1 疾患概要■ 概念・定義腎性尿崩症（Nephrogenic Diabetes Insipidus：NDI）は、腎尿細管におけるAVP（Arginine Vasopressin）の作用不足のために尿濃縮障害を呈し、そのために多尿（尿の過剰産生）と多飲（過度の口渇）を呈する疾患群である。NDIは、成因により先天性と二次性に分けられる。先天性NDIは、AVPのV2受容体やAVP依存性水チャンネルのアクアポリン-2の遺伝子異常などにより発症する。二次性NDIは、低カリウム血症、高カルシウム血症、腎泌尿器疾患、薬剤（炭酸リチウムほか）、アミロイドーシスなどに伴って発症する。先天性NDIは難病指定を受けている。本稿では主に先天性NDIについて述べる。■ 疫学わが国の関連学会会員を対象とした全国規模の腎性尿崩症の頻度調査（2009～2010年）では、173例のNDIが確認され、そのうち15例はリチウム製剤に起因する二次性NDIであった1）。■ 病因と分類NDIの原因は、先天性と二次性に大別されるが、二次性はさらに、薬剤性、腎泌尿器疾患によるもの、その他、などに区分される（表12））。表1　腎性尿崩症の原因2）1.先天性1）X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）性 AVPR22）常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性 AQP23）常染色体顕性遺伝（優性遺伝）性 AQP24）その他2.電解質異常1）高カルシウム血症2）低カリウム血症3.薬剤性リチウム、デメクロサイクリン、アンホテリシン B、アミノグリコシド系薬剤、メトキシフルレンなど4.腎泌尿器疾患1）慢性腎不全2）逆流性腎症、間質性腎炎3）異形成腎、髄質嚢胞性腎疾患、ネフロン癆4）ファンコニー症候群（シスチン蓄積症、他）、バーター症候群5）尿路閉塞5.その他1）サルコイドーシス2）アミロイドーシス3）シェーグレン症候群4）鎌状赤血球症5）浸透圧利尿（糖、マンニトール、ナトリウム）6）ACEI/ARB fetopathy**は著者改変1）AVPによる集合管における尿濃縮の機序V2受容体は7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体で、腎集合管主細胞の血管膜側細胞膜に発現している。AVPがV2受容体に結合するとGタンパクとアデニル酸シクラーゼの活性化を生じ、cAMPが産生される。cAMPはプロテインキナーゼA（PKA）を介して、輸送小胞膜上にホモ4量体で水チャンネルを形成しているアクアポリン-2をリン酸化する。リン酸化されたアクアポリン-2を載せた小胞は管腔側細胞膜へ移動し、エクソサイトーシスにより細胞膜と融合することで管腔と主細胞間に水チャンネルが開通する。主細胞の血管側細胞膜上でアクアポリン-3、4により恒常的に開通している水チャンネルの作用と併せて、管腔側から血管側へ水が再吸収されて尿が濃縮される（図）。図　腎尿細管主細胞におけるV2受容体とアクアポリンによる水の再吸収(著者作成)画像を拡大する2）先天性NDI（a）遺伝形式と発症機序先天性NDIの90％以上はX連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）である。約9％の患者は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）であり、1％は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）である。X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの95％にはAVPのV2受容体遺伝子AVPR2に病的バリアントを認め、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの約95％にはアクアポリン-2遺伝子AQP2に病的バリアントを認める。軽症または部分型の先天性NDIは、AVPR2遺伝子異常に報告されることが多いが、顕性遺伝（優性遺伝）形式をとるAQP2遺伝子異常によるものも報告されている。（b）AVPR2の遺伝子異常AVPのV2受容体遺伝子AVPR2はヒトではX染色体上に位置していて、3つのエクソンからなる。この遺伝子の病的バリアントによるNDIの発症は、男性100万人に4人程度の発症率で認められている。報告されている200種以上のバリアントには特定の集積部位は認められない。機能解析がなされているミスセンス例の多くは、misfoldingによるtrafficking障害によりバリアントタンパクが膜に到達できないことによる。バリアントの種類によっては、部分的にAVP作用が保たれる例も存在する。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AVPR2異常が43例を占めた1）。（c）AQP2の遺伝子異常アクアポリン-2の遺伝子AQP2はヒトでは12q13に位置し、4つのエクソンよりなる。常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式と常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式の双方が報告されている。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AQP2異常が5例を占めた1）。（d）ACEI/ARB fetopathy遺伝性ではないが先天性NDIが、妊娠中に降圧薬ACEI/ARBを内服した母体から出生した児に発生することが報告されている3）。薬剤による影響がその原因であるので二次性でもある。3）二次性 NDI以下の原疾患・原因により引き起こされるNDIであり、主に、年長児や成人に発症する。（a）腎泌尿器疾患慢性腎不全、間質性腎炎、慢性尿路閉塞などの腎尿細管機能低下を招来する腎泌尿器疾患は尿濃縮力を低下させ、NDIを呈する。（b）電解質異常高カルシウム血症，低カリウム血症に伴う尿濃縮障害によるNDIが知られている。（c）薬剤性 NDI躁状態治療薬（炭酸リチウム）、抗リウマチ薬（ロベンザリット二ナトリウム）、抗 HIV 薬（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、抗菌薬（イミペネム・シラスタチンナトリウム、アムホテリシン、塩酸デメクロサイクリン）、抗ウイルス薬（ホスカルネットナトリウム水和物）などによるNDIが知られている。リチウムについては、glycogen synthase kinase 3（GSK3）を抑制することにより、AVP感受性アデニル酸シクラーゼ活性が低下して細胞内cAMP産生が低下し、AVP作用が減弱するとされている。（d）その他頻度は低いがアミロイドーシス，サルコイドーシスなどの全身疾患もNDIの原因となる。■ 症状多尿が共通した症状であるが、患者の年齢により徴候が異なる。先天性NDIの徴候を述べる。（1）胎児期：母体の羊水過多。（2）新生児期：生後数日頃から、原因不明の発熱およびけいれんを来す。高浸透圧血症、高ナトリウム血症を呈す。（3）幼児期～成人：多尿（3～20L/日、乳幼児では体表面積あたりの尿量が2,500mL/m2以上）とそれに伴う多飲を呈す。軽症例では、心因性多飲として経過観察されていたり、多尿に気付かれず夜尿のみを訴えることもある。体重増加不良、便秘を呈すこともある。■ 予後1）中枢神経系口渇に対して自らの意思で飲水できない新生児、乳幼児や意識障害を伴う例では、特に診断前には高張性脱水（高ナトリウム血症）を来し、中枢神経系の不可逆的な障害を残すことが多い。新生児では初発症状が高ナトリウム血症による痙攣のこともある。2012年の厚生労働省研究班による全国調査では、先天性NDIの約1割に精神発達遅滞を認めた。乳幼児期を過ぎれば自律的に水分摂取が可能となるので、意識障害時を除いて高張性脱水による中枢神経合併症を生じることはないとされる。2）腎泌尿器系現在のところ、NDIの多尿を適切に改善させる治療法がないので、長期間の多尿による腎泌尿器系の合併症が約半数の患者にみられる。水尿管を含む水腎症、膀胱尿管逆流症の併発により腎機能低下を招来する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先天性腎性尿崩症の診断基準は、主要症状である多尿、検査所見として尿浸透圧の低値とAVPへの無反応/反応低下、鑑別診断と遺伝学的検査よりなっている（表24））。これには軽症または部分型NDIを診断するための重症度分類も含まれている1）。先天性NDIの診断年齢は、1歳未満が半数以上を占めているが、1～4歳で診断される例も1～2割を占める。表2　先天性腎性尿崩症の診断基準4）と重症度分類1）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多尿に見合う適切な量の水分摂取、腎への溶質負荷を軽減するための塩分・蛋白質の摂取制限、サイアザイド系利尿薬や非ステロイド系抗炎症薬の投与が行われる。小児期には、まず塩分制限を行い、効果が不十分な場合に蛋白制限を追加するが、成長障害に十分な注意を払わなければならない。サイアザイド系利尿薬（ヒドロクロロサイアザイドで2～4 mg/kg/日）は、利尿により生じる軽度の体液量減少がレニン・アルドステロン・アンギオテンシン系や交感神経系を賦活して近位尿細管におけるNaと水の再吸収を促進することで、結果的にAVPの作用部位である集合管への水・電解質の負荷を軽減し、逆説的に尿量減少効果を呈すると考えられている。サイアザイド系利尿薬の投与により、尿量は、1/2～1/3程度に減少する。効果が不十分な場合、AVPR2遺伝子異常によるNDIではインドメタシンや選択的COX-2 阻害薬が有効とされるが、近年、長期の選択的COX-2阻害剤投与が心臓の副作用を招くことが明らかにされた。部分的NDIではAVPへの反応性が残存しているので、高容量のDDAVPとサイアザイドの併用による治療が可能な場合がある。4 今後の展望AVPR2バリアントやAQP2バリアントでは、タンパクの細胞質移送が障害されていることが明らかになっているので、種々の薬剤のシャペロン作用により、バリアント蛋白の細胞質内での滞留を解除する試みがなされているが、実用には至っていない5）。5 主たる診療科新生児科、小児科、内科、泌尿器科、腎臓内科、神経内科、神経小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　先天性腎性尿崩症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報腎性尿崩症 友の会（患者とその家族および支援者の会）1）腎性尿崩症の実態把握と診断・治療指針作成に関する研究（研究代表者 神崎 晋）. 平成21～23年度総合研究報告書. 2012．2）根東義明. 日腎会誌. 2011;53:177-180.3）Miura K,et al. Pediatric Nephrology.2009;24:1235–1238.4）先天性腎性尿崩症.難病医学研究財団 難病情報センター.（2021年3月1日閲覧）5）Bernier V, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17:232-243.公開履歴初回2021年04月13日

　当初肺炎が主病態と考えられた新型コロナウイルス感染症であるが、症例が蓄積されるとともに主な病態は血管系におけるimmunothrombosisであることがわかってきた。結果として静脈血栓症、脳梗塞などの典型的な血栓症の病態を呈することもあるが、血栓形成の開始機序は明確に異なる。成長メカニズムには相同性と特殊性があると想定される。静脈血栓症、心筋梗塞などの動脈血栓症を標的として抗血小板薬、抗凝固薬が開発されてきたが、新型コロナウイルス感染に対する至適抗血栓療法は現時点では未知である。　欧米では静脈血栓リスクが一般に高いためICUに入る症例では全例抗凝固療法を受けるのが普通であった。静脈血栓予防と治療では用量が異なる。血栓治療量は血栓症に対して使用される。新型コロナウイルス感染では、一般的な静脈血栓の有無の判定に用いるD-dimerが陽性のことが多い。ならば血栓予防量と治療量のランダム化比較試験を企画しても倫理的問題は起こらない。本研究では新型コロナウイルス感染にてICUに入院した症例における予防量と治療量の抗凝固療法が比較された。　新型コロナウイルスの血栓形成メカニズムはわからない。動脈硬化も経過の長いimmunothrombosisと考えれば、心筋梗塞などの動脈硬化・血栓性疾患の発症予防・治療に有効なスタチンも新型コロナウイルス感染のimmunothrombosisに有効かもしれない。このスタチンの有効性も探索的に検討された。　日本以外の諸国では静脈血栓症予防・治療の標準治療として低分子ヘパリンが確立されている。低分子ヘパリンのうち、エノキサパリンを1日40mgの固定用量として使用する群と、体重1kg当たり1mgにて使用する群にランダムに振り分けた。有効性の1次エンドポイントとして静脈あるいは動脈血栓症・ECMO使用・死亡の複合エンドポイントを用いた。ICUに入院する新型コロナウイルス感染は怖い。30日以内の1次エンドポイント発現率は予防量低分子ヘパリン群にて44.1％、用量を増やしても発現率は45.7％であった。圧倒的多数の有効性1次エンドポイントは死亡に直結した。心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓が多いわけではない。病態の主因がimmunothrombosisであっても、現在われわれがもっている抗凝固介入では予後を大きく改善できない。　遠回りかもしれないが、新型コロナウイルス感染によるimmunothrombosisのメカニズムを解明し、予後不良に寄与する因子を解明し、その因子に対する選択的治療薬の開発が必要である。抗血栓薬開発は既存の心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓に対しては出揃った感があるが、新型コロナウイルスに対しては基本に立ち返って革新的創薬が必須であることを本研究は示したことになる。

　プラチナ製剤ベースの化学療法と、プログラム細胞死-1（PD-1）/プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）阻害薬による治療歴のある局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の治療において、enfortumab vedotinは標準化学療法と比較して、全生存（OS）期間と無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、Grade3以上の治療関連有害事象の頻度は同程度であることが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のThomas Powles氏らが実施した「EV-301試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年3月25日号に掲載された。プラチナ製剤ベースの化学療法とPD-1/PD-L1阻害薬による治療後に病勢が進行した進行尿路上皮がん患者の治療法は限られており、ほとんど効果はないとされる。enfortumab vedotinは、ネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）であり、ネクチン-4に特異的な完全ヒトモノクローナル抗体と、微小管形成の阻害薬であるモノメチルアウリスタチンEで構成される。ネクチン-4は、尿路上皮がんで高発現している細胞接着分子であり、腫瘍細胞の成長と増殖に寄与すると考えられている。OSを評価する国際的な第III相試験　研究グループは、局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の治療におけるenfortumab vedotinの有用性を評価する目的で、国際的な非盲検第III相試験を行った（Astellas Pharma USとSeagenの助成による）。本試験には、日本を含む19ヵ国191施設が参加した。　対象は、年齢18歳以上、組織学的または細胞学的に尿路上皮がんと確定され、画像所見で転移を有するまたは切除不能な進行病変が確認され、全身状態（ECOG PS）が0または1で、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴があり、PD-1/PD-L1阻害薬による治療中または治療終了後に病勢が進行した患者であった。　被験者は、enfortumab vedotin（1サイクルを28日として、1、8、15日目に1.25mg/kg体重）を投与する群、または担当医が選択した標準化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル、vinflunineのいずれかを、1サイクル21日の1日目に投与）を施行する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはOSとした。全奏効率、病勢コントロール率も良好　608例（年齢中央値68歳［範囲：30～88］、男性77.3％）が無作為化の対象となり、enfortumab vedotin群に301例、化学療法群に307例が割り付けられた。内臓転移は、enfortumab vedotin群が77.7％、化学療法群は81.7％に、肝転移は両群とも30.9％に認められた。　データカットオフの時点（2020年7月15日）で、301例（enfortumab vedotin群134例、化学療法群167例）が死亡していた。事前に規定された中間解析時のフォローアップ期間中央値は11.1ヵ月であった。解析の結果、OS期間中央値はenfortumab vedotin群が12.88ヵ月と、化学療法群の8.97ヵ月に比べ有意に延長し、死亡リスクが30％低下した（死亡のハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.56～0.89、p＝0.001）。1年OS率はそれぞれ51.5％および39.2％だった。　PFS期間中央値は、enfortumab vedotin群は5.55ヵ月であり、化学療法群の3.71ヵ月と比べて、進行または死亡のリスクが38％有意に改善した（進行または死亡のHR：0.62、95％CI：0.51～0.75、P＜0.001）。また、全奏効率は、それぞれ40.6％および17.9％であり、enfortumab vedotin群で有意に優れた（p＜0.001）。完全奏効率は4.9％および2.7％、病勢コントロール率は71.9％および53.4％（p＜0.001）であった。　治療関連有害事象の発生率は、enfortumab vedotin群が93.9％、化学療法群は91.8％と、両群で同程度であった。また、Grade3以上の治療関連有害事象の発生率は、それぞれ51.4％および49.8％であった。enfortumab vedotin群で頻度の高いGrade3以上の有害事象は、斑状丘疹状皮疹（7.4％）、疲労（6.4％）、好中球数の減少（6.1％）であり、治療関連有害事象による減量が32.4％、投与中断が51.0％、投与中止は13.5％で認められた。　著者は、「OSのサブグループ解析では、女性でenfortumab vedotinの有効性が示されなかった（HR：1.17、95％CI：0.72～1.89）。これは、試験に参加した女性が22.7％と少なく、この疾患の人口統計学的プロファイルを反映していると考えられる」としている。

処方まる見えゼミナール（眞弓ゼミ）スタチンの中でピタバスタチンを選んだ狙い講師：眞弓　久則氏 ／ 眞弓循環器科クリニック院長動画解説50歳の男性に処方されたのは、ニコチン酸誘導体、フィブラート、スタチン。患者さんが脂質異常症であるのはすぐわかりますが、原則禁忌のフィブラートとスタチンが併用されているのにはどんな背景があるのでしょうか？また、数あるスタチンの中でピタバスタチンを選択した理由は？眞弓久則先生がこの処方に込めた意図を、若手薬剤師たちが教室で明らかにしていきます。

スーパー服薬指導（5）知らないと悲劇？毎朝血糖値測定を欠かさない患者講師：近藤　剛弘氏 ／ 元 ファイン総合研究所　専務取締役動画解説脂質異常症を併発する糖尿病患者が来局。コレステロールと中性脂肪が改善しないと、スタチン系の処方が変更されたが、薬剤師は併用薬との相互作用に気づき…

　集中治療室（ICU）に入室した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者に対し、予防的抗凝固療法としてエノキサパリンの中等量（1mg/kg/日、クレアチニン･クリアランス値により調整）の投与は同標準量（40mg/日）の投与と比べ、30日以内静脈または動脈血栓症・体外式膜型人工肺（ECMO）の使用・死亡の複合アウトカムについて、有意差は認められなかった。イラン・Iran University of Medical SciencesのParham Sadeghipour氏ら「INSPIRATION無作為化試験」研究グループが約600例の患者を対象に行った試験結果を報告した。COVID-19重症患者において、血栓性イベントの報告頻度は高い。抗血栓予防療法の強度を高めることに関するデータは限定的であり、今回の検討が行われた。研究グループは、「結果は、ICU入室COVID-19患者に対して非選択的に中等量の予防的抗凝固療法をルーチン投与することを支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2021年3月18日号掲載の報告。イラン10ヵ所の医療センターで試験　研究グループはイランの大学医療センター10施設を通じて、ICUに入室したCOVID-19患者を対象に、2×2要因デザインを用いて多施設共同無作為化試験を行った。　本試験で被験者は、エノキサパリン中等量（体重120kg未満でクレアチニン･クリアランス値30mL/分超に対し、1mg/kg/日）または同標準量（40mg/日）による予防的抗凝固療法と、スタチンまたはプラセボ（第2の仮説、本論では結果報告なし）を、それぞれ投与（両群の投与量について、体重とクレアチニン･クリアランス値に応じて調整）。割り付け治療は、30日間のフォローアップ完遂まで行うよう計画された。　被験者の募集期間は2020年7月29日～11月19日で、主要アウトカムの30日間フォローアップの最終日は2020年12月19日だった。　有効性の主要アウトカムは、30日以内の静脈または動脈血栓症・ECMOの使用・死亡の複合だった。試験の適格基準を満たし割り付け試験薬を1回以上投与された被験者を対象に分析を行った。　事前に規定した安全性に関するアウトカムは、BARCによる大出血（タイプ3または5）の非劣性評価（非劣性マージン：オッズ比[OR]1.8）、重症血小板減少症（血小板数：20×103/μL未満）などだった。大出血発生率も非劣性示せず　600例が無作為化を受け、主要解析には562例（93.7％）が含まれた（年齢中央値62歳［範囲：50～71］、女性は237例［42.2％］）。　主要有効性アウトカムの発生は、中等量群126例（45.7％）、標準量群126例（44.1％）だった（絶対リスク差：1.5％［95％信頼区間[CI]：－6.6～9.8、OR：1.06［95％CI：0.76～1.48］、p＝0.70）。　大出血の発生は、中等量群7例（2.5％）、標準量群4例（1.4％）で、ORは1.83（片側97.5％CI：0.00～5.93）と非劣性は示されなかった（非劣性のp＞0.99）。重症血小板減少症の発生は、中等量群でのみ6例（2.2％）で認められた（6 vs.0、リスク差：2.2％［95％CI：0.4～3.8］、p＝0.01）。

　標準的な心血管リスク因子（SMuRFs：高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、喫煙）のないST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者は、少なくとも1つのSMuRFsを有する患者と比較して全死因死亡のリスクが有意に高く、とくに女性で顕著である。オーストラリア・Royal North Shore HospitalのGemma A. Figtree氏らが、スウェーデンの心疾患登録研究であるSWEDEHEART研究を用いた後ろ向き解析結果を報告した。心血管疾患の予防戦略はSMuRFsを標的とすることが重要であるが、SMuRFsのない心筋梗塞はまれではなく、SMuRFsを有していない患者の転帰についてはよく知られていなかった。著者は、「早期死亡リスクの上昇は、ガイドラインで示された治療を追加することで弱まる。今回得られた所見は、ベースラインでのリスク因子や性別にかかわらず、心筋梗塞発症直後のエビデンスに基づいた薬物療法の必要性を強調するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年3月9日号掲載の報告。STEMI患者約6万2千例を対象にSMuRFsの有無別で死亡率を解析　研究グループはSWEDEHEART研究のデータを用い、SMuRFsの有無にかかわらずSTEMI成人患者の臨床特性と転帰について、全体および性別ごとに解析した。冠動脈疾患の既往歴がある患者は除外された。　主要評価項目は、STEMI発症後30日以内の全死因死亡、副次評価項目は30日以内の心血管死、心不全および心筋梗塞であった。各評価項目は、退院まで、ならびに12年間の追跡終了時まで調査。多変量ロジスティック回帰モデルを用いて院内死亡率を比較し、Cox比例ハザードモデルおよびカプランマイヤー法により長期転帰を比較した。　解析対象は、2005年1月1日～2018年5月25日の期間に登録されたSTEMI患者6万2,048例であった。このうち、診断を要するSMuRFsを認めなかったのは9,228例（14.9％）で、年齢中央値はSMuRFsあり群68歳（四分位範囲：59～78）、SMuRFsなし群69歳（60～78）であった。SMuRFsなしで30日死亡リスクは約1.5倍、とくに女性は一貫して死亡率が高い　SMuRFsなし群はあり群と比較して、経皮的冠動脈インターベンション実施率は類似していたが（71.8％ vs.71.3％）、退院時におけるスタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬の投与率は有意に低かった。　発症後30日以内の全死因死亡リスクは、SMuRFsなし群で有意に高かった（ハザード比：1.47、95％信頼区間[CI]：1.37～1.57、p＜0.0001）。30日以内の全死因死亡率が最も高かったのはSMuRFsがない女性（17.6％、381/2,164例）で、次いでSMuRFsあり女性（11.1％、2,032/1万8,220例）、SMuRFsなし男性（9.3％、660/7,064例）、SMuRFsあり男性（6.1％、2,117/3万4,600例）の順であった。　SMuRFsなし群における30日以内の全死因死亡リスクの上昇は、年齢、性別、左室駆出率、クレアチニン、血圧で補正後も有意であったが、退院時の薬物療法（ACEI/ARB、β遮断薬、スタチン）を組み込んだ場合は減弱した。　さらに、SMuRFsなし群はあり群と比較して、院内の全死因死亡率が有意に高かった（9.6％ vs.6.5％、p＜0.0001）。30日時点の心筋梗塞および心不全は、SMuRFsなし群で低かった。全死因死亡率は、男性では8年強、女性では追跡終了時である12年後まで、SMuRFsなし群が一貫して高いままであった。

　2020年9月、欧州心臓病学会ESC2020で発表され、論文公表が待たれていたBRACE-CORONAがようやくJAMA誌に報告された。COVID-19パンデミック拡大早期から危惧された「レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬が、新型コロナウイルス感染リスクおよびCOVID-19重症化・死亡に悪影響を与えるのではないか？」というクリニカル・クエスチョンに基づく研究である。2020年4月から6月の間に、ブラジル29施設に入院した軽症および中等症COVID-19患者のうち、入院前からアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用していた659例がRA系阻害薬中止群（他クラスの降圧薬に変更）と継続群にランダム化され、入院後30日間の臨床転帰が比較検討された。主要評価項目は、30日間の生存・退院日数。副次評価項目は、入院日数、全死亡、心血管死亡、COVID-19進行（COVID-19悪化、心筋梗塞、心不全の新規発症または増悪、脳卒中など）であった。主要評価項目およびいずれの副次評価項目についても両群間に差はなかった。また、年齢、BMI、入院時の症状・重症度などのサブグループ解析でも主要評価項目に差はみられなかった。以上から、軽症/中等症COVID-19入院患者において、RA系阻害薬をルーチンとして中止する必要はないと結論付けられた。　本研究は、“COVID-19とRA系阻害薬問題”に関する初めての多施設ランダム化臨床試験（RCT）である。これによって、何らかの症状を有した急性期COVID-19の重症化・予後悪化に関してのRA系阻害薬悪玉説は否定されたと考えてもよいだろう。ただし、本研究の対象は高血圧患者で、心不全は約1％（1年以内に心不全入院を有するものは除外）、冠動脈疾患は約4.5％しか含まれないことには注意したい。とはいえ、心不全や冠動脈疾患はCOVID-19重症化・予後悪化の危険因子であり、また、パンデミック下での臨床経験から重症COVID-19による心不全治療においてもRA系阻害薬は有用とされる。したがって、これらの病態を対象に、あえてRA系阻害薬を中止するRCTを行う必要は、理論的さらには倫理的観点からもないであろう。一方、ARB新規投与がCOVID-19入院患者および非入院患者の急性期予後を改善するかについて、感染拡大早期からそれぞれRCTがなされていた。今年2月にようやく症例登録が終了したようである。RA系阻害薬善玉説の観点からの検討であり、その公表が待たれる。　しかし、われわれが最も知りたいことは、このような急性効果ではない。高血圧、腎疾患、さらには心不全や冠動脈疾患といった心疾患に対して、日頃から長期間処方しているRA系阻害薬により、患者さんを感染や重症化のリスクに曝していないかということである。ワクチンや抗ウイルス薬とは異なり、従来の大規模な多施設RCTによる検証は、RA系阻害薬長期服用の感染予防・重症化予防に関してはなじまないであろう。この命題に関しては、中国での感染拡大初期から、単施設や小規模コホートでの後ろ向き登録研究が多くなされた。中にはRA系阻害薬の有用性を強調した報告もみられる。しかし、欧州・米国さらにわが国からの大規模な後ろ向きおよび前向き登録研究、それらを含めた観察研究のメタ解析が次々に報告され、感染確認前のRA系阻害薬服用は、SARS-CoV-2検査陽性、COVID-19重症化や死亡のリスクを増大させることも抑制させることもなく、明らかな影響を与えないことが示されている。有用性評価には依然検討の余地があるが、RA系阻害薬は感染性増大や重症化・予後悪化といった有害事象を増加させないという点では、コンセンサスが得られるのではなかろうか。　そもそも、“COVID-19とRA系阻害薬問題”は、ACE2に関する基礎研究において、「RA系阻害薬がACE2発現を増加させる」「SARSなど急性肺障害モデルにおいてRA系阻害薬が臓器保護的に働く」といった一部の報告が強調され、それぞれ、悪玉説と善玉説の根拠とされている。しかしながら、別稿で詳述したように、これまでの基礎研究を網羅的かつ詳細に検討すると、いずれの主張もその根拠はどうも薄弱なようである（甲斐. 心血管薬物療法. 2021;8:34-42.）。急性期COVID-19に関しては、両仮説ともその妥当性から見直す必要があるかもしれない。最近、急性期に無症候性であった患者も含めて、味覚・嗅覚異常、脱毛、倦怠感、brain fogといった精神症状、息切れなどの症状が数ヵ月間持続するlong COVIDに注目が集まっている。心臓MRIで慢性的な心筋炎症がみられるなど、long COVIDには全身の慢性心血管炎症が関与する可能性が示唆されている。今後、long COVIDの発症予防・治療に対するRA系阻害薬を含めスタチンなどの薬剤の有用性についてRCTを含めた検証を進める意義があろう。　“COVID-19とRA系阻害薬問題”を通じて、質の高い観察研究・ビッグデータ解析の必要性が痛感された。実際にCOVID-19パンデミックをきっかけに、電子診療データやAIを活用したデータの収集、スクリーニング、解析などの各分野に目覚ましい革新が引き起こされている。災い転じて、臨床疫学によるエビデンス構築の新時代を迎えようとしているようである。ちなみに、BRACE-CORONAは、ブラジル全国規模のCOVID-19 registryに基づくregistry-based RCTである。電子診療データなどのリアルワールドデータシステムの枠組み内にRCTを構築することにより、膨大かつ検証可能なデータプールから、自動的に対象症例を抽出し、経時的にデータを収集することができるのみならず、1つのシステム内に複数のRCTを走らせることも可能となる。わが国も遅れをとらないように、情報インフラ・診療情報データベース構築を推し進めなければならない。

　スタチン投与時の重症筋症状の既往があり投与を中止した集団に、アトルバスタチン20mgを投与しても、プラセボと比較して筋症状への影響は認められず、試験終了者の約3分の2がスタチンの再開を希望したとの調査結果が、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のEmily Herrett氏らが実施した「StatinWISE試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年2月24日号で報告された。スタチンと、まれだが重度な筋肉の有害事象との因果関係はよく知られている一方で、筋肉のこわばり、筋痛、筋力低下などの重度ではない筋症状に及ぼすスタチンの影響は不明だという。また、非盲検下の観察研究の結果が広く知られるようになったため、多くの患者が筋症状の原因はスタチンと考えて治療を中止し、結果として心血管疾患による合併症や死亡が増加しているとされる。英国のプライマリケア施設の無作為化プラセボ対照n-of-1試験　研究グループは、スタチン投与時の筋症状の既往歴を持つ集団において、スタチンが筋症状に及ぼす影響を評価する目的で、2016年12月～2018年4月の期間にイングランドとウェールズの50のプライマリケア施設において無作為化プラセボ対照n-of-1試験を行った（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術計画などの助成による）。　筋症状のためスタチン投与を中止または中止を考慮中の200例が対象となった。試験期間は1年で、参加者は6回の二重盲検下の投与期間（各2ヵ月）に無作為に割り付けられた。6回の投与期間のうち3回はアトルバスタチン20mgが、残りの3回はプラセボが投与された。最初の2回の投与期間は、1回がスタチン、もう1回はプラセボが投与され、3回連続して同じ薬剤の投与期間に割り付けられないようにした。　参加者は、各投与期間の終了時に、視覚アナログ尺度（0～10点。0点：筋症状なし、5点：中等度筋症状、10点：最も重度と考えられる筋症状）で筋症状の評価を行った。主解析では、スタチン投与期とプラセボ投与期の症状スコアを比較した。中止理由のうち筋症状は少ない　200例の参加者の平均年齢は69.1（SD 9.5）歳、115例（58％）が男性で、140例（70％）は心血管疾患の既往歴を有していた。総コレステロール値中央値は5.3mmol/L（IQR：4.4～6.2）だった。151例（76％）が、スタチン投与期とプラセボ投与期のそれぞれ少なくとも1回の症状スコアを提供し、主解析の対象となった。　主解析には、392回のスタチン投与期の2,638件のデータと、383回のプラセボ投与期の2,576件のデータが含まれた。視覚アナログ尺度による平均筋症状スコアは、スタチン投与期がプラセボ投与期よりも低く（1.68［SD 2.57］点vs.1.85［2.74］点）、両群間に有意な差は認められなかった（平均群間差：－0.11、95％信頼区間[CI]：－0.36～0.14、p＝0.40）。　スタチンが筋症状の発現に影響を及ぼすとのエビデンスは得られず（オッズ比[OR]：1.11、99％CI：0.62～1.99）、筋症状は他の原因に起因しないとのエビデンスもなかった（1.22、0.77～1.94）。一般活動性、気分、歩行能力、日常的な作業、他者との関係、睡眠、生活の楽しみについても、両投与期で筋症状の影響に差はなかった。　試験終了から3ヵ月後の調査では、試験終了者の88％（99/113例）が「試験は有益だった」と回答し、66％（74/113例）は「スタチン投与をすでに再開または再開の予定」と報告した。また、プラセボ投与期よりもスタチン投与期で平均筋症状スコアが1単位以上高く、スタチンが筋症状の原因の可能性があると知らされた17例（15％）のうち、9例（53％）はスタチンを再開する予定とし、スタチンが原因の可能性はないと知らされた96例のうち65例（68％）が再開予定と回答した。　80例が投与を中止し、このうちスタチン投与期が34例（43％）、プラセボ投与期は39例（49％）であった。中止の理由のうち筋症状は少なく、忍容できない筋症状で投与を中止した参加者は、スタチン投与期が18例（9％）、プラセボ投与期は13例（7％）であった。試験期間中に13件の重篤な有害事象が報告されたが、試験薬に起因するものはなかった。　著者は、「n-of-1試験は、集団レベルで薬剤効果の評価が可能で、個々の治療の指針を示すことができる」とし、「今後は、他の種類のスタチンや高用量スタチン、一過性の有害作用を伴う他の薬剤のn-of-1試験に重点的に取り組むことが考えられる」としている。

　スタチンによる心血管イベント抑制の効果は今では周知ですが、それが診療ガイドラインで推奨されるようになったのは2008年ごろのようです。それは累積メタアナリシスでも確認済みのようです。　原著論文は、過去の研究論文と重複してはいけません。新規の結果を示すのが原則だからです。そうでないと、それは重複出版（redundant publication）といわれます。本研究は、中国本土の研究者が書いた原著論文で、80％が重複出版に相当することを示したのです。2008年以降に上記と同じ効果を示す論文があったら、それは重複出版としたようです。すでにコンセンサスになっている結果を、原著論文として出版するのは研究者倫理に反します。ふつうなら、すでに明らかになっていることを結語した論文を投稿しても、それは既知だとして却下になるはずです。　今回は中国本土の研究者に限っていますが、それにしても重複出版が80％もあったのは大問題です。それらの論文では、96％が財源を明示していませんでした。87％はIRB承認を報告していませんでした。そして、中国語で書かれた論文が99.7％ありました。ほぼすべてです。いい加減な論文がまん延していることがわかります。これをみて、日本人著者は大丈夫かなと心配してしまいました。でも、このような新薬に関する臨床試験を、日本語の論文として出版する研究者はいなくなったのではないでしょうか。ただ、一昔前（2000年以前）までは治験論文を中心に、日本語で書かれた原著論文はたくさんありました。試験の品質は悪かったかもしれませんが、このような重複出版はなかったと信じています。　なんといっても、著者に中国人が入っていたのにはびっくりしました。もちろん、米国に住む中国人です。中国人が著者にいたため、中国語のデータベースを調査できたものと思います。ふつうの人なら、中国語は読めないからです。粛清されないか心配です。帰国しないほうが身のためでしょうね。　先端分野について、英語以外で書かれた論文はほとんど見向きもしなくなりました。今回怪しげな中国の論文が見つかったわけですが、誰も読まなければ害はなさそうに思います。ただ、それが英語論文で引用されると別の問題が生じるかもしれません。

1 疾患概要■ 概念・定義脳腱黄色腫症は、CYP27A1遺伝子変異を原因とする常染色体劣性の遺伝性代謝疾患である。■ 疫学「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班」が実施した全国調査では、2012年9月～2015年8月の3年間に日本全国で40例の脳腱黄色腫症患者の存在が確認された1）。また、これまでにわが国から約60例の本症患者の報告がある。一方、ExAC（The Exome Aggregation Consortium）のゲノムデータベースを用いた検討による本症の頻度は、東アジア人で64,267～64,712人に1人と推測されており、わが国の潜在的な患者数は1,000人以上である可能性がある。■ 病因脳腱黄色腫症の原因遺伝子であるCYP27A1は、27-水酸化酵素をコードしており、本症の患者では遺伝子変異により本酵素活性が著しく低下している。27-水酸化酵素は、肝臓における一次胆汁酸の合成に必須の酵素であり、酵素欠損によりケノデオキシコール酸などの胆汁酸の合成障害を来す（図1）。また、ケノデオキシコール酸によるコレステロール分解へのネガティブフィードバックが消失するため、コレスタノール・胆汁アルコールの産生が助長される（図1）。上昇したコレスタノールが脳、脊髄、腱、水晶体、血管などの全身臓器に沈着し、さまざまな臓器障害を惹起する。下痢や胆汁うっ滞は、ケノデオキシコール酸の欠乏や胆汁アルコールの上昇などの機序によると推測される。図1　脳腱黄色腫症の病態画像を拡大する■ 症状・分類脳腱黄色腫症の臨床症状は、腱黄色腫、新生児期の黄疸・胆汁うっ滞、小児期発症の慢性下痢、若年性白内障、若年性冠動脈疾患、骨粗鬆症といった全身症状と、精神発達遅滞・認知症、精神症状、錐体路徴候、小脳性運動失調、てんかん、末梢神経障害、錐体外路症状といった神経症状に大別される。臨床病型は、多彩な臨床症状を呈する古典型、痙性対麻痺を主徴とする脊髄型、神経症状を認めない非神経型、新生児胆汁うっ滞型に分類される（表1）。古典型は、小児期に精神発達遅滞/退行、てんかん、歩行障害、慢性の下痢、白内障などで発症することが多い。腱黄色腫（図2）は20歳代に生じることが多くアキレス腱に好発するが、黄色腫を認めない例もまれではない。表1　脳腱黄色腫症の病型画像を拡大する図2　脳腱黄色腫患者のアキレス腱黄色腫画像を拡大する（A）肉眼所見　（B）単純X線所見　（C）MRI所見　T1強調像（文献3の図1A-Cを転載）■ 予後未治療のまま経過すると進行性の神経症状により、高度の日常生活動作障害を呈する。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）腱黄色腫、進行性の神経症状または精神発達遅滞、若年発症の白内障・下痢・冠動脈疾患・骨粗鬆症、新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞など本症を疑う症状を認めた場合、血清コレスタノールの測定を行う。血清コレスタノールは外注検査が可能であるが保険収載はされていない。血清コレスタノールが上昇しており、他疾患が否定されればProbable、さらにCYP27A1遺伝子の変異が証明されればDefiniteの診断となる。遺伝子検査は、脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班のホームページから申し込みが可能である。2018年に改訂された本症の新しい診断基準1,2）を表2に示す。表2　脳腱黄色腫症の診断基準画像を拡大する3 治療治療の基本は、著減しているケノデオキシコール酸の補充（保険適用外）である。ケノデオキシコール酸投与により胆汁酸合成経路の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバック（図1）が正常化し、血清コレスタノールの上昇などの生化学的検査異常が改善する。また、その結果として組織へのコレスタノールの蓄積が抑制される。早期治療により臨床症状の改善も期待できる。ケノデオキシコール酸の投与量は成人例では750mg/日、小児例では15mg/kg/日が推奨されている2）。HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン製剤、保険適用外）も血清コレスタノールの低下作用を有するが、臨床的な有用性のエビデンスは十分に蓄積されていない。LDLアフェレシス（保険適用外）も血清コレスタノールを低下させることが可能であるが、約2週間で治療前値に戻ってしまうことからケノデオキシコール酸やスタチン製剤による治療効果が不十分な例に実施を検討する。4 今後の展望現在わが国で、脳腱黄色腫症に対するケノデオキシコール酸の治験が進行中であり、近い将来保険適用になる可能性がある。わが国で実施した全国調査の結果では、本症の発症から診断までに平均で16.5±13.5年を要しており、特に小児期の未診断例が多いことが明らかになっている1）。現状では、診断の遅れにより重篤な神経系の後遺症を残している患者が多いが、発症早期に治療介入することで本症患者の予後が改善すると期待される。5 主たる診療科脳神経内科、小児神経科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班（医療従事者向けのまとまった情報）原発性高脂血症に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　脳腱黄色腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sekijima Y, et al. J Hum Genet.2018;63:271-280.2）脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班、原発性高脂血症に関する調査研究班編. 脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018. 2018．3）Yoshinaga T, et al. Intern Med.2014;53:2725-2729.公開履歴初回2021年2月15日

　中国で、冠動脈疾患に対するスタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年以降に、スタチンの効果を検証するとして実施された不必要な（redundant）無作為化比較試験は2,000件超で、これら試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチンを服用しなかった被験者で発生した主要有害心イベント（MACE）は3,000例以上で、うち死亡が約600例だった。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のYuanxi Jia氏らが、2019年までに発表された冠動脈疾患に対するスタチンの無作為化比較試験を再調査し、明らかにした。不必要な臨床試験は資源を浪費し、とくにプラセボ対照試験の設定では、効果的な治療が受けられない患者に害を及ぼす可能性がある。科学出版物の最大の生産国となっている中国本土での臨床試験については、その必要性が深刻な課題になっていることが懸念されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「患者を保護するため不必要な臨床試験を改める早急な改革が必要だ」とまとめている。BMJ誌2021年2月2日号掲載の報告。ガイドライン推奨後2008年以降の試験について検証　研究グループは、中国本土で冠動脈疾患患者を対象に行われたスタチンを評価する不必要な臨床試験を特定し、それらの試験でスタチン治療が行われなかった患者が経験した過剰なMACE発生件数を推定するため断面調査を行った。　2019年12月までの文献データベースを検索し、中国本土で冠動脈疾患の患者を対象に行った、スタチンとプラセボまたは無治療を比較した2,577件の無作為化試験について分析を行った。被験者総数は25万810例で、冠動脈疾患の種別は問わなかった。　「不必要な臨床試験」の定義は、スタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年2008年以降に、臨床試験が継続中または開始された試験とした。　主要アウトカムは、不必要な臨床試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチン治療を受けられなかったことにより発生した過剰なMACEの発生数、すなわちスタチンを服用していれば回避可能だった過剰なMACEの発生数だった。　また、スタチンの効果の統計的有意性が示された時点を確認するため、累積メタ解析も実施した。回避可能だったMACEは3,470例、死亡は559例　2008～19年に発表された「不必要な臨床試験」は2,045件で、対照群の被験者総数は10万1,486例、スタチン非投与は2万4,638人年だった。　報告された過剰なMACEは、3,470例（95％信頼区間[CI]：3,230～3,619）だった。　内訳をみると、死亡559例（95％CI：506～612）、心筋梗塞の新規発症または再発973例（897～1,052）、脳卒中161例（132～190）、血行再建術83例（58～105）、心不全398例（352～448）、狭心症の再発または悪化1,197例（1,110～1,282）、およびその他のMACEが99例（69～129）だった。

　LDLコレステロール（LDL-C）低下療法により動脈硬化性疾患（ASCVD）の発症は減少しているが、最大耐用量の各種薬剤を用いてもLDL-Cが低下しない患者群がある。従来のLDL-C低下薬は、主にLDL受容体を介する機序によるものであった。angiopoietin-like 3（ANGPTL3）の遺伝的欠如で、中性脂肪（TG）、LDL-Cが低下していることが明らかになり、高脂血症マウスでANGPTL3が過剰産生されていることから、新たな治療ターゲットとしてANGPTL3が注目されるようになった。ANGPTL3はlipoprotein lipase（LPL）活性を阻害することでTGが上昇するが、LDL-Cへの作用は明らかではない。ただ、ANGPTL3を低下させることで、TGおよびLDL-Cが低下することが明らかなことから、現在、ANGPTL3に対するanti-oligonucleotide（ASO）やモノクローナル抗体が作成され、治験が開始されている。とくに家族性高コレステロール血症（FH）では、LDL受容体が欠損、あるいは機能低下していることから従来の薬剤では十分なLDL-C低下効果が認められなかった。本論文では、ANGPTL3に対するモノクローナル抗体（evinacumab）を用いて、従来の治療で不十分であった難治性高コレステロールFH患者を対象に第2相の試験が行われ、最大投与量で50％以上のLDL-C低下効果が認められた。FH患者を対象としているが、FHだけでなく、糖尿病やメタボリック症候群でもLPL活性が高いことが知られ、スタチンなどを用いてLDL-Cを低下させても心血管イベントを低下させることができない残余因子と考えられている。ANGPTL3をターゲットとした脂質異常症の治療により、新たなリスク低下が実現するかもしれない。

　LDLコレステロール（LDL-C）と動脈硬化性疾患の関連は、多くの疫学研究や大規模臨床試験で明らかにされてきた。しかし、75歳までのデータが多く、75歳以上さらに80歳以上の高齢者のデータはほぼなかった。本論文のCopenhagen General Population Study（CGPS）では動脈硬化性疾患の既往のない健康人を追跡した結果、高齢になればなるほど、心筋梗塞および動脈硬化性疾患（心筋梗塞、致死的冠動脈疾患、非致死的、致死的脳梗塞）の発生頻度が増加しかつ、LDL-C値が高くなればなるほど増加している。LDL-C 1mmol/L（ほぼ38.5mg/dL）の上昇の心血管イベント発生率に及ぼす影響は高齢になるほど大きかった。これまでは、疫学調査でも高齢者のfollow-upが十分でない、期間が短いなどの限界があったが、この研究ではほぼ100％の追跡ができている点、80～100歳が3,188人（全体の3％）、70～79歳が1万591人（全体の12％）と多数例が追跡されている点で実態を正確に反映していると考えられる。この対象にmoderate-intensity statinを使用することで、LDL-C 1mmol/Lを低下することで、5年間の心筋梗塞予防のNNTが80歳以上では80、70～79歳では145と他の年齢に比較して効果があると結論付けている。これはあくまで、これまでの介入試験でのLDL-C低下効果の結果からの類推であり、1次予防効果のエビデンスではないことに留意が必要である。ただ、わが国のエゼチミブを用いた75歳以上の高齢者を対象にしたEWTOPIA75試験でもLDL-C低下によるイベント抑制効果が示されている。超高齢化社会に突入したわが国で、高齢者、とくに超高齢者はポリファーマシー、フレイルなど多くの問題を抱えている。脂質低下療法は2次予防では、論をまたないであろうが、1次予防において積極的介入をすべきかどうかは今後明らかにする必要がある。

　rilonaceptはインターロイキン-1（IL-1）の可溶性受容体製剤である。IL-1α、IL-1β双方をトラップして阻害する。当初、関節リウマチでの応用が期待されたが、TNF阻害薬ほど劇的な効果は認められなかったという。希少自己免疫疾患であるクリオピリン関連周期性発熱症候群に対して、2008年にFDAによって承認されたが、日本や欧州では承認に至っていない。　原因不明の再発性心膜炎は、日常の循環器内科診療でたびたび遭遇する疾患である。心嚢穿刺など対症療法しかなく治療に難渋することが多い。本試験は、86人と比較的少数例を対象にした二重盲検第3相試験である。標準的治療を施しても再発する心膜炎の再発を、rilonaceptが有意に抑制した。今後、再発心膜炎への適応拡大が期待される。　さて、動脈硬化性疾患の2次予防、1次予防にスタチンが有効であることが確立している。しかし、スタチンによるリスク低下効果は3割程度であり、7割程度はLDLコレステロールを十分に低下させてもイベントが再発し、残余リスクと呼ばれ問題になっている。　動脈硬化の根本的病態は非感染性の慢性炎症であると20年以上前から提唱され、抗炎症薬が有効であることが期待されていた。積極的な2次予防治療後もCRPが高値の心筋梗塞既往例において、IL-1β中和抗体であるカナキヌマブが心血管イベントを抑制することを示したCANTOS試験が世界を驚かせたことが記憶に新しい。　rilonaceptが、同じIL-1阻害薬であるカナキヌマブと同じように動脈硬化性疾患の残余リスク低減に効果があるのではないかと期待される。今後の大規模臨床研究の結果が楽しみである。しかし、IL-1は、感染に対する生体防御のために必要な免疫の中心的な役割を担うサイトカインであり、その阻害による有害性を慎重に検討する必要がある。実際、CANTOS試験でも蜂窩織炎、致死的感染症、敗血症といった重篤な有害感染性イベントはカナキヌマブで有意に増加した。本試験でも50週程度の比較的短い期間で、注射部位反応と上気道感染症の有害事象がみられている。IL-1阻害治療の長期的安全性も、今後検討されなければならないであろう。

　臨床の科学ではPredefinedがキーワードである。Predefined Endpointの発現率を実薬とプラセボにて比較するランダム化比較試験は、EBMの主軸として重要な役割を演じている。ランダム化比較試験のメタ解析のエビデンスレベルは、ランダム化比較試験よりも高いとpredefineされている。Oxford大学が主導しているAntithrombotic Trialists’ Collaboration, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationなどの主導したアスピリン、スタチンに関する大規模ランダム化比較試験のメタ解析は、アスピリン、スタチンの有効性、安全性の重要なエビデンスを提供した。有効性、安全性の方向が同一となる大規模ランダム化比較試験のメタ解析には大きな価値があると感じる。　メタ解析に科学的価値があるとpredefineされた結果、治療法・薬剤の有効性、安全性が単一のランダム化比較試験にて十分に確立されていない領域にもメタ解析が及んでいる。探索的なメタ解析に抵抗を感じるのは筆者だけであろうか？ 大規模な仮説検証ランダム化比較試験の施行には膨大な努力とコストがかかる。Pubmed searchなどシステム的文献解析にも努力が必要かもしれないが、ランダム化比較試験の計画、実行よりも楽に見える。探索的なメタ解析は「楽をしてhigh impact journalに採択される」邪道に思えてしまう。　本研究にて探索された仮説は重要である。後遺症の残る可能性の高い脳梗塞では、発症時刻が明確でなくてもMRIのDWI-FLAIRがあれば、血栓溶解療法を安全に施行できるように筆者も思う。本研究では、単独では有効性を証明できていない4つのランダム化比較試験をメタ解析して、発症時刻が明確でなくてもMRIのDWI-FLAIRがあればt-PA投与による予後を改善できるとしている。頭蓋内出血は増えるがNet Benefitも良好としている。しかも論文はLancet誌に掲載されている。この論文のメタ解析の科学的価値は、Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationのメタ解析とは質的に異なる。メタ解析のエビデンスレベルは高いとするよりも、「個別のランダム化比較試験にて有効性、安全性が検証された臨床試験」のメタ解析のエビデンスレベルが高いとpredefineしたほうがよいと筆者は考える。

　スタチン治療中の心血管高リスクの患者において、通常治療に加えてのEPAとDHAのカルボン酸製剤（オメガ-3CA）の摂取はコーン油摂取と比較して、主要有害心血管イベント（MACE）の複合アウトカムの発生に有意差はなかったことが示された。オーストラリア・モナシュ大学のStephen J. Nicholls氏らが多施設共同二重盲検無作為化試験「STRENGTH試験」の結果を報告した。EPAとDHAのオメガ-3脂肪酸が心血管リスクを抑制するかは明らかになっていない。一方で、オメガ-3CAはアテローム性脂質異常症や心血管高リスクの患者の脂質および炎症マーカーに対して好ましい効果があることが文書化されていた。著者は、「今回の結果は、MACE抑制を目的とした高リスク患者でのオメガ-3CAの使用を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2020年11月15日号掲載の報告。22ヵ国のスタチン治療中患者を対象に、コーン油と比較　オメガ-3CAまたはコーン油摂取について比較した試験は、北米、欧州、南米、アジア、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカの22ヵ国・675の大学または地域病院で、スタチン治療中で心血管リスクが高く、高トリグリセライド血症およびHDLコレステロール（HDL-C）が低値の患者を対象に行われた。2014年10月30日～2017年6月14日に登録が行われ、試験は2020年1月8日に終了、最終患者の受診は2020年5月14日であった。　被験者は、スタチン等の通常の治療に加えて、4g/日のオメガ-3CAを摂取する群（6,539例）または不活性比較群として機能することを目的としたコーン油を摂取する群（6,539例）に、無作為に割り付けられた。　有効性の主要評価項目は、心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中・冠動脈血行再建術・入院を要した不安定狭心症の複合（MACE）であった。有益性の可能性が見込めず試験は早期に中止　1,384例の患者に主要エンドポイントのイベントが発生した時点（計画では1,600件）で行われた中間解析の結果、オメガ-3CAがコーン油よりも臨床的有益性を認める可能性は低いことが示され、試験は早期に中止となった。　治療中であった1万3,078例の患者（平均年齢62.5［SD 9.0］歳、女性35％、糖尿病70％、LDL-C中央値75.0mg/dL、トリグリセライド中央値240mg/dL、HDL-C中央値36mg/dL、高感度CRP中央値2.1mg/dL）において、1万2,633例（96.6％）が主要エンドポイント発生に関する試験を完了した。　主要エンドポイントの発生は、オメガ-3CA群785例（12.0％）、コーン油群795例（12.2％）であった（ハザード比[HR]：0.99［95％信頼区間[CI]：0.90～1.09］、p＝0.84）。　消化器系の有害事象の発現が、オメガ-3CA群（24.7％）でコーン油群（14.7％）よりも高頻度に観察された。

　難治性高コレステロール血症患者の治療において、アンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）の完全ヒト化モノクローナル抗体であるevinacumab（高用量）はプラセボに比べ、LDLコレステロール値を50％以上低下させることが、米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のRobert S. Rosenson氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月15日号に掲載された。ANGPTL3は、リポタンパク質リパーゼや血管内皮リパーゼを阻害することで、脂質代謝の調節において重要な役割を担っている。ANGPTL3の機能喪失型変異を有する患者は、LDLコレステロールやトリグリセライド、HDLコレステロールが大幅に低下した低脂血症の表現型を示し、冠動脈疾患のリスクが一般集団より41％低いと報告されている。evinacumabは、第II相概念実証研究の機能解析で、LDL受容体とは独立の機序でLDLコレステロールを低下させる作用が示唆されている。皮下投与で3用量、静脈内投与で2用量とプラセボを比較　本研究は、難治性高コレステロール血症患者におけるevinacumabの安全性と有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、20ヵ国85施設が参加した（Regeneron Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18～80歳、難治性高コレステロール血症を有するヘテロ接合性または非ヘテロ接合性の原発性家族性高コレステロール血症で、エゼチミブの有無を問わず、最大耐用量のPCSK9阻害薬またはスタチンに抵抗性の患者であった。難治性高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化による心血管疾患がある場合は70mg/dL以上、ない場合は100mg/dL以上と定義された。　被験者は、evinacumabまたはプラセボを皮下または静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。皮下投与では、450mg/週、300mg/週、300mg/2週、プラセボに1対1対1対1の割合で、静脈内投与では、15mg/kg/4週、5mg/kg/4週、プラセボに1対1対1の割合で割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから16週のLDLコレステロールの変化率とした。HDLコレステロールも用量依存性に低下　272例が登録され、皮下投与例（163例、平均年齢54±13.2歳、女性62％、ヘテロ接合性72％）ではevinacumab 450mg群に40例、同300mg/週群に43例、同300mg/2週に39例、プラセボ群には41例が、静脈内投与例（109例、54.6±11.0歳、56％、81％）では、15mg/kg/4週群に39例、5mg/kg/4週群に36例、プラセボ群には34例が割り付けられた。全例がPCSK9阻害薬の投与を受けており、44％が最大耐用量のスタチン、30％がエゼチミブの投与を受けていた。　16週の時点で、皮下投与例におけるベースラインからのLDLコレステロール値の変化率の最小二乗平均値の差は、450mg群とプラセボ群が－56.0ポイント、300mg/週群とプラセボ群が－52.9ポイント、300mg/2週群とプラセボ群は－38.5ポイントであった（いずれもp＜0.001）。また、静脈内投与例における変化率の最小二乗平均値の差は、15mg/kg/4週群とプラセボ群が－50.5ポイント（p＜0.001）、5mg/kg/4週群とプラセボ群は－24.2ポイントの差であった。皮下投与例、静脈内投与例とも、2週後にはevinacumab治療への反応が認められ、16週まで維持された。　脂質値は、evinacumabの皮下投与および静脈内投与が、プラセボに比べて実質的に低下した。リポ蛋白(a)を除き、アテローム性リポ蛋白はevinacumabの用量依存性に低下した。　皮下投与例におけるHDLコレステロールの16週時のベースラインからの変化は、450mg群が－27.9％、300mg/週群が－30.3％、300mg/2週は－19.5％であり、プラセボ群は－1.7％であった。また、静脈内投与例では、15mg/kg/4週群が－31.4％、5mg/kg/4週群は－14.9％であり、プラセボ群は1.9％だった。　治療期間中の有害事象の発生率は各群54～84％の範囲であり、重篤な有害事象の発生率は3～16％の範囲であった。治療中止の原因となった有害事象は、3～6％で発生した。　著者は、「これらの結果は、ANGPTL3の阻害による、心血管疾患に対する潜在的な有益性を支持するものである」と結論し、「evinacumabで観察されたHDLコレステロール低下の重要性はまだ十分に解明されていないが、自然発生的な遺伝学的ANGPTL3欠損症の患者では、低HDLコレステロールは心血管疾患のリスク増大とは関連がなかったと報告されている」と指摘している。

　非アテローム性心血管疾患・非糖尿病・スタチン非服用で、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールが上昇した70～100歳集団は、心筋梗塞やアテローム性心血管疾患イベントの絶対リスクが最も高いことが、デンマーク・オーフス大学病院のMartin Bodtker Mortensen氏らが行った、同国一般住民を対象とした大規模コホート試験「Copenhagen General Population Study（CGPS）」で明らかにされた。一方で、同70～100歳集団は、同イベントの発症を5年間で1件予防するための必要治療数（NNT）が最も低いことも示された。著者は、「本試験のデータは、増え続ける70～100歳集団の心筋梗塞およびアテローム性心血管疾患の負荷を軽減するために必要な予防戦略にとって重要なものである」と述べている。先行研究では、70歳以上のLDLコレステロール値上昇は同イベント発症リスク増大と関連していないとされていた。Lancet誌2020年11月21日号掲載の報告。アテローム性心血管疾患・糖尿病、スタチン服用のない20～100歳を追跡　研究グループは先行研究の仮説を直近の70～100歳集団で検証するため、2003年11月25日～2015年2月17日に9万1,131例を対象に行われたCGPSの被験者データを解析した。被験者の年齢は20～100歳で、ベースラインでアテローム性心血管疾患や糖尿病がなく、スタチンを服用していない参加者を包含した。LDLコレステロール値は標準的な病院検査法を用いて測定された。　心筋梗塞およびアテローム性心血管疾患についてハザード比（HR）と絶対イベント率を算出し、5年間でイベント1件を予防するためのNNTを推算して評価した。LDL-Cが1.0mmol/L増でMIリスク1.3倍、70歳以上で増幅顕著　被験者9万1,131例は2018年12月7日まで、平均7.7（SD 3.2）年追跡を受けた。その間に1,515例が初回心筋梗塞を、また3,389例がアテローム性心血管疾患を発症した。　心筋梗塞リスクは、LDLコレステロール値が1.0mmol/L上昇するごとに増大することが、全年齢集団において認められた（HR：1.34、95％信頼区間[CI]：1.27～1.41）。同増大の関連は、いずれの年齢群においてもみられ（HRは20～49歳：1.68、50～59歳：1.28、60～69歳：1.29、70～79歳：1.25、80～100歳：1.28）、70～100歳でもリスクの増大はみられた。　アテローム性心血管疾患リスクも、LDLコレステロール値が1.0mmol/L上昇するごとに増大することが、全年齢集団において認められ（HR：1.16、95％CI：1.12～1.21）、70～100歳でもリスクの増大はみられた（HRは70～79歳：1.12、80～100歳：1.16）。　心筋梗塞リスクは、LDLコレステロール値5.0mmol/L以上上昇が3.00mmol/L未満上昇に比べ増大することも認められた。80～100歳のHRは2.99（95％CI：1.71～5.23）、70～79歳では同1.82（1.20～2.77）だった。　LDLコレステロール値の1.0mmol/L上昇ごとの心筋梗塞発症率（件/1,000人年）は、70～100歳群で最大で、年齢が下がるにつれて減少した。心筋梗塞を5年間で1件予防するためのNNTは、全集団が中程度のスタチン療法を受けた場合、70～100歳が最小で（NNTは70～79歳：145、80～100歳：80）、年齢が下がるにつれて増加した（同60～69歳：261、50～59歳：439、20～49歳：1,107）。

　本論文は24の大規模臨床試験における75歳以上の高齢者2万1,492例について、コレステロール治療と心血管合併症リスク低下との関連をメタ解析した成績である。結果から言うと、75歳以上の高齢者でも若・中年者同様にコレステロール値は下げたほうが心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントリスクは有意に低下するという結果であった。　LDLコレステロール値を1mmol/L（38.67mg/dL）下げると心血管イベント低下率は26％で75歳未満の低下率15％と差がないという結果は、高齢者でもコレステロールの高い症例では心血管イベントは抑制できることを明瞭に示した。　このメタ解析は心血管リスクを有している高コレステロール例を下げることのメリットを実証したものであり、一般住民での追跡研究のメタ解析ではない。したがって、一般住民でのコレステロール値が低いほうが生命予後がよいか否かとの論争とは論点が異なる。　メタ解析の課題の1つである臨床試験の選択における恣意性に関しては、Cholesterol Treatment Trialist’s Collaboration（CTTC）の24試験も含んでおり問題がないと思われる。　メタ解析の避けられない短所として注意すべき点である患者背景の非均一性に関しては、多様性を特徴とする高齢者対象であるだけに、本研究の結果をそのまま臨床の場における高齢者の治療に当てはめるわけにはいかない。本メタ解析に含まれている臨床研究では、フレイルや認知機能障害、腎機能障害例の多くは除外されていることは念頭に置くべきである。また、有効性を検証するメタ解析では、有害事象や安全性に関する情報が希薄になりがちであることにも注意が必要である。　高齢者におけるリスクのある高コレステロール血症に対しても若・中年者同様に、厳格なコレステロール管理が重要であることを念頭に置きつつ、安全性を考慮しながら個別的な治療を心掛ける必要がある。