ジェンマブは2025年5月21日、がん化学療法後に増悪した進行または再発の子宮頸がんに対する治療薬として、チソツマブ べドチン（遺伝子組換え）（商品名：テブダック点滴静注用40mg）を発売したことを発表した。本剤は、組織因子を標的とするヒトモノクローナル抗体に、プロテアーゼ切断可能なリンカーを用いて微小管阻害薬モノメチルアウリスタチンE（MMAE）を共有結合させた、進行または再発の子宮頸がんに対するファースト・イン・クラスの抗体薬物複合体（ADC）である。　チソツマブ べドチンは、国際共同無作為化非盲検第III相試験（innovaTV 301/SGNTV-003試験）などの成績に基づいて承認された。innovaTV 301/SGNTV-003試験では、化学療法の前治療歴がある進行または再発の子宮頸がん患者502例（日本人患者101例を含む）を対象として、治験担当医師が選択した化学療法単剤との比較において、主要評価項目である全生存期間を統計学的有意に延長した。＜製品概要＞商品名：テブダック点滴静注用40mg一般名：チソツマブ ベドチン（遺伝子組換え）効能又は効果：がん化学療法後に増悪した進行又は再発の子宮頸癌効能又は効果に関連する注意：1.本剤の1次治療における有効性及び安全性は確立していない。2.本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。用法及び用量：通常、成人にはチソツマブ ベドチン（遺伝子組換え）として1回2mg/kg（体重）を30分以上かけて、3週間間隔で点滴静注する。ただし、1回量として200mgを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。薬価：テブダック点滴静注用40mg 252,241円製造販売承認日：2025年3月27日薬価基準収載日：2025年5月21日発売日：2025年5月21日製造販売元：ジェンマブ株式会社

　最大耐用量の脂質低下療法を受け、心血管イベントのリスクが高いアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）または家族性高コレステロール血症（FH）ヘテロ接合体の患者において、プラセボと比較してCETP阻害薬obicetrapibはLDLコレステロール（LDL-C）値を有意に低下させ、安全性プロファイルは大きな差はないことが、オーストラリア・Monash大学のStephen J. Nicholls氏らBROADWAY Investigatorsが実施した「BROADWAY試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年5月7日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照比較試験、84日目までのLDL-C値の変化率を評価　BROADWAY試験は、心血管イベントのリスクが高い患者におけるobicetrapibの脂質値に及ぼす効果を評価し、安全性と副作用プロファイルを明らかにすることを目的とする無作為化プラセボ対照比較試験であり、2021年12月～2023年8月に、中国、欧州、日本、米国の188施設で患者の無作為化を行った（NewAmsterdam Pharmaの助成を受けた）。　年齢18歳以上、FHヘテロ接合体またはASCVDの既往歴を有し、最大耐用量の脂質低下療法を受けている患者を対象とした。LDL-C値≧100mg/dLまたは非HDLコレステロール（非HDL-C）値≧130mg/dLの患者、あるいはLDL-C値55～100mg/dLまたは非HDL-C値85～130mg/dLで少なくとも1つの心血管リスク因子を持つ患者を適格とした。エゼチミブ、bempedoic acid（ベムペド酸）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害薬の使用の有無は問わなかった。　これらの患者を、obicetrapib（10mg、1日1回）を経口投与する群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、365日間投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから84日目までのLDL-C値の変化率とした。365日目までの変化率も良好　2,530例（平均年齢65歳、女性34％）を無作為化の対象とし、obicetrapib群に1,686例、プラセボ群に844例を割り付けた。全体のベースラインの平均LDL-C値は98mg/dL、平均HDL-C値は49mg/dL、平均BMIは29であり、糖尿病が38％、ASCVDが89％、FHヘテロ接合体が17％であった。91％がスタチン（70％が高強度スタチン）、27％がエゼチミブ、4％がPCSK9阻害薬の投与を受けていた。　ベースラインから84日目までのLDL-C値の最小二乗平均変化率は、プラセボ群が2.7％（95％信頼区間[CI]：－0.4～5.8）であったのに対し、obicetrapib群は－29.9％（95％CI：－32.1～－27.8）と有意な差を認めた（群間差：－32.6％ポイント［95％CI：－35.8～－29.5］、p＜0.001）。84日目の平均（±SD）LDL-C値は、obicetrapib群が62.8（±37.3）mg/dL、プラセボ群は92.3（±35.1）mg/dLであった。　また、84日目にLDL-C値＜40mg/dLを達成した患者の割合は、obicetrapib群27.9％、プラセボ群1.1％、＜55mg/dL達成率はそれぞれ51.0％および8.0％、＜70mg/dL達成率は68.4％および27.5％だった。　ベースラインから4つの評価時点までのLDL-C値の最小二乗平均変化率（副次エンドポイント）は、30日目（群間差：－36.6％ポイント［95％CI：－39.1～－34.2］）、180日目（－32.7％ポイント［－36.0～－29.4］）、270日目（－30.2％ポイント［－33.6～－26.8］）、365日目（－24.0％ポイント［－27.9～－20.1］）のいずれにおいてもobicetrapib群で良好であった（すべてp＜0.001）。　また、ベースラインから84、180、365日目までのアポリポ蛋白B、非HDL-C値、HDL-C値の最小二乗平均変化率もobicetrapib群で優れた（すべてp＜0.001）。有害事象は両群とも約6割、重症度などにも差はない　試験期間中の有害事象は、obicetrapib群で59.7％、プラセボ群で60.8％に発現した。有害事象の重症度、試験レジメンとの関連、投与中止の理由に関して両群間に明確な差を認めず、頻度の高い有害事象（COVID-19、高血圧症、上気道感染症、上咽頭炎、関節痛、尿路感染症など）の発現率も両群で同程度だった。　心血管イベント（冠動脈心疾患死、非致死的心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術）はobicetrapib群で4.2％、プラセボ群で5.2％に発生した。血圧には、両群ともベースラインからの明らかな変化はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、心血管イベントのリスクが高い患者において、obicetrapibが脂質低下療法の補助薬として有用である可能性を示唆する」「本薬が、ASCVDの予防に有用な治療薬となるかについては、さらなる臨床試験で検討する必要がある」としている。

　obicetrapibとエゼチミブの固定用量配合剤（FDC）は、最大耐用量の脂質低下療法を受けている動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）既往または高リスク患者のLDL-コレステロール（LDL-C）値を、各単独投与あるいはプラセボと比較して有意に低下させたことが示された。米国・Cleveland ClinicのAshish Sarraju氏らが、米国の48施設で実施した第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「TANDEM試験」の結果を報告した。著者は、「この経口・配合剤単剤療法は、ASCVD既往または高リスク患者におけるLDL-C管理を改善する可能性がある」とまとめている。obicetrapibはコレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害薬で、非ASCVD患者を対象とした小規模な第II相試験で、単独投与またはエゼチミブとの併用投与でLDL-C値を低下させることが示されていた。Lancet誌オンライン版2025年5月7日号掲載の報告。obicetrapib/エゼチミブ配合剤、各単独、プラセボのLDL-C低下効果を比較　研究グループは、ASCVD またはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の既往を有する、またはASCVD の複数のリスク因子を有する患者で、エゼチミブを除く最大耐用量の脂質低下療法を安定的に受けているにもかかわらず空腹時LDL-C値が1.8mmol/L（70mg/dL）以上、あるいはスタチン不耐の18歳以上の患者を、obicetrapib10mg＋エゼチミブ10mg併用群（FDC群）、obicetrapib10mg群、エゼチミブ10mg群、またはプラセボ群に1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、1日1回84日間経口投与した。　主要エンドポイントは、ITT集団におけるLDL-C値のベースラインから84日目までの変化率で、FDC群とプラセボ群、エゼチミブ群およびobicetrapib群、ならびにobicetrapib群とプラセボ群の4つを比較した。obicetrapib/エゼチミブ配合剤、プラセボと比較しLDL-C値が48.6％低下　2024年3月4日～7月3日に407例が無作為化された（FDC群102例、obicetrapib群102例、エゼチミブ群101例、プラセボ群102例）。患者背景は、年齢中央値が68.0歳（四分位範囲：62.0～73.0）、女性が177例（43％）で、ベースラインの平均LDL-C値はFDC群2.5mmol/L、obicetrapib群2.6mmol/L、エゼチミブ群2.5mmol/L、プラセボ群2.4mmol/Lであった。　84日時点でのLDL-C低下率のFDC群と各群との差（最小二乗平均差）は、プラセボ群で－48.6％（95％信頼区間：－58.3～－38.9）、エゼチミブ群で－27.9％（－37.5～－18.4）、obicetrapib群で－16.8％（－26.4～－7.1）であり、obicetrapib群とプラセボ群との差は－31.9％（22.1～41.6）であった。　有害事象の発現率は、FDC群51％（52/102例）、obicetrapib群54％（55/102例）、エゼチミブ群53％（54/101例）で3群は同程度で、プラセボ群が37％（38/102例）と最も低かった。　重篤な有害事象は、FDC群で3例（3％）、obicetrapib群で6例（6％）、エゼチミブ群で7例（7％）、プラセボ群で4例（4％）に発現した。　死亡は、FDC群1例（1％）、obicetrapib群1例（1％）、エゼチミブ群1例（1％）に認められ、プラセボ群では死亡例の報告はなかった。

　痛みや高血圧、糖尿病、脂質異常症の治療薬として、アスピリン、イブプロフェン、スタチン系薬剤、β遮断薬などを使用している人では、パーキンソン病（PD）の発症が遅くなる可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。特に、PDの症状が現れる以前からβ遮断薬を使用していた人では、使用していなかった人に比べてPDの発症年齢（age at onset；AAO）が平均で10年遅かったという。米シダーズ・サイナイ医療センターで神経学副部長兼運動障害部門長を務めるMichele Tagliati氏らによるこの研究結果は、「Journal of Neurology」に3月6日掲載された。　PDは進行性の運動障害であり、ドパミンという神経伝達物質を作る脳の神経細胞が減ることで発症する。主な症状は、静止時の手足の震え（静止時振戦）、筋強剛、バランス障害（姿勢反射障害）、動作緩慢などである。　この研究では、PD患者の初診時の医療記録を後ろ向きにレビューし、降圧薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、スタチン系薬剤、糖尿病治療薬、β2刺激薬による治療歴、喫煙歴、およびPDの家族歴とPDのAAOとの関連を検討した。対象は、2010年10月から2021年12月の間にシダーズ・サイナイ医療センターで初めて診察を受けた1,201人（初診時の平均年齢69.8歳、男性63.5％、PDの平均AAO 63.7歳）の患者とした。　アテノロールやビスプロロールなどのβ遮断薬使用者のうち、PDの発症前からβ遮断薬を使用していた人でのAAOは72.3歳であったのに対し、β遮断薬非使用者でのAAOは62.7歳であり、発症前からのβ遮断薬使用者ではAAOが平均9.6年有意に遅いことが明らかになった。同様に、その他の薬剤でもPDの発症前からの使用者ではAAOが、スタチン系薬剤で平均9.3年、NSAIDsで平均8.6年、カルシウムチャネル拮抗薬で平均8.4年、ACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）で平均6.9年、利尿薬で平均7.2年、β刺激薬で平均5.3年、糖尿病治療薬で平均5.2年遅かった。一方で、喫煙者やPDの家族歴を持つ人は、PDの症状が早く現れる傾向があることも示された。例えば、喫煙者は非喫煙者に比べてAAOが平均4.8年早かった。　Tagliati氏は、「われわれが検討した薬剤には、炎症抑制効果などの共通する特徴があり、それによりPDに対する効果も説明できる可能性がある」とシダーズ・サイナイのニュースリリースで話している。　さらにTagliati氏は、「さらなる研究で患者をより長期にわたり観察する必要はあるが、今回の研究結果は、対象とした薬剤が細胞のストレス反応や脳の炎症を抑制することで、PDの発症遅延に重要な役割を果たしている可能性が示唆された」と述べている。

　症候性末梢動脈疾患（PAD）の罹患者は世界で2億3,000万人超と推定され、高齢化により増加している。PAD患者の機能低下と健康関連QOL低下を改善する治療は、ほとんどなかった。米国・コロラド大学のMarc P. Bonaca氏らは第IIIb相二重盲検無作為化プラセボ対照試験のSTRIDE試験にて、PADを有する2型糖尿病（DM）患者においてセマグルチドがプラセボと比較して歩行距離を改善することを示した。20ヵ国112の外来臨床試験施設で行われた。　2型DMで間欠性跛行を伴うPAD（Fontaine分類IIa度、歩行可能距離＞200m）を有し、足関節上腕血圧比（ABI）≦0.90または足趾上腕血圧比（TBI）≦0.70の患者を対象とした。セマグルチド1.0mgを週1回52週間皮下投与する群（396例）またはプラセボ群（396例）に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは、定荷重トレッドミルで測定した52週時点の最大歩行距離の対ベースライン比であった。25％が女性で年齢中央値は68.0歳、ベースラインのABIの幾何平均値は0.75、同TBIは0.48、最大歩行距離中央値185.5m、追跡期間中央値は13.2ヵ月であった。　主要エンドポイントは、セマグルチド群（1.21［四分位範囲[IQR]：0.95～1.55］）がプラセボ群（1.08［0.86～1.36］）よりも有意に大であった（推定治療群間比：1.13［95％信頼区間：1.06～1.21］、p＝0.0004）。52週時点の最大歩行距離の絶対改善中央値は、セマグルチド群37m（IQR：－8～109.0）、プラセボ群13m（－26.5～70.0）であった。重篤な有害事象はセマグルチド群19％、プラセボ群20％であり、試験薬に関連した重篤な有害事象はセマグルチド群1％、プラセボ群2％で重篤な胃腸障害の頻度が最も高かった。治療に関連した死亡はなかった。　PADの治療は運動療法とアスピリンまたはクロピドグレル、シロスタゾール、スタチンが基本であり、下肢血行再建術後のPADにはリバーロキサバン2.5mgの1日2回経口投与＋アスピリンが承認されている。2020年Marc P. Bonaca氏らによるVOYAGER PAD試験にて主要有害下肢/心血管イベントリスクの低下が示されたことによる。一方、STRIDE試験では歩行距離の延長と副次的評価項目のABI改善が示されており、PAD＋2型DM患者に対するセマグルチドの早期承認が望まれる。心血管合併症などでシロスタゾールが使用しにくい患者にとくに有効と考えられる。なお、事後解析では救肢のための血行再建術＋薬物追加＋死亡も有意に減少していた。　著者らはメカニズムを強調していないが、PAD患者はもともと体重があまり大きくないため体重減少の効果は少なそうである。GLP-1受容体作動薬のDMの臨床試験のメタ解析にてCRP値の低下を含む抗炎症作用が示されており、心血管イベント抑制だけでなく血管自体に効いているという可能性がある。非DM患者に対する効果も興味深いところである。

　近年、スタチンの使用が白内障の発症に影響を及ぼす可能性が示唆されている1）。そこで、日本人におけるスタチン使用と白内障の発症との関連性について、日本大学薬学部のKazuhiro Kawabe氏らが検討し、中年層でのスタチン使用が白内障リスクを約1.5倍高めることを明らかにした。Scientific Reports誌2025年4月19日号掲載の報告。　研究者らは、日本人の健康診断および保険請求データベースの2005年1月1日～2017年12月31日に記録されたデータを用いて後ろ向きコホート研究を実施。健康診断データの脂質異常症117万8,560例のうち72万4,200例をスタチン非使用群とスタチン使用群（新規使用）に分類し、未調整/年齢・性別による調整/多変量調整のハザード比（HR）を算出してCox比例ハザード回帰分析を行った。主要評価項目はスタチンの使用と白内障リスクの関連性を評価。副次評価項目として、使用されたスタチンの力価や特徴、スタチンごとの白内障リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・集団の平均年齢は、スタチン使用群が51.7歳、スタチン非使用群が45.6歳だった。 ・平均追跡期間は使用群で1.3年、非使用群で3.2年だった。 ・スタチン非使用群と比較し、スタチン使用群では白内障の発症リスク上昇との関連が認められた（調整HR：1.56、95%信頼区間：1.43～1.70）。 ・白内障の粗発生率はスタチン非使用群で1,000人年当たり2.4だったのに対し、スタチン使用群では低力価スタチンの場合は8.8、高力価スタチンの場合は8.7であった。 ・白内障発症リスクをスタチンの力価でみると、高力価スタチンはHR：1.61（同：1.44～1.79）、低力価スタチンはHR：1.48（同：1.30～1.70）と、高力価スタチンのほうが発症リスクはやや高かった。 ・脂溶性スタチンおよび水溶性スタチンのHRは、それぞれ1.56（同：1.39～1.75）と1.56（同：1.38～1.75）であった。 ・フルバスタチンとシンバスタチンを除くすべてのスタチン使用群において、白内障発症リスクが上昇した（アトルバスタチン：1.73［同：1.48～2.03］、ロスバスタチン：1.52［同：1.32～1.74］、ピタバスタチン：1.35［同：1.12～1.64］、プラバスタチン：1.67［同：1.36～2.06］）。

解説高コレステロール血症のコントロールに、ロスバスタチン15mgを長期投与していたところ、B事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）が適用されて10mgに査定となりました。査定の原因を調べるためにカルテを参照しました。前年9月半ばの受診時に、検査結果から重症例と判断されてロスバスタチンが15mgに増量されていました。その後、毎月の受診時に肝機能検査が実施されていました。添付文書の「重要な基本的注意」には、「増量後12週までの間は、原則、月に1回、それ以降は定期的（半年に1回など）に肝機能検査を行うこと」とあります。12月分のレセプトでは、12週を超えていないにもかかわらず検査料が請求されていませんでした。また、3ヵ月分の長期投与が行われていました。レセプトには、コメントや症状詳記の表示はありませんでした。そのために重症例ではないと判断され、一般患者の上限量の10mgまでを認める査定となったものではないかと推測しました。医師には、添付文書に「検査を行うこと」と記載されている場合には、該当検査を実施していただくように伝えました。その場合には、検査に対応する病名に加えて、「添付文書に基づき検査実施」とレセプトに記載をしておくとよいでしょう。

　米国・スタンフォード大学のMichael Pomirchy氏らは、オーストラリアにおける準実験的研究の結果、帯状疱疹（HZ）ワクチンの接種が認知症のリスクを低下させる可能性があることを示した。オーストラリアでは、全国的なワクチン接種プログラムにおいて2016年11月1日から70～79歳を対象に弱毒HZ生ワクチンの無料接種を開始。同時点で1936年11月2日以降に生まれた人（2016年11月1日時点で80歳未満）が対象で、それ以前に生まれた人（80歳になっていた人）は対象外であったことから、著者らは、年齢がわずかに異なるだけで健康状態や行動は類似していると想定される集団を比較する準実験的研究の利点を活用し、HZワクチン接種の適格基準日である1936年11月2日の前後に生まれた人について解析した。結果を踏まえて著者は、「先行研究であるウェールズでの知見を裏付ける結果であり、認知症に対するHZワクチン接種の潜在的利益には因果関係がある可能性が高いエビデンスを提供するものである」とまとめている。JAMA誌オンライン版2025年4月23日号掲載の報告。誕生日で分かれたワクチン接種適格者と不適格者の、認知症新規診断率を比較　研究グループは、オーストラリアにおけるプライマリケアの電子カルテ情報を提供している医療情報会社「PenCS」のデータを用い、2016年11月1日時点で50歳以上で、1993年2月15日～2024年3月27日にプライマリケア65施設を受診した患者10万1,219例を対象に、認知症の新規診断とHZワクチン接種との関連について解析した。この65施設は、PenCSソフトウェアを使用しており、電子カルテのデータを研究に使用することに同意した施設である。　主要アウトカムは、追跡期間中（2016年11月1日～2024年3月27日）に新たに診断された認知症であった。回帰不連続（RD）デザインを用い、HZワクチン接種の生年月日適格基準である1936年11月2日以降に生まれた接種適格者と、それ以前に生まれた接種不適格者を比較した。RDデザインでは、閾値周辺の帯域に分析を制限することに加えて、閾値（1936年11月2日）に最も近い日に生まれた人に最も高い重みが割り当てられる。追跡期間7.4年間において、接種適格者で認知症診断確率が1.8％ポイント低い　10万1,219例のうち52.7％が女性で、2016年11月1日時点の平均年齢は62.6歳（SD 9.3）であった。このうち、主要解析の解析対象集団（平均二乗誤差の最適帯域である1936年11月2日の前後482週間に生まれた人）は1万8,402例で、54.3％が女性で、平均年齢は77歳（SD 4.7）であった。これら集団の接種適格者と不適格者で、ベースラインにおける過去の予防的医療の利用状況や慢性疾患既往歴に差はなかった。　追跡期間においてHZワクチン接種を受ける確率は、適格基準日後1週間に生まれた接種適格者では、基準日前の1週間に生まれた接種不適格者と比べて16.4％ポイント（95％信頼区間[CI]：13.2～19.5、p＜0.001）高いと推定された。両集団は、HZワクチン接種確率を除けば、肥満、脂質異常症、高血圧、糖尿病、喫煙、降圧薬またはスタチンの使用や、HZワクチン以外のワクチン接種などの他の予防医療サービス利用の確率は類似していた。　追跡期間7.4年間に新たに認知症と診断される確率は、接種適格者では不適格者より1.8％ポイント（95％CI：0.4～3.3、p＝0.01）低かった。接種適格性について、他の予防医療サービスを受ける確率や、認知症以外の慢性疾患の診断を受ける確率への影響はみられなかった。

　開発中の長期持続型低分子干渉RNA（siRNA）薬lepodisiranについて、投与後60～180日に血清リポ蛋白(a)（Lp(a)）値を低下したことが示された。米国・Cleveland Clinic Coordinating Center for Clinical ResearchのSteven E. Nissen氏らALPACA Trial Investigatorsが、第II相試験である国際多施設共同無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。Lp(a)値の上昇は、アテローム性心血管疾患と関連する。lepodisiranは、肝臓でのLp(a)の産生を標的とし、第I相試験では、最高試験用量608mgの単回投与が337日間にわたりLp(a)値を90％以上低下したことが示された。今回報告された第II相試験は、Lp(a)高値の集団でのlepodisiranのさらなる安全性を評価するとともに、Lp(a)値低下の大きさと期間を明らかにし、現在進行中の心血管アウトカムを評価する長期の第III相試験の用量と投与間隔の設定を目的として実施された。NEJM誌オンライン版2025年3月30日号掲載の報告。5つの用量群で60～180日におけるLp(a)値の低下率を評価　第II相試験は2022年11月11日～2023年4月17日に、アルゼンチン、中国、デンマーク、ドイツ、日本、メキシコ、オランダ、ルーマニア、スペインおよび米国の66施設で行われた。対象は、Lp(a)値175nmol/L以上で、スタチン、PCSK9阻害薬、その他のLp(a)値に影響を及ぼすことが知られる脂質異常症治療薬の投与を受けている場合は、スクリーニング前4週間以上にわたり投与量が安定していた40歳以上の成人であった。　研究グループは被験者を、次の5群に1対2対2対2対2の割合で割り付けた。すべてが皮下投与で、（1）ベースラインと180日時にlepodisiran 16mg（16mg群）、（2）同96mg（96mg群）、（3）同400mg（400mg・400mg群）、（4）ベースラインにlepodisiran 400mg、180日時にプラセボ（400mg・プラセボ群）、（5）ベースラインと180日時にプラセボ（プラセボ群）。主要解析では、ベースラインでlepodisiran 400mg投与を受けた（3）と（4）の2つの群のデータをまとめて（400mg統合群）分析した。　主要エンドポイントは、60～180日の血清Lp(a)値のベースラインからの時間平均低下率（lepodisiran群とプラセボ群の差［すなわちプラセボ補正後］）であった。400mg投与で60～180日に93.9％ポイント低下、30～360日に88.5～94.8％ポイント低下　計320例が無作為化された。平均年齢は62.7歳、138例（43％）が女性、219例（68％）が心血管イベントの高リスク基準を満たしており、153例（48％）が冠動脈疾患既往、99例（31％）が心筋梗塞既往であった。血清Lp(a)中央値は253.9nmol/L、LDLコレステロール中央値は79.3mg/dL、アポリポ蛋白B値79.0mg/dL、また、併用薬はスタチンが236例（74％）、エゼチミブが105例（33％）、PCSK9阻害薬が19例（6％）であった。　60～180日の血清Lp(a)値のベースラインからの、血清Lp(a)値の時間平均低下率（プラセボ補正後）は、16mg群40.8％ポイント（95％信頼区間[CI]：－55.8～－20.6）、96mg群75.2％ポイント（－80.4～－68.5）、400mg統合群93.9％ポイント（－95.1～－92.5）であった。　30～360日のベースラインからの同低下率は、16mg群41.2％ポイント（95％CI：－55.4～－22.4）、96mg群77.2％ポイント（－81.8～－71.5）、400mg・400mg群94.8％ポイント（－95.9～－93.4）、400mg・プラセボ群88.5％ポイント（－90.8～－85.6）であった。　重篤な有害事象は35例で報告されたが、試験担当医師がlepodisiranまたはプラセボに関連したと判定した事例はなかった。概して軽度の注射部位反応が用量依存性に報告され、lepodisiranの最高投与量群（400mg・400mg群）の発現率12％（8/69例）が最高であった。

　日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドラインである『2025年改訂版 心不全診療ガイドライン』が、2025年3月28日にオンライン上で公開された1）。2018年に『急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）』が発刊され、2021年にはフォーカスアップデート版が出された。今回は国内外の最新のエビデンスを反映し、7年ぶりの全面改訂となる。2025年3月28～30日に開催された第89回日本循環器学会学術集会にて、本ガイドライン（GL）の合同研究班員である北井 豪氏（国立循環器病研究センター 心不全・移植部門 心不全部）が、GL改訂の要点を解説した。　本GLの改訂に当たって、高齢化の進行を考慮した高齢者心不全診療の課題や特異性に注目し、最新の知見・エビデンスを盛り込んで、実臨床に即した推奨が行われた。専門医だけでなく、一般医やすべての医療従事者に理解しやすく、実践的な内容とするため、図表を充実することが重視されている。また、エビデンスが十分ではない領域も、臨床上重要な課題や実際の診療に役立つ内容は積極的に取り上げられている。本GLは全16章で構成され、最後に3つのクリニカルクエスチョン（CQ）が記載された。本GLはオンライン版のほか、アプリ版も発表されている。また、本GLの英語版が、Circulation Journal誌とJournal of Cardiac Failure誌に同時掲載された2,3）。　北井氏が解説した重要な改訂点は以下のとおり。心不全の定義　日米欧の心不全学会3学会合同で策定された「Universal definition and classification of heart failure（UD）」4）に基づき、「心不全とは、心臓の構造・機能的な異常により、うっ血や心内圧上昇、およびあるいは心拍出量低下や組織低灌流をきたし、呼吸困難、浮腫、倦怠感などの症状や運動耐容能低下を呈する症候群」と定義が改訂された。心不全症状・徴候は、「ナトリウム利尿ペプチド（BNP/NT-proBNP）の上昇」あるいは「心臓由来の肺うっ血または体うっ血の客観的所見」のいずれかによって裏付けられるとしている。診断と経時的評価：BNP/NT-proBNPカットオフ値　心不全診断のプロセスがフローチャートで表示された。症状、身体所見、一般検査に加えて、「ナトリウム利尿ペプチド（BNP/NT-proBNP）」と「心エコー」が診断の中心となっている。身体所見としてのうっ血や、バイオマーカーが重要視され、診断だけでなく予後評価目的でも、BNP/NT-proBNPを測定することが推奨されている。BNP/NT-proBNPのカットオフ値は、2023年に日本心不全学会から発表されたステートメント5）に準拠し、以下のように設定された。・前心不全―心不全の可能性がある、外来でのカットオフ値BNP≧35pg/mLNT-proBNP≧125pg/mL・心不全の可能性が高い、入院/心不全増悪時のカットオフ値BNP≧100pg/mLNT-proBNP≧300pg/mL左室駆出率（LVEF）による分類　UDを参考に、左室駆出率（LVEF）による心不全の分類が、国際的な基準に合わせて統一された。・HFrEF（LVEFの低下した心不全）：LVEF≦40％・HFmrEF（LVEFの軽度低下した心不全）：LVEF 41～49％・HFpEF（LVEFの保たれた心不全）：LVEF≧50％　HFmrEFについて、2021年フォーカスアップデート版では、HF with mid-range EFと記載していたが、本GLではHF with mildly-reduced EFの呼称を採用している。上記のほか、HFrEFだった患者がLVEF40％超へ改善し、LVEFが10％以上向上した場合をHFimpEF（LVEFの回復した心不全）と定義している。心不全ステージと病の軌跡　心不全の進行について、A～Dのステージに分類している。・ステージA（心不全リスクあり）：高血圧、糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、肥満など・ステージB（前心不全）：構造的/機能的心疾患はあるが、心不全の症状や徴候がない・ステージC（症候性心不全）：ナトリウム利尿ペプチド上昇、うっ血などの症状が出現・ステージD（治療抵抗性心不全）：薬物療法に反応せず、補助循環や移植が必要　前GLから踏襲し「心不全ステージの治療目標と病の軌跡」の図が掲載されている。従来は病状経過に伴うQOLの悪化の軌跡のみ示されていたが、今回のGLより、治療介入することでイベントやステージ移行を遅らせる改善した場合の軌跡が加えられた。遺伝学的検査　心不全・心筋症において遺伝学的検査が近年より重視されてきている。特徴的な臨床所見等により遺伝性心疾患が疑われる場合は、診断・治療・予後予測に役立てるために、発端者に対する遺伝学的検査を考慮することが推奨クラスIIa。また、遺伝学的検査を行う際には、遺伝カウンセリングを提供する、または紹介する体制を整えることが推奨クラスI。ADL/QOL評価、リスクスコア　ADL（日常生活動作）・QOL（生活の質）の向上は、予後の改善と同様に心不全患者の重要な治療目標であり、臨床試験でもアウトカムとして採用されている。日常診療でも患者報告アウトカムを評価することを考慮することや、患者の予後を示すリスクスコアを使用して予後予測を行うことが推奨に挙げられている。心不全予防（ステージA・B）　ステージA（心不全リスク）において、高血圧、糖尿病、肥満、動脈硬化性疾患、冠動脈疾患に加え、本GLにて慢性腎臓病（CKD）が新たなリスク因子に加えられた。ステージAへの介入として、2型糖尿病かつCKD患者に対して、心不全発症あるいは心血管死予防のために、SGLT2阻害薬あるいはフィネレノンの使用が推奨クラスIとされた。　ステージB（前心不全）について、「構造的心疾患および左室内圧上昇のカットオフ値の目安」が表にまとめられている。ステージBへの介入として、患者の状況によりACE阻害薬、ARB、β遮断薬、スタチンといった薬剤が推奨クラスIとなっている。心不全に対する治療（ステージC・D）　2021年のフォーカスアップデート版では、HFrEFに対してQuadruple Therapy（β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬［ARNI］、SGLT2阻害薬）の推奨が記載され、HFmrEF、HFpEFに関してはうっ血に対する利尿薬の使用のみにとどまっていたが、本GLでは、HFmrEF、HFpEFに対する薬物治療の新たなエビデンスが反映された。薬物治療の推奨について、各薬剤、EF、推奨クラスをまとめた図「心不全治療のアルゴリズム」を掲載している。・SGLT2阻害薬：HFmrEF、HFpEFに対して2つの大規模無作為化比較試験により、予後改善効果が相次いで報告されたため、HFrEF、HFmrEF、HFpEFのいずれの患者においても、エンパグリフロジン、ダパグリフロジンを推奨クラスI。・ARNI：HFrEFに対して推奨クラスI、HFmrEFに対して推奨クラスIIa、HFpEFに対して推奨クラスIIb。 ・MRA：HFrEFに対するスピロノラクトン、エプレレノンが推奨クラスI、HFmrEFとHFpEFに対して、新たな薬剤のフィネレノンが推奨クラスIIa、スピロノラクトン、エプレレノンが推奨クラスIIb。急性非代償性心不全　UDで「うっ血」の評価が非常に重視されているため、本GLでも、うっ血、低心拍出、組織低灌流に分けて血行動態の評価・治療していくことを強調している。「急性非代償性心不全患者におけるうっ血の評価と管理のフローチャート」と推奨、「心原性ショック患者の管理に関するフローチャート」と推奨を記載している。急性心不全の治療においては、入院中の治療だけでなく、退院後のケア（移行期ケア）の重要性が増している。本GLでは、新たに移行期間に関する項目が設けられ、推奨が示されている。治療抵抗性心不全（ステージD）　治療抵抗性心不全（ステージD）では、治療開始前に治療目標を設定することが非常に重要であり、それに関連する推奨が示されている。また、2021年に本邦でも保険適用となった移植を目的としない植込型補助人工心臓（LVAD）治療（Destination therapy：DT）が、本GLに初めて収載され、DTも含めたステージDの「重症心不全における補助循環治療アルゴリズム」がフローチャートで示されている。特別な病態・疾患　心不全に関連する9つの病態・疾患が取り上げられ、最新の知見に基づいて内容がアップデートされている。とくに、以下の疾患において、新たな治療薬や診断法に関する重要な情報が追記されている。・肥大型心筋症：閉塞性肥大型心筋症に対する圧較差軽減薬マバカムテンが承認され、推奨クラスIとして記載。・心アミロイドーシス：トランスサイレチン（ATTR）心アミロイドーシスに対するTTR四量体安定化薬としてアコラミジスが新たに承認された。タファミジスまたはアコラミジスの投与は、NYHA心機能分類I/II度の患者に対しては推奨クラスI。III度の患者に対しては推奨クラスIIa。I～III度の患者に対して、低分子干渉RNA製剤ブトリシランが推奨クラスIIa。・心臓サルコイドーシス：突然死予防としての植込み型除細動器（ICD）に関する推奨が、『2024年JCS/JHRSガイドラインフォーカスアップデート版 不整脈治療』6）に準拠して記載。併存症　心不全診療で特に問題となる併存症として、CKD、肥満、貧血・鉄欠乏、抑うつ・認知機能障害が追加された。3つの項目について、詳しく説明された。・貧血・鉄欠乏：鉄欠乏を有するHFrEF/HFmrEF患者に対する心不全症状や運動耐容能改善を目的とした静注鉄剤の使用を考慮することが推奨クラスIIa。・高カリウム血症：高カリウム血症を合併したRAAS阻害薬（ARNI/ACE阻害薬/ARBおよびMRA）服用中の心不全患者に対して、RAAS阻害薬（特にMRA）による治療最適化のために、カリウム吸着薬の使用を考慮することが推奨クラスIIa。・肥満：肥満を合併する心不全患者に対する心血管死減少・再入院予防を目的としたGLP-1受容体作動薬セマグルチドあるいはチルゼパチドの投与を考慮することが推奨クラスIIa。心不全診療における質の評価　心不全診療は非常に多岐にわたるため、心不全診療の質の評価の統一化が課題となっている。AHA/ACCのPerformance Measures（PM）やQuality Indicators（QI）を参考に、心不全診療の質の評価に関する章が新設され、質指標が表にまとめられている。クリニカルクエスチョン（CQ）　今回の改訂では、CQが3つに絞られた。システマティックレビューを行い、解説と共に推奨とエビデンスレベルが示されている。・CQ1：eGFR 30mL/分/1.73m2未満の心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか？推奨：CKD合併心不全患者での有益性を示唆するエビデンスは認めるが、eGFR 20mL/分/1.73m2未満のRCTでのエビデンスはない。eGFR 20mL/分/1.73m2以上に限って条件付きで推奨する（エビデンスレベル：C［弱］）。・CQ2：フレイル合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか？推奨：弱く推奨する（エビデンスレベル：C［弱］）。・CQ3：代償期の心不全患者に対する水分制限を推奨すべきか？推奨：1日水分摂取量1～1.5Lを目標とした水分制限を弱く推奨する（エビデンスレベル：A［弱］）。■参考文献1）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン. 2025年改訂版 心不全診療ガイドライン.2）Kitai T, et al. Circ J. 2025 Mar 28. [Epub ahead of print]3）Kitai T, et al. J Card Fail. 2025 Mar 27. [Epub ahead of print]4）Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, et al. Eur J Heart Fail. 2021;23:352-380.5）日本心不全学会. 血中BNPやNT-proBNPを用いた心不全診療に関するステートメント2023年改訂版.6）日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライン. 2024年JCS/JHRSガイドラインフォーカスアップデート版 不整脈治療.（ケアネット　古賀 公子）そのほかのJCS2025記事はこちら

　スタチンで効果不十分あるいはスタチン不耐の高コレステロール血症の日本人患者に対する12週後のbempedoic acidの安全性と有効性が明らかになった―。3月28～30日に開催された第89回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Studies2において山下 静也氏（りんくう総合医療センター 理事長）が発表し、Circulation Journal誌2025年3月28日号に同時掲載された。　本研究は、bempedoic acid 180mgを12週投与した場合のプラセボに対する優位性を確認したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間第III相試験（NCT05683340）。高コレステロール血症患者のうち、18～85歳、スタチンで効果不十分あるいはスタチン不耐、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクを有し2017年のLDLコレステロール（LDL-C）基準を達成していない、日本人患者を対象（ホモ接合体家族性高コレステロール血症［FH］、妊娠または授乳中、3ヵ月以内にASCVDを発症した患者は除外）とし、国内28施設の96例をbempedoic acid群あるいは対照群に1：1に割り付けた。主要評価項目はベースラインから12週のLDL-Cの変化率。副次評価項目は有効性（非HDLコレステロール［non-HDL］、総コレステロール［TC］、apoB、高感度C反応性蛋白［hsCRP］の12週の変化率、およびLDL-C目標達成率）と安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・両群の患者特性は、平均年齢64歳、約50％が男性、平均BMIは約24kg/m2、約20％はヘテロ接合体FH、約30％がASCVDであった。また、スタチンで効果不十分な患者は75％、スタチン不耐は25％であった。・12週時のLDL-C変化率はbempedoic acid群で－25.25％、対照群で－3.46％となり、その群間差（95％信頼区間[CI]）は－21.78％（－26.71～16.85）で統計学的に有意差が認められ（p＜0.001）、その変化は投与2週目から有意な低下が認められ、12週まで持続した。・スタチン効果不十分例（－20.17％［95％CI：－25.82～－14.53］）とスタチン不耐例（－25.77％［－36.61～－14.92］）のいずれにおいてもその効果が認められた。・副次評価項目の1つであるhsCRPの群間差（95％CI）は－26.6％（－47.8～－5.4）で統計学的に有意差が認められた。これは既知の報告と一貫性のある結果となった。・安全性について、治療中に発現した有害事象（TEAE）はbempedoic acid群で3例、対照群で2例が報告されたが、両群で死亡または重篤なTEAEはみられなかった。bempedoic acid（ベムペド酸）とは　bempedoic acidは肝臓中のクエン酸分解酵素であるATPクエン酸リアーゼに作用することでコレステロール合成経路を阻害してLDL-Cを低下させる。この薬剤を活性化体へ変化させるACSVL1は、主に肝臓に発現し、筋肉への発現がないことから、スタチンのように筋症状が出現しない点が特徴である。日本国内では、2024年11月26日に大塚製薬が「高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症」の適応で製造販売承認申請を行っており、国内での承認・発売が待たれるところである。（ケアネット　土井 舞子）そのほかのJCS2025記事はこちら

　家族歴を有する冠動脈疾患（CAD）中等度リスク者に対する1次予防戦略に、冠動脈カルシウム（CAC）スコアを組み合わせる利点を裏付けるデータが、オーストラリア・Baker Heart and Diabetes Research InstituteのNitesh Nerlekar氏らCAUGHT-CAD Investigatorsが行った無作為化試験の結果で示された。標準ケアのみと比較して、アテローム性脂質の減少とプラーク進展の制御が認められたという。CACスコアリングは、とくにCAD中等度リスクの患者において、予後情報を提供することが知られている。しかしながら、CACスコアと1次予防戦略の組み合わせの利点を検証する無作為化試験はこれまで行われていなかった。JAMA誌オンライン版2025年3月5日号掲載の報告。家族歴のある無症状の40～70歳を対象に無作為化試験　研究グループは、CACスコアと予防戦略を組み合わせることで、早発性CADの家族歴を有する中等度リスク患者のプラーク進展を制御可能かどうかについて評価する、前向きエンドポイント非盲検無作為化試験を、2013～20年にオーストラリアの7病院で実施した（最終追跡評価日は2021年6月5日）。　参加者を地域から募り、CADを60歳未満で発症した第1度近親者または50歳未満で発症した第2度近親者がいる、無症状の40～70歳を対象とした。　対象参加者にCACスコアリングを受けてもらい、スコアが0～400未満の場合は冠動脈CT血管造影（CCTA）を行い、CACスコアに基づく予防的介入（スタチンによる脂質低下療法を含む）を受けるCACスコア組み合わせ群または標準ケア群に無作為に割り付けた。　3年時点で行ったフォローアップCCTAと、独立中央検査施設で測定したプラーク量を入手。主要アウトカムは総プラーク量で、さらに石灰化および非石灰化プラーク量について解析した。3年時点でアテローム性脂質が有意に減少、プラーク進展が有意に低下　試験対象は365例（平均年齢58［SD 6］歳、男性57.5％）であった（CACスコア組み合わせ群179例、標準ケア群186例）。　標準ケア群と比較してCACスコア組み合わせ群は、3年時点で総コレステロール（平均［SD］－3［31］mg/dL vs.－56［38］mg/dL、p＜0.001）およびLDLコレステロール（－2［31］mg/dL vs.－51［36］mg/dL、p＜0.001）の持続的な低減が認められ、プールコホート計算式（心血管疾患の10年予測リスクツール）における変化量と関連していた（平均［SD］2.1［2.9］％vs.0.5［2.9］％、p＜0.001）。　標準ケア群はCACスコア組み合わせ群と比べて、総プラーク量（平均［SD］24.9［37.7］mm3 vs.15.4［30.9］mm3、p＝0.009）、非石灰化プラーク量（15.7［32.2］mm3 vs.5.6［28.5］mm3、p＝0.002）、線維脂肪性および壊死性コアプラーク量（4.5［25.8］mm3 vs.－0.8［12.6］mm3、p＝0.02）において、プラーク進展が大きかった。これらのプラーク量の変化は、その他のリスク因子（ベースラインのプラーク量、血圧および脂質のプロファイルなど）とは独立していた。

　近年、スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）が片頭痛のリスクを低減し、予防治療として有効である可能性が示唆されているが、そのエビデンスは確証されていない。エジプト・Minia大学のHamdy A. Makhlouf氏らの研究チームは、スタチンの片頭痛の予防効果について、システマティックレビューおよびメタ解析で評価した。その結果、スタチンは片頭痛予防に有効であり、片頭痛頻度を有意に減少させることなどが判明した。The Journal of Headache and Pain誌2025年2月3日号に掲載。　本研究では、2024年10月までに公表された、HMG-CoA還元酵素（HMGCR）遺伝子と片頭痛リスクとの関連性、および片頭痛患者におけるスタチンの有効性に関する論文を、PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane Libraryを含む複数のデータベースで検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・13件の研究（ランダム化比較試験［RCT］6件、観察研究：メンデルランダム化研究4件、コホート研究2件、クロスセクション研究1件）がシステマティックレビューに含まれた。・メンデルランダム化研究では、HMGCRの発現が片頭痛のリスク増加と関連していることが認められた（オッズ比［OR］：1.38～1.55、p＜0.001）。・スタチンと片頭痛リスクの関連を調べた3件の観察研究では、スタチン使用が片頭痛リスクを低減した（OR：0.73～0.94、p＜0.001）。・RCTのメタ解析では、スタチン群はプラセボ群と比較して、月間片頭痛発作頻度（MMF）が有意に減少することが認められた（平均差：－3.16回［95％信頼区間[CI]：－5.79～－0.53］、p＝0.02、I2＝79％）。・スタチンは、とくに前兆を伴う片頭痛とビタミンD値が高い患者で、片頭痛リスクを大幅に低減させることが認められた。・コホート研究によると、スタチン使用者の56.7％がトリプタン使用量を30％減少した（OR：1.28、95％CI：1.19～1.38）。・スタチンと他の薬剤との比較において、シンバスタチン（20mg）とプロプラノロール（60mg）の比較では、両方とも片頭痛を有意に減少させたが、シンバスタチンのほうがより効果が大きかった（月間片頭痛日数［MMD］の平均差：－20.65日vs.－14.85日、p＜0.001）。・アトルバスタチン（40mg）とバルプロ酸ナトリウム（500mg）の比較では、両方とも片頭痛の頻度・強度・持続時間を減少させた。有害事象はアトルバスタチンのほうが少なかった（32％vs.66%）。　本結果について著者らは「スタチンが片頭痛予防において、安全性プロファイルが良好で、標準治療に匹敵する有効性を示している。とくに心血管系と神経系の疾患が重複する患者にとって有望な選択肢となることを示唆している。ただし、研究デザインの異質性が大きいため、今後さらなる大規模研究が必要だ」とまとめている。

　コレステロール値が年ごとに急上昇したり急降下したりする高齢者は、認知症や認知機能低下のリスクが高い可能性のあることが、新たな研究で示唆された。モナシュ大学（オーストラリア）のZhen Zhou氏らによる同研究で、コレステロール値の変動幅が最も大きい高齢者では、最も小さい高齢者と比べて認知症のリスクが60％高いことが示されたという。詳細は、「Neurology」に1月29日掲載された。Zhou氏は、「毎年測定したコレステロール値の変動幅は、ある時点で測定されたコレステロール値よりも多くの情報をもたらし、認知症リスクのある人を特定するための新たなバイオマーカーとなり得ることを示唆する研究結果だ」と米国神経学会（AAN）のニュースリリースで述べている。　Zhou氏らは本研究の背景について、中年期の高コレステロール値は、その後の認知機能の低下や認知症のリスク因子であることが示されていると説明する。しかし、コレステロールが高齢者の脳の健康状態に与える影響に関しては、何も影響しないとする研究がある一方で、コレステロール値が低いと認知症リスクが高まる可能性があるとする研究があるなど一貫していないという。　Zhou氏らは今回、研究開始時には認知症やその他の記憶障害がなかったオーストラリアと米国の65歳以上の男女9,846人（年齢中央値73.9歳、女性54.9％）の脳の健康状態を追跡調査した。研究参加者のコレステロール値は、研究開始時に加え、開始から3年後まで年1回の受診時に測定された。また、参加者は記憶力の検査も毎年受けた。開始から3回目の受診後、参加者は、認知症の発症について中央値で5.8年、認知症の前段階を表す概念の一つであるcognitive impairment with no dementia（CIND）について中央値5.4年にわたり追跡された。追跡期間中に認知症発症例が509例、CINDイベント発生が1,760件記録されていた。参加者は、総コレステロール（TC）、LDL-C（悪玉コレステロール）、HDL-C（善玉コレステロール）、トリグリセライドの変動幅に応じて、Q1群からQ4群に分類された。　その結果、研究開始時から最後の測定時までの間のTCの変動幅が最も大きいQ4群では、認知症の発症率が最も高く（1,000人年当たり11.3人）、変動幅が最も小さいQ1群（1,000人年当たり7.1）と比べてリスクが60％増加することが明らかになった（ハザード比1.60、P＝0.001）。LDL-C値の変動についても、変動幅が大きい群ほど認知症リスクが高くQ2群、Q3群、Q4群のハザード比はそれぞれ、1.17、1.26、1.48であった（P＝0.002）。さらに、CINDについても同様の傾向が認められ、TCとLDL-Cの変動幅が最も大きいQ4群ではCINDリスクが最も高く、Q1群と比べたハザード比はそれぞれ1.23と1.27であった。　ただしZhou氏らは、この研究でコレステロール値の変動と認知症には因果関係があることが証明されたのではなく、あくまでも両者が関連することが示されたに過ぎないと説明している。　Zhou氏らは、コレステロール値の変動が認知症リスクを高める理由として、変動が動脈壁の脂質プラークの組成を変化させることで脳に損傷を与え、脳細胞への血流を妨げたり、脳卒中を引き起こしたりするリスクを高める可能性があるとの推測を示している。また、こうしたコレステロール値の変動は、認知機能の低下を引き起こす真の要因となっている他の慢性疾患の副次的な影響である可能性も考えられるとの見方を示している。　Zhou氏は、「認知機能低下や認知症のリスクがあり、介入の効果を期待できそうな人を特定するため、高齢者のコレステロール値の経時的な変動を監視すべきである。具体的な介入法としては生活習慣の是正やスタチンの使用開始または使用継続に確実につなげることなどが考えられる」と話している。

　スタチンは肝硬変患者の門脈圧を低下させ、肝硬変合併症のリスクを軽減し、生存期間を延長する可能性が示唆されており、広域スペクトル抗菌薬であるリファキシミンは肝性脳症の再発リスクを低下させ、肝硬変患者にみられる腸内細菌叢の顕著な異常を改善することが知られている。スペイン・バルセロナ病院のElisa Pose氏らLIVERHOPE Consortiumは、「LIVERHOPE試験」において、非代償性肝硬変患者の慢性肝不全の急性増悪（acute-on-chronic liver failure：ACLF）の予防では、プラセボと比較してシンバスタチン＋リファキシミンの併用療法はその発生率を抑制せず、肝硬変の合併症や有害事象の頻度は同程度であることを示した。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2025年2月5日号で報告された。欧州14病院のプラセボ対照第III相試験　LIVERHOPE試験は、非代償性肝硬変患者におけるシンバスタチン＋リファキシミン併用療法の有用性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照第III相試験であり、2019年1月～2022年12月に欧州の14病院で患者を登録した（Horizon 20/20 programの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、肝硬変合併症の発症リスクが高く死亡率も高いとされるChild-Pugh分類のBまたはCの非代償性肝硬変と診断された患者を対象とした。被験者を、標準治療に加え、シンバスタチン（20mg/日）＋リファキシミン（1,200mg/日）の投与を受ける群、またはプラセボ群に無作為に割り付け、12ヵ月間投与した。　主要エンドポイントは、欧州肝臓学会/慢性肝不全（EASL-CLIF）の定義によるACLFの判定基準を満たす臓器不全を伴う肝硬変の重症合併症の発現とした。肝硬変の合併症の頻度も同程度　237例（平均年齢57歳、男性72％、アルコール性肝硬変80％、Child-Pugh分類B 194例、同C 43例）を登録し、シンバスタチン＋リファキシミン群に117例、プラセボ群に120例を割り付けた。追跡期間中央値は両群とも365日だった。　少なくとも1回のACLFを発症した患者は、シンバスタチン＋リファキシミン群が21例（17.9％）、プラセボ群は17例（14.2％）であり、ハザード比（HR）は1.23（95％信頼区間[CI]：0.65～2.34）と両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.52）。　副次アウトカムである肝移植または死亡例は、シンバスタチン＋リファキシミン群で22例（18.8％、肝移植5例、死亡17例）、プラセボ群で29例（24.2％、肝移植12例、死亡17例）であった（HR：0.75、95％CI：0.43～1.32、p＝0.32）。また、肝硬変の合併症（腹水［新規、増悪］、細菌感染、肝性脳症、急性腎障害、消化管出血）は、それぞれ50例（42.7％）および55例（45.8％）に発現した（HR：0.93、95％CI：0.63～1.36、p＝0.70）。シンバスタチン＋リファキシミン群でのみ横紋筋融解症が3例　有害事象の発生率は両群で同程度であった（シンバスタチン＋リファキシミン群426件［101例、86.3％］vs.プラセボ群419件［100例、83.3％］、p＝0.59）。有害事象の種類別の解析でも、両群間に頻度の差があるものはなかった。　重篤な有害事象（シンバスタチン＋リファキシミン群44例［37.6％］vs.プラセボ群 50例［41.7％］、p＝0.79）および致死的有害事象（17例［14.5％］vs.17例［14.2％］、p＞0.99）についても、発生率は両群で同程度だった。注目すべき点として、横紋筋融解症が、プラセボ群ではみられなかったのに対し、シンバスタチン＋リファキシミン群で3例（2.6％）に認めたことが挙げられる。　著者は、「シンバスタチンとリファキシミンの併用療法は、肝機能検査所見、腎機能検査所見、肝機能障害の重症度の指標であるModel for End-Stage Liver Disease（MELD）スコアも改善しなかった」「今回の結果は、肝性脳症の再発予防以外の目的で、肝硬変患者の管理にリファキシミンを使用することを支持しない」「本研究の参加者は中等度～重度の肝機能障害を伴う肝硬変であり、これらの知見が、進行度の低い肝硬変患者にも当てはまるかは不明である」としている。

PCIの隆盛と適切性評価の流れ循環器領域のカテーテル治療といえば、PCI（経皮的冠動脈インターベンション）が代表です。急性心筋梗塞に代表される急性冠症候群（ACS）に対して、PCIが果たした役割は大きいものがあります。PCIが考案されるまでは、血行再建術はバイパス手術だけでした。1977年に初めてバルーン血管形成術が行われ半世紀が経過しました。デバイスの進歩、治療技術の確立により、本邦では年間に約25万件のPCIが行われるまで普及しました。とくに薬物溶出性ステントの登場から普及の過程は素晴らしいものでした。最新鋭の治療法とされたPCIも、安定狭心症への適応について厳密な評価が求められる時代がやってきました。その端緒となったのがCOURAGE試験1）です。その結果を踏まえて米国では2011年以降は、適切な適応（appropriate use）のもとでのPCI施行を遵守するために検証が行われるようになりました。さらに、ORBITA試験2）やISCHEMIA試験3）も、安定狭心症へのPCI適応を厳格化すべきという課題を投げかけました。それらの結果を受けて本邦でも、PCI治療の診療報酬算定要件に虚血の証明を行うことが2019年から必須となりました。スタチンなどの薬物療法の進歩により、動脈硬化性プラークの安定化や進行抑制が可能となり、内科的治療によるリスク管理が重視されるようになりました。FFR（冠血流予備量比）を用いた生理学的評価により、病変の機能的意義がより精密に判断できるようになり、肉眼的に狭窄があるだけでは必ずしもPCIを第1選択として施行すべきでないことがわかってきました。世界的には安定狭心症に対するPCI施行数が減少しています。しかし、日本ではこのトレンドが十分に反映されているとは言い難い面があります。依然としてPCI施行数の多さが、医師の技術力や病院の評価につながるような風潮すら存在しています。人間は本質的に保守的である童話作家の新美 南吉（1913～43）の、『おじいさんのランプ』という作品をご存じでしょうか。ネタバレ気味に紹介します。老人（巳之助）が孫（東一）に自身の人生と灯油ランプにまつわる物語を語って聞かせる構成です。東一がかくれんぼをしているときに、蔵の中でランプを見つけ、それをいじっていると、巳之助がやってきて、昔、彼がランプ屋だった頃の話を語りはじめます。当時、少年だったおじいさんは、町で初めてランプを知り、その明るさに感動します。自分の村も明るくしたいという思いから、普及を目指しランプ売りとなります。「畳の上に新聞をおいて読める」と宣伝しながら、文盲であることを恥じた彼は、字を習い書物を読むことを覚えます。時代が進んで、電気によって、ランプが駆逐されるという話に彼は慌てるのです。頑強に反対しましたが、村に電気を引くことが決定します。逆恨みして、電気の導入を決めた区長の家に放火しようとするのです。その時に手元にマッチがなく、不便な火打ち石を持ってきたせいで、火がつけられず、「いざというとき役に立たねえ」と火打ち石に悪態をつくのです。その瞬間、彼はランプが役立っていた時代も終わり電気の時代が来たことを悟り、放火を思いとどまります。家に引き返して、すべてのランプに火を灯して木にぶら下げると石を投げて壊し、泣きながらランプに別れを告げるのです。ランプ屋を廃業し、町に出て本屋を始めます。おじいさんは、東一に諭して結びます。「…それでも世の中が進歩して自分の商売が役に立たなくなったらすっぱりそいつを捨てて、昔にすがりついたり時代を恨んだりしてはいけないんだ」若い時には新進の気性に富んでいた人間も、保守的になることは避けられないのです。過去の栄光に囚われるのではなく、受け入れ難い時代の変化を受け入れ、捨て難い自らの立場や利権を捨てる覚悟決めた巳之助の姿に、潔さと真の強さを感じ、思わず涙します。このストーリーに心動かされるのは、子供よりも大人ではないでしょうか。医師が新しいエビデンスを受け入れ、それに基づいて診療スタイルを変えることは決して容易ではありません。単に技術的な問題ではなく、人間の本質的な特性としての保守性が関係するからです。まず、長年にわたりPCIが最善な治療法とされてきた歴史があります。医師が自らの成功体験を否定することは難しく、PCIで良好な結果を得た過去の経験があると、それを覆すようなエビデンスが出ても、受け入れにくい傾向があります。医療の現場は経済的な要因も絡みます。PCIは比較的高額な治療法であり、病院の収益にとって重要な位置を占めます。新しいエビデンスに基づいて治療方針を抑制的な方向に変換することが、経済的インセンティブと必ずしも一致しないこともあります。しかし、医療は科学的知見に基づくべきものです。変化を促すためには、第一に医師自身が最新のエビデンスを正しく理解し、それに基づいた診療を行う意識を持つことが不可欠です。インターベンション専門医としての葛藤と誓い私は循環器内科医としてPCIを専門とし、多くの患者を治療してきました。今回、この内容の文章を執筆することには葛藤がありました。PCIを盲目的に礼賛し、症例数が増えるような方向性の文章のほうが、短期的には有利な立場も否定はできません。しかし、本当に患者の利益を最優先に考えるなら、PCIの適応を厳格に判断し、不必要な治療を避ける姿勢が必要です。教授職として後進の医療者の育成に携わる立場としても、この視点を重視すべきだと考えます。医師としてのキャリア、患者の利益、経済的側面、倫理的判断の間で葛藤しながらも、「最も患者のためになる選択は何か」を問い続けることを誓います。参考1）Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-1516.2）Al-Lamee R, et al. Lancet. 2018;391:31-40.3）Maron DJ, et al. N Engl J Med. 2020;382:1395-1407.

　世界の認知症患者数は、5,500万例に達するといわれており、2050年までに3倍に増加すると推定されている。心血管系への効果を期待し広く用いられているスタチンには、神経保護作用があるとされているが、認知症リスクに対する影響については、相反する結果が報告されている。ブラジル・アマゾナス連邦大学のFernando Luiz Westphal Filho氏らは、スタチンと認知症リスクとの関連を明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Alzheimer's & Dementia誌2025年1月16日号の報告。　PRISMAガイドラインに基づきシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。関連する研究を、PubMed、Embase、Cochraneより検索した。性別、スタチンの種類、糖尿病の有無によるサブグループ解析を実施し、認知症、アルツハイマー病、脳血管認知症リスクを評価した。　主な内容は以下のとおり。・55件の研究、700万例超の観察研究をメタ解析に含めた。・スタチン使用は、非使用と比較し、認知症リスクが有意に低かった（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.82〜0.91、p＜0.001）。・アルツハイマー病（HR：0.82、95％CI：0.74〜0.90、p＜0.001）および脳血管認知症（HR：0.89、95％CI：0.77〜1.02、p＝0.093）のリスク低下も認められた。・サブグループ解析では、2型糖尿病患者、3年以上スタチンを使用している患者、最大の保護作用が認められたアジア人集団において、認知症リスクが有意に低下していることが明らかとなった。【2型糖尿病患者】HR：0.87、95％CI：0.85〜0.89、p＜0.001【3年以上スタチンを使用している患者】HR：0.37、95％CI：0.30〜0.46、p＜0.001【最大の保護作用が認められたアジア人集団】HR：0.84、95％CI：0.80〜0.88・すべての原因による認知症に対し最も顕著な予防作用を示したスタチンは、ロスバスタチン（HR：0.72、95％CI：0.60〜0.88）であった。　著者らは「認知症予防に対するスタチンの神経保護作用の可能性が示唆された。観察研究の限界はあるものの、大規模データセットおよび詳細なサブグループ解析により、結果の信頼性は高まった。これらの結果を確認し、臨床ガイドラインを啓発するためにも、今後のランダム化臨床試験が求められる」としている。

ストロングスタチンの対象患者問題52歳男性。高血圧のため通院中である。症状はない。他に特記すべき既往歴や家族歴はない。内服薬はロサルタンを服用している。喫煙なし。バイタルサインは正常で血圧は130/78mmHgである。それ以外の身体所見に異常を認めない。最近の検診結果はHDLコレステロール87mg/dL、LDLコレステロール122mg/dLであった。耐糖能の異常はない。男性と高血圧、2つのリスク因子があるので、ストロングスタチンでの治療を始めることとした。

　SPRINT試験で認められた厳格降圧（収縮期血圧目標：120mmHg未満）および標準降圧（同：140mmHg未満）のリスク・ベネフィットが、慢性腎臓病（CKD）を有するSPRINT試験適格の高血圧患者にも適用できるかどうかを調査した結果、SPRINT試験と同様に厳格降圧による予後改善効果は認められたものの、重篤な有害事象も多かったことを、米国・スタンフォード大学のManjula Kurella Tamura氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2025年1月7日号掲載の報告。　SPRINT試験において、糖尿病または脳卒中の既往がなく、心血管イベントリスクが高い高血圧患者では、厳格降圧のほうが標準降圧よりも死亡や心血管イベントなどのリスクが低減した。その一方で、急性腎障害などの特定の有害事象が増加したことや、進行したCKD患者では厳格降圧による心血管系へのメリットが減弱する可能性があることも示唆されている。そこで研究グループは、SPRINT試験の結果が、実臨床におけるCKDを有する高血圧患者にも適用可能かどうかを評価するために試験を実施した。　2019年1月1日～12月31日に米国退役軍人保健局（VHA）とカイザーパーマネンテ南カリフォルニア病院（KPSC）の電子健康記録データベースから、CKDを有し、かつSPRINT試験の適格基準を満たす高血圧患者を抽出して、SPRINT試験のベースラインの共変量データ、治療データおよびアウトカムデータと、VHAとKPSC集団の共変量データを組み合わせ、治療効果を推定した。分析は2023年5月～2024年10月に実施された。主なアウトカムは、4年時点での主要な心血管イベント、全死因死亡、認知障害、CKD進行、有害事象などであった。　主な結果は以下のとおり。・VHAからは8万5,938例（平均年齢：75.7［SD 10.0］歳、男性：95.0％）、KPSCからは1万3,983例（77.4［9.6］歳、38.4％）が抽出された。SPRINT試験の参加者9,361例（67.9［9.4］歳、64.4％）と比較すると、年齢が高く、心血管疾患の有病率が低く、アルブミン尿を有する割合が高く、スタチンの使用量が多かった。・厳格降圧および標準降圧と主要な心血管イベント、全死因死亡、有害事象との関連は、SPRINT試験からVHAおよびKPSC集団の両方に適用可能であった。・厳格降圧群は、標準降圧群と比較して、4年時点での主要な心血管イベントの絶対リスクがVHA集団で5.1％、KPSC集団で3.0％低かった。・全死因死亡の絶対リスクは、厳格降圧群のほうがVHA集団で2.8％、KPSC集団で2.3％低かった。・重篤な有害事象のリスクは、厳格降圧群のほうがVHA集団で1.3％、KPSC集団で3.1％高かった。・VHA集団においてのみ厳格降圧による腎臓関連アウトカムとeGFRの50％超低下のリスク低減が認められたが、信頼区間が広く、メリットがない可能性も考えられた。　これらの結果より、研究グループは「SPRINT試験で観察された厳格降圧および標準降圧のリスク・ベネフィットは、臨床におけるCKDを有するSPRINT試験適格の高血圧患者にも適用可能であった。厳格降圧を実施する利点が示されたものの、有害事象のリスクは増大したことから、高血圧治療の決定では患者の希望を考慮することの重要性が強調された」とまとめた。

Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Type 2 DiabetesBi Y, et al. N Engl J Med. 2024 Nov 16. [Epub ahead of print]＜BPROAD試験＞：2型糖尿病において、目標収縮期血圧を120mmHg未満にすることで心血管イベントリスクが低減2型糖尿病における至適な血圧目標値は、一般に130/80mmHg未満とされています。心血管疾患高リスクの２型糖尿病を有する中国人を対象とした本研究（RCT）では、収縮期血圧120mmHg未満を目標にすることにより、心血管イベントが統計学的に有意に低下することが示されました。Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA)Miyauchi K, et al. Circulation. 2024;150:425-434.＜RESPECT-EPA＞：EPAをスタチンに上乗せ投与しても心血管イベントリスクは低減しないEPA（eicosapentaenoic acid）は動脈硬化を抑制することが想定されています。しかしながら、ハイリスクの日本人冠動脈疾患患者にEPAをスタチンに上乗せ投与しても心血管イベントリスクは有意には低減しませんでした。一方、心房細動リスクが有意に上昇しました。Insulin Efsitora versus Degludec in Type 2 Diabetes without Previous Insulin TreatmentWysham C, et al. N Engl J Med. 2024;391:2201-2211.＜QWINT-2＞：肥満2型糖尿病において、efsitoraの効果はデグルデクに非劣性大きな期待がかけられているweeklyタイプのインスリン・efsitora。肥満2型糖尿病患者において、efsitoraの効果と安全性はインスリン・デグルデクと比較し非劣性であることが示されました。低血糖や体重増加は両剤とも同等でした。Once-weekly insulin efsitora alfa versus once-daily insulin degludec in adults with type 1 diabetes (QWINT-5): a phase 3 randomised non-inferiority trialBergenstal RM, et al. Lancet. 2024;404:1132-1142.＜QWINT-5＞：1型糖尿病において、efsitoraの効果はデグルデクに非劣性1型糖尿病患者を対象としたRCTで、インスリン・デグルデクに対するインスリン・efsitoraによる血糖降下作用の非劣性が示されたものの、中等度～重度の低血糖リスクが有意に上昇しました。1型糖尿病におけるインスリン・イコデク（weekly製剤）投与に伴う低血糖リスクも同様であったことが報告されています（Russell-Jones D, et al. Lancet. 2023;402:1636-1647.）The Effect of Denosumab on Risk for Emergently Treated Hypocalcemia by Stage of Chronic Kidney Disease : A Target Trial EmulationBird ST, et al. Ann Intern Med. 2024 Nov 19. [Epub ahead of print]＜デノスマブによる低カルシウム血症＞：重症低カルシウム血症リスクはCKD病期と関連CKD進展に伴い、ビスフォスフォネートと比較しデノスマブで重症低カルシウム血症のリスクが高まることが示唆されました。デノスマブを投与する際には、デノタス®（カルシウム/天然型ビタミンD3/マグネシウム配合剤）の投与と血清カルシウム値のモニタリングが重要です。