン（IL-13）の作用が増強することが示されており、PPIが好酸球性食道炎の病態改善に寄与することが推測されている。したがって、食道好酸球浸潤症例の治療にはPPIを第一選択として使用すべきと考えられる（保険適用外）。PPIが無効の場合は、ステロイド投与を行う。投与方法として、気管支喘息の治療に用いられる局所作用ステロイドであるフルチカゾンやブデソニドを吸入ではなく、口腔内に投薬し、唾液と共に嚥下させる方法による治療が行われている（保険適用外）。この方法は、内服による全身投与に比して、副作用の面からも有効であると考えられるが、その効果は必ずしも十分でないとする報告もある。局所作用ステロイドで十分な効果が得られない場合は、プレドニゾロンなどの全身作用ステロイドの投与が行われる（保険適用外）が、投与開始量や減量方法などについて、十分なコンセンサスは得られていない。投与の際は、副作用についての十分な注意が必要である。その他、抗アレルギー薬やロイコトリエン受容体拮抗薬などの治療成績が報告されているが、効果は限定的と考えられている。予後一般に、軽快と増悪を繰り返し、完全に治癒することは少ないとされる。これまでに悪性化の報告はなく、比較的予後は良好であると考えられているが、長期経過に関する報告はまだ少ないため、自然史については不明な点も多い。GERDとの鑑別のポイントGERDと好酸球性食道炎の臨床像の特徴を表2に示す。好酸球性食道炎は中年男性に好発し、アレルギー疾患の合併を半数以上に認め、食事のつかえ感が主訴となることが最も多いが、胸焼けや呑酸を訴えることもある。好酸球性食道炎では90%以上に内視鏡的に特徴的な所見を認めることが最近の報告で示されており、本疾患を念頭に置いて食道を詳細に観察することが重要である。また、GERD症状に対してPPIが有効でない症例においては、食道からの生検を行い、好酸球浸潤の有無を評価すべきである。GERDと好酸球性食道炎はオーバーラップすることもある（図3）。PPIはどちらの病態に対しても有効に作用することが示されており、PPI治療は第一選択となる。現在の欧米のガイドラインではPPI無効例のみを好酸球性食道炎と定義しているが、好酸球性食道炎とPPI反応性食道好酸球浸潤を症状、内視鏡像、病理像から鑑別することは困難であることが報告されており、疾患概念の見直しの必要性が指摘されている。表2を拡大する図3を拡大する引用文献1）Dellon ES, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:589-596.2）Furuta K, et al. J Gastroenterol. 2006;41:706-710.3）Fujishiro H, et al. J Gastroenterol. 2011;46:1142-1144.4）Shimura S, et al. Digestion. 2014（in press）.5）Kinoshita Y, et al. J Gastroenterol. 2013;48:333-339.6）木下芳一ほか. 日本消化器病学会雑誌. 2013;110:953-964.7）石村典久ほか. 分子消化器病. 2013;10:157-165.8）Ishimura N, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:1306-1313.9）Ishimura N, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014（in press）.10）Dellon ES, et al. Am J Gastroenterol. 2013;108:679-692.11）Arias A, et al. Gastroenterology. 2014;146:1639-1648.

はじめに胃食道逆流症（GERD）は、食道裂孔ヘルニアや食道胃運動機能障害により、胃酸を含んだ胃内容物が食道内に逆流停滞するために発症する疾患であり、定型症状は胸やけ、呑酸である。食道にびらん・粘膜障害があれば、びらん性GERD（逆流性食道炎）、食道にびらんが認められない場合は、非びらん性胃食道逆流症（NERD）と定義される。GERDに対する治療の中心は薬物療法であり、強力な酸分泌抑制力を持つプロトンポンプ阻害薬（PPI）が、GERDの第一選択薬としてGERD診療ガイドラインで推奨されている。PPIの治療効果は非常に高く、PPI投与後8週間の時点での逆流性食道炎の治癒率は、80～90%と報告されている。しかし8週間のPPI投与でも治癒が得られない逆流性食道炎も存在し、このような難治性の逆流性食道炎が臨床上問題となっている。また、NERD患者においても、PPI投与にてGERD症状のコントロールが困難なケースが多く存在する。本稿では、難治性GERDの要因について考察を加え、治療法を含めて概説する。CYP2C19遺伝子多型GERDの難治化の要因の1つとしてまず考慮しなければならないのは、CYP2C19遺伝子多型の問題である。PPIは主に肝の代謝酵素CYP2C19で代謝を受ける。このCYP2C19には遺伝子多型が存在することが報告されており、その酵素活性が遺伝子型により異なり、代謝活性の高い順にhomo extensive metabolizer（EM）、hetero EM、poor metabolizer（PM）の3群に分類されている。すなわち、PPIの酸分泌抑制効果は、代謝の遅いPMでは強く、代謝の早いhomo EMでは弱くなることが推察され、実際に24時間胃内pHモニタリングの結果から、このことが証明されている。このCYP2C19遺伝子多型のばらつきは、欧米白人に比較して日本人で大きいことが明らかになっており、実際の逆流性食道炎患者の検討で、homo EMではPMに比較して初期治療における治癒率が有意に低く（図1）、維持療法においてもhomo EMのほうが有意に再発しやすいこと（図2）が報告されている。すなわち、逆流性食道炎の難治化の要因の1つとしてPPI投与時のCYP2C19遺伝子多型の影響が挙げられる。しかしながら、CYP2C19遺伝子多型の判定が保険診療で認められているわけではないので、日常臨床においては逆流性食道炎が難治の場合に、CYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいPPI（ラベプラゾールやエソメプラゾール）への変更を考慮するといった対応を行うのが現実的である。図を拡大する図を拡大するPPI製剤の特徴GERDの難治化のもう1つの要因としてPPI製剤の特徴が挙げられる。PPIは酸と接触すると失活してしまう特性があり、PPIはすべて腸溶製剤となっている。よって、PPIの作用発現には、薬剤が速やかに胃を通過して小腸に達する必要がある。逆に言うと、潰瘍瘢痕などによる胃の変形や幽門部狭窄などのために胃排出遅延がある症例では、PPIが胃内に長時間停滞するために失活してしまい、その酸分泌抑制効果が減弱する可能性が容易に想像される。このような症例の場合、逆流性食道炎が難治となることをしばしば経験する。この場合は、PPI注射剤の投与のほか、PPIをH2受容体拮抗薬（H2RA）に変更、もしくはPPIの剤形を錠剤から顆粒や細粒製剤に変更してみるのも1つの方法である。GERD診療ガイドラインでは、常用量のPPIの1日1回投与にもかかわらず食道炎が治癒しない、もしくは強い症状を訴える場合には、PPIの倍量投与など、投与量・投与方法の変更により、食道炎治癒および症状消失が得られる場合があると記載されている。すなわち、標準量のPPI治療に反応しない患者でも、PPI倍量投与により食道炎治癒および症状消失が得られるとする報告がみられ、常用量のPPIの1日1回投与でGERDに対する十分なコントロールが得られない場合の対応として推奨されている。また、倍量投与の際に、朝・夕と分割投与したほうが、酸分泌抑制効果が高いとの報告があり、分割投与を考慮するのも1つの方法である。さらに、PPIは、食事により活性化するプロトンポンプを阻害するという作用機序、酸性環境のほうが酸分泌抑制効果が強いこと、錠剤の場合は空腹時強収縮により胃より小腸に速やかに薬剤が移行し効果が出現することから、PPIは食前投与のほうが、その酸分泌抑制効果が速やかに発現する。わが国の場合、ほかの薬剤と一緒にPPIを内服することを考慮し、食後にPPIを投与することも多いが、難治性GERDの場合は、食前投与にて症状が良好にコントロールされることをしばしば経験する。nocturnal gastric acid breakthroughさらに、GERDの難治化の要因の1つとして、PPI投与中にもかかわらず夜間の酸分泌が抑制されない例の存在が指摘されている。これはnocturnal gastric acid breakthrough（NAB）と呼ばれるもので、PPI投与中にもかかわらず夜間の胃内pHが4.0以下になる時間が1時間以上連続して認められる現象である。このNABに対して就寝前にH2RAを追加投与することにより、夜間の酸分泌が抑制されることが報告されており、PPIで効果不十分な難治性GERD患者の治療として選択されることがある。NERD、機能性胸やけびらん性GERDよりNERDにおいて、PPIの症状改善率が低い傾向にあることが報告されている。このことは、NERD患者では酸以外の逆流要因がある症例が多く含まれている可能性を示唆している。このような場合、消化管運動賦活薬投与が有効な場合がある。また、逆流と関連のない胸やけ症状は、機能性胸やけ（functional heartburn：FH）とされ、精神的な要因と判断されれば、抗うつ薬の投与などを検討することもある。機能性消化管粘膜障害（functional gastrointestinal disorders：FGID）の研究グループであるRome委員会が提唱するRome IIIによる定義では、FHは、食道内酸逆流が証明できず、病理組織学的に確認しうる食道粘膜障害がないこと、そしていわゆる「胸やけ」症状のあること、なおかつ、この症状が6ヵ月以上前から慢性的に出現していること、とされている。FHの診断にあたっては、除外診断を行う必要がある。すなわち、（1）食道内pHモニタリング検査で食道内への明らかな酸逆流のあるもの、（2）pHモニタリング検査で酸逆流と自覚症状の発現との間に関連がみられるもの、（3）PPI投与で症状改善があるもの―は、NERDと診断されるので、それ以外をFHと診断することができる。日常臨床では、PPI投与で症状が改善するものをNERD、PPI投与による症状改善がないものをFHと診断することも多いが、PPI投与により症状が改善しないNERDはPPI抵抗性NERDとしても扱われており、PPI抵抗性NERDのなかにFHと診断するべき病態が含まれていることを認識する必要がある。近年、pH測定に加えて多チャンネルの食道内インピーダンスを測定することにより、胃酸以外の逆流を評価することが可能となってきた。とくにPPI抵抗性NERDの診断には、pHモニタリング検査による胃酸逆流の評価のみでは不十分である。すなわち、現在は保険適用にはなっていないものの、多チャンネルインピーダンス・pHモニタリング検査を施行し、逆流と胸やけ症状の関連性を検討することにより、PPI抵抗性NERDとFHを鑑別することが可能となる。難治性NERDの場合は、病態をきちんと診断し、適切な治療法を選択する必要がある。外科的治療難治性GERDの場合、外科手術の選択も積極的に考慮してよいと思われる。外科的治療が有効だった症例を提示する（図3）。PPI投与にて逆流性食道炎は治癒するも、著明な食道裂孔ヘルニアのために、前かがみになると食物が口まで逆流してきてしまうという症例であるが、腹腔鏡下噴門形成術を施行し、食道裂孔ヘルニアが改善しGERD症状が消失した。図を拡大する内視鏡的バルーン拡張重度の逆流性食道炎の場合、食道狭窄を来すことがあるが、内視鏡的バルーン拡張術が有効なこともある。図4に症例を提示する。図を拡大する難治性GERDと鑑別すべき疾患難治性GERDと診断されている症例のなかで、実際はGERDではないにもかかわらず、漫然とPPI投与が継続されている症例にしばしば遭遇する。難治性GERDと鑑別すべき疾患をきちんと認識しておくことは、臨床上きわめて重要である。1）食道運動異常食道には、食道アカラシア、びまん性食道痙攣（diffuse esophageal spasm：DES）、ナッツクラッカー食道（nutcracker esophagus）などの機能性疾患が存在し、GERDとの鑑別が必要となる。これらの疾患のいずれも、その治療に亜硝酸薬やカルシウム拮抗薬が有効とされているが、GERD患者では下部食道括約筋圧を低下させ、逆流を増悪させることがあるため注意が必要である。2）好酸球性食道炎好酸球性食道炎（eosinophilic esophagitis：EoE）は、嚥下困難、food impaction（食物塊の食道嵌頓）などを主訴とし、食道上皮の好酸球浸潤を特徴とする原因不明の疾患である。EoEの診断で最も重要なものは、内視鏡検査および生検による病理診断である。縦走溝、輪状溝、カンジダ様の白斑、白濁肥厚した粗造粘膜が、特徴的な内視鏡所見である（図5）。病理診断では、一般に400倍の強拡大で15ないし20個以上の好酸球浸潤を少なくとも1視野に認める場合、EoEと診断される。EoEの治療に関しては、プレドニゾロンの内服や、吸入用ステロイド薬であるプロピオン酸フルチカゾン（商品名：フルタイド）の咽頭噴霧後の嚥下による食道内局所投与の有効性などが報告されている（いずれも保険適用外）。なお、PPIが有効な症例が存在し、PPIを投与しても症状が持続する場合に難治性GERDとの鑑別が必要となることがある。EoEに対する認識がないと診断に苦慮することとなる。図を拡大する機能性ディスぺプシア上腹部痛や胃もたれなどの症状が、主に胃や十二指腸に由来していると考えられる患者のうち、各種検査を行っても症状を説明しうる器質的疾患がない場合は、機能性ディスぺプシア（functional dyspepsia：FD）と診断される。Rome III基準ではFDは「つらいと感じる食後のもたれ感、早期飽満感、心窩部痛、心窩部灼熱感の4項目のうち1つ以上の症状が、6ヵ月以上前からあり、最近の3ヵ月間は症状が続いている」と定義されているが、GERD症状とFD症状はオーバーラップすることが多いとされている。すなわちGERD患者では、胸やけや呑酸症状以外に、胃もたれ、胃の痛み、胃の張りなどの症状がみられ、げっぷ、吐き気、食欲不振といった症状も高い頻度で認められる。なお、PPI投与でGERD症状は軽快したものの上腹部のさまざまなFD症状が軽快しない場合、PPI抵抗性NERDとして診療されていることもあるが、症状をきちんと聴取しFDと診断したほうがよいと思われる。しかし、実際にはGERDの定型的症状である「胸やけ」と「心窩部痛」、「心窩部灼熱感」を厳密に区別することは難しい。一般的には、GERD症状は剣状突起より頭側の胸骨下部で、FDでは剣状突起より肛門側の心窩部領域で認めることで鑑別を行っている。おわりに難治性GERDの原因およびその治療法、難治性GERDの鑑別疾患について概説した。難治性GERDの治療には、適切な診断と薬剤の特性を認識した薬物療法および適切なタイミングでの薬物以外の治療法の選択が必要である。参考文献1）日本消化器病学会編．胃食道逆流症（GERD）診療ガイドライン. 南江堂;2009.2）Kawamura M, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:965-973. 3）Kawamura M, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:222-226.4）Ariizumi K, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21:1428-1434.5）小池智幸ほか.医学と薬学. 2014;71:519-525.6）Galmiche JP, et al. Gastroenterology. 2006;130:1459-1465.7）Abe Y, et al. J Gastroenterol. 2011;46:25-30.

　腰椎椎間板ヘルニアまたは神経根痛に対する硬膜外注射の投与経路には椎間孔、椎弓間および仙骨部があるが、最近のシステマティックレビューではこれら3つの投与経路で有意な差はないことが報告されている。米国・ルイビル大学のLaxmaiah Manchikanti氏らは、経椎間孔硬膜外注射による局所麻酔薬の有効性を検討する無作為化二重盲検比較試験を行った。その結果、椎間板ヘルニアまたは神経根炎を有する患者において局所麻酔薬の経椎間孔硬膜外注射はステロイドの有無にかかわらず有効で、ステロイド併用の優越性はないことが明らかになったと報告している。Pain Physician誌2014年7・8月号の掲載報告。　慢性腰痛および下肢痛を有する椎間板ヘルニアおよび神経根炎患者120例を、次の2群に無作為化した。　局所麻酔薬単独群：防腐剤無添加1％リドカイン1.5mL＋塩化ナトリウム0.5mL　ステロイド併用群：1％リドカイン＋ベタメタゾン3mgまたは0.5mL　主要評価項目は、疼痛（数値的評価スケールによる）および機能（オスウェストリー障害指標[ODI 2.0]による）の有意な改善（スコアの50％以上改善）であった。　主な結果は以下のとおり。・2年後に有意な改善がみられたのは、局所麻酔薬単独群65％、ステロイド併用群57％であった。・投与後初期に3週間以上の症状緩和が得られた反応者のうち、局所麻酔薬単独群では80％が有意な改善を認めた。一方でステロイド併用群では73％であった。

本論文は、慢性呼吸器疾患による入院症例において、入院早期の呼吸リハビリテーション開始が1年間の観察期間にどのような影響を及ぼすかを検討したランダム化比較試験である。結果を概括すると、早期リハビリテーション導入は再入院リスクを低下させず（主アウトカム）、機能回復増進にも結び付かず、1年間の死亡率が高いという結果であり、早期リハビリテーション導入は推奨されない、としている。　プロトコールは良質な臨床試験で、本邦でこの臨床試験を実施することの困難さを思うと羨望せざるを得ない面がある。軽微な数字の取り間違えが4ページに数ヵ所あるが、ネガティブな結果にもかかわらず試験そのものは適切に解析されている。ただ、試験の出発点自体が妥当であろうかという疑問もあり、本論文を単純に受け入れることは難しい。種々の前提条件を踏まえたうえで読むべきであろう。冠動脈や脳血管といった急性動脈閉塞、手術後など急性疾患における早期リハビリテーション介入が機能回復に寄与することが明らかになってきているが、慢性（呼吸器）疾患において急性疾患と同様の結果が得られるかどうか、設定そのものの困難性が潜在するのではないだろうか。　また、対象群は慢性呼吸器疾患群389例で、その82％、320例がCOPDである。COPDに限定したsubgroup解析でも全例解析と差異がなかったとしているが、であるならば他疾患を混在させずCOPDのみを対象とした設定にすることで、よりすっきりした試験となったであろうことが惜しまれる。さらに、対象症例の3割は入院治療として酸素吸入が実施されていない点、平均BMI (body mass index) 26という点、副腎皮質ホルモン薬が入院前から87％の症例に全身投与されている点、現喫煙者が20％以上存在する点、これらの点は本邦での入院症例との差異が大きく、患者像が把握しにくい。次に、平均入院期間5日間（英国では平均的な日数とされる）の対象群を、入院後2日以内に早期リハビリテーションを導入する群と退院後に導入する群に分け比較しているが、数日間の導入差が慢性呼吸器疾患にどの程度の差異をもたらすものだろうか。リハビリテーションの効果は継続性によって発揮されるものであり、数日間の差異が仮に統計学的有意性を示したとしても、その理由付けが難しいように思われる。　さらに、著者らが予想していなかった結果（早期リハビリテーショが有害である）となった理由を論理的に説明できない。著者らもby chanceの可能性も記載しているが、数日程度の導入差が1年後の生存に有害な影響をもたらす解釈が困難である。1年間の追跡において、リハビリテーションによる機能改善効果が徐々に減少していくというデータも残念な成績であった。リハビリテーションの継続性、アドヒアランスの難しさが結果に影響していることが推測される。　本論ではないが、死亡原因の内訳に他臓器がんや消化器疾患が含まれている。臨床試験の取り扱いとして正しいとはいえ、リハビリテーション効果と他臓器がん死が結び付くとは評価できないので、付加的に非呼吸器疾患死亡を除外した検討も知りたいところである。また薬物治療内容も一切の記述がなかった。　筆者が初めて呼吸リハビリテーションの概念に接した1980年代初頭には、経験を積んだ理学療法士も存在せず保険点数も算定できない状況だった。2006年、独立した診療報酬項目として呼吸リハビリテーションが収載され、日本呼吸器学会COPDガイドライン第4版でもエビデンスA、Bの位置に呼吸リハビリテーションが記載されている。いまだ本邦での呼吸リハビリテーションは十分に普及しているとはいえないが、その意義が本論文によって否定されたわけではないことは、十分に留意されなければならない。呼吸リハビリテーションそのものを否定している報告ではなく、あくまで、入院後２日以内の早期開始の有効性がなかったということで、退院後の外来リハビリテーション効果は否定されていない。また本試験で用いられたリハビリテーションは2013年のBTS/ATSガイドライン以前の内容であることも、今後の検討において変更すべき点と思われる。

解説1歳女児に投与した外用薬が、A査定（療養担当規則等に照らし、医学的に適応と認められない：社会保険）となった。事例のヒルドイド®とキンダベート®の混和剤には適用があるはずだが、どうしたものかと問い合わせがあった。ヒルドイド®にキンダベート®などの外用合成副腎皮質ホルモン剤を混ぜて使用すると、広範囲の湿疹やかゆみに効果があるとして、処方されていたという。両薬剤共に添付文書の効能・効果において、「アレルギー性じんま疹には適用がない」と医師に説明したところ、採用している電子レセプトチェックシステムではエラーが出ていないという。医事担当者に運用を確認したところ、誤って警告表示が出ないように修正されていた。このことを医師に伝え、審査支払機関では薬剤の添付文書に記載された効能・効果をもって電子レセプト点検が行われていること、その範囲を超える事例についてはあらかじめに病名もしくはコメントの追加が必要であることを説明した。もちろん医事担当にはコンピュータの修正をお願いした。

特発性肺線維症に対する治療薬としてピルフェニドンが登場するまで、ステロイド、免疫抑制剤、アセチルシステイン（N-アセチルシステイン：NAC）は世界的に広く用いられていた（現在も汎用されているが）。ただ、これらの薬剤もその効果は限定的であり、現時点で特発性肺線維症に対する使用を強く推奨しているガイドラインは存在しない。ただ、それでもなお「これらの薬剤が少なくとも悪影響は与えることはないだろう」という思いが臨床医の胸の内にあった。ステロイドや免疫抑制剤による日和見感染などの合併症があったとしても、炎症・線維化を抑制する効果はそれを上回るベネフィットがあると考える研究者も少なくなかった。　2011年の秋のことだった。PANTHER-IPF試験の中止が報道された。プレドニゾロン、アザチオプリン、アセチルシステインの3治療併用試験がプラセボと比較して死亡率が多かったため中止されたというのだ1）。アセチルシステイン単独は死亡率超過に寄与したわけではなかったため、PANTHER-IPF試験の後、アセチルシステインとプラセボの2治療群の比較は続けられた。その比較結果を報告したのが今回の論文である。　その結果、残念ながら60週時点におけるアセチルシステインの努力性肺活量、死亡率、急性増悪の頻度に対する効果はプラセボと同等であった。悪影響はなかったものの、プラセボと大きく差がないことが示された。　これらの結果に鑑みると、現時点でステロイド、免疫抑制剤、アセチルシステインの併用だけでなく各々の単独使用にも臨床的な利益がない可能性が高い。世界的に広く用いられているステロイドや免疫抑制剤の使用についてはまだ議論の余地があるだろうが、いずれにしても劇的な効果があるとは考えにくい。　ピルフェニドンやニンテダニブといった新しい薬剤が登場して治療選択肢は広がったが、現場の医師はまだ歯がゆさを感じていることだろう。特発性肺線維症の治療のさらなる発展を願いたい。

　成人喘息患者に対するビタミンD3の投与は、ステップ1の吸入ステロイド薬治療の失敗や増悪を改善しなかったことが、米国・ワシントン大学のMario Castro氏らが行った無作為化試験VIDAの結果、示された。著者は「症候性の喘息患者に対するビタミンD3投与の治療戦略について、裏づけは得られなかった」とまとめている。喘息などの疾患において、ビタミンD不足と有害転帰との関連が示唆されている。しかし、経口ビタミンD3の摂取により、吸入ステロイド薬治療を受けているビタミンD不足の喘息患者のアウトカムが改善するかについては、明らかではなかった。JAMA誌2014年5月28日号掲載の報告より。全米9施設で、プラセボ対照試験　VIDA（Vitamin D Add-on Therapy Enhances Corticosteroid Responsiveness in Asthma）試験は、症候性喘息で、血清25ヒドロキシビタミンD値が30ng/mL未満であった成人患者を対象に、全米9施設［米国国立心肺血液研究所（NHLBI）喘息ネット関連の大学病院］で行われた無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験。2011年4月から被験者の登録を開始し、吸入ステロイド薬など現行治療に関するrun-in期間後、408例が無作為化を受け、フォローアップは2014年1月に完了した。　無作為化された被験者は、吸入ステロイド薬のシクレソニド（商品名：オルベスコ）（320mg/日）＋経口ビタミンD3（10万IUを1回、その後4,000 IU/日を28週間投与、201例）またはプラセボ（207例）の投与を受けた。　試験開始から12週時点で喘息コントロールを達成した患者は、シクレソニドを160mg/日とし8週間、その後もコントロールが維持された場合は80mg/日8週間に漸減した。　主要アウトカムは、喘息治療失敗初発までの期間で、肺機能低下、β2刺激薬や全身性ステロイド薬の投与、救急受診や入院で判定した。また、副次アウトカムには、増悪ほか14のアウトカムが事前に規定されていた。初回治療失敗率のハザード比は0.9、増悪は0.7　結果、28週間のビタミンD3治療は、初回治療失敗率を改善しなかった。ビタミンD3群28％（95％信頼区間[CI]：21～34％）、プラセボ群29％（同：23～35％）で、補正後ハザード比（HR）は0.9（同：0.6～1.3、p＝0.54）であった。　副次アウトカムは9つの指標について分析した。そのうち増悪について、有意差はみられなかった（13％vs. 19％、HR：0.7、95％CI：0.4～1.2、p＝0.21）。　唯一統計的有意差がみられたのは、コントロール維持のためのシクレソニドの全体投与量についてであり、ビタミンD3群111.3mg/日（95％CI：102.2～120.4mg/日）、プラセボ群126.2mg/日（同：117.2～135.3mg/日）で、両群差は14.9mg/日（同：2.1～27.7mg/日）とわずかであった。

　喘息増悪の予防において、低用量吸入ステロイド薬＋長時間作動型β2刺激薬（ICS/LABA）治療戦略が最も有効で安全であることが、オランダ・アムステルダム大学のRik J B Loymans氏によるネットワークメタ解析の結果、報告された。解析では若干の不均一性はみられたが、ICS/LABA維持療法＋リリーバー、もしくは固定用量/日のICS/LABA療法の2つが同程度に有効かつ安全であることが示された。結果を踏まえて著者は、「低用量吸入ステロイド薬では不十分な場合、これら2つの戦略の選択が好ましく、ステップアップ治療の根拠となりうる」と述べている。BMJ誌オンライン版2014年5月13日号掲載の報告。15の治療戦略とプラセボ介入データをネットワークメタ解析　喘息治療への長時間作動型β2刺激薬の追加は、吸入ステロイド薬を増量するよりも増悪予防において好ましいとされる。これまで、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）や同吸入ステロイド薬との合剤（ICS＋LTRA）といった他の戦略と評価したいくつかのメタ解析は行われていたが、研究グループは、ネットワークメタ解析の手法を用いて、現在行われている維持療法戦略の有効性と安全性を比較した。　文献データの検索は、コクランシステマティックレビューにて行い、24週以上の維持療法について無作為化された喘息成人患者が参加しており、全文の中で喘息増悪が報告されていた試験を適格とした。　低用量吸入ステロイド療法を比較群として、主要有効性アウトカムは、重症の増悪発作の発生率とした。副次アウトカムは、中等度～重症の増悪発作率とした。また治療中断率を安全性のアウトカムとして評価した。　文献検索により解析には、15の治療戦略とプラセボを比較・追跡した64試験5万9,622人年のデータを組み込んだ。ICS/LABA以外の組み合わせ戦略は、吸入ステロイド薬に対する優越性示されず　分析の結果、重症増悪発作の予防の有効性は、ICS/LABA維持療法＋リリーバーと固定用量/日のICS/LABA療法が同程度に最高位に位置づけられた。　低用量吸入ステロイド薬療法と比較して発生率比は、ICS/LABA維持療法＋リリーバーが0.44（95％信頼区間[CI]：0.29～0.66）、固定用量/日のICS/LABA療法は0.51（同：（0.35～0.77）であった。　その他の組み合わせ治療戦略は、吸入ステロイド薬療法に対する優越性は示されず、すべての単剤治療は、低用量吸入ステロイド薬の単独療法に対して劣性であった。　安全性は、従来最善（ガイドラインベース）の診療で、維持療法＋リリーバーの組み合わせが最も良好であった。

　新生児の胆道閉鎖症に対する肝門部腸吻合術（葛西法）後に、ステロイド治療を行っても胆汁ドレナージについて有意な改善は得られないことが明らかにされた。米国・シンシナティ小児病院のJorge A. Bezerra氏らが行った多施設共同二重盲検プラセボ対照試験「STRAT」の結果、6ヵ月時点でのドレナージ改善について、若干の臨床的ベネフィットはみられたが統計的な有意差は示されず、ステロイド治療と重大有害事象の早期発生との関連が明らかになったことが報告された。胆汁ドレナージ改善のための術後のステロイド治療が、臨床アウトカムを改善するかについては議論の的となっていた。JAMA誌2014年5月7日号の掲載報告。術後72時間以内にステロイド治療開始vs.プラセボで検討　STRAT（Steroids in Biliary Atresia Randomized Trial）は、米国14施設で2005年9月～2011年2月に、胆道閉鎖症で葛西手術を受けた140例（平均2.3ヵ月齢）の患児が参加して行われた。最終フォローアップは2013年1月だった。　患児は、静注用メチルプレドニゾロン（4mg/kg/日を2週間）と経口プレドニゾロン（2mg/kg/日を2週間）による治療後9週間で漸減するプロトコル群（70例）、もしくはプラセボを投与する群（70例）に無作為に割り付けられた。ステロイド治療は術後72時間以内に開始された。　主要エンドポイントは、術後6ヵ月時点で肝臓に関して未治療であり血清総ビリルビン値が1.5mg/dL未満（治療絶対差25％を検出するための推奨）の患者の割合とした。副次エンドポイントは、24ヵ月時点の未治療生存、重大有害事象などとした。6ヵ月時点の胆汁ドレナージ改善に有意差なし　6ヵ月時点の胆汁ドレナージ改善について、両群間に統計的な有意差はみられなかった。主要エンドポイントを達成した患者の割合は、ステロイド治療群58.6％、プラセボ群48.6％で、補正後相対リスクは1.14（95％信頼区間[CI]：0.83～1.57、p＝0.43）だった。補正後絶対リスク差は8.7％（95％CI：－10.4～27.7％）だった。　24ヵ月時点で移植手術を要することなく生存していた患児は、ステロイド治療群58.7％、プラセボ群59.4％だった（補正後ハザード比：1.0、95％CI：0.6～1.8、p＝0.99）。　重大有害事象の発生率は、それぞれ81.4％、80.0％だったが（p＞0.99）、ステロイド治療群のほうが、初発重大有害事象発生までの期間が有意に短く、術後30日までの同発生率は、37.2％ vs. 19.0％だった（p＝0.008）。

　アジスロマイシンによる維持療法はプラセボと比べて有意にCOPD増悪の頻度を減少させることから、増悪を頻繁に起こしやすい患者や標準治療では治りにくい患者への使用は考慮されるべきであることが、オランダのAmphia Ziekenhuis病院のSevim Uzun氏らにより報告された。The Lancet Respiratory Medicine誌　2014年5月号（オンライン版　4月15日号）の掲載より。　現在、マクロライド耐性が問題視されているため、COPD患者に対するマクロライドの維持療法については意見が分かれるところである。そこで、過去1年で3回以上の増悪を経験し、標準治療を行っているCOPD患者に対し、アジスロマイシンを追加した維持療法を行うことで、増悪の頻度が減少するかを調べた。　本研究は、2010年5月19日から2013年6月18日にオランダで実施された単施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。過去1年に3回以上の増悪を経験し、現在、標準治療を行っている18歳以上のCOPD患者を、コンピューターによりランダムに割り当て、それぞれ500mgのアジスロマイシン、またはプラセボを週3回、12ヵ月間に渡って投与した。ランダム化は長期間、低用量（≦10mg/日）のプレドニゾロン使用により階層化した。患者と研究者は、各群の割り当て状況はマスクされていた。プライマリーエンドポイントは、治療導入後1年間における増悪頻度である。分析はIntention-to-treatにより行った。　 主な結果は以下のとおり。・92例の患者をアジスロマイシン投与群（47例）、プラセボ投与群45例にランダムに割り当てた。アジスロマイシン投与群では41例（87%）、プラセボ投与群では36例（80%）が試験を終了していた。・アジスロマイシン投与群では84回、プラセボ投与群では129回の増悪が認められ、調整前の増悪頻度はアジスロマイシン投与群では1.94回/年（95%Cl：1.50～2.52）、プラセボ投与群では、3.22回/年（95%Cl：2.62～3.97）であった。・調整後のアジスロマイシン投与群はプラセボ投与群と比べて、有意に増悪頻度が減少していた（0.58回/年の減少、95%Cl：0.42～0.79）。・アジスロマイシン投与群の内3例（6%）、プラセボ投与群の内5例（11%）で重大な有害事象が認められ、最も多かった有害事象はアジスロマイシン投与群における下痢であった〔アジスロマイシン投与群の内9例（19%）、プラセボ投与群の内1例（2%）〕。■「COPD増悪」関連記事COPD増悪抑制、3剤併用と2剤併用を比較／Lancet

循環器最終判決判例タイムズ 824号183-197頁概要胸痛の精査目的で心臓カテーテル検査が行われた61歳男性。検査中に250を超える血圧上昇、意識障害がみられたため、ニトログリセリン、ニフェジピン（商品名：アダラート）などを投与しながら検査を続行した。検査後も意識障害が継続したが頭部CTでは出血なし。脳梗塞を念頭においた治療を行ったが、検査翌日に痙攣重積となり、気管切開、人工呼吸器管理となった。検査後9日目でようやく意識清明となり、検査後2週間で一般病室へ転室したが、その直後に消化管出血を合併。輸血をはじめとするさまざまな処置が講じられたものの、やがて播種性血管内凝固症候群、多臓器不全を併発し、検査から19日後に死亡した。詳細な経過患者情報高血圧、肥満、長期の飲酒歴、喫煙歴、高脂血症、軽度腎障害を指摘されていた61歳男性経過1983年1月12日胸がモヤモヤし少し苦しい感じが出現。1月18日胸が重苦しく圧迫感あり、近医を受診して狭心症と診断され、ニトログリセリンを処方された。1月26日某大学病院を受診、胸痛の訴えがあり狭心症が疑われた。初診時血圧200/92、心電図は正常。2月2日血圧160/105、心電図では左室肥大。3月初診から1ヵ月以上経過しても胸痛が治まらないので心臓カテーテル検査を勧めたが、患者の都合により延期された。9月胸痛の訴えあり。10月同様に胸痛の訴えあり。1983年5月25日左手親指の痺れ、麻痺が出現、運動は正常で感覚のみの麻痺。7月8日脳梗塞を疑って頭部CTスキャン施行、中等度の脳萎縮があるものの、明らかな異常なし。1985年9月血圧190/100、心電図上左軸偏位あり。1986年7月健康診断の結果、肥満（肥満度26％）、心電図上の左軸偏位、心肥大、動脈硬化症などを指摘され、「要精査」と判断された。冠状動脈の狭窄を疑う所見がみられたので、担当医師は心臓カテーテル検査を勧めた。9月17日心臓カテーテル検査目的で某大学病院に入院。9月18日12:30検査前投薬としてヒドロキシジン（同：アタラックス-P）50mg経口投与。検査開始前の血圧158/90、脈拍71。13:30血圧154/96。右肘よりカテーテルを挿入。13:48右心系カテーテル検査開始（肺動脈楔入圧、右肺動脈圧）。13:51心拍出量測定。13:57右心系カテーテル検査終了。この間とくに訴えなく異常なし。14:07左心系カテーテル検査開始、血圧169/9114:13左心室圧測定後間もなく血圧が200以上に上昇。14:21血圧232/117、胸の苦しさ、顔色口唇色が不良となる。ニトログリセリン1錠舌下。14:27血圧181/111と低下したので検査を再開。14:28左冠状動脈造影施行（結果は左冠状動脈に狭窄なし）、血圧は150-170で推移。左冠状動脈造影直後に約5.1秒間の心停止。咳をさせたところ脈は戻ったが、徐脈（45）、傾眠傾向がみられたので硫酸アトロピン0.5mg静注。血圧171/10214:36左心室撮影。血圧17514:40左心室のカテーテルを再び大動脈まで戻したところ、再度血圧上昇。14:45血圧253/130、アダラート®10mg舌下。14:50血圧234/12314:56血圧220程度まで低下したので、右冠状動脈造影再開。14:59血圧183/105。右冠状動脈造影終了（25～50％の狭窄病変あり）、直後に約1.8秒の心停止出現。15:01検査終了後の血管修復中に血圧230/117、ニトログリセリン4錠舌下。15:04カテーテル抜去、血圧224/11715:30検査室退室。血圧150/100、脈拍77、呼びかけに対し返答はするものの、すぐに眠り込む状態。15:40病室に帰室、血圧144/100、うとうとしていて声かけにも今ひとつ返答が得られない傾眠状態が継続。19:00呼名反応やうなずきはあるがすぐに閉眼してしまう状態。検査から3時間半後になってはじめて脳圧亢進による意識障害の可能性を考慮し、脳圧降下薬、ステロイド薬の投与開始。9月19日08:00左上肢屈曲位、傾眠傾向が継続したため頭部CT施行、脳出血は否定された。ところが検査後から意識レベルの低下（呼名反応消失）、左上肢の筋緊張が強くなり、左への共同偏視、左バビンスキー反射陽性がみられた。15:00神経内科医が往診し、脳塞栓がもっとも疑われるとのコメントあり。9月20日全身性の痙攣発作が頻発、意識レベルは昏睡状態となる。気管切開を施行し、人工呼吸器管理。痙攣重積状態に対しチオペンタールナトリウム（同：ラボナール）の持続静注開始。9月24日痙攣発作は消失し、意識レベルやや改善。9月27日ほぼ意識清明な状態にまで回復したが、腎機能の悪化傾向あり。9月30日人工呼吸器より離脱。10月3日09:30状態が改善したためICUから一般病室へ転室となる。13:00顔面紅潮、意識レベルの低下、大量の消化管出血が出現。10月4日上部消化管内視鏡検査施行、明らかな出血源は指摘できず、散在性出血がみられたためAGML（急性胃粘膜病変）と診断された。ところが、その後肝機能、腎機能の悪化、慢性膵炎の急性増悪、腎不全などとともに、血小板数の低下、フィブリノーゲンの著明な減少などからDICと診断。10月8日15:53全身状態の急激な悪化により死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張1.心臓カテーテル検査の適応検査前に狭心症に罹患していたとしても軽度なものであり、心臓カテーテル検査を行う医学的必要性はなかった。また、検査の3年前から脳梗塞の疑いがもたれていたにもかかわらず、脳梗塞の症状がある患者にとってはきわめて危険な心臓カテーテル検査を行った2.異常高血圧にもかかわらず検査を中止しなかった過失250を越える異常な血圧の上昇を来した時点で、事故の発生を未然に防止するために検査を中止すべき注意義務があったのに、検査を強行した3.神経内科の診察を早期に手配しなかった過失検査終了時点で意識障害があり、脳塞栓が疑われる状況であったのに、神経内科専門医の診察を依頼したのは検査後24時間も経過してからであり、適切な処置が遅れた4.死因医学的に必要のない検査を行ったうえに、検査中の脳梗塞発症に気付かず検査を続行し、検査後もただちに専門医の診察を依頼しなかったことが原因で、最終的には胃出血によるDICおよび多臓器不全により死亡に至ったものである病院側（被告）の主張1.心臓カテーテル検査の適応患者には胸痛のほか、高血圧、肥満、長期の飲酒歴、喫煙歴、高脂血症、軽度腎障害などの冠状動脈狭窄を疑わせる所見が揃っており、冠状動脈を精査し、手術なり薬剤投与なりを開始することが治療上不可欠であった。脳梗塞については、検査の3年前に施行した頭部CTスキャンで異常はなく、自覚症状としてみられた左手親指、人差し指の感覚障害は末梢神経または神経根障害と考えられ、改めて脳梗塞を疑うべき症状は認められなかった2.異常高血圧にもかかわらず検査を中止しなかった過失心臓カテーテル検査中に最高血圧が230-250になるのは臨床上起こり得ることであり、血圧上昇時には必要に応じて降圧薬を投与し、経過を観察しながら検査を継続するものである。そして、200以上の血圧上昇がもつ意味は患者によって個体差があり、普段の血圧が170-190くらいであった本件の場合には検査時のストレスによって血圧が200以上になっても特別に異常な反応ではない3.神経内科の診察を早期に手配しなかった過失検査後に意識レベルが低下し、四肢硬直がおきたため脳梗塞、脳幹部循環障害などの可能性を考え、治療を開始するとともに神経内科などに相談しながら、最良の治療を行った4.死因死因は脳病変に基づくものではなく、意識障害が回復した後の消化管出血によるDIC、および多臓器不全に伴った心不全である。この消化管出血にはステロイド薬の使用、ストレスなどが関与したものであるが、抗潰瘍薬の投与などできるだけ予防策は講じていたのであるから、やむを得ないものであった裁判所の判断1. 心臓カテーテル検査の適応患者には検査前から高血圧、肥満、長期の喫煙歴、軽度の腎障害など、虚血性心疾患の危険因子のうちいくつかが明らかに存在し、さらに心電図で左室肥大および左軸偏位が認められ、胸痛という自覚症状もあったので、狭心症を疑って心臓カテーテル検査を行ったことに誤りはない。さらに急性期の脳梗塞患者、発症直後の脳卒中患者には冠状動脈造影を行ってはならないとされているが、本件の場合には検査前に急性期の脳梗塞が疑われるような症状はないので、心臓カテーテル検査を差し控えなければならないとはいえない。2. 異常高血圧にもかかわらず検査を中止しなかった過失250を越える異常な血圧の上昇がみられた時点で、検査のストレスによる血圧上昇だけでは説明できない急激な血圧の上昇であることに気付き、脳出血を主とする脳血管障害発生の可能性を考え、検査を中止するべきであった。さらに検査で用いた76％ウログラフィン®（滲透圧の高い造影剤）のため、脳梗塞によって生じた脳浮腫をさらに増強させる結果になった。3. 神経内科の診察を早期に手配しなかった過失検査終了後は、ただちに専門の神経内科医に相談するなどして合併症の治療を開始するべきであったのに、担当医らが脳血管障害の可能性に気付いたのは、検査終了から3時間半後であり、その間適切な治療を開始するのが遅れた。4. 死因脳梗塞が発症したにもかかわらず、検査を続行したことによって脳浮腫が助長され、意識障害が悪化した。さらに検査終了後もただちに適切な処置が行われなかったことが、胃からの大量出血を惹起し死亡にまで至らしめた大きな原因の一つになっている。原告側合計8,276万円の請求に対し4,528万円の判決考察心臓カテーテル検査に伴う死亡率は、1970年代までは多くの施設で1％を越えていましたが、技術の進歩とヘパリン使用の普及により、現在は0.1～0.3％の低水準に落ち着いています。また、心臓カテーテル検査に伴う脳血管障害の合併についても、0.1～0.2％の低水準であり、「組織だった抗凝固処置」によって大部分の脳血管系の事故が防止できるという考え方が主流になっています。カテーテル検査中に脳塞栓を生じる機序としては、(1)カテーテルによって動脈硬化を起こした血管に形成された壁在血栓が剥離されて飛ばされ、脳の血管に流れた結果脳梗塞を生じる(2)カテーテルの周囲に形成された血栓またはカテーテルのなかに形成された血栓が飛ばされ、脳の血管に移行して脳梗塞を生じる(3)粥状硬化、動脈硬化を起こした血管の粥腫（アテローム）がカテーテルによって剥離されて飛ばされ、脳の血管に流された結果脳梗塞を生じるの3つが想定されています。これに対する処置としては、(1)十分なヘパリン投与を行った患者においても、カテーテルのフラッシュは十分注意しかつ的確に行うこと(2)ガイドワイヤーは使用する前に十分に拭い、血液を付着させないこと(3)ガイドワイヤーを入れたままのカテーテル操作は、1回あたり2分以内にとどめること（2分経過後はガイドワイヤーを必ず抜き出して拭い、再度ガイドワイヤーを用いる時はカテーテルをフラッシュする）(4)リスクの高い患者では不必要にカテーテルやガイドワイヤーを頸動脈や椎骨脳底動脈に進めないなどが教科書的には重要とされていますが、現在心臓カテーテル検査を担当されている先生方にとってはもはや常識的なことではないかと思います。つまり本件では、心臓カテーテル検査中に発症した脳血管障害というまれな合併症に対し、どのように対処するべきであったのか、という点が最大のポイントでした。裁判所の判断では、心臓カテーテル検査中に「血圧が250以上に上昇した時点ですぐに検査を中止せよ」ということでしたが、循環器内科医にとってすぐさまこのような判断をすることは実際的ではないと思います。ここで問題となるのが、(1)コントロールはこれでよかったか(2)障害の可能性を念頭に置いていたかという2点にまとめられると思います。この当時の状況を推測すると、大学病院の循環器内科に入院して治療が行われていましたので、1日に数件の心臓カテーテル検査が予定され、全例を何とか（無事かつ迅速に）こなすことに主眼がおかれていたと思います。そして、検査中にみられた高血圧に対しては、とりあえずニトログリセリン、アダラート®などを適宜使用するのがいわば常識であり、通常のケースであれば何とか検査を終了することができたと思います。にもかかわらず、本件では降圧薬使用後も250を越える高血圧が持続していました。この次の判断として、血圧は高いながらも一見神経症状はなく大丈夫そうなので検査を続行してしまうか、それとも（少々面倒ではありますが）ニトログリセリン（同：ミリスロール）などの降圧薬を持続静注することによって血圧を厳重にコントロールするか、ということになると思います。結果的には前者を選択したために、裁判所からは「異常高血圧を認めた時点で検査中止するのが正しい」と判断されました。日常の心臓カテーテル検査では、時に200を超える血圧上昇をみることがありますが、ほとんどのケースでは無事に検査を終了できると思います。さらに、心臓カテーテル検査中に脳梗塞へ至るのは1,000例ないし500例に1例という頻度ですから、当時の状況からして、急いで微量注入器を準備して降圧薬の持続静注をするとか、血圧が安定するまでしばらく様子をみるなどといった判断はなかなか付きにくいのではないかと思います。しかし、本件のように心臓カテーテル検査中に脳血管障害が発症しますと、あとからどのような抗弁をしようとも、「異常高血圧に対して適切な処置をせず検査を強行するのはけしからん」とされてしまいますので、たとえ時間がかかって面倒に思っても、厳重な血圧管理をしなければあとで後悔することになると思います。次に問題となるのが、心臓カテーテル検査中に生じた「少々ボーっとしている」という軽度の意識障害をどのくらい重要視できたかという点です。後方視的にみれば、誰がみてもこの時の意識障害が脳梗塞に関連したものであったことがわかりますが、当時の担当医は「検査前投薬の影響が残っていて少しボーっとしているのであろう」と考えたため、脳梗塞発症を認識したのは検査から3時間半も経過したあとでした。前述したように、心臓カテーテル検査で脳梗塞を合併するのは1,000例ないし500例に1例という頻度ですから、ある意味では滅多に遭遇することのないリスクともいえます。しかし、日常的にこなしている（安全と思いがちな）検査であっても、どこにジョーカーが潜んでいるのか予測はまったくつかないため、本件のような事例があることを常に認識することによって早めの処置が可能になると思います。本件でも脳梗塞発症の可能性をいち早く念頭においていれば、たとえ最悪の結果に至ってしまっても医事紛争にまでは発展しなかった可能性が十分に考えられると思います。判決文全体を通読してみて、今回この事例を担当された先生方は真摯に医療の取り組まれているという印象が強く、けっして怠慢であるとか、レベルが低いなどという次元の問題ではありません。それだけに、このような医事紛争へ発展してしまうのは大変残念なことですので、少しでも侵襲を伴う医療行為には「最悪の事態」を想定しながら臨むべきではないかと思います。循環器

　2014年4月17日（木）、東京都千代田区で、日本骨代謝学会により10年ぶりの改訂となる「ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン」に関するプレスセミナーが開催された。　はじめに、日本骨代謝学会の理事長である田中 良哉氏（産業医科大学医学部第1内科学講座）が、2004年度版の課題として、骨密度測定とレントゲンが必要であったため、その遵守率が20%程度にとどまっていたことを挙げた。そのうえで、今回の改訂について、骨密度測定やレントゲンを行わない場合でも、ある程度の骨折リスクを評価できるようになった点が大きな特徴である、とした。『ステロイド性骨粗鬆症について、なぜ管理が必要か』　次に、近畿大学医学部奈良病院 整形外科・リウマチ科の宗圓　聰氏が講演した。冒頭で、宗圓氏により、ステロイド性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症のなかでも頻度が高く、骨折リスクがきわめて高い疾患であるとことが述べられた。　骨は常に「吸収」と「形成」が繰り返されている。閉経後骨粗鬆症においては、骨吸収と骨形成が同時に促進する高代謝回転という状態にあるが、ステロイド性骨粗鬆症では、骨を形成する速さよりも骨が吸収される速さが上回っている状態であるため、原発性骨粗鬆症よりも悪影響が大きいという。　ステロイド性骨粗鬆症は、（1）若年、（2）骨密度が高い、（3）既存の骨折がない、（4）男性のようなケースであっても骨折リスクが高まる点に注意が必要である。　ステロイドによる骨折リスクはその投与量に依存的に増加する。プレドニゾロン換算で1日7.5mg以上投与すると、椎体骨折率は5倍を超えるとされているが、1日投与量が2.5mg未満であっても、椎体骨折のリスクは1.55倍になるという1)。このことから、ステロイド投与量に安全域はなく、ステロイドを投与する際には低用量でも骨粗鬆化を念頭に置く必要があるとした。　さらに、ステロイド性骨粗鬆症では、その進行の速さも特徴である。実際、ステロイドの投与初期から骨折リスクが上がり、投与後3～6ヵ月でピークに達すると報告されている2)。投与中止により骨密度は回復するが、骨折リスクは数年間、回復しないことも指摘されている。このようなことから、ステロイドの投与と同時に骨粗鬆症の治療に介入する必要があるといえる。　骨折、とくに大腿骨近位部骨折や椎体骨折は死亡率が高いため、ステロイド投与例においては骨折を起こさないよう、確実に骨折を予防できる手を打つことが何より重要である、と述べた。『2014年版ガイドライン改訂のポイント』　次いで、東海大学医学部　内科学系リウマチ内科学の鈴木 康夫氏により、本ガイドラインの変遷や改訂に至った背景、改訂ポイントなどが公表された。　今回の改訂は、海外ではなく、あくまでわが国のステロイド性骨粗鬆症のコホート解析により独自の骨折危険因子を抽出し、その結果をもとに薬物療法開始の基準判定に初めてスコア法を導入している点が特徴だという。さらに、このスコア法は、種々の基礎疾患、低用量から高用量のステロイド治療、1次予防と2次予防のいずれの場合でも対応できる点がポイントである。　とくに、「既存骨折あり」、「年齢65歳以上」、「ステロイド投与量7.5mg/日以上」、「腰椎骨密度70%未満」である場合、これらは単一でも高い危険因子であるため、どれか1つでも満たされる場合を治療開始の目安とする。低骨密度以外の因子がある場合は、骨密度測定値がなくても治療開始の判断ができる。さらに、複数の危険因子のスコアの合計で評価することにより、単一因子では評価できない複合的なリスクも評価できるようになっている。　薬物療法の推奨は、国内で骨粗鬆症治療薬として承認されている薬剤の中から、骨密度減少と骨折抑制の効果があり、かつ1次予防と2次予防の両方において有効性が確認されている薬剤が優先されている。具体的には、アレンドロネートおよびリセドロネートが推奨度Aで第1選択薬として推奨されており、これらが使用できないときの代替薬として、イバンドロネート、アルファカルシドール、カルシトリオール、遺伝子組み換えテリパラチドが推奨度Bで推奨されている。　セミナーの最後に、田中氏は「ステロイド骨粗鬆症は医師が自らの手で処方したステロイドで骨粗鬆症が起こる可能性がある。だからこそ、処方した医師がしっかりと管理と治療をする必要がある」と述べ、「さまざまな診療科の、より多くの医師にこのガイドラインを活用してほしい」と締めくくった。　なお、本ガイドラインの和文概略版は近日、日本骨代謝学会のホームページで公開される予定である。1) Van Staa TP, et al. J Bone Miner Res. 2000; 15: 993-1000. 2) Cohen D, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 88: 337-349.

　名古屋第二赤十字病院呼吸器内科の石原 明典氏らは、急性増悪で入院となった成人喘息患者の特徴をレトロスペクティブに分析し、その変化について調べた。その結果、65歳未満の患者については、吸入ステロイド薬（ICS）の使用が一般的になってきているが喫煙率も上がっているという特徴が、また65歳以上の高齢患者については若い人よりもICSの使用率が高く喫煙率も高くないといった特徴が明らかになった。これらの所見を踏まえて、著者は「高齢者における喘息は、難治例が多い可能性があり、より効果的な治療戦略が必要と思われる」と報告している。　本検討は、自院に入院となった成人喘息患者の特徴を分析することで、喘息の予防と治療に関する残された課題を明らかにすることが目的であった。　研究グループは、2つの期間（A：2004年1月～2005年12月、B：2009年1月～2010年12月）に同院に入院した成人喘息患者を特定し、年齢、喫煙歴、ICS使用（配合剤を含む）などについてレトロスペクティブに分析した。　主な結果は以下のとおり。・各期間の総計患者数は、A群161例、B群88例であった。B期間患者数はA期間患者数と比べて約半減していた。・各群における65歳以上患者の割合は、同程度であった。・年齢で層別化した場合、65歳未満患者のICS使用率は、A群22.9％、B群35.8％であった。また現在喫煙率はA群42.7％、B群49.1％であった。・一方、65歳以上患者のICS使用率は、A群46.2％、B群48.6％であった。また現在喫煙率はA群19.7％、B群22.9％であった。・以上のように、65歳未満の喘息入院患者では、ICSが普及してきている一方で喫煙率が上昇しているとの特徴がみられた。ICSの効果が喫煙により抑制されていることが推察され、急性増悪を減らすために禁煙戦略が必要と思われた。・65歳以上患者では、ICSの使用が相対的に若い人より多いこと、また喫煙率も高くないという特徴がみられた。難治例が多いと推測され、高齢者の喘息におけるより効果的な戦略が必要と思われた。

　プロテインキナーゼA（PKA）の触媒サブユニットの遺伝子変異が、両側性副腎過形成や片側性コルチゾール分泌副腎皮質腺腫に関与していることが、ドイツ・ヴュルツブルク大学のFelix Beuschlein氏らが行った検討により判明した。副腎皮質の腫瘍や過形成は、コルチコトロピン非依存性のクッシング症候群を引き起こす。しかし、その分子学的発生機序は解明されていなかった。NEJM誌オンライン版2014年2月26日号掲載の報告より。エクソーム配列解析で変異を特定　研究グループは、コルチゾール産生副腎腺腫10例の主要組織標本について、エクソーム配列解析を行い変異を特定し、副腎腫瘍171例の遺伝子について同変異の有無を分析した。また、コルチゾール分泌両側性副腎過形成の患者35人については、全ゲノムコピー数解析を行った。　そのうえで、遺伝子異常が、臨床的、または生体外で及ぼす影響について分析した。PRKACA体細胞変異は片側性コルチゾール分泌副腎皮質腺腫の原因に　エクソーム配列解析の結果、PKAの触媒サブユニットをコードしているPRKACAの体細胞突然変異が、10例中8例に検出された。　顕性クッシング症候群の患者59例中22例（37％）で、片側性腺腫にPRKACA体細胞突然変異が見つかった。一方、同変異は潜在性副腎皮質ホルモン過剰症の40例や、その他の副腎腫瘍の認められる82例については、検出されなかった。　コルチゾール分泌副腎過形成の患者35例では、PRKACAを含む第19染色体のゲノム領域の生殖細胞系の重複が認められた。　これらの所見を踏まえて研究グループは、PKAの触媒サブユニットの遺伝子変異は、ヒトの疾患に関連しており、生殖細胞系の重複は両側性副腎過形成の、PRKACAの体細胞変異は片側性コルチゾール分泌副腎皮質腺腫に関連していると結論づけた。

※チオトロピウム　レスピマットは、現在喘息の治療薬として承認されていないのでご留意ください。　2014年3月1日、米国サンディエゴで開催された2014年度米国アレルギー・喘息・免疫学会議（AAAAI）で、チオトロピウムの新たな第3相試験結果第3相試験GraziaTinA-asthmaの結果が発表され、低用量の吸入ステロイド薬による維持療法を受けてもなお、コントロールが不十分な喘息患者において、チオトロピウムレスピマットが肺機能を改善し、忍容性も良好であったことが示された。　GraziaTinA-asthma試験の筆頭著者であるピサ大学呼吸器内科准教授Prof. Pierluigi Paggiaro氏は、現在の治療選択肢をもってしてもなお、喘息患者の少なくとも40％がコントロール不十分で、喘息増悪リスクが高まることがあるため、あらゆる重症度の喘息患者において、新しい治療選択肢の安全性と有効性を検討することが重要であると述べた。　同学会では、GraziaTinA-asthma以外のチオトロピウムの気管支喘息についての大規模試験結果も報告されている。中等症を対象とした第3相試験MezzoTinA-asthmaの新たなサブ解析結果からは、中用量の吸入ステロイド薬による維持療法を受けてもコントロールが不十分な喘息患者において、チオトロピウムの1日1回の追加投与は、アレルギーの有無に関わらず、気道の閉塞を抑制することが示された。　重症例を対象とした第3相試験PrimoTinA-asthmaのサブ解析結果からは、吸入ステロイド薬/長時間作用性β刺激薬の併用治療を受けてもなお、コントロールが不十分な喘息患者において、チオトロピウムの1日1回の追加投与が、ロイコトリエン受容体拮抗薬の併用の有無に関わらず、肺機能を改善することが示された。　これらの試験結果から、ベーリンガーインゲルハイムは、チオトロピウムレスピマットがあらゆる重症度の喘息において、有効かつ忍容性が良好であることが示されたと発表した。ベーリンガーインゲルハイムのプレスリリースはこちら

　変形性膝関節症（膝OA）に対する非動物性の安定化ヒアルロン酸（non-animal stabilized hyaluronic acid：NASHA）ゲル単回関節内投与の有効性および安全性をメチルプレドニゾロンと比較検討する臨床試験が、カナダ・エリザベス女王（QEII）ヘルスサイエンスセンターのRoss K. Leighton氏らによって行われた。結果、12週時点のNASHAのメチルプレドニゾロンに対する非劣性が示された。NASHAの効果は持続的で忍容性も良好であったという。Osteoarthritis and Cartilage誌2014年1月号（オンライン版2013年11月1日号）の掲載報告。　研究グループは、疼痛を有する片側膝OA患者442例を対象に、NASHA単回関節内投与のメチルプレドニゾロンに対する非劣性を検証する26週間の多施設共同無作為化二重盲検試験を行った。　主要評価項目は、12週後の有効率（WOMAC疼痛スコアの試験開始時からの改善率が40％以上かつ絶対値で5ポイント以上低下した患者の割合）であった。　二重盲検試験終了後（26週後）は、全例にNASHAを投与し、さらに非盲検にて26週間追跡する延長試験が行われた。　主な結果は以下のとおり。・12週後の有効率は、NASHA群44.6％、メチルプレドニゾロン群46.2％で、群間差は1.6％（95％信頼区間[CI]:－11.2～7.9％）で、非劣性が示された。・12～26週において、WOMACの疼痛スコア、身体機能、こわばりに関する有効性は、NASHA群がメチルプレドニゾロン群より大きかった。・延長試験では、初期治療に関係なくNASHA投与後26週間の持続的な改善効果が示された。・治療に関連する重篤な有害事象は報告されなかった。

　2014年1月27日（月）、東京都千代田区でグラクソ・スミスクライン株式会社により、気管支喘息治療剤「レルベア エリプタ」（一般名：ビランテロールトリフェニル酢酸塩/フルチカゾンフランカルボン酸エステル）のメディアセミナーが開催された。本剤は昨年12月9日に発売された新規のICS/LABA製剤である。当日は3つの講演が行われた。　【なぜレルベアが患者にとって重要か】　はじめに、同社呼吸器事業本部長であるエリック・デュベイ氏より、レルベアの患者さんへのベネフィットを中心とした講演が行われた。　　デュベイ氏は、レルベアは1日1回1吸入で喘息症状に対する有効性（FEV1改善、QOLの向上など）が期待できるICS/LABAであること、また吸入デバイス（エリプタ）についても、より使いやすいよう開発されているため服薬アドヒアランス向上が期待できることを述べた。さらに、安全性のプロファイルについても、同社よりすでに発売されている1日2回吸入のICS/LABA製剤であるアドエアと同等であるという。【喘息患者の現状とガイドライン治療目標との間に大きな開き】　続いて、国際医療福祉大学　臨床医学研究センター教授/山王病院アレルギー内科教授である足立 満氏により「喘息治療 最新の実態と課題」と題する講演が行われた。　足立氏は、喘息の治療薬は、1990年代初頭を境に気道の狭窄に対する気管支拡張薬主体の治療薬から気道の慢性炎症に対する抗炎症薬主体の治療薬にシフトした、と述べた。これらを背景に喘息死は年々減少しているが、喘息治療の目標である「健常人と変わらない日常生活が送れるようにする」という点については十分といえないのが現状だという。事実、AIRJ（全国喘息患者電話実態調査）2011の結果から、喘息患者の実際のコントロール状態と治療目標との間には大きな開きがあることがわかっている1)。　さらに足立氏は、喘息治療における課題として治療継続率の低さを挙げた。この主な原因として「自己判断による中止」、「服薬を忘れる」、「服薬の手間」などがある。服薬については、喘息患者の多くが1日1回の吸入が治療を望んでいる現状がある。また、高齢化の進む今、より簡便なデバイスが求められるようになっているため、「レルベア」は1日1回1吸入、より使いやすい吸入デバイスであるという点で、治療継続率の向上が期待できるという。【レルベアの登場で今後の喘息治療はどう変わるのか】　最後に、広島アレルギー呼吸器クリニックの保澤 総一郎氏により「治験・患者アンケートからみる今後の喘息治療への期待」として講演が行われた。　保澤氏によると、喘息悪化の原因はさまざまだが、喘息症状により気道収縮を繰り返すと気道のリモデリングが起こり、難治化するという。その点、ICS/LABAは気道リモデリング抑制効果が期待できると述べた。レルベアのICSであるフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）は吸入ステロイド薬のなかで、最もグルココルチコイド受容体親和性を示し、強い抗炎症効果がある。加えて、グルココルチコイド受容体の核内移行作用も長時間持続することから、持続的な抗炎症効果が期待できるという。　保澤氏は足立氏同様、服薬アドヒアランスを喘息治療における課題としている。実際、保澤氏のクリニックで行われた調査では、1日1回1吸入を支持する患者は8割以上に上っている。　　　　保澤氏は、レルベアが1日1回1吸入であることに加え、朝・夜いずれの服用においても呼吸機能改善効果が24時間維持され、安全性にも影響が認められなかったことから、喘息の服薬アドヒアランス向上への期待感を示した。そのうえで、より良い喘息治療の実現を目指すにあたってレルベアは有用な選択肢となりうると締めくくっている。1)足立満ほか. アレルギー・免疫. 2012; 19: 1562-1570.

小児科最終判決判例時報 1630号111-122頁概要約10日間持続する発熱・嘔吐を主訴として総合病院小児科を受診した2歳男児。アセトン血性嘔吐症、急性咽頭炎の診断で入院となり、補液、抗菌薬投与が開始された。入院治療にもかかわらず発熱・嘔吐は続き、やがて意識障害も出現、入院後5日目に行われた腰椎穿刺ではじめて結核性髄膜炎と診断、抗結核薬が開始された。ところが意識障害は改善せず、重度の脳障害が残存した。詳細な経過患者情報生後とくに問題なく経過していた2歳男児経過1974年11月25日10日前から嘔吐・発熱が出現し、「近医にかかっても症状が改善されない」という理由で総合病院小児科を受診。体温38.9℃、咽頭発赤、腹部陥凹あり（項部硬直をみたかどうかは担当医は覚えていない）、尿のアセトン（3＋）、CRP（2＋）、ESR32mm/hr、担当医師はアセトン血性嘔吐症、および急性咽頭炎と診断した。母親へは、「点滴でもすれば2～3日でよくなる」と説明し、入院となる。解熱薬、抗菌薬などが投与されたが、38℃台の発熱と腹痛が続いていた。11月27日腹痛、嘔吐あり。顔色不良、脱力感著明、尿中アセトン（3＋）。点滴の量を増やして対応した。11月28日腹痛を訴え、胆汁様のものを嘔吐。活気なく、ぐったりしていたため、抗菌薬を変更。11月29日体温38.9℃、活気なく嗜眠状態。抗菌薬を変更しガンマグロブリンを追加（主治医ではない研修医が訪室し、髄膜炎の疑いがあると母親に説明）。11月30日顔色不良、項部硬直、意識障害がみられ、主治医はこの時はじめて髄膜炎を疑う。腰椎穿刺を行って結核性髄膜炎と診断し抗結核薬を開始した。12月5日国立療養所へ転院し、抗結核薬、ステロイド薬などによる治療を開始。1975年12月24日右片麻痺、言語障害、聴力障害などを残して退院。1981年 責任を認めない主治医や医師会に憤りをぶつけ警察沙汰へと発展。8月12日金100万円の見舞金で示談成立。1986年 不自然な歩行を続けていたところ、股関節の亜脱臼を起こし、その後歩行不能、日常生活に全面介助を要する状況へと悪化した。12月20日12月20日付の新聞で、化膿性髄膜炎の診断が遅れて脳障害を残した医療過誤例が報道されたのを契機に裁判を決意。1989年5月31日裁判提起。当事者の主張患者側（原告）の主張外来受診前10日間も高熱と嘔吐が持続して「結核性髄膜炎」を疑うべき状態であったのに、「アセトン血性嘔吐症、急性咽頭炎」と誤診したため、適切な治療を受ける機会を失い、重度の身体障害が発生した。病院側（被告）の主張結核性髄膜炎の診断に遅れはなく、もし最初から結核性髄膜炎と診断しても後遺症を残すことなく治癒する可能性は低かった。裁判所の判断初診時に結核性髄膜炎を疑うのは困難としても、抗菌薬を3日間投与して効果がみられなかった時点で「アセトン血性嘔吐症、急性咽頭炎」という診断を見直しするべきであった。ところが担当医が項部硬直をみたり、髄液検査をしたのはさらに状態が悪化した入院5日後であり、診断を誤り適切な治療開始を遅らせた重大な過失がある。患者側1億2,700万円の請求に対し、7,260万円の判決考察この裁判では、「容態の悪い息子を総合病院に連れていき、点滴でもすれば2～3日でよくなるといわれたのに、誤診によって寝たきりとなってしまった」という主張が何度もくり返されました。一方病院側の立場でみると、2日遅れの「髄液を調べてみようか」という意思決定が重大な過失につながったことになりますが、このような背景には、「とりあえず抗菌薬を投与しておけば大丈夫だ」という油断もあったのではないでしょうか。問題点を整理すると以下のようになると思います。1. 髄膜炎の可能性をいつ認識できたかやはり最大の問題点は「いつ（結核性）髄膜炎の可能性を認識できたか」ということに尽きると思います。後方視的にみれば、受診前10日間も継続していた発熱・嘔吐、初診時にも元気がなく入院後の補液・抗菌薬にも反応しなかったこと、などを考えると、「このケースは通常の感冒、アセトン血性嘔吐症などとは違うから髄膜炎を除外した方がよい」という判断にたどり着くのは比較的容易ではなかったかと思います。もし初診時に腰椎穿刺を行ったとしても、けっして過剰検査とはいえないと思います。ただし今回の施設は超多忙な地域の中核病院であり、しかも問題とされた入院後5日間の間に主治医不在の日があったことなど、病院側には同情するべき事情も随所にみられました。しかし裏を返せば、主治医不在時のバックアップが杜撰ではないかという判断にもつながると思われるし、その間に研修医らしき医師から「髄膜炎かもしれない」という説明を受けているくらいですから、診断の遅れに対してなかなか抗弁は難しいと思います。また、近年は小児の結核が著減したために、不明熱、嘔吐、神経症状などを呈する小児をみた場合に結核性髄膜炎が念頭に浮かびにくくなったことが指摘されています。そのため本件のようにとりあえず抗菌薬が投与され、いよいよ悪くなった状態で結核性髄膜炎の診断がつくという「診断の遅れ」が発生することになります。したがって結核性髄膜炎の早期診断のためには、小児を診るすべての医師が本症を念頭におくべきであり、また、乳幼児の結核では髄膜刺激症状にかかわらず髄液検査を実施することが重要です。2. コミュニケーションの問題次に問題となるのが医師同士のコミュニケーションです。前述したように本件では主治医不在時に「研修医らしきドクター」が訪室して、なかなか熱が下がらず嘔吐をくり返している患児を診察し、「髄膜炎かもしれませんね」と告げたことが問題視されました。もちろんこのドクターに悪気はなかったと思いますが、もしそういう説明をするのであればただちに主治医に報告して指示を仰ぐとか、主治医が不在であれば指導医に連絡して腰椎穿刺を施行するとか、何らかの手を打つべきであったと思います。ところが、研修医という立場もあって遠慮でもしたのでしょうか。何もアクションがないまま髄液検査は先送りされました。このように、医師の一言を発端として思わぬ紛争へ発展することがありますので、不用意な発言（病院スタッフの批判や治療方針に関する意見など）には十分な注意が必要だと思います。3. 医事紛争の時効今回の事故発生は1974年でした。担当された先生は最初から一切責任を認めようとせず、途中で医師会が介入したり警察沙汰になったりなどすったもんだのあげく、ようやく6年後の1981年に示談（100万円の見舞金）が成立しました。それでも解決は得られず、ほかの医療過誤裁判例の報道に刺激されて提訴されたのが1989年、そして、今回の判決が1996年で、現在も高等裁判所で係争中です。実にこの間26年も経過したことになり、医師としてのキャリアの半分以上の年月をこのような医事紛争に費やしたことになります。裁判では民事紛争の時効である10年を持ち出して損害賠償請求権は1985年で消滅していると主張しましたが、「病院側の法的責任を問えるかどうか弁護士に相談した頃まで時効はない」とされました。この判断はこれから発生する医事紛争にも適用されますので、何か問題が発生した時にはその場限りの対応はせず、きちんとした解決を図らなければならないと思います。小児科

　手湿疹のQOL改善や重症度軽減について、ニゲラ（日本では一般にクロタネソウで知られる）はベタメタゾン（商品名：リンデロンほか）と同等の効果を有する可能性が示唆された。イラン・Shahid Beheshti大学のM. Yousefi氏らが無作為化二重盲検比較臨床試験の結果、報告した。クロタネソウは昔から薬として使用され、さまざまな効用が調査されているが、手湿疹についてはまだ研究が進んでいないという。Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology誌2013年12月号の掲載報告。　研究グループは、手湿疹を有する患者のQOLと重症度について、18～60歳の新規発症者を対象に、クロタネソウとベタメタゾン、ユーセリン（保湿クリーム）とを比較する無作為化二重盲検比較臨床試験を行った。被験者は無作為に3群に割り付けられ、それぞれ1日2回、割り付けられた試験薬を塗布するよう指示され、4週間の追跡を受けた。　主要アウトカムは、重症度とQOLの変化で、14日目と28日目に、Hand Eczema Severity index（HECSI）とDermatology Life Quality Index（DLQI）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は60例であった。3群（クロタネソウ、ベタメタゾン、ユーセリン）にそれぞれ20例ずつ割り付けられ、1回以上塗布を行ったのは、クロタネソウ群19例、ベタメタゾン群15例、ユーセリン群18例であった。・クロタネソウ群とベタメタゾン群は、ユーセリン群と比較して、有意に速やかな改善を示した（それぞれp＝0.003、p＝0.012）。・クロタネソウ群とベタメタゾン群では、ユーセリン群と比較して、DLQIスコアが有意に減少した（それぞれp＜0.0001、p＝0.007）。・クロタネソウ群とベタメタゾン群について、DLQIとHECSIの平均値は、いずれの評価時点においても有意差は検出されなかった（p＝0.38、p＝0.99）。

グラクソ・スミスクライン（GSK）社は吸入ステロイド薬のパイオニアとして30年余にわたり世界の喘息治療に貢献している。同時に患者の啓発についても、永年にわたり力を注いでいる。近年は、インターネットでも積極的に情報配信しており、本邦でも喘息総合情報サイトZensoku.jp（http://zensoku.jp）で、一般大衆や患者に対する喘息の啓発に取り組んでいる。そのようななか、およそ1年前より、喘息患者を対象にした本邦オリジナルのスマートフォン（iPhone）アプリを公開している。今回提供しているそのアプリについて、グラクソ・スミスクライン株式会社 呼吸器事業本部 中島康一郎氏に聞いた。アプリ開発の背景には、喘息における服薬継続率の低さがある。これには、症状がないため服薬が滞る、症状の増悪に対する病識がなく受診しないなど多くの理由があるものの、喘息治療における治療アドヒアランスは喫緊の問題だといえる。このような状況のなか、日々の喘息管理に役立ツールが欲しいという、患者の声、医師の声は常にあったという。同社が開発した喘息アプリは2種。ひとつは成人患者向けアプリ「ぜんそくアプリ」、もう一つは小児患者の母親向けアプリ「ぜんそくよくな〜れ！」である。いずれも対象患者の特性を考慮し、使いやすく設計されている。豊富な情報を提供し、アドヒアランスをサポートする「ぜんそくアプリ」主なアプリ機能カレンダー（アラーム機能付き）喘息コントロールテスト日替りコンテンツ　など毎日の喘息症状をチェックし、記録に残す事は長期管理にとって有用である。しかし、日々こまめにアナログで記録する事は容易ではない。当アプリの機能の一つ“カレンダー”は、毎日の症状を4段階のアイコンから選びタップするという、簡単な方法で喘息症状を記録できる。また、症状チェックとともに、毎日の服薬チェック機能もあり服薬継続をサポートしている。さらに、症状を記録するメモ機能、動画撮影機能がある。これは増悪や症状出現時、メモで記録したり、その状態をスマホのビデオで撮影できる。この機能を活用し、診察時に主治医に見せる事で客観的な情報を提供できる機能である。喘息のコントロール状況を客観的指標で評価することも重要なことである。当アプリの“喘息コントロールテスト”には、世界的な喘息評価指標であるACT（Asthma Control　Test）の質問票が入っており、その指標を用いてコントロール状態を評価することができる。この評価は１ヵ月ごとに記録され12ヵ月分がグラフ化される。これにより中長期のコントロール状況が客観的に把握できる。さらに、日々の生活の中で治療アドヒアランスを向上させるために、服薬や受診日、コントロールテスト実施日のアラーム機能も付いている。服薬アラームについては、3薬剤まで登録でき、服薬時間を設定すると薬剤ごとにアラームで知らせてくれる。薬剤は製品名で登録でき、グラクソ・スミスクライン製品であれば自動的にその製品の指導書や指導ビデオが見られる機能もつく。高齢者など適正な吸入手技を完璧に覚えていることが容易ではない患者にとっても有用な機能である。ACTについてはこちら http://zensoku.jp/tools/tools_002.html「ぜんそくアプリ」のトップ画面、“カレンダー”には記録された喘息症状が表示される毎日の症状を4段階のアイコンから選びタップする。そのほか、日記メモ、動画撮影機能がある喘息コントロールテストACTを用いている服用時間のアラーム機能。そのほか、受診日、コントロールテスト実施日もアラーム設定できる飽きさせない小児喘息患者の母親向けツール「ぜんそくよくな～れ！」主なアプリ機能ぜんそく予報ぜんそくチェックぜんそく救急箱ポケットカルテ　など「ぜんそくよくな〜れ！」は小児喘息患者の日常管理のサポートを考慮し、より良好な管理のために患者の母親が入力する設定となっている。同アプリのトップ画面は“ぜんそく予報”。気圧や気温の変化といった気象条件等をもとに、地域ごとの喘息発作危険度を出して毎日知らせている。“ぜんそくチェック”では、月ごとに注意すべき喘息のリスクを紹介するとともに、それぞれのリスクでの症状経験を記録できる。また、小児喘息のコントロール指標C-ACTを用いた小児喘息コントロールテストも可能である。さらに、喘息の急性発作や緊急時の対応を提供する“ぜんそく救急箱”コーナーもある。“ポケットカルテ”には、前述のぜんそくチェックやコントロールテストの結果が蓄積される。啓発のみならず、どのような時に症状がでたのかを記録できるため、毎日の管理に役立てることができる。「ぜんそくよくな～れ！」のトップ画面には毎日の“ぜんそく予報”が小児喘息コントロールテストC-ACTを用いている「ポケットぜんそくカルテ写真としてカメラロールに保存できるC-ACTについてはこちら http://zensoku.jp/child/child_002.html豊富な情報を有するウェブサイトとの連動で啓発これら2つのアプリからは、同社が運営する喘息総合情報サイトZenoku.jpへアクセスできる。これにより、アプリだけではカバーできない情報をウェブサイトでカバーしている。Zensoku.jpでは、喘息の疾患啓発、日常生活のヒント、評価ツールなど数多くの情報がある。なかでも、スポーツジャーナリスト二宮清純氏が、喘息を克服したアスリートにインタビューする「二宮清純のゼンソク人間学」（http://zensoku.jp/athlete/index.html）は、喘息を持ちながらも一流のアスリートとなった著名人の体験を通し、喘息をより深く理解するとともに、コントロールすれば通常の人と変わらない活動ができる疾患であることを伝えている。これは一般大衆にとっては、喘息という疾患を理解する情報ツールとなり、喘息患者にとっては大きなエールとなる。このようなスマホとの連携も鑑み、同サイトではスマホ対応ページも用意する予定だという。主なアプリ機能喘息総合情報サイトZensoku.jp将来の患者―医療者間の情報共有のために将来、こうしたアプリを通して患者と医療者が情報を共有することができれば、喘息の長期管理も大きく変化していくのであろう。患者と医療者がアプリを通してつながっていれば、調子が悪い患者や、服薬チェックを怠っている患者の情報を、かかりつけ医やかかりつけ薬局などの医療者に知らせることができる。そして、医療者側から患者にアクセスをとり、状態や服薬状況が確認できるようになるわけである。近年の疫学データでも未だコントロール不十分だったり、喘息症状を経験している患者は少なくない。喘息はきちんと管理すれば普通の人と変わらない生活が送れる疾患である。「患者さんへの疾患啓発、治療のサポートとして、ツール、ウェブサイトを役立てていただきたい」と最後に中島氏は述べた。グラクソ・スミスクライン株式会社　喘息アプリはこちらから http://zensoku.jp/app/index.html「ぜんそくアプリ」「ぜんそくよくな～れ！」無料カテゴリ：メディカル条件: iPhone、iPod touch およびiPad 互換iOS 4.3 以降が必要