小児期に友情を培った人では、成人期にアルコール関連の問題を抱えるリスクが低いようだ。米アリゾナ州立大学の研究グループが300人以上の学生を対象にした研究から、12歳未満の時期に経験した孤独が現在のアルコール関連の問題やストレスレベルと関連することが明らかになった。同大学心理学部のJulie Patock-Peckham氏らによるこの研究結果は、「Addictive Behaviors Reports」に7月13日掲載された。　ストレスは過剰な飲酒に影響を及ぼし、とりわけ女性においてはその影響が強いことが、過去の研究で示されている。Patock-Peckham氏らは今回、18歳以上の大学生310人（平均年齢19.32歳、女性154人、男性156人）を対象に、小児期（12歳未満）に経験した孤独、現在のストレスレベル、アルコール関連の問題について評価を行い、関連を検討した。　その結果、小児期に経験した孤独は、現在のストレスおよびアルコール関連の問題に関連していることが明らかになった。12歳未満のときに経験した強い孤独感は、現在のより高いストレスレベルに関連し、それが間接的にアルコール使用やアルコール関連の問題の増加をもたらし、それがひいては制御不能な飲酒につながっていた。　こうした結果についてPatock-Peckham氏は、「若年成人では、12歳未満の小児期に経験した孤独が目下のストレスレベルに関連し、それが自分で制御不能な飲酒に影響を及ぼしていることが示された」と述べる。　研究グループは、「小児期の孤独に対する取り組みとなるような治療的介入を行うことで、成人期を迎えつつある人々が、ストレスから制御不能な飲酒習慣へと至るのを止めることができる可能性がある」との見方を示している。Patock-Peckham氏はこの点について、「さらなる研究が必要」とした上で、「特に女性においては、小児期の孤独に対処することで、制御不能な飲酒問題を減らすのに役立つはずだ」と話している。　またPatock-Peckham氏は、「この研究で使用されたデータは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック前に収集されたものだ。それゆえこの結果は、今の子どもたちの成長に伴い、新たな公衆衛生上の危機が発生する可能性のあることを示唆している」と述べている。　なお、研究グループは、米国では今後もアルコール使用が増大し続けるという、歓迎されざる見通しを示している。また、米国立衛生研究所の2021年の報告では、アルコールに頼る女性が増加傾向にあること、また、女性では男性に比べて、アルコール使用からアルコール乱用に至る確率が高いことが明らかになったことが述べられているという。さらに別の研究では、COVID-19のパンデミックを受け、不安や孤独感を打ち消すためにアルコールに目を向ける人が増え、30歳以上の成人の飲酒率が14％も急上昇したことが報告されている。

　人生の早い段階からアルコールを一人飲みするという習慣が、将来的にアルコール使用障害（AUD）につながることが多いとする研究結果が報告された。米カーネギーメロン大学のKasey Creswell氏らの研究によるもので、詳細は「Drug and Alcohol Dependence」に7月11日掲載された。特に女性において強固な関連が認められたという。　アルコールの乱用によって世界中で年間300万人以上の死者が発生しているとされる。以前から飲酒問題を研究してきたCreswell氏は、「飲酒習慣のある若者の多くは誰かと一緒に飲むことが多い。しかし、一人で習慣的に飲酒している若者も一部に存在する。孤独な飲酒は、将来のAUD発症の強力なリスク因子だ」と語る。同氏らの研究によると、AUDのよく知られたリスク因子である頻繁な飲酒、大量飲酒、経済状況、性別などを調整後も、若年者の一人飲みが後年のAUD発症に強く関連していることが分かった。　Creswell氏らの研究は、米国における全国規模の17年間にわたる若年者対象縦断研究（Monitoring the Future研究）のデータを前向きに解析して行われた。18歳の4,464人（青年群）と、23～24歳の4,561人（若年成人群）に飲酒習慣を質問。青年群の約4分の1（27.4％）と若年成人群の約4割（40.2％）に一人飲みの習慣が認められた。　35歳時点まで追跡し、米国精神医学会の診断基準（DSM-5）に準拠した質問によってAUDに当てはまるか否かを判定した。その結果、一人飲み習慣のあった青年群の32.8％、若年成人群の31.1％がAUDと判定された。交絡因子を調整後、青年群の中で一人飲み習慣のあった人のAUDは、その習慣のなかった人に比べて35％〔調整オッズ比（aOR）1.35（95％信頼区間1.12～1.62）〕、若年成人群では60％〔aOR1.60（同1.34～1.90）〕それぞれ有意に多かった。性別に解析すると、男性は有意性が消失したが（aOR1.08、P＝0.525）、一方で女性ではより強固な関連が認められた（aOR1.86、P＜0.001）。　この結果を基に著者らは、「青年期および若年成人の一人飲みは、他のリスク因子の有無にかかわらず後年のAUD発症と有意な関連がある。特に女性の孤独なアルコール摂取がハイリスクと考えられる。AUDリスクの高い対象を絞り込んだ上で、教育的な介入を行うことが望まれる」と述べている。　Creswell氏によると、医師がティーンエイジャーの危険な飲酒行動を把握しようとするとき、飲酒頻度と飲酒量の質問は一般的に行っているという。しかし、誰かと一緒に飲むか、それとも一人で飲むことが多いかという点を質問する医師は限られており、将来のAUDリスクを把握しきれていない可能性があるとのことだ。また、「新型コロナウイルス感染症のパンデミックに伴い、人々のうつや不安のレベルが高まっており、今後アルコール関連の問題が増えてくる可能性が非常に高い」と、注意を喚起している。

　喫煙と飲酒には強い相関があるといわれている。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのClaire Garnett氏らは、イングランドにおける飲酒者の喫煙率および喫煙の特性について、アルコール依存症リスクの有無による比較を行った。その結果、アルコール消費量増加と喫煙率上昇との関連が認められたことから、著者らは、アルコール依存症リスクを有する喫煙者では、英国国民保健サービス長期計画（NHS Long Term Plan）の一環として喫煙率を低下させることが重要であると報告した。The Lancet Regional Health. Europe誌2022年6月9日号の報告。　イングランドの成人（weighted n：14万4,583人）を対象に毎月実施された断面調査のデータ（2014～21年）を用いて、分析を行った。喫煙および禁煙チャレンジの特徴は、調査年で調整した後、アルコール依存症（飲酒者のアルコール依存症リスクの有無別）で回帰した。　主な結果は以下のとおり。・過去1年間の喫煙率は、アルコール依存症リスクを有する飲酒者で63.3％（95％CI：59.7～66.8）、アルコール依存症リスクのない飲酒者で18.7％（95％CI：18.4～18.9）、非飲酒者で19.2％（95％CI：18.8～19.7）であった。・過去1年間の喫煙者のうち、アルコール依存症リスクを有する飲酒者は、1日当たりの喫煙本数が多く（vs.リスクのない飲酒者、B＝3.0、95％CI：2.3～3.8）、起床後最初の喫煙が5分以内である可能性が高かった（vs. 60分未満内、OR＝2.81、95％CI：2.25～3.51）。

　機械学習により治療終了後に再発するリスクの高いアルコール使用障害（AUD）患者を特定できる可能性のあることが、新たな研究で明らかにされた。米イェール大学医学部精神医学分野のWalter Roberts氏らが実施したこの研究の詳細は、「Alcoholism: Clinical and Experimental Research」に4月14日掲載された。　AUDに対する治療は再発率が高く、多くの患者が治療中や治療後に大量のアルコール飲料を摂取してしまう。そのため、特に重度のAUD患者では、長期にわたる禁酒を成功させるまでに、繰り返し治療を受けることも珍しくない。AUDの再発は、医療費にかける負担が大きいだけでなく、患者の治療に対する意欲を損なう。過去の研究では、治療アウトカムと関連するAUD患者の特徴が特定されているが、これらを体系的に活用して臨床的アウトカムの予測を試みた研究は少ない。　そこでRoberts氏らは、AUDと薬物療法に関する最大の臨床試験であるCOMBINE試験（対象者1,383人）のデータを基に機械学習による予測モデルを構築し、AUD患者の臨床的アウトカムに対する予測能を検証した。同試験の対象患者は、薬物療法、または薬物療法＋行動療法など9種類の介入法のうちのいずれかを4カ月間受ける群にランダムに割り当てられていた。予測ターゲットは、治療開始後1カ月以内、治療終了前1カ月間、または隔週で行われる治療セッション間での大量飲酒とされた。なお、大量飲酒は、女性では1日4杯以上、男性では1日5杯以上の飲酒と定義された。　その結果、このモデルは再発リスクの予測に優れ、大量飲酒に舞い戻るリスクが高く、介入を追加することでベネフィットを得られる可能性のある患者を、臨床医よりも正確に特定できる可能性が高いことが明らかになった。　また、AUD再発を予測する上で最も重要な因子は、肝酵素レベル、アルコール依存症が始まった年齢などの他、飲酒行動や精神症状に関連する自記式の調査スコアなどであることが分かった。Roberts氏らは、「これらの因子に関する情報は、AUDの治療中に比較的容易かつ安価に得ることができる」と指摘している。さらに、過去の研究では有害な飲酒と関連を示す因子に性差のあることが示されていたが、今回の研究でもそれらの知見と一致する結果が得られた。　以上のような結果を踏まえた上でRoberts氏らは、「この研究により、定期的に収集された臨床データを用いれば、機械学習によりAUDに対する治療のアウトカムを予測できる可能性のあることが明らかになった。この手法を用いることで、高額で侵襲的な評価方法を使わずとも、臨床上の予測精度を大幅に向上させることができるかもしれない。こうしたモデルをどのように活用するのが最善なのか、さらなる研究で追求する必要がある」と結論付けている。

日医・中川会長不出馬、政権と日医との対立構造も変化かこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。先週末、大きなニュースが飛び込んで来ました。日本医師会の中川 俊男会長が6月に予定される会長選に立候補しない意向を周囲に伝えたことがわかったのです。中川会長と日医については、本連載で幾度も取り上げて来ました。今年に入ってからも、「第107回　会長選前に日医で内紛勃発、リフィル処方箋導入で松原副会長が中川会長を批判」「第108回　『かかりつけ医』の制度化めぐり、日本医師会と財務省の攻防本格化」などで、2022年診療報酬改定を機に勃発した日医執行部内部での内紛や、財務省の力が増す中での日医の立ち位置の難しさなどについて書きました。中川会長は、中央社会保険医療協議会委員の頃から強面で、政策通を自認していました。もっとも医師の利益だけを重視する発言は昔から有名で、そのスタンスはコロナ禍となっても変わりませんでした。しかし、「第92回　改定率で面目保つも『リフィル処方』導入で財務省に“負け”た日医・中川会長」でも書いたように、リフィル処方を執行部の了解も得ずに飲んでしまったことが致命傷となりました。医師の利益よりも、権力にしがみつきたいという私欲が、日医執行部の面々をも呆れさせたのかもしれません。いったん飲んでしまってから、リフィル処方に反対する姿勢を見せてはいましたが、悪あがきのようにも映りました。結局、国民と政権からそっぽを向かれ、日医内部からもそっぽを向かれた格好です。“お山の大将”のまま日医会長になったものの、その“大将”ぶりを変えずリーダーシップを取り続けた結果、失脚してしまったというわけです。5月23日に開いた記者会見で不出馬を正式表明した中川会長は、「出馬しないことで日本医師会の分断を回避し、一致団結して夏の参院選に向かうことができるのであれば本望」と語ったとのことです。また、「強権的だったとの一部批判があった。反省している」とも述べたそうです。5月25日時点で会長選に出馬を表明しているのは日本医師会副会長の松原 謙二氏と日本医師会常任理事の松本 吉郎氏です。このうち優勢と言われる松本氏は前回会長選で敗れた横倉 義武氏（前日本医師会会長）の陣営の一員でした。仮に松本氏が新会長となり、政界ともパイプが太かった横倉氏の“路線”、“政策”を引き継ぐとしたら、政権と日医との対立構造にも少しは変化が出てくるかもしれません。DTxに対する素朴な疑問をさらに深掘りさて、先週の続きです。前回は、高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の製造販売承認（薬事承認）取得を機に盛り上がりを見せる「デジタル薬=DTx（Digital Therapeutics）」に対する素朴な疑問について書きました。今週はその疑問をもう少し深掘りしてみます。前回詳しく書いたように、「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の臨床試験では、主要評価項目であるABPM （24時間自由行動下血圧測定）による24時間のSBP（収縮期血圧）が、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した「介入群」と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するのみの「対照群」を比較評価した結果、「介入群」の方が有意な改善を示した、とのことでした。もっとも、「有意な改善」とは言うものの、血圧の変化量の群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］で、素人目には劇的というほどではありませんでした。「スマホアプリにうまく順応して素直に行動を変えられる人ならいいが、頑固でアプリのアドバイスにもなかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか」という私の素朴な疑問に対し、DTxの開発に詳しい知人の記者は「行動変容を促すDTxは、アプリを使用するだけでなく、アプリの提案を基に患者自身が行動を起こす必要がある。通常の薬剤の“服用”よりもアドヒアランスのハードルがとても高く、臨床試験で目に見える効果を出すのが難しいと言われている」と教えてくれました。「なるほど」と思い、少し調べてみたのですが、DTxの臨床試験は、国内外でなかなか難しい状況にあることがわかってきました。大日本住友製薬は2型糖尿病管理指導用のアプリの開発を中止DTxの開発は国内外で活発化しています。対象となっている疾患領域も糖尿病、うつ病、不眠症、アルコール依存症とさまざまです。そんな中、開発に頓挫したケースもみられます。たとえば、大日本住友製薬は、日本で2型糖尿病患者を対象に第III相臨床試験を実施していたDTxの開発を2022年1月に中止しています。同DTxは、スタートアップのSave Medicalと共同開発していた2型糖尿病管理指導用のアプリです。食事や運動、体重といった生活習慣や服薬や血圧、血糖値の指標などをアプリで管理することで、患者の行動変容を促し、2型糖尿病患者の臨床的指標を改善することを目指していました。しかし、第III相臨床試験の結果、主要評価項目であるHbA1cのベースラインからの変化量が未達となり、開発は中止されました。デジタル流行りの昨今、デジタル治療の現状については、一般メディアも専門メディアも甘口の記事が多いですが、日経バイオテクは今年3月22日付の「あの『BlueStar』に学ぶ、デジタル治療の臨床開発の難しさ」というタイトルで、辛口の分析記事を掲載しています。その記事は大日本住友製薬のDTx開発断念について、「第3相のデータの詳細は明らかではないが、大日本住友製薬の幹部は、『被験者の組み入れ基準などが厳密にコントロールされていなかったことなどが課題かもしれない』と明かしており、被験者によって効果が認められた患者とそうでない患者がいた可能性がありそうだ」と書いています。臨床試験とは、良いデータを出すことが目的ではなく、その“薬”が効くかどうかを証明することが目的のはずです。しかし、ともすれば開発者は、良いデータを出すために恣意的に臨床試験をデザインすることがあります。DTxの場合であれば、対照群も含めて「アプリ治療に反応しやすい人」だけを選んでおけば、良好な結果を出しやすくなるはずです。ただ、そうした臨床試験の結果をもって「効く」と言ってしまっていいのか、難しい問題です。治験の被検者を厳格に選んでいたBlueStar先程の日経バイオテクの記事は、DTxの成功例として知られる米Welldoc社の糖尿病治療用アプリ「BlueStar」にも切り込んでいます。BlueStarとは、DTxの成功例として知られるWelldoc社の糖尿病治療用アプリのことです。米食品医薬品局（FDA）の認可を2010年8月に受けており、同社と提携したアステラス製薬が日本と一部アジア地域での共同開発と製品化を進めています。同記事によれば、2008年から行われたBlueStarの2型糖尿病患者に対する臨床試験では、標準治療群と、標準治療にアプリを上乗せした群で有意差が出た（HbA1c値は対照群では0.7％の低下に留まったが、標準治療にアプリと医師による意思決定支援を上乗せした群では1.9％低下）ものの、被検者登録の段階で2度にわたって患者の同意を取るよう医師に求めるという、極めて厳格なセレクションが行われていたとのことです。最初2,602例をスクリーニングの対象としたものの、最終的に2度の同意手続きに反応のあった163例が被験者として登録されたとのことです。同記事は「被験者登録の過程で、結果的にアプリの効果が得られやすい患者が登録されていた、という可能性も否定できない」と書いています。また、同記事は、カナダにおける多施設でのランダム化対照試験では有意差が示されなかった、とも書いています。なお、アステラス製薬はBlueStarの臨床試験を日本でまだ開始していません。CureAppは「降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」にDTxのパイオニアであるBlueStarですら、相当厳格な対象患者絞り込みによって、有意差のある結果を出していたらしいという事実は、万人に効くようなDTxの開発は相当困難であることを示唆しています。逆に言えば、「こういう性格や行動パターンの人には効く」という明確な線引きが行われて、臨床試験にもそれが反映されていれば、「効能又は効果」にその旨が記載されることで、本当に効く人だけに処方されることになります。私の素朴な疑問もこれで解消です。ただ、現状、DTxの臨床試験の対象患者選びはある意味、ブラックボックス化しているようです。たとえば、PMDAが先日公開した「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の審議結果報告書1）によれば、このアプリの臨床試験の対象患者は「20歳以上65歳未満の降圧薬による内服治療を受けていないI度又はII度の本態性高血圧患者のうち、 食事・運動療法等の生活習慣の修正を行うことで降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」と書かれていますが、「降圧効果を十分に期待できる」をどう判断したかについては書かれていません。なお、臨床試験の同意取得症例は946例で、うち登録例399例（治験治療実施例390例）、未登録例547例となっています。市場に出る前に効く人と効かない人の線引きを国はDTxをはじめとするプログラム医療機器（SaMD）の普及・定着に相当前のめりになっている印象です。2022年度診療報酬改定では、プログラム医療機器を使用した医学管理を行った場合に算定する「プログラム医療機器等医学管理加算」の項目が新設されました。また、3月30日のデジタル臨時行政調査会で、岸田 文雄総理大臣は医療や介護のデジタル化の推進策を取りまとめるよう規制改革推進会議に指示、同会議ではプログラム医療機器の承認審査の在り方も検討される予定です。先週、5月18日には、自民党の「医療・ヘルスケア産業の新時代を創る議員の会」（ヘルステック推進議員連盟、 田村憲久会長）がデジタルヘルス推進に向けた提言を取りまとめており、この中でもプログラム医療機器の重要性が強調され、 利活用に向けた環境整備を求めています。しかし、デジタルは万能ではありません。効果が微妙なDTxがどんどん市場に出ていっても、迷惑を被るのは患者です。「市販後調査できちんと評価」という声もあるようですが、むしろ市場に出る前に効く人と効かない人の線引きをきちんとすることの方が重要ではないでしょうか。鳴り物入りのDTxですが、医療費の無駄遣いにならないことを願うばかりです。参考1）CureApp HT 高血圧治療補助アプリ　審議結果報告書／PMDA

　米国において統合失調症の影響は320万人超に及ぶとされる。しかし、統合失調症の併存疾患パターンは、リアルワールドでシステマティックに検証されていない。米国・ハーバード大学のChenyue Lu氏らはこの課題を解決するため、米国の健康保険データセットの8,600万例の患者コホートを用いた観察研究を実施した。その結果、統合失調症患者の既知の併存疾患だけでなく、これまであまり知られていなかった併存疾患パターンも特定された。Translational Psychiatry誌2022年4月11日号の報告。統合失調症患者の併存疾患の初期兆候に臨床医が注意を払う　統合失調症患者と非統合失調症患者を年齢、性別、居住地（郵便番号の最初の3桁）でマッチさせた。統合失調症患者とマッチした非統合失調症患者の疾患ごとの有病率を比較し、年齢、性別で層別化したサブグループ分析を行った。　統合失調症の併存疾患パターンを観察研究した主な結果は以下のとおり。・青年および若年成人では、統合失調症診断前に、不安症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、薬物乱用が認められることが多かった。・60歳以上の統合失調症患者の併存疾患として、せん妄、アルコール依存症、認知症、骨盤骨折、骨髄炎の発症リスクが高かった。・統合失調症診断前の女性では、2型糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、摂食障害が認められることが多く、男性では、急性腎不全、横紋筋融解症、発達遅延が多かった。・統合失調感情障害患者では、他の統合失調症患者と比較し、不安症状や肥満の頻度が高かった。　著者らは「これらの併存疾患プロファイルは、同時に発生する疾患の初期兆候に臨床医が注意を払うよう導いてくれるだろう」としている。

　ナルメフェンは、アルコール依存症患者のアルコール消費量を減少させるために使用可能な唯一の薬剤であるが、最もベネフィットが示される患者像は明らかになっていない。岡山大学の橋本 望氏らは、アルコール依存症患者のナルメフェンに対する治療反応に影響を及ぼす臨床モデレーターを明らかにするため、検討を行った。Drug and Alcohol Dependence誌2022年4月1日号の報告。ナルメフェンは65歳未満または問題飲酒の家族歴がない患者で有意な多量飲酒日数減少　日本人アルコール依存症患者を対象に、多施設ランダム化対照二重盲検第III相試験を実施した。12週間および24週間のナルメフェン治療における多量飲酒日数（HDD）や総アルコール消費量（TAC）の減少と患者のベースライン特性との関係を明らかにするため、線形回帰および複数の調整された分析を行った。　ナルメフェンに対する治療反応に影響を及ぼす臨床モデレーターを検討した主な結果は以下のとおり。・ナルメフェンの治療反応に対するポジティブモデレーターの可能性がある因子は以下のとおりであり、複数の調整された分析において有意であることが示唆された。　●65歳未満（p＝0.028）　●問題飲酒の家族歴なし（p＝0.047）　●問題飲酒開始年齢が25歳以上（p＝0.030）　●現在非喫煙者（p＝0.071）・ナルメフェンは、65歳未満または問題飲酒の家族歴がない患者において、有意なHDD減少が認められた。また、問題飲酒開始年齢が25歳以上または現在非喫煙者において、有意なTAC減少が認められた。・上記モデレーターの組み合わせによる相乗効果が観察された。　著者らは「ナルメフェンは、禁煙状態、問題飲酒の家族歴がない、問題飲酒開始が遅めである、などのポジティブな因子を有するアルコール依存症患者においては、とくにベネフィットが示されることが示唆された。これらの結果を検証するためには、さらなる研究が求められる」としている。

ワクチンで予防できる疾患：肺炎球菌感染症肺炎球菌感染症とは肺炎球菌の感染による疾病の総称であり、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、髄膜炎などが含まれる。肺炎球菌は主に鼻腔粘膜に保菌され、乳幼児では40〜60％と高頻度に、成人ではおよそ3〜5％に保菌されている1)。感染経路は飛沫感染であり、小児の細菌感染症の主な原因菌の1つである。また、成人の市中肺炎の起因菌では38％と最も多い2)。肺炎球菌が髄液や血液などの無菌部位に侵入すると、菌血症を伴う肺炎、髄膜炎、敗血症などの侵襲性肺炎球菌感染症（invasive pneumococcal disease：以下「IPD」）を引き起こす。治療は抗菌薬投与および全身管理であるが、近年は薬剤耐性菌の出現も問題となっている3)。わが国の成人IPDの好発年齢は60～80代で4,5)、基礎疾患があることは発症や重症化のリスクとなる3,6)。65歳以上の成人（以下「高齢者」）の罹患率はおよそ5/10万人・年であり、致命率は6％台と高い1)。成人の肺炎球菌感染症とりわけIPDの発症や重症化の予防には、日常診療における基礎疾患の管理とともに肺炎球菌ワクチンの接種が重要である3,6)。ワクチンの概要肺炎球菌の病原因子の中で最も重要なものは、菌の表層全体を覆う莢膜である。この莢膜は多糖体からなり、97種類の型が報告されている3)。ある莢膜型の肺炎球菌に感染するとその型に対する抗体が獲得され、同じ型には感染しなくなるが、別の型には抗体がないため感染が成立し、発症する7)。そのため肺炎球菌による発症や重症化を予防するには、さまざまな莢膜型の抗体をあらかじめ獲得しておく必要があり7)、肺炎球菌ワクチンは莢膜多糖体を抗原としている。国内では以下の2つのワクチンが承認されているが、それぞれカバーする莢膜型の数や種類、免疫応答の方法などが異なる（表）。以下に2つのワクチンの特徴を述べる。1）23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）〔商品名：ニューモバックスNP〕23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（以下「PPSV23」）は、莢膜多糖体からなる不活化ワクチンで、23種類の莢膜型を有する。PPSV23接種による免疫応答では、T細胞を介さないため免疫記憶は獲得されず、B細胞の活性化によりIgG抗体のみが獲得される。IgG抗体は経年的に減弱し、減弱するとワクチン血清型の菌に対して予防効果は期待できなくなる3)。PPSV23の予防効果としては、接種により高齢者のワクチン血清型のIPDを39％減少させ8)、すべての肺炎球菌による市中肺炎を27.4％、ワクチン血清型の肺炎球菌による市中肺炎を33.5％減少させたと国内より報告されている9)。PPSV23は2006年に販売開始となり、2014年から5年間限定で65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳および100歳になる人を対象に定期接種となった。2019年度以降はさらに5年間の期限で、同年齢を対象に定期接種が継続されている10)。初回接種後の予防効果は3〜5年で低下する11)。再接種による予防効果について明確なエビデンスは報告されていないが、再接種後の免疫原性は初回接種時と同等であり、初回接種時と同等の予防効果が期待されている12)。また、再接種時の局所および全身性の副反応の頻度は初回接種時より高いことに注意が必要だが、いずれも軽度で許容範囲と考えられている12)。以上より症例によっては追加接種を繰り返してもよいと考えられ、接種後5年以上の間隔をおいて再接種することができる12)。2）沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）〔同：プレベナー13水性懸濁注〕沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（以下「PCV13」）は、莢膜多糖体に無毒化したジフテリア蛋白を結合させた蛋白結合型の不活化ワクチンで、13種類の莢膜型を有する。PCV13接種による免疫応答は、T細胞とB細胞を介している。まず、樹状細胞に抗原が提示されてT細胞の活性化を誘導する（T細胞依存型）。ついで活性したT細胞とB細胞の相互作用によりB細胞が活性化する。その後、形質細胞によるIgG抗体の産生とメモリーB細胞による免疫記憶が獲得される。そのため記憶された莢膜型の菌が侵入すると速やかにIgG抗体産生能が誘導（ブースター効果）され免疫能が高まる3)。小児に対する7価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）は2010年より販売開始となり、同年に接種費用の公費助成が開始された。2013年4月より定期接種となり、同年11月よりPCV13に切り替えられた。予防効果として、PCV7・PCV13の導入により小児のIPD、とくに髄膜炎は87％も激減したと報告されている4)。一方、2014年より高齢者に対しても適応が拡大され、任意接種することが可能となった。PCV13接種により高齢者のワクチン血清型のIPDを47〜57％減少させ、ワクチン血清型の肺炎（非侵襲型）を38〜70％、すべての原因の肺炎を6〜11％減少させたとの予防効果が諸外国より報告されている13)。さらに2020年5月からは、高齢者のみならず全年齢に適応が拡大され、全年齢の「肺炎球菌感染症に罹患するリスクが高い人」に接種が可能となった。また、PCV13接種には集団免疫効果が認められており、小児へのPCV7およびPCV13接種の間接効果（集団免疫）により、成人IPD症例のPCV13血清型（莢膜型）は劇的に減少した3)。その一方で、PCV13に含まれない血清型が増加するなど血清型置換が報告されている3)がこの問題は後述する。表　肺炎球菌ワクチン（PPSV23とPCV13）の比較画像を拡大する接種のスケジュール1）23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）〔商品名：ニューモバックスNP〕【定期接種】これまでにPPSV23を1回も接種したことがなく、以下（1）（2）にあてはまる人は定期接種として1回接種できる。（1）2019年度から2023年度末までの5年間限定で65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳および100歳になる人。なお、2023年度以降は65歳になる年度に定期接種として1回接種できる見込みである。（2）60〜64歳で、心臓、腎臓、呼吸器の機能に障害があり、身の回りの生活が極度に制限されている人。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）で免疫機能に障害があり、日常生活がほとんど不可能な人。【任意接種】2歳以上で上記以外の人。接種後5年以上の間隔をおいて再接種することができる12)。2）沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）〔同：プレベナー13水性懸濁注〕【定期接種】小児（2ヵ月以上5歳未満）以下のように接種開始時の月齢・年齢によって接種間隔・回数が異なることに注意する。（〔1〕1回目、〔2〕2回目、〔3〕3回目、〔4〕4回目）［接種開始が生後2ヵ月～7ヵ月に至るまでの場合（4回接種）］〔1〕〔2〕〔3〕の間は 27 日以上（27～56日）、〔3〕〔4〕の間は 60日以上の間隔をあけて（12～15ヵ月齢で）接種する 。［接種開始が生後7ヵ月～12ヵ月に至るまでの場合（3回接種）］〔1〕〔2〕の間は 27日以上（27～56日）、〔2〕〔3〕の間は 60日以上の間隔をあけて（12ヵ月齢以降で）接種する。［接種開始が12ヵ月～24ヵ月に至るまでの場合（2回接種）］〔1〕〔2〕の間は 60日以上の間隔をあけて接種する。［接種開始が24か月-5歳の誕生日に至るまでの場合（1回接種）］1回のみ接種する。【任意接種】5歳以上の罹患するリスクが高い者：1回1回のみ接種する。日常診療で役立つ接種ポイント1）PPSV23の推奨（1）2歳以上の脾臓を摘出した患者肺炎球菌感染症の発症予防として保険適用されるが、より確実な予防のためには摘出の14日以上前までに接種を済ませておくことが望ましい。（2）2歳以上の脾機能不全（鎌状赤血球など）の患者（3）高齢者（4）心臓や呼吸器の慢性疾患、腎不全、肝機能障害、糖尿病、慢性髄液漏などの基礎疾患がある患者（5）免疫抑制作用がある治療が予定されている患者。治療開始の14日以上前までに接種を済ませておくことが望ましい。2）PCV13の推奨（1）乳幼児（生後2ヵ月～5歳未満：定期接種）IPDは、とくに乳幼児でリスクが高く、5歳未満の致命率はおよそ1％と報告され14)、後遺症を残す危険性もある。そのため乳児であっても、接種が可能となる生後2ヵ月以上ではワクチン接種をされることを強く勧める。（2）基礎疾患がある5〜64歳の人2017年時点のIPDの致命率は、6〜44歳で6.2％、45〜64歳で19.5％と高く、基礎疾患を有することがリスクとなることが報告されている6)。基礎疾患（先天性心疾患、慢性心疾患、慢性肺疾患、慢性腎疾患、慢性肝疾患、糖尿病、自己免疫性疾患、神経疾患、血液・ 腫瘍性疾患、染色体異常、早産低出生体重児、無脾症・脾低形成、脾摘後、臓器移植後、髄液漏、人工内耳、原発性免疫不全症、造血幹細胞移植後など6,15)がある人には、本人・保護者と医師との話し合い（共有意思決定）に基づいてワクチン接種をされることを勧める。詳しくは「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）を参照。（3）基礎疾患がある高齢者、高齢者施設の入所者 基礎疾患（慢性的な心疾患、肺疾患、肝疾患、糖尿病、アルコール依存症、喫煙者など）がある高齢者では、本人・家族と医師との話し合い（共有意思決定）に基づいてワクチン接種することを勧める11)。とくに、髄液漏、人工内耳、免疫不全（HIV、無脾症、骨髄腫、固形臓器移植など）の患者には接種を勧める11)。高齢者施設の入所者も医師と相談して接種することを勧める11)。3）高齢者に対するPPSV23とPCV13の接種に関する考え方これまで高齢者に対するPPSV23とPCV13の接種について国内外で議論されてきたが、現時点での日本呼吸器学会・日本感染症学会の合同委員会による「考え方」16)を紹介する。【PPSV23未接種者に対して】（1）まず定期接種としてPPSV23の接種を受けられるようにスケジュールを行う。（2）PPSV23とPCV13の両方の接種をする場合には（1）を考慮しつつPCV13→PPSV23の順番で接種し、PCV13接種後6ヵ月〜4年以内にPPSV23を接種することが適切と考えられている。この順番の利点は、成人ではPCV13接種後に、被接種者に13の血清型の莢膜抗原特異的なメモリーB細胞が誘導され、その後のPPSV23接種により両ワクチンに共通した12の血清型に対する特異抗体のブースター効果が期待されることである。ただし、この連続接種については海外のデータに基づいており、日本人を対象とした有効性、安全性の検討はなされていない。【PPSV23既接種者に対して】PPSV23接種から1年以上あけてからPCV13接種を行う。詳細は以下の図1と「65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版）」を参照。図1　65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方（2019年10月）（日本感染症学会/日本呼吸器学会　合同委員会）画像を拡大する今後の課題・展望小児へのPCV7およびPCV13接種の間接効果（集団免疫）により、成人IPD症例のPCV13血清型（莢膜型）は劇的に減少したが、一方でPCV13に含まれない血清型が増加し、血清型置換が報告されている3)（図2）。図2　小児へのPCVs導入後のIPD由来株の莢膜型変化画像を拡大する2018年の厚生労働省の予防接種基本方針部会では、国内のIPDや肺炎原因菌の血清型分布などを検討しPCV13を高齢者に対する定期接種に指定しないと結論された17)。また、米国予防接種諮問委員会（ACIP）において、PPSV23はこれまで同様に推奨されたが、小児へのPCV13定期接種の集団免疫効果により高齢者の同ワクチン血清型の感染が劇的に減少したことから費用対効果も考慮し、高齢者へのPCV13の定期接種や一律のPCV13-PPSV23の連続接種は推奨しない方針に変更され、患者背景を考慮してPCV13接種を推奨することとされた13)。PCV13は高齢者の定期接種には指定されていないものの、接種しないことが勧められているわけではなく、その効果や安全性は確認されており13)、患者背景を考慮して接種する必要があることに注意する。とくに基礎疾患がある高齢者、高齢者施設の入所者には積極的に接種を勧めたい。また、2016年時点の高齢者のPPSV23接種率は40％ほど1)に留まっており、接種率のさらなる向上が必要である。基礎疾患を有することはIPDの重症化のリスクであり、日常診療における基礎疾患の管理とともに、適切にPPSV23やPCV13の接種を勧め、被接種者と共有意思決定を行い（shared decision making）、接種を実施し患者や地域住民をIPDから守りたい。わが国では成人IPDの調査・研究に限界があるが、前述の通りIPD症例の莢膜型の変化が報告4)されており、将来的にはさらに多くの血清型をカバーするワクチンやすべての肺炎球菌に共通する抗原をターゲットとした次世代型ワクチンの開発が望まれ、今後の動向にも注目したい3,6,18)。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）1）23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライド ワクチン(肺炎球菌ワクチン) ファクトシート. 平成30(2018)年5月14日.国立感染症研究所.2）13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（成人用）に関するファクトシート. 平成27年7月28日.国立感染症研究所. 3）65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版 2019-10-30）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討WG委員会/日本感染症学会ワクチン委員会・合同委員会4）「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）.日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討委員会/日本感染症学会ワクチン委員会/日本ワクチン学会・合同委員会.5）こどもとおとなのワクチンサイト1）国立感染症研究所. 23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライド ワクチン(肺炎球菌ワクチン) ファクトシート. 平成30(2018)年5月14日. 2018.（2021年8月9日アクセス）2）Yoshii Y, et al. Infectious diseases. 2016;48:782-788.3）生方公子,ほか. 肺炎球菌感染症とワクチン. 2019.（2021年8月10日アクセス）4）Ubukata K, et al. Emerg Infect Dis. 2018;24:2010-2020.5）Ubukata K, et al. J Infect Chemother. 2021;27:211-217.6）Hanada S, et al. J Infect Chemother. 2021;27:1311-1318.7）生方公子, ほか. 肺炎球菌. 重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析、その診断・治療に関する研究.（2021年8月10日アクセス）8）新橋玲子, ほか.成人侵襲性肺炎球菌感染症に対する 23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチンの有効性. 2018; IASR 39:115-6.（2021年8月10日アクセス） 9）Suzuki M, et al. Lancet Infect Dis. 2017;17:313-321.10）厚生労働省. 第27回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会　資料. 2019.（2021年8月10日アクセス）11）World Health Organization. Releve epidemiologique hebdomadaire. 2008;83(42):373-384.12）肺炎球菌ワクチン再接種問題検討委員会. 肺炎球菌ワクチン再接種のガイダンス(改訂版). 感染症誌. 2017;9;:543-552.（2021年8月10日アクセス）13）Matanock A, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68:1069-1075.14）国立感染症研究所. 資料3 13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（成人用）に関するファクトシート. 平成27年7月28日. 第1回厚生科学審議会予防接種・ワクチン文科会予防接種基本方針部会ワクチンに関する小委員会資料. 2015.（2021年8月9日アクセス）15）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討委員会/日本感染症学会ワクチン委員会/日本ワクチン学会・合同委員会. 「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）. （2021年8月9日アクセス）16）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討WG委員会/日本感染症学会ワクチン委員会・合同委員会. 65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版 2019-10-30）. 2019.（2021年8月9日アクセス）17）厚生労働省. 第24回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会 資料 2018.（2021年8月9日アクセス）18）菅　秀, 富樫武弘, 細矢光亮, ほか. 13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）導入後の小児侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）の現状. IASR Vol. 39 p112-113. 2018.（2021年8月10日アクセス）講師紹介

そもそもなんで家庭環境の影響が少ないの？子育ての正解は、厳し過ぎず、自由過ぎず、ほどほどに子育てをする自律的な子育てであることが分かりました。そして、その行動遺伝学的な根拠として、家庭環境の影響が、非認知能力にはほぼなく、認知能力には限定的であることをご説明しました。それでは、そもそもなぜ家庭環境の影響が少ないのでしょうか？　ここで、能力（心理的・行動的形質）は古ければ古いほど癖になりやすい（嗜癖性が強い）という仮説を立てます。そして、この仮説のもと、家庭環境の影響が少ない原因を、進化心理学的に3段階に分けて掘り下げてみましょう。（1）非認知能力はとても古くからあるから約5億年前に魚類が誕生し、有性生殖をするように進化しました。この生殖本能は、セックスをする「能力」と言い換えることができます。そして、その能力は、性欲として、食欲と並び、最も嗜癖性が強いと言えます。約3億年前に哺乳類が誕生し、親が哺乳行動（育児行動）を、そして子どもが愛着行動をするように進化しました。この育児と愛着の習性も、育児をする「能力」と親に愛着を持つ「能力」と言い換えることができます。そして、これらの能力も、かなり嗜癖性が強いと言えます。この詳細については、関連記事4をご覧ください。約700万年前に人類が誕生し、約300万年前に家族をつくり、さらにその血縁から部族を作るようになりました。この時、狩りや子育てのために部族の中でお互いに協力し合うように進化しました（社会脳）。たとえば、それは、周りの人と心を通わせる力こと（共感性）、周りの人に対して自分を落ち着かせること（セルフコントロール）、そして周りの人とうまくやっていくために自分で考えて行動すること（自発性）です。これが、非認知能力の起源です。逆に言えば、それ以前の人類やそのほかの動物は、車に例えると、この向社会性というナビゲーションがなく、単純なアクセルである快感と単純なブレーキである恐怖だけで行動しており、非認知能力があるとは言えないでしょう。なお、社会脳のメカニズムの詳細については、関連記事5をご覧ください。1つ目の段階として、家庭環境の影響が非認知能力にほぼない原因は、セックス、育児、愛着ほどではないにしても、この能力がとても古くからあるからであることが考えられます。人類の最も古い能力の1つであり、その分、とても癖になりやすい（嗜癖性が強い）と言えるでしょう。そして、敏感に反応してしまうからこそ（遺伝形質が発現しやすいからこそ）、家庭環境の刺激の程度に違いがあっても、つまりどの親の関わりによっても、変わらない能力であると言えます。結果的に、家庭環境の影響に違いが出ず、影響度はほぼ0になってしまうのです。つまり、嗜癖性が強いものは、家庭環境の影響が入り込む余地がないと言えるでしょう。（2）言語的コミュニケーション能力は比較的最近に出てきたから約20万年前に現生人類が誕生して、喉の構造が変化して、複雑な発声ができるようになりました。この時、言葉を使う脳が進化しました。これが、言語的コミュニケーション能力の起源です。言語的コミュニケーション能力とは、発音、語彙の数、文法的な正確さなどの基本的な会話力であり、認知能力の基礎と言えます。この能力に限定した検査は、ウェクスラー式知能検査の下位項目の単語・類似・理解、京大NX知能検査の下位項目の単語完成・類似反対語・文章完成、日本語能力試験の下位項目の聴解などが挙げられます。しかし、現時点で、これらの検査の下位項目に限定した行動遺伝学的な研究は見当たらず、家庭環境の影響度は不明です。そこで、語学力（外国語の才能）で代用します。そうするのは、語学力は、日本語における方言と標準語、タメ語と敬語の使い分けの延長とも捉えられ、言語的コミュニケーション能力の1つと考えられるからです。語学力においての遺伝、家庭環境、家庭外環境の影響度は、50%：23%：27%であることが分かっています。つまり、家庭環境の影響が20%強と出てきます。2つ目の段階として、家庭環境の影響が言語的コミュニケーション能力（正確には語学力）にややあると考えられる原因は、この能力が比較的最近に出てきたからです。その分、やや癖になりにくい（嗜癖性が弱い）と言えるでしょう。非認知能力ほど敏感に反応する訳ではないので（遺伝形質がやや発現しにくいので）、言語環境（家庭環境）の刺激の程度に違いがあると、つまり親によって曝される言葉の数や質の違いによって、変わってしまう能力であると言えます。逆に言えば、言語環境が同じ家庭内では、言語的コミュニケーション能力が似ていく、つまり同じレベルになっていくと言えます。結果的に、家庭環境の影響に違いが出て、影響度が20%程度となってしまうのです。実際に、この嗜癖性の弱さは、語学力に7歳という臨界期がある点でも説明することができます。つまり、年齢とともに嗜癖性が弱くなっていくものは、家庭環境の影響が入り込む余地が出てくると言えるでしょう。たとえば、それが、親から伝えられる方言、敬語、外国語などの語彙の数や表現の仕方なのです。ちなみに、コミュニケーション能力には、この言語的コミュニケーション能力のほかに、準言語的コミュニケーション能力と非言語的コミュニケーション能力があります。これら3つは、それぞれ順に、言葉そのものの言語情報、声のトーンなどの聴覚情報、表情などの視覚情報に言い換えられます。これらの能力についての行動遺伝学的な研究は現時点で見当たらず、家庭環境の影響度は不明です。その代わりに、これらの心理的な影響度は、7%、38%、55%であるという実験結果があります（メラビアンの法則）。この影響度を、情報媒体としてより選ばれる、より好まれる、つまり嗜癖性が強いと解釈すると、この3つの能力の出現の順番は、非言語的→準言語的→言語的であることが推定できます。なお、メラビアンの法則の詳細については、関連記事6をご覧ください。（3）言語理解能力は最も最近に出てきたから約10万年前に現生人類は貝の首飾りを信頼の証にするなどシンボルを使うようになりました。この時、言葉によって抽象的に考えるようになりました。これが、概念化、つまり言語理解能力の起源です。さらに、約5千年前に、文字が発明されました。これが、読み書き、つまり学習能力の起源です。言語理解能力（京大NX知能検査の言語性知能）においての遺伝、家庭環境、家庭外環境の影響度は、14%：58%：28%であることが分かっています。つまり、家庭環境の影響が60%弱とかなり高まっています。3つ目の段階として、家庭環境の影響が言語理解能力にかなりある原因は、この能力が最も最近に出てきたからです。その分、とても癖になりにくい（嗜癖性がほとんどない）と言えるでしょう。あまり敏感に反応しないので（遺伝形質がとても発現しにくいので）、学習環境（家庭環境）の刺激の程度に違いがあると、つまり親の関わり（家庭学習）の程度の違いによって、かなり変わってしまう能力であると言えます。結果的に、家庭環境の影響に大きな違いが出て、影響度が60%程度となってしまうのです。ただし、先ほどの知能指数（IQ）においての家庭環境の影響度の変化でもご説明しましたが、この数値が高いのは一時的なもので、年齢とともに下がっていきます。つまり、嗜癖性がもともとほとんどないものは、家庭環境の影響が入り込む余地がかなりあると言えるでしょう。たとえば、それが、先ほどにもご説明した、本がたくさんある家庭環境なのです。なお、言語理解は、認知能力の1つです。認知能力を代表する知能指数（IQ）には、言語理解のほかに、ワーキングメモリー、知覚推理、処理速度があります。ほかの3つについての家庭環境の影響度は、どれも0%であることが分かっています。結果的に、知能指数（IQ）においての家庭環境の影響度は、トータルで評価されて、先ほど示した数値である約30%になってしまうのです。また、このことから、ワーキングメモリー、知覚推理、処理速度の3つの能力は、言葉が生まれる前に出現していたことが推定できます。そもそも、これらの能力は、視覚情報を介しており、言葉（聴覚情報）を介する必要がないです。たとえば、言葉が生まれる前の原始の時代を想像すると、人類は襲ってくる猛獣から身を交わしつつ、仲間と息を合わせて威嚇しつつ、自分の子どもを守りつつ、逃げ道を探したでしょう。これは、同時並行で作業を記憶するワーキングメモリーです。人類は、獲物を追いかけるために、野山を延々と駆け抜けたあと、道に迷わずに部族の集落に帰ってきたでしょう。これは、二次元の図形や三次元の立体を頭の中で思い描いて自在に回転するメンタルローテーション（知覚推理）です。ところで、知能指数（IQ）においての成人初期の家庭環境の影響度は、日本では約20%にとどまってしまうのに対して、欧米ではほぼ0%でなくなってしまうことが分かっています。これは、欧米人と比べて、日本人は成人しても実家暮らしが多いことが原因になっている可能性が指摘されています。しかし、嗜癖性の観点で考えると、欧米の言語よりも日本語のほうが難解であることが原因になっている可能性も指摘できます。なぜなら、それだけ学習に労力がかかり、嗜癖性がさらに弱くなるので、家庭環境の影響が残ってしまうからです。ちなみに、絶対音感（音楽の才能）や絵心（美術の才能）についても、家庭環境の影響度は0%であることが分かっています。このことから、これらの能力（才能）も、言葉が生まれる前に出現していたことが推定できます。とくに、音楽については、リズムやトーンが共通する点で、準言語的コミュニケーション能力と同時期に出現していた可能性が考えられるでしょう。そう考えると、準言語的、そして非言語的コミュニケーション能力は、音楽と同じく、言葉が生まれる前に出現しているため、家庭環境の影響は0%であることが推定できます。じゃあなんであの2つは家庭環境の影響があるのに癖になりやすいの？能力（心理的・行動的形質）は古ければ古いほど癖になりやすい（嗜癖性が強い）という仮説は、非認知能力（正確には性格と自尊心）、言語的コミュニケーション能力（正確には語学力）、言語理解能力の順番に、家庭環境の影響度が出てきて増えている点が傍証になりそうです。今後、厳密な意味での非認知能力や言語的コミュニケーション能力についての家庭環境の影響度の研究が望まれます。この仮説のもと、嗜癖性が弱い能力は、それだけ新しく出てきたものであり、家庭環境の影響が出てくることが分かりました。しかし、嗜癖性が強いのに家庭環境の影響が出ている心理的・行動的形質が、実は2つあります。それが、先ほど放任的な家庭環境のリスクでご説明した、素行の悪さ（反社会的行動）と嗜好品へのハマりやすさ（物質依存）です。ここから、この2つの形質に家庭環境の影響がある原因を、「能力」という視点で、再び進化心理学的に掘り下げてみましょう。（1）素行の悪さという「能力」を文化的に発現させないようになったから約300万年前に人類は部族社会をつくり、助け合うようになりましたが、やはり飢餓の時は生き残るために奪い合いになります。そう切り替えられる種が、生存の適応度を上げるでしょう。つまり、助け合う能力と同時に出し抜く「能力」が進化したのでした。これが、反社会的行動の起源です。これは、同じ時期に出現した非認知能力と同じくらい嗜癖性が強いと言えるでしょう。数万年前に、部族同士の交流が盛んになり、反社会的行動が増えていきました。その抑止のために、獲物を仕留める飛び道具を武器として人に向けて威嚇する治安隊が生まれました。これが、警察の起源です。こうして、反社会的行動が、文化的に禁じられ、罰せられるようになりました。素行の悪さ（反社会的行動）が癖になりやすい（嗜癖性がある）のに家庭環境の影響がある原因は、もともとあったその「能力」を文化的に発現させないようになったからです。言語的コミュニケーション能力や言語理解能力のようにその能力を家庭環境によって促進するのではなく、逆に、反社会的行動という「能力」を家庭環境によって抑制するようになったのです。たとえば、それが、野々宮家のようなしつけ（禁止行為の学習）です。逆に、そうしない斎木家のような家庭環境が、結果的に素行の悪さという「能力」を発現させてしまい、家庭環境の影響度が20%程度出てしまうのです。なお、反社会的行動の起源の詳細については、関連記事7をご覧ください。（2）嗜好品へのハマりやすさという「能力」を文化的に発現させないようになったからアルコールの製造は約1万年前、大麻は約5千年前、タバコは7世紀頃であると考えられており、比較的に最近です。当たり前の話ですが、これらの嗜好品は、ハマるように人工的に造られたため、ハマる（嗜癖性が強い）のです。嗜好品へのハマりやすさ（物質依存）が癖になりやすい（嗜癖性がある）のに家庭環境の影響がある原因は、そのハマる「能力」を文化的に発現させないようになったからです。反社会的行動と同じように、嗜好品にハマる「能力」を家庭環境によって抑制するようになったのです。たとえば、それが、野々宮家のようにコーラ（カフェイン）禁止、ゲームの時間制限などの家庭のルールです。逆に、そうしない斎木家のような家庭環境が、結果的に嗜好品へのハマりやすさという「能力」を発現させてしまい、家庭環境の影響度が15～30%程度出てしまうのです。たくさん本が目の前にある家庭環境が言語理解能力を促進するのと同じように、たくさんの嗜好品が目の前にある家庭環境はそれらにハマる「能力」を促進してしまうという訳です。なお、アルコール依存症の起源の詳細については、関連記事8をご覧ください。ちなみに、嗜好品ではないですが、嗜癖行動として、ギャンブルが挙げられます。この家庭環境の影響度は、嗜好品と同じように考えれば、ある程度の%があっても良さそうですが、0%であることが分かっています。この訳は、確かに、ギャンブルは、狩りをする能力（ギャンブル脳）として、太古の昔からすべての動物がやってきたことであり、嗜癖性が強いです。しかし、アルコールやタバコと違って家庭内に入り込むことが難しいため、結果的に家庭環境の影響が出なくなっています。もちろん、成人してから実際にパチンコ店に行くという家庭外環境によって刺激が繰り返されると、ハマる「能力」が発現するでしょう。なお、ギャンブルの起源の詳細については、関連記事9をご覧ください。ただし、昨今広がっているギャンブル性の高いゲームは別です。現時点で、これについての行動遺伝学的な研究は見たありません。家庭内に入り込むことができるギャンブルとして、ゲームは家庭環境の影響が出ることが推測できます。なお、ゲーム依存症の詳細については、関連記事10をご覧ください。癖になりにくいのに家庭環境の影響がある困った「能力」とは？　その原因は？家庭環境とは、現代社会に望ましいながらも癖になりにくい（嗜癖性が弱い）能力を促進する文化的な「アゴニスト」（刺激薬）であると同時に、現代社会に望ましくないながらも癖になりやすい（嗜癖性が強い）「能力」を抑制する文化的な「アンタゴニスト」（遮断薬）であることが分かりました。ところが、現代社会に望ましくなく、癖にもなりにくいのに、家庭環境の影響が出てしまう、ある「能力」が例外的にあります。それは、統合失調症という心の病です。この遺伝、家庭環境、家庭外環境の影響度は、81%：11%：8%であることが分かっています。つまり、家庭環境の影響度が10%強と少ないながらあります。これは、なぜしょうか？　その原因を、再び進化心理学的に掘り下げてみましょう。統合失調症の主症状は、幻聴と被害妄想です。このことから、その起源、つまり統合失調症という「能力」が完成したのは、言葉でコミュニケーションをして抽象的に考えるようになった約10万年前であることが推定されます。つまり、統合失調症は、言語理解能力と同じく、新しく出てきた「能力」であるため、嗜癖性は弱いことが分かります。当時から、幻聴は「神のお告げ」として、被害妄想は「神通力」として受け止められ、彼らは社会に溶け込んでいたでしょう。ところが、18世紀の産業革命によって合理主義や個人主義が世の中に広がっていきました。この価値観によって、その後、この「能力」は病としてネガティブに受け止められるようになりました。つまり、統合失調症は、現代社会で望ましくない「能力」になってしまいました。ここで、統合失調症の発症に影響を与える家庭環境が浮き彫りになってきます。それは、合理主義的ではない、個人主義的ではない親の関わりです。これが、10%強の家庭環境の影響度の正体であることが考えられます。たとえば、それは、信心深さ、スピリチュアリズム、勘ぐりの激しさなどの合理主義的ではない関わりでしょう。また、過保護、過干渉、巻き込み、バウンダリー（心理的距離）のなさなどの個人主義的ではない関わりでしょう。実際に、再発の研究においては、家族による高い感情表出が危険因子として挙げられています。つまり、統合失調症において家庭環境の影響が出てしまう原因は、このような親の関わりほうが文化的に制限されるまでに至っていないからでしょう。なお、統合失調症の起源の詳細については、関連記事11をご覧ください。ちなみに、統合失調症以外の精神障害については、家庭環境の影響が基本的に0%になっています。このことから、統合失調症以外のほとんどの精神障害は、統合失調症が出現する10万年前よりも以前にすでに出現していたことが推定できます。たとえば、自閉症は、男性に多く見られるシステム化という能力の遺伝形質を多く遺伝したため、その効果が強く出た結果と言えるでしょう。自閉症の起源の詳細については、関連記事12をご覧ください。ADHDは、瞬発力（衝動性）という「能力」の遺伝形質が強く出た結果と言えるでしょう。ADHDの起源の詳細については、関連記事13をご覧ください。うつ病は、周りからの援助行動を引き出す「能力」の遺伝形質が強く出た結果と言えるでしょう。うつ病の起源の詳細については、関連記事14をご覧ください。結局、家庭環境って何なの？結局のところ、家庭環境の影響とは、必ずしも親の関わりの単純な程度でなく、親の関わりへの子どものそれぞれの能力の反応の鈍さであったり、逆に鋭さであったりする訳です。そして、反社会的行動と物質依存を除くと、家庭環境の影響度の大きさの違いから、その能力がいつ出現したかがだいたい分かってしまうという訳です。そう考えると、家庭環境は、もはや純粋に家庭環境とは呼べないかもしれません。行動遺伝学においての家庭環境（共有環境）か家庭外環境（非共有環境）かの線引きは、家庭の内か外かという単純な家庭の問題を超えて、どちらにしてもその環境の影響に反応しやすいかどうかという子どもの能力の嗜癖性の問題でもあることが分かります。進化の歴史の中で、そんな能力の嗜癖性を高めてきた私たちの心は、まさに「癖になる脳」、“addictive brain”と言えるのではないでしょうか？1）日本人の9割が知らない遺伝の真実：安藤寿康、SB新書、20162）遺伝マインド：安藤寿康、有斐閣、20113）認知能力と学習　ふたご研究シリーズ1：安藤寿康、創元社、20214）家庭環境と行動発達　ふたご研究シリーズ3：安藤寿康ほか、創元社、20215）そして父になる　映画ノベライズ：是枝裕和、宝島社文庫、2013<<　前のページへ■関連記事酔いがさめたら、うちに帰ろう。（前編）【アルコール依存症】万引き家族（前編）【親が万引きするなら子どももするの？（犯罪心理）】Part 1クレヨンしんちゃん【ユーモアのセンス】Part 1そして父になる（その1）【もしも自分の子じゃなかったら！？（親子観）】Part 2インサイド・ヘッド（続編・その3）【意識はなんで「ある」の？　だから自分がやったと思うんだ！】Part 1クレヨンしんちゃん【ユーモアのセンス】Part 3万引き家族（前編）【親が万引きするなら子どももするの？（犯罪心理）】Part 3酔いがさめたら、うちに帰ろう。（後編）【アルコール依存症】「カイジ」と「アカギ」（後編）【ギャンブル依存症とギャンブル脳】レディ・プレーヤー1【なぜゲームをやめられないの？どうなるの？（ゲーム依存症）】絵画編【ムンクはなぜ叫んでいるの？】ガリレオ【システム化、共感性】ドラえもん【注意欠如・多動性障害（ADHD）】ツレがうつになりまして。【うつ病】

1 疾患概要■ 概念・定義特発性基底核石灰化症（idiopathic basal ganglia calcification：IBGC）は従来、ファール病と呼ばれた疾患で、歴史的にも40近い疾患名が使われてきた経緯がある。欧米では主にprimary familial brain calcification（PFBC）の名称が用いられることが多い。基本は、脳内（両側の大脳基底核、小脳歯状核など）に生理的な範囲を超える石灰化を認める（図1）、その原因となる生化学的異常や脳内石灰化を来す基礎疾患がないことである。最近10年間で、原因遺伝子として、4つの常染色体優性（AD）遺伝子（SLC20A21）、PDGFRB2）、PDGFB3）、XPR14））、2つの常染色体劣性（AR）遺伝子（MYORG5）、JAM26））が報告された。日本神経学会で承認された診断基準が学会のホームページに公開されている（表）。図1　 IBGCの典型的な頭部CT画像画像を拡大する69歳・男性。歯状核を中心とした小脳、両側の大脳基底核に加え、視床、大脳白質深部、大脳皮質脳回谷部などに広範な石灰化を認める。表 特発性基底核石灰化症診断基準＜診断基準＞1.頭部CT上、両側基底核を含む病的な石灰化を認める。脳以外には病的な石灰化を認めないのが特徴である。病的とする定義は、大きさとして斑状（長径で10mm以上のものを班状、10mmm未満は点状）以上のものか、あるいは点状の両側基底核石灰化に加えて小脳歯状核、視床、大脳皮質脳回谷部、大脳白質深部などに石灰化を認めるものと定義する。注1高齢者において生理的石灰化と思われるものは除く。注2石灰化の大きさによらず、原因遺伝子が判明したものや、家族性で類似の石灰化を来すものは病的石灰化と考える。2.下記に示すような脳内石灰化を二次的に来す疾患が除外できる。主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム（Ca）、無機リン（Pi）、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清Ca低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（Albright骨異栄養症）、コケイン（Cockayne）症候群、ミトコンドリア病、エカルディ・グティエール（Aicardi Goutieres）症候群、ダウン（Down）症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。注1iPTH：intact parathyroid hormone インタクト副甲状腺ホルモン注2小児例では、上記のような先天代謝異常症に伴う脳内石灰化である可能性も推測され、全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。3.下記に示すような 緩徐進行性の精神・神経症状を呈する。頭痛、精神症状（脱抑制症状、アルコール依存症など）、てんかん、精神発達遅延、認知症、パーキンソニズム、不随意運動（PKDなど）、小脳症状などの精神・神経症状 がある。注1PKD：paroxysmal kinesigenic dyskinesia 発作性運動誘発性ジスキネジア注2無症状と思われる若年者でも、問診などにより、しばしば上記の症状を認めることがある。神経学的所見で軽度の運動機能障害（スキップができないなど）を認めることもある。4.遺伝子診断これまでに報告されているIBGCの原因遺伝子は常染色体優性遺伝形式ではSLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1、常染色体劣性遺伝形式ではMYORG、JAM2があり、これらに変異を認めるもの。5.病理学的所見病理学的に脳内に病的な石灰化を認め、DNTCを含む他の変性疾患、外傷、感染症、ミトコンドリア病などの代謝性疾患などが除外できるもの。注1　DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification（別名、小阪-柴山病）この疾患の確定診断は病理学的診断であり、生前には臨床的にIBGCとの鑑別に苦慮する。●診断Definite1、2、3、4を満たすもの。1、2、3、5を満たすもの。Probable1、2、3を満たすもの。Possible1、2を満たすもの。日本神経学会ホームページ掲載のものに、下線を修正、追加（改訂申請中）してある。■ 疫学2011年に厚生労働省の支援により本症の研究班が立ち上がった。研究班に登録されている症例は、2021年現在で、家族例が40家系、孤発例が約200例である。症例の中には、頭部外傷などの際に撮影した頭部CT検査で偶発的にみつかったものもあり、実際にはこの数倍の症例は存在すると推定される。■ 病因2012年に中国から、IBGCの原因遺伝子としてリン酸トランスポーターであるPiT2をコードするSLC20A2の変異がみつかったことを契機に、上記のように4つの常染色体優性遺伝子と2つの常染色体劣性遺伝子が連続して報告されている。また、症例の中には、過去に全身性エリテマトーデス（SLE）の既往のある症例、腎透析を受けている症例もあり、2次性とも考えられるが、腎透析を受けている症例すべてが著明な脳内石灰化を呈するわけではなく、疾患感受性遺伝子の存在も示唆される。感染症も含めた基礎疾患の関与によるもの、外傷、薬剤、放射線など外的環境因子の作用も推測される。原因遺伝子がコードする分子の機能から、リン酸ホメオスタシスの異常、また、周皮細胞、血管内皮細胞とアストロサイトの関係を基軸とした脳血管関門の破綻がこの石灰化の病態、疾患の発症機構の基盤にあると考えられる。■ 症状症状は中枢神経系に限局するものである。無症状からパーキンソン症状など錐体外路症状、小脳症状、精神症状（前頭葉症状など）、認知症を来す症例まで極めて多様性がある。発症年齢も30～60歳と幅がある。自験例の全202例の検討では、パーキンソニズムが26％、認知機能低下26％、精神症状21％、てんかん14％、不随意運動4％であった7）。不随意運動の内訳はジストニアが4例、ジスキネジアが2例、発作性運動誘発性ジスキネジア（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia：PKD）が2例であった。わが国では諸外国と比して、不随意運動の頻度が低かった8）。必ずしも遺伝子変異によって特徴的臨床所見があるわけではない。国内外でもSLC20A2遺伝子変異患者ではパーキンソニズムが最も多く、PDGFB遺伝子変異では頭痛が多く報告されている。筆者らの検索でも、PDGFB変異患者では頭痛の訴えが多く、患者の語りによる質的研究でも、QOLを低下させている一番の原因であった。PKDはSLC20A2遺伝子変異患者で多く報告されている。筆者らはIBGC患者、とくにSLC20A2変異患者の髄液中の無機リン（Pi、リン酸）が高いことを報告している9）。頭部CT画像にも各遺伝子変異に特徴的な画像所見はないが、JAM2遺伝子変異では、他ではあまりみられない橋などの脳幹に石灰化がみられることがある。■ 分類原因遺伝子によって分類される。遺伝子の検索がなされた家族例（FIBGC）では、40％がSLC20A2変異10）、10％がPBGFB変異11）で、他XPR-1変異が1家系、PDGFRB変異疑いが1家系で、この頻度は国内外でほぼ一致している。■ 予後緩徐進行性の経過を示すが、症状も多彩であり、詳しい予後、自然歴を調べた論文はない。石灰化の進行を評価するスケール（total calcification score：TCS）を用いて、遺伝子変異では、PDGFRB、PDGFB、SLC20A2の順で石灰化の進行が速く、さらに男性、高齢、男性でその進行速度が速くなるという報告がある12）。原因遺伝子、二次的な要因によっても、脳内石灰化の進行や予後は変わってくると推定される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）基本的には原因不明の脳内に限った石灰化症である。National Center for Biotechnology Information（NCBI）には、以下のPFBCの診断基準が挙げられている。（1）進行性の神経症状（2）両側性の基底核石灰化（3）生化学異常がない（4）感染、中毒、外傷の2次的原因がない（5）常染色体優性遺伝の家族歴がある常染色体優性遺伝形式の原因遺伝子として、すでにSLC20A2、PDGFB、PDGFRB、XPR1の4遺伝子が報告され、現在、常染色体劣性遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2がみつかってきており、上記の（5）は改訂が必要である。わが国では孤発例の症例も多く、疾患の名称に関する課題はあるが、診断は前述の「日本神経学会承認の診断基準」に準拠するのが良いと考える（上表）。鑑別診断では、主なものとして、副甲状腺疾患（血清カルシウム、Pi、iPTHが異常値）、偽性副甲状腺機能低下症（血清カルシウム低値）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（オルブライト骨異栄養症）、コケイン症候群、ミトコンドリア脳筋症（MELASなど）、エカルディ・グティエール症候群（AGS）、ダウン症候群、膠原病、血管炎、感染（HIV脳症など、EBウイルス感染症など）、中毒・外傷・放射線治療などを除外する。IBGCの頭部CT画像は、タツノオトシゴ状、勾玉状などきれいな石灰化像を呈することが多いが、感染症後などの二次性の場合は、散発した乱れた石灰化像を呈することが多い。後述のDNTCの病理報告例の頭部CT所見は、斑状あるいは点状の石灰化である。IBGCは小児期、青年期は大方、症状は健常である。小児例では、AGSを始め、多くは何らかの先天代謝異常に伴う脳内石灰化症、脳炎後など主に二次性の脳内石灰化症が示唆されることが多い。今後の病態解明のためには、とくに家族例、いとこ婚などの血族結婚の症例を含め、エクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子検索が望まれる。高齢者の場合は、淡蒼球の生理的石灰化、また、初老期以降で認知症を呈する“石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病”（diffuse neurofibrillary tangles with calcification：DNTC、別名「小阪・柴山病」）が鑑別に上がる。DNTCの確定診断は、病理学的所見に基づく。しかし、最近10年間の班研究で調べた中ではDNTCと病理所見も含めて診断しえた症例はなかった。脳内石灰化をみた場合の診断の流れを図2に提示する。図2　脳内石灰化の診断のフローチャート画像を拡大する脳内に石灰化をみた場合のフローチャートを示す。今後、病態機構によって、漸次、更新されるものである。全体をPFBCとして包括するには無理がある。名称として現在は、二次性のものを除外して、全体をPBCとしてまとめておくのが良いと考える。【略号】（DNTC：Diffuse neurofibrillary tangles with calcification、FIBGC：Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification、IBGC：Idiopathic Basal Ganglia Calcification、PBC：Primary Brain Calcification）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はまだみつかっていない。遺伝子変異を認めた患者の疾患特異的iPS細胞を用いて、PiT2、PDGFを基軸に創薬の研究を進めている。対症療法ではあるが、不随意運動や精神症状にクエチアピンなど抗精神病薬が用いられている。また、病理学的にもパーキンソン病を合併する症例があり、抗パーキンソン病薬が効果を認め、また、PKCではカルバマゼピンが効果を認めている。4 今後の展望中国からAR遺伝形式の原因遺伝子MYORG、JAM2が見出され、今後さらなるARの遺伝子がみつかる可能性がある。また、疾患感受異性遺伝子、環境因子の関与も想定される。IBGC、とくにSLC20A2変異症例では根底にリン酸ホメオスタシスの異常があることがわかってきた。ここ数年で、Pi代謝に関する研究が大いに進み、生体におけるPi代謝にはFGF23が中心的役割を果たす一方、石灰化にはリン酸とピロリン酸（二リン酸, pyrophosphate：PP）の比が重要である指摘やイノシトールピロリン酸 （inositol pyrophosphate：IP-PP）が生体内のリン酸代謝に重要であることが注目されている。最近では細胞内のPiレベルの調節にはイノシトールポリリン酸 （inositol polyphosphate： InsPs）、その代謝にはイノシトール-ヘキサキスリン酸キナーゼ、（inositol-hexakisphospate kinase：IP6K）がとくに重要で、InsP8が細胞内の重要なシグナル分子として働き、細胞内Pi濃度を制御するという報告がある。また、SLC20A2-XPR1が基軸となって、クロストークを起こすことによって、細胞内のPiやAPTのレベルを維持する作用があることも明らかとなってきた。生体内、細胞内でのPi代謝の解明が大きく進展している。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。IBGCでは通常は小児期には症状を呈さない。小児期における脳内石灰化の鑑別では小児神経内科医へのコンサルトが必要である。精神発達遅滞を呈する症例あり、脳内石灰化の視点から、多くの鑑別すべき先天代謝異常症がある。とくに、MELAS、AGS、副甲状腺関連疾患、コケイン症候群、Beta-propeller protein-associated Neurodegeneration （BPAN、 SENDA）などは重要である。また、家族例では、IRUD-P（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases in Pediatrics：小児希少・未診断疾患イニシアチブ）などを活用したエクソーム解析や全ゲノム解析などの遺伝子解析が望まれる。　　　そのほか、症例の中には、統合失調症様や躁病などの精神症状が前景となる症例もある。これらはある一群を呈するかは今後の課題であるが、精神科医との連携が必要なケースもまれならずある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本神経学会診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）NCBI GeneReviews　Primary Familial Brain Calcification　Ramos EM, Oliveira J, Sobrido MJ, et al. 2004 Apr 18 [Updated 2017 Aug 24].（海外におけるPFBCの解説、医療従事者向けのまとまった情報）●謝辞本疾患の研究は、神経変性疾患領域の基盤的調査研究（20FC1049）、新学術領域（JP19H05767A02）の研究助成によってなされた。本稿の執筆にあたり、貴重なご意見をいただいた岐阜大学脳神経内科 下畑 享良先生、林 祐一先生、国際医療福祉大学　ゲノム医学研究所　田中 真生先生に深謝申し上げます。1）Wang C, et al. Nat Genet. 2012;44:254–256.2）Nicolas G, et al. Neurology. 2013;80:181-187.3）Keller A, et al. Nat Genet. 2013;45:1077-1082.4）Legati A, et al. Nat Genet. 2015;47:579-581.5）Yao XP et al. Neuron. 2018;98:1116-1123. 6）Cen Z, et al. Brain. 2020;143:491-502.7）山田 恵ほか. 臨床神経. 2014;54:S66.8）山田 恵ほか. 脳神経内科. 2020;92:56-62.9）Hozumi I, et al. J Neurol Sci. 2018;388:150-154.10）Yamada M, et al. Neurology. 2014;82:705-712.11）Sekine SI, et al. Sci Rep. 2019;9:5698.12）Nicolas G, et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:586-594.公開履歴初回2021年12月2日

　エビデンスの蓄積によりアルコール依存症の重症度と再発リスクとの関連が示唆されているが、依存症の重症度が疾患経過に及ぼす影響は十分に評価されていない。久里浜医療センターの吉村 淳氏らは、入院治療後の経過に対するいくつかのアルコール依存症重症度指数の影響を調査した。Alcoholism, Clinical and Experimental Research誌オンライン版2021年9月29日号の報告。アルコール依存症の重症度の高さは断酒率低下と関連　本プロスペクティブ研究は、専門病院でのアルコール依存症治療後12ヵ月間にわたり実施した。連続して入院したアルコール依存症患者712例が入院時に登録の対象となり、フォローアップ調査には637例が登録された。患者の特徴および重症度は、入院時に複数の手法を用いて評価し、退院後には飲酒行動に関する質問票を用いて郵送にて継続的にフォローアップを行った。　アルコール依存症の重症度が疾患経過に及ぼす影響を調査した主な結果は以下のとおり。・ICD-10診断基準によって評価したアルコール依存症の重症度の高さは、研究期間中の断酒率低下と関連が認められた（p＝0.035）。・ベースライン時の血中γグルタミルトランスフェラーゼ値（p＝0.031）およびアルコール依存症尺度（ADS）スコア（p＝0.0002）の増加は、断酒率の有意な低下と関連していた。・多変量Cox比例ハザード分析では、ADSスコアが最も悪い群は、最も良い群と比較し、飲酒再発リスクが有意に高かった（HR：2.67、p＝0.001）。・アルコール依存症の重症度は、飲酒パターンとも関連しており、制限された飲酒および断酒した群では、飲酒状況が悪い群と比較し、入院時のADSスコアがより低く（p＝0.001）、初回飲酒時の年齢がより遅かった（p＜0.001）。　著者らは「本研究は、複数の手法による調査結果に反映されているように、より重度のアルコール依存症は、治療後の経過不良を予測していることが示唆された。このことから、治療開始時に依存症の重症度を評価することは、治療アウトカムの予測および追加の支援が必要な患者を顕在化させるために役立つ可能性がある」としている。

　アルコール依存症に対するナルメフェンの安全性と治療継続率を評価するため、英国・Castle Craig HospitalのJonathan Chick氏らは、2つの市販後研究を基に評価を行った。Alcohol and Alcoholism誌オンライン版2021年7月1日号の報告。　START研究（EUPAS5678）およびマルチデータベースレトロスペクティブコホート（MDRC）研究（EUPAS14083）の2つの研究を評価した。START研究は、ナルメフェン治療を開始した外来患者を対象とした18ヵ月の非介入多国間プロスペクティブコホート研究（フォローアップ受診：8回）である。MDRC研究では、ドイツ、スウェーデン、英国の医療データベースより、ベースラインデータおよびフォローアップデータを収集した。両研究ともに、明確な除外基準は設けず、すべての患者を対象とした。高齢者（65歳以上）および重大な精神的および/または身体的併存疾患を有する患者によるサブグループ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・START研究では、ナルメフェンによる平均治療期間は10.3±7.3ヵ月（1,348例）、1年以上治療を継続していた割合は49.0％であった。治療中止の主な理由は、治療目標達成と薬剤費の問題であった。・主な副作用は、悪心（4.7％）、めまい（3.2％）、不眠（2.0％）であった。・副作用発現率は、高齢者で18.6％とより高い傾向にあったが（全体集団：12.0％）、他のサブグループでは違いが認められなかった。・MDRC研究では、2,892例を18ヵ月間以上フォローアップしたところ、ナルメフェン治療期間は2～3ヵ月、1年以上のナルメフェン治療率は5％未満であった。　著者らは「高齢者や併存疾患を有する患者を含む幅広い患者を対象とした研究であるにもかかわらず、日常診療におけるナルメフェン治療の安全性および忍容性プロファイルは、臨床研究での評価と一致していた。両試験における治療率の違いは、方法論の違いを反映している可能性があり、フォローアップ受診による心理社会的サポートとの関連が示唆された」としている。

　フランス・パリ・サクレー大学のHenri-Jean Aubin氏らは、アルコール依存症患者におけるナルメフェンの実際の使用状況およびアルコールによる健康状態への影響を評価した。Alcohol and Alcoholism誌オンライン版2021年5月10日号の報告。　次の2つの補完的研究を用いて評価を行った。USE-PACT研究は、アルコール依存症のマネジメントにおけるナルメフェンの実際の有効性を評価したプロスペクティブコホート研究であり、1年間の総アルコール消費量（TAC）と大量飲酒日数（HDD）の評価を行った。USE-AM研究は、フランスの代表的なレセプトデータベースを用いたコホート研究であり、プロスペクティブ研究における母集団の外的妥当性の評価に用いた。　主な結果は以下のとおり。・USE-PACT研究に登録されたナルメフェン新規使用患者700例のうち、1年間の有効なデータを有していた患者は、256例であった。・ナルメフェン治療1年後、TACおよびHDDは、ベースラインと比較し、減少が認められた。　●TACの平均変化：－41.5±57.4g/日　●HDDの平均変化：－10.7±11.7日/4週間・最初の3ヵ月間のナルメフェン平均使用量は、20.0±12.0錠/4週間（中央値：1錠/日）であり、その後は用量が減少していた。・ナルメフェンを使用しなくなった患者の割合は、1ヵ月後の5％から1年後の52％へと徐々に増加していた。・USE-AM研究により、2016年にナルメフェンの1回目の医療費還付を受けた患者486例が特定された。USE-PACT研究の外的妥当性は、ベースライン特性により確認された。・USE-AMにおける最初の処方の46.3％はGPで行われており、ほとんどの患者（91.8％）は、フォローアップ中に治療を中断していた。・しかし、治療中止患者の15.2％は、その後治療を再開していた。　著者らは「フランスの実臨床における本分析では、ナルメフェン治療を行ったアルコール依存症患者は、アルコール消費量の減少が認められ、一般的に忍容性は良好であった」としている。

今回のキーワード教える行動療法支える支持療法考えさせる認知行動療法前回は、お笑いのボケについて詳しく分析しました。今回は、ツッコミです。なぜツッコミをするのでしょうか？　前回に、ボケがメンタルヘルスで見られる症状に重なることを指摘しましたが、実は、ツッコミは、メンタルヘルスで行われるセラピーに重なります。今回は、そのスタイルをテレビ番組の「M-1グランプリ」でのネタを通して、精神医学的に分類し、普段目にしないそれぞれのセラピーをイメージアップしてみましょう。なお、お笑い芸人の表記は通称として、敬称は省略しています。なぜツッコミするの？お笑いのツッコミとは、ボケ（異常）を指摘する（＝突っ込む）ことです。そして、ツッコミする理由は、笑いどころを見ている人に分かりやすく伝えるためです。ここから、そのツッコミのスタイルを大きく3つに分けてみましょう。教える1つ目は、教えるスタイルです。これは、主に3つ挙げられます。(1)罰して分からせる―行動療法・カミナリの「どつき漫才」（2017）ボケ：「この世の中で一番強い生物って何だと思う？」ツッコミ：「クマだな」（中略）ボケ：「実はね。（自分は）ホオジロザメだと思うんだ」（中略）「だってクマは水中で息できないから溺れちゃう。そこをホオジロザメが食べちゃう。よって、ホオジロザメが一番強いんです！」ツッコミ：（ボケの頭を平手で思いっきり叩き）「バトルフィールドが海前提の話だな！」→ボケを叱る（＝どつく）。これは、ツッコミ（罰）が与えられることで、悪い行動（ボケ）が減るというセラピーに当たります（正の罰）。いわゆる「アメとムチ」のムチです。実際のメンタルヘルスでは、抗酒剤がこれに当てはまります。抗酒剤とは、この内服中は、飲酒すると気持ち悪くなる作用があります。よって、アルコール依存症の人は、気持ち悪くなることで、飲酒しなくなります。・オードリー若林の「すかしツッコミ」（2008）春日：「皆さん、夢でお会いして以来ですね」若林：「だいぶ、寝汗かいたと思いますけどね。今日も楽しく漫才をやっていきたいなと思いますけどね」→あえて取り合わない（＝すかす）。ツッコミ（この場合はご褒美）がなくなる（与えられない）ことで、悪い行動（ボケ）が減るというセラピーに当たります（負の罰）。実際のメンタルヘルスでは、行動制限がこれに当てはまります。落ち着かないなら、自由を制限します。よって、発達障害の子どもは、自由がなくなることで、暴れなくなります（タイムアウト）。1つ目は、罰して分からせることです。これは、セラピーの中で、行動療法に分類されます。行動療法とは、罰や報酬によって行動を変えていくセラピーです（オペラント条件づけ）。なお、体罰、暴力、ハラスメントに敏感な時代の流れから、従来の「どつき漫才」は受け入れられなくなってきています。「どつく」にしても、身体的には叩くふりや腕を引っ張るなどマイルドなスタイルに変わってきています。ちなみに、トム・ブラウン（2018）は、頭を叩いたあとに、ぺたっと手をくっつけて痛そうに見えない工夫をしています。逆に、この分類でまだツッコミのスタイルとして使われていないのは、褒めることです。たとえば、ベタにボケるところで真面目になること（ある意味ボケ）で、びっくりして褒めるというツッコミをすることです。これは、ご褒美がもらえることで、良い行動（真面目）が増えるというオーソドックスなセラピーに当たります（正の強化）。これは、「アメとムチ」のアメです。また、同じく、ベタにボケるところで真面目になること（ある意味ボケ）で、激しくどつくツッコミ（罰）ができずに肩すかしになる展開です。「すかしボケ」と名付けられそうです。これは、ツッコミ（罰）が与えられないことで、良い行動（真面目）が増えるというセラピーに当たります（負の強化）。分かりやすい例は、拷問です。実際のメンタルヘルスでは、最初から行動制限を行うことです。ルールを守っているなら、少しずつ自由が拡大します。よって、発達障害の子どもは、自由が得られることでルールを守るように学習するようになります。(2)説明する―心理教育・ナイツ（2008）ボケ：「ヤホーってサイトで調べてきたんですけど」ツッコミ：「ヤフーね。ヤフーって読むんだわ、あれ」→丁寧に説明・フットボールアワー後藤の「たとえツッコミ」一発ギャグがスベった芸人に「おまえ、ようそんなギャグ出せたな。陶芸家やったら割ってるヤツやで」→分かりやすく説明2つ目は、説明することです。これは、セラピーの中では、心理教育に分類されます。クライエントに、心理状態についての説明、内服継続が必要な理由、家族の対応の仕方などを説明することです。逆に、この分類でまだツッコミのスタイルとして使われていないのは、現実を突き付ける（直面化）、矛盾を問い詰める（知性化）、細かく口出しする（過干渉）などが挙げられます。やりすぎると、ツッコミがボケになっていくおもしろさもあるでしょう。(3)主張する―アサーション・南海キャンディーズ山ちゃん（2004）相方のしずちゃんについてのツッコミレパートリー「だめだ、俺、こんな状況、生まれて初めてだ…」「ナイスざわざわ」「やばい、涙で明日が見えない」「あれ、左から妖気を感じる」→受け入れやすい言い方3つ目は、主張することです。これは、セラピーの中では、アサーションに分類されます。これは、ネガティブなことを伝える時に、主語が「あなた」（あなたメッセージ）ではなく、「私」（私メッセージ）であることによって、「あなたが悪いと決め付けているわけではない」というメッセージを伝えることです。 次のページへ　>>

　薬物使用障害や不眠症は、成人の注意欠如多動症（ADHD）患者でよくみられる。ノルウェー・ベルゲン大学のAstri J. Lundervold氏らは、不眠症やアルコール摂取とADHD症状との関係を調査した。Frontiers in Psychology誌2020年5月27日号の報告。　成人ADHD患者235例（男性の割合：41.3％）と対照群184例（男性の割合：38％）を対象に、不眠症、アルコール摂取、ADHD症状をアンケートで収集した。不眠症はBergen Insomnia Scale（BIS）、アルコール摂取は飲酒習慣スクリーニングテスト（AUDIT）、ADHD症状は成人ADHD自己記入式症状チェックリストを用いて評価した。対象の大部分（95％）より、小児期のADHD症状はWender Utah Rating Scaleを用いて追加情報として収集し、内在化障害の生涯発生に関する情報は、背景情報の一部に含めた。　主な結果は以下のとおり。・ADHD患者は対照群と比較し、不眠症の頻度が高く、アルコール摂取量が多く、内在化障害の頻度が高かった。・不眠症を有する患者は、不眠症を有さない患者と比較し、現在および小児期のADHD症状がより重度であった。・ADHD症状のスコアは、不眠症や内在化障害の影響を受けていたが、アルコール摂取からは対照群に限定的であった。　著者らは「不眠症、アルコール摂取、内在化障害は、機能的影響が大きいことが知られている。本研究では、ADHD症状との関係に焦点を当てたことにより、機能的影響との強い関連は、ADHDの臨床診断を受けた成人に限定されないことがわかった。このことから、ADHD症状と併発する問題の測定基準を含む、さらなる研究が求められる」としている。

　アルコール摂取はいくつかのアウトカムと関連するが、その1つに自殺リスクの増加がある。イラン・Baqiyatallah University of Medical SciencesのSohrab Amiri氏らは、アルコール摂取と自殺との関連を明らかにするため、コホート研究のメタ解析を実施した。Journal of Addictive Diseases誌2020年4～6月号の報告。　コホート研究30件をメタ解析に含めた。分析は、変量効果モデルに基づき実施し、その後、さまざまな変数を基にサブグループ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・分析の結果、アルコール摂取と自殺との関連が認められた。・アルコール摂取と自殺のリスク比（RR）は、1.65であった。・プールされたRRは、男性で1.56（95％CI：1.20～2.03）、女性で1.40（95％CI：1.11～1.77）であった。　著者らは「アルコール摂取は、自殺のリスク因子であることが示唆された。アルコール摂取の予防や抑制は、メンタルヘルスの促進に有効であると考えられる」としている。

　久里浜医療センターの樋口 進氏らは、アルコール依存症におけるWHOの飲酒レベルリスクが高いまたは非常に高い日本人患者に対するナルメフェンの安全性および有効性を評価した多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照第III相（導入）試験完了後の患者を対象に、ナルメフェンの非盲検延長試験を実施し、長期の安全性および有効性を検討した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2020年5月2日号の報告。　24週間の導入試験を完了した患者を対象に延長試験を実施した。必要に応じてナルメフェン20mg/日による24週間の治療を行った。合計48週間におけるナルメフェン20mg/日による治療の長期安全性および有効性を評価した。研究期間中に治療で発生した有害事象を記録し、多量飲酒した日数および総飲酒量のベースラインからの変化量を算出した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、ナルメフェン20mg/日の長期忍容性は良好であった。・患者の5％以上で報告された治療で発生した主な有害事象は以下のとおりであった。　●鼻咽頭炎（37.2％）　●悪心（36.5％）　●傾眠（21.2％）　●めまい（16.8％）　●倦怠感（14.6％）　●嘔吐（12.4％）・多量飲酒した日数（－15.09±0.77日/月）および総飲酒量（－53.20±2.29g/日）は、ベースラインから48週までに減少した（反復測定混合モデル、最小二乗平均±標準誤差）。　著者らは「飲酒リスクの高いまたは非常に高い日本人アルコール依存症患者におけるナルメフェン長期評価は、忍容性が高く、効果的であることが示唆された」としている。

　これまでの研究において、双極性障害（BD）患者のアルコール使用障害（AUD）の合併が報告されているが、BD患者のアルコール使用パターンはよくわかっていない。英国・ウスター大学のKatherine Gordon-Smith氏らは、大規模英国サンプルを用いて、生涯で最も大きい平均週間アルコール消費量の調査を行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2020年4月2日号の報告。　定期的な飲酒経験のある双極I型障害の女性1,203例および男性673例を対象に、半構造化インタビューを実施した。　主な結果は以下のとおり。・現在の英国推奨アルコール摂取ガイドラインの2倍以上定期的に飲酒していた患者は、女性で52.3％、男性で73.6％であった。・男女ともに、生涯アルコール消費量の増加と有意な関連が認められたのは以下の項目であった。　●自殺企図：女性（OR：1.82、p＜0.001）、男性（OR：1.48、p＝0.005）　●ラピッドサイクリング：女性（OR：1.89、p＜0.001）、男性（OR：1.88、p＜0.001）・女性のみで、アルコール消費量の増加と有意な関連が認められたのは以下の項目であった。　●うつ病エピソード（OR：1.35、p＜0.001）　●躁病エピソード（OR：1.30、p＜0.004）　●最も悪い躁病エピソード中の機能障害の少なさ（OR：1.02、p＜0.001）　●精神科入院の減少（OR：0.51、p＜0.001）　●パニック症の合併（OR：2.16、p＜0.001）　●摂食障害の合併（OR：2.37、p＜0.001）　著者らは「実臨床において、BD患者のアルコール消費量に関する詳細な情報を収集する意義は大きいと考えられる。アルコール消費量が多いからといって、必ずしもAUDの基準に達しているわけではないが、BDの疾患経過、とくに女性の摂食障害の合併を予測するうえで役立つであろう」としている。

　アルコール使用障害（AUD）患者に対する運動介入の影響について、トルコ・パムッカレ大学のFatih Gur氏らが、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。American Journal of Health Promotion誌オンライン版2020年3月26日号の報告。　2000～18年に公表された、成人AUD患者を対象に運動介入の有効性を評価した研究を、PubMed、Medline、Web of Science、Scopus、Academic Search complete、Sport Discuss、ERICデータベースより検索した。システマティックレビュー・メタ解析の標準的プロトコールおよび観察研究ガイドラインに基づき、データを抽出した。身体活動レベルおよびフィットネス（最大酸素摂取量[VO2max]、最大心拍数[HRmax]）、うつ病、不安、自己効力感、QOL、アルコール消費（1日および1週間に消費される標準的な飲酒数）のデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・VO2max（標準平均差[SMD]：0.487、p＜0.05）およびHRmax（SMD：0.717、p＜0.05）による評価では、運動介入は、身体的なフィットネスを有意に改善した。・運動介入は、QOLにより評価されるメンタルヘルスを有意に改善したが（SMD：0.425、p＜0.05）、うつ病、不安、自己効力感、アルコール消費では、有意な変化が認められなかった。・有酸素運動では、ヨガや混合した場合と比較し、うつ症状や不安症状の緩和が認められた。・運動時間も、うつ症状や不安症状に影響を及ぼしていた。　著者らは「AUD患者に対する運動介入は、効果的かつ持続可能な補助療法となりうる」としている。

　オピオイド治療を受けている退役軍人保健局の患者では、処方の中止により過剰摂取または自殺による死亡リスクが増大し、治療期間が長い患者ほど死亡リスクが高いことが、米国退役軍人局精神保健自殺予防部のElizabeth M. Oliva氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年3月4日号に掲載された。米国では、オピオイドの過剰摂取やオピオイド使用障害による死亡の増加に伴い、オピオイド処方関連リスクの軽減戦略が求められており、リスクがベネフィットを上回った時点での治療中止が推奨されている。その一方で、長期の治療を受けている患者では、治療中止後の有害事象（過剰摂取による死亡、自殺念慮、自傷行為、薬物関連イベントによる入院や救急診療部受診）の増加が報告されている。約140万例の観察研究　研究グループは、オピオイド治療の中止またはオピオイド治療の期間と、過剰摂取または自殺による死亡の関連を評価する目的で、観察研究を行った（米国退役軍人局精神保健自殺予防部の助成による）。　対象は、2013～14年の会計年度（2012年10月1日～2014年9月30日）に、米国の退役軍人保健局の施設を受診し、オピオイド鎮痛薬の外来処方を受けた退役軍人の患者139万4,102例であった。過剰摂取の薬物には、オピオイドのほか、鎮静薬、アセトアミノフェン、その他の薬物中毒が含まれた。オピオイド治療を中止した患者と、継続した患者を比較した。　多変量Cox非比例ハザード回帰モデルを用いて、過剰摂取または自殺による死亡（主要アウトカム）を評価し、主な共変量としての治療期間別（30日以下、31～90日、91～400日、400日以上）のオピオイド中止の交互作用を検討した。開始後と中止後最低3ヵ月間は、リスク低減の取り組み強化　全体の平均年齢は約60歳、女性が約8％で、ほぼ半数が既婚者、61％が都市部居住者であった。また、半数強が3つ以上の医療診断を受けており、アルコール使用障害の診断は約10％、ニコチン使用障害の診断は約22％の患者が受けていた。最も頻度の高い精神疾患は、うつ状態と心的外傷後ストレス障害だった。　79万9,668例（57.4％）がオピオイド治療を中止し、59万4,434例（42.6％）は治療を継続した。2,887例が、過剰摂取（1,851例）または自殺（1,249例）により死亡した。オピオイド治療の期間が30日以下の患者は32.0％、31～90日は8.7％、91～400日は22.7％、400日以上は36.6％であった。　オピオイド治療中止と治療期間には交互作用が認められ（p＜0.001）、治療期間が長い患者ほど治療中止後の過剰摂取または自殺による死亡リスクが高いことが示唆された。治療を中止した患者における過剰摂取または自殺による死亡リスクのハザード比（他のすべての共変量を参照値として比較）は、治療期間30日以下が1.67、31～90日が2.80、91～400日が3.95、400日以上は6.77であった。　過剰摂取または自殺による死亡リスク増加の他の独立の関連因子として、長時間作用型/短時間作用型オピオイドの処方（トラマドールとの比較）、医療診断数、精神疾患の診断、薬物使用障害（ニコチンを除く）などが挙げられた。一方、高齢、女性、既婚は低リスクの独立の関連因子だった。　また、生命表の記述的データでは、過剰摂取または自殺による死亡はオピオイドの開始と中止の双方の直後に増加し、発生率が低下するまで約3～12ヵ月を要すると示唆された。　著者は、「オピオイド治療の開始後および中止後は、それぞれ少なくとも3ヵ月間は、リスク軽減の取り組み（患者モニタリング、自殺および過剰摂取の防止）を強化する必要がある」と指摘している。