第54回　William Osler先生とJ-OSLER、内科専門研修を考えてみたオスラー先生の格言ウイリアム・オスラー（William Osler）の名前を耳にしたことはあると思います。カナダ生まれの医学者・内科医・教育者です（1849～1919）。ペンシルベニア大学、ジョンズ・ホプキンス大学、オックスフォード大学などで教授を務め、カナダ、米国、英国の医学の発展に多大な貢献をしました。遺伝性出血性末梢血管拡張症であるオスラー病や、感染性心内膜炎でみられる指趾掌蹠の有痛性結節であるオスラー結節などに名前を残しているように研究者としても一流でした。何よりも医学教育に情熱をそそぎ、彼の思想は今も医療の現場で受け継がれています。日本の名医・日野原 重明も感銘を受け、「医学の中にヒューマニズムを取り戻し、人間を全人的に診る」というオスラー先生の姿勢を世に広めるため「日本オスラー協会」を発足させています。『The Principles and Practice of Medicine』（医学の原理と実際）など名著だけでなく、100年後の今も受け継がれる数々の格言も有名です。Listen to your patient, he is telling you the diagnosis.患者の言葉に耳を傾けよ、患者はあなたに診断を告げている。これは、オスラー先生の言葉のなかでも小生が最も感銘を受けた一文です。循環器内科医として狭心症・心筋梗塞を診断するにあたり、心電図や採血でのトロポニン上昇も大切ですが、なによりも病歴聴取が一番重要と日々感じているからです。今日の医学教育の父として世界にその名を馳せたオスラー先生ですが、日本中の大学病院や研修指定病院で毎日のように彼の名前が叫ばれていることをご存じでしょうか。それは、ウイリアム・オスラーではなくジェイ・オスラー（J-OSLER）です。J-OSLERをめぐる専攻医と指導医のリアルJ-OSLERについて説明しましょう。2013年に厚生労働省の「専門医の在り方に関する検討会」から、専門医制度改革が必要であると報告されました。日本専門医機構が中心となり、各領域の専門医制度は再整備されることとなりました。日本内科学会でも「新・内科専門医制度」を整備することとなり、具現化するために導入されたシステムがJ-OSLERです。正式には以下の文言による造語です。「Online system for Standardized Log of Evaluation and Registration of specialty training System」を直訳すれば「専門研修の標準化を図るためオンラインで研修実績の登録と評価ができるシステム」で、この頭文字がOSLERです。そこに日本を意味するJが冠されてJ-OSLERとなっています。高名なオスラー先生を意識した素晴らしいネーミングです。このJ-OSLERをめぐる現場での苦労を紹介させていただきます。J-OSLERを実際に使用するのは、初期研修を修了して内科専門研修プログラムを選択した卒後3年次から5年次の医師が中心です。彼らを専攻医と呼称します。新内科専門医制度において研修履歴や実績を登録し審査を受ける仕組みが導入されました。具体的には専攻医はJ-OSLERを用いて症例登録と病歴要約が義務付けられています。症例登録は、一言でいうと症例の概要と省察を含むサマリーで56分野から160症例以上を登録します。指導医の評価を受け、修正に応じて承認を得る必要があります。これは、1例を入力するのに数十分ほど要します。症例登録した中から29症例について病歴要約を作成します。これは症例の詳細なサマリーで、学会発表での症例報告のような丁寧さと緻密さが要求され、A4判2ページほどの分量となります。病歴要約は、まず指導医と研修プログラム統括責任者が1次評価を行います。さらに専攻医の所属外の施設の査読委員が2次評価を行います。1次・2次評価ともに29症例ごとに、Accept（受理）、Revision（要修正）、Reject（要差し替え）の3段階で評価されます。全症例がAccept（受理）となるまで修正を繰り返します。1例の入力には短くても半日ほどの作業への集中が必要となります。症例登録は全分野をカバーしての量の面で、病歴要約は緻密な記載を求められる質の面で、それぞれ大変な作業となります。えらいこっちゃ!?事務作業に注力する余りベッドサイド診療が…新専門医制度にあわせて導入されたJ-OSLERの評判は、専攻医と指導医の双方から必ずしもいいわけではありません。たしかに、質の高い内科専門医を育成することは、社会がより高い水準で医療の恩恵を受けるために重要なことです。J-OSLERによる症例登録と病歴要約は、専攻医が個々の症例の理解を深め、さらには研修制度の標準化にも寄与することに異論はありません。一方で、J-OSLERの登録と評価における専攻医の負担も軽視できないレベルと感じます。専攻医は日常臨床業務だけでも大変です。この専門研修期間中に複数の施設での勤務が求められるために、勤務先の入職・退職と住居の転入・転出を繰り返して行うこととなり、手続きだけも多くの時間を要します。女性医師においては出産や育児などのライフイベントとも重複する時期となります。昨今、働き方改革が声高に論じられる中、専攻医だけでなく指導医にとっても、システム入力が困難と感じる場面があることは事実です。オスラー先生の格言を紹介します。Fifteen minutes at the bedside is better than three hours at the desk.3時間机で勉強するよりもベッドサイドの15分が勝る。J-OSLERの症例登録・病歴要約により机でレポートを書く時間が増えたことは皮肉といえます。机上の事務作業に注力する余りベッドサイド診療が疎かになりかねない現状はJ-OSLER本来の意義からも望ましいことでは無いように思います。高邁な理念のもとに導入されたJ-OSLERを揶揄するつもりはありません。しかしウィリアム・オスラーは「えらい」先生なのですが、ジェイ・オスラーは「えらいこっちゃ」というのが本音です。新専門医制度による研修が開始され数年しか経過していません。課題もこれから明らかになってくるのでしょう。よりよい新専門医制度となるよう制度が洗練されていくことを期待しております。今回は、日本内科学会に直訴状を提出する気構えで気合をいれて書かせていただきました。

　不眠症患者の死亡リスクに関する研究では、一貫した結果が得られていない。不眠症の治療では、睡眠のコントロールよりも、睡眠薬の使用が死亡リスクを高める可能性があるにもかかわらず、死亡リスクに対する睡眠薬の影響については、これまでよくわかっていなかった。佐賀大学医学部附属病院の祖川 倫太郎氏らは、日本の大規模サンプルにおける全死亡リスクと睡眠薬使用との関連を、併存疾患の影響を考慮したうえで評価した。その結果、睡眠薬の使用と全死亡率との間に、性別および年齢による関連性が観察されたことを報告した。Sleep Medicine誌オンライン版2022年9月28日号の報告。　日本多施設共同コーホート研究（Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study：J-MICC study）として35～69歳の9万2,527人を対象に、死亡率に関するフォローアップ調査を実施した。睡眠薬の定期的な使用の評価には、自己記入式アンケートを用いた。がん歴は死亡リスクが高く、睡眠薬による不眠症治療と関連しているため、がん歴を有する患者は除外した。睡眠時間、併存疾患（BMI、虚血性心疾患、脳卒中、糖尿病）などの共変量で調整した後、睡眠薬使用に関連する全死亡率のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間（平均：8.4±2.5年）中の死亡数は1,492人であり、睡眠薬の使用率は4.2％であった。・共変量で調整した後、睡眠薬の使用により、全死亡リスクが有意に上昇することが確認された（HR：1.32、95％CI：1.07～1.63）。・睡眠薬の使用と全死亡率との関連は、男性（HR：1.51、95％CI：1.15～1.96）、60歳未満（HR：1.75、95％CI：1.21～2.54）で強かった。

　フランス・ソルボンヌ大学のLisa Fredeau氏らは、円板状エリテマトーデス（DLE）が重症の全身性エリテマトーデス（SLE）へと進行するリスク因子を特定する、初となる検討を行った。164例を対象としたレジストリベースの後ろ向きコホート研究の結果、円板状エリテマトーデス診断時年齢が25歳未満、phototype V-VI、抗核抗体（ANA）抗体価≧1：320が、重症SLE発症のリスク因子であることを明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2022年9月22日号掲載の報告。円板状エリテマトーデス患者で重症SLE発症30例と非発症134例について解析　研究グループは、孤立性円板状エリテマトーデスを有する患者または軽度の生物学的異常を有するSLE関連患者について、重症SLE（入院と特定の治療が必要と定義）への進行のリスク因子を特定し、予測スコアを生成するため、レジストリベースのコホート研究を行った。　文献から特定、および関連変数を特定するために後退的選択法によって選出されたリスク因子を用いて多変量解析を実施。ポイント数はオッズ比に比例して重み付けがされた。　円板状エリテマトーデスが重症の全身性エリテマトーデスへと進行するリスク因子を検討した主な結果は以下のとおり。・解析には、重症SLEを発症した円板状エリテマトーデス患者30例と、非発症患者134例を包含した。・多変量解析では、12の選択変数のうち、円板状エリテマトーデス診断時年齢が25歳未満（オッズ比[OR]：2.8、95％信頼区間[CI]1.1～7.0、1ポイント）、phototype V-VI（OR：2.7、95％CI：1.1～7.0、1ポイント）、ANA抗体価≧1：320（OR：15、95％CI：3.3～67.3、5ポイント）が、スコア生成変数として選択された。・ベースラインでスコア0であった円板状エリテマトーデス患者54例のうち、SLEへ進行した患者はいなかったが、スコア6以上の患者は約40％の重症リスク因子と関連していた。

　強迫症状（OCS）は、精神疾患患者において高頻度でみられる症状であるにもかかわらず、認識および治療が不十分である。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのDeborah Ahn Robins氏らは、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害の患者におけるOCSおよび強迫症（OCD）の有病率を推定し、OCSの要因となる臨床的特徴を明らかにするため、本研究を実施した。その結果、OCSおよびOCDは、精神疾患患者で頻繁に認められており、より重篤な精神医学的な臨床的特徴と関連している可能性が示唆された。また、著者らは、自動化された情報抽出ツールを用いることで、精神疾患に合併するOCS/OCDの認識や治療を改善できる可能性があることを報告した。The Journal of Clinical Psychiatry誌2022年9月28日号の報告。　データは、South London and Maudsley NHS Foundation Trust Biomedical Research Centreのレジストリデータより収集した。対象は、2007～15年に統合失調症（ICD F20.x）、統合失調感情障害（ICD F25.x）、双極性障害（ICD F31.x）と診断された患者。OCSおよびOCDは、構造化データおよびフリーテキストより自然言語処理ソフトウェアを用いて特定した。臨床的特徴は、Health of the Nation Outcome Scalesを用いて収集した。臨床的特徴とOCS/OCDとの関連の分析には、交絡因子を考慮したロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、2万2,551例。・OCSが認められた患者は5,179例（24.0％）であり、OCDを合併していた患者は2,574例（11.9％）であった。・OCS/OCDは、以下の症状増加との関連が認められた。　●攻撃性（OR：1.18、95％CI：1.10～1.26）　●認知機能障害（OR：1.21、95％CI：1.13～1.30）　●幻覚・妄想（OR：1.11、95％CI：1.04～1.20）　●身体的問題（OR：1.17、95％CI：1.09～1.26）

長らく続くコロナ禍で医療系学会の取材はこの間ご無沙汰していたが、先日久しぶりに学会に参加した。たまたま開催地が実家から近いこともあり、両親と昼食をとる機会に恵まれた。以下、今回はかなり私事を交えることになるが、お付き合いいただきたい。私の場合、地元で開催された学会の取材に赴く際でも実家に宿泊することはほとんどない。あくまで仕事で来ているという線引きが必要だというのが表向きの理由だが、実のところはある種、鬱陶しいからという事情もある。すでに私が50代になっているとはいえ、80代半ばの両親にとっては子供なので、実家でパソコンを開いて仕事をしていても何かと話しかけられるし、食事の時間になると「○○があるから食え」だの、とくに食べたいものでもないのに勧められるのは正直言うならば厄介なことこの上ない。それでも両親を食事に誘ったのは、近年急速に弱ってきている父親が賑やかなところが好きな人だからだ。実家は地元の繁華街から離れた田園地帯にある。父親本人は常に外出したくて仕方ないのだが、すでに足腰も弱り、その牛歩に毎回付き添うのは母親がくたびれるため、週末ぐらいしか外出できない。加えて父親は軽度認知障害（MCI）の診断を受けている。それでも元が几帳面な性格だったことも手伝ってか、現時点でも買い物では小銭から計算して使いたがるので、まだましなほうかもしれない。とはいえ、緩やかに症状は進行しており、先日は銀行に出かけた際にATM前から母親に「使い方がわからなくなった」と連絡があったという。昼時、待ち合わせ場所の寿司屋近くの路上にいると、人混みの向こうから両親がゆっくりと歩いてきた。視界に入ってきた両親はなかなか近づいてこない。父親のゆっくりとした歩みに母親が合わせざるを得ないからである。それでも数年前から介護保険を使って理学療法士のお世話になってからはかなり改善している。一時は「カタツムリか？」と思うほどの歩みだったのだから。私は路上に立ったまま両親が近くに来るのを待った。ようやく顔が良く見える距離になって私を見つけた父親は、「破顔一笑」とも言える表情を見せた。私も微笑んで見せたが、内心はこの上なく複雑だった。幼少期の記憶の中の父親は口下手で喜怒哀楽に乏しく、私に笑顔を向けてきた記憶がほとんどない。常にむすっとしていて、時に激しく叱られることが私の記憶のデフォルトである。母親がよく話題に出すのは、私が2歳ぐらいの時の父親と私のやり取りだ。父親が私を大声で呼びつけた際に登場した私は頭に座布団を乗せていたという。叱られて叩かれると勘違いしたらしい。やや長くなってしまったが、なぜこうつらつらと書いてしまったかというと、今話題のエーザイ・バイオジェン共同開発のアルツハイマー病（AD）治療薬候補lecanemab（以下、レカネマブ）について、こうしたMCI患者を持つ家族と医療ジャーナリストという職業の狭間で揺れ動く自分がいるからだ。ご存じのようにADに関しては、脳内に蓄積するタンパク質「アミロイドβ（Aβ）」が神経細胞を死滅させるというAβ仮説に基づき、過去20年近く新薬開発が進められてきた。Aβ仮説は、Aβ前駆タンパク質から酵素のβセクレターゼ（BACE）の働きで、Aβの一量体（モノマー）が作り出され、そこからモノマーが重合した重合体（オリゴマー）、高分子オリゴマーである可溶性プロトフィブリル、そこから形成されたアミロイド線維である不溶性フィブリルへと進行し、最終的にアミロイド線維から形成されるアミロイドプラークが神経細胞を死滅させADに至るというのが大まかな理論だ。これまでのAβ仮説に基づく新薬開発では、BACE阻害薬と脳内の神経細胞に沈着したAβを排除する抗Aβ抗体が2つの大きな流れだったが、ほとんどが事実上失敗している。唯一飛び抜けていたとも言えるのが、同じエーザイとバイオジェンが共同開発していた抗Aβ抗体のアデュカヌマブ。Aβの生成過程の中でもフィブリルに結合する抗体で第II相試験での成績が良好だったことから期待されたが、2019年3月に独立データモニタリング委員会が主要評価項目を達成できる見通しがないと勧告した結果、進行中の2件の第III相試験が中止された。しかし、勧告後に入手できた症例データを加えて再解析した結果、うち1件では、高用量群でプラセボ群との比較で、臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SB：Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）の有意な低下が認められた。このためバイオジェンは一転して米食品医薬品局（FDA）に承認を申請。FDA諮問委員会の評決では、ほぼ否定的な評価を下されていたものの、社会的要請の高さなどを理由に新たな無作為化比較試験の追加実施とそのデータ提出を求める条件付き承認となった。もっともこの承認には専門家の中でも批判が多く、米国ではメディケア・メディケイド サービスセンター（CMS）がアデュカヌマブの保険償還対象を特定の臨床試験参加者のみに限定。さらにヨーロッパと日本では現状の臨床試験結果では効果が十分確認されていないとして承認見送りとなった。まさにジェットコースターのようなアップダウンを繰り返して、ほぼ振出しに戻ったのがAD治療薬開発の現状である。もちろんレカネマブの開発が続いていたことは承知していた。しかし、前述のような開発を巡るドタバタを知っている身としては、必死に開発を行っていた人たちには申し訳ないが、期待はせずに横目で見ていたというのが実状である。そんな最中、エーザイがレカネマブの第III相試験「Clarity AD」の主要評価項目で有意差を認め、記者発表するとのニュースリリースを9月28日早朝に発表した。今回はあの抗寄生虫薬イベルメクチンの時と違って、すでに結果がポジティブだったことはわかっている。要はどの程度のポジティブだったかがカギだ。当日、オンラインで記者会見に参加した私はディスプレイに釘付けになった。ちなみにClarity AD の登録症例は1,795例。脳内Aβ病理が確認され、スクリーニングおよびベースラインの認知症ミニメンタルステート検査（MMSE）が 22～30点、論理的記憶検査（WMS-IV LM II：Wechsler Memory Scale-IV logical memory II）の点数が年齢調整済み平均値を少なくとも1標準偏差を下回り、エピソード記憶障害が客観的に示されることが認められるADによるMCIと軽度ADが対象だ。これを2群に分け、レカネマブ10mg/kgの点滴静注を2週に１回とプラセボ点滴静注を2週に１回行い、主要評価項目は、ベースラインから投与18ヵ月時点でのCDR-SBの変化を比較したものだ。アデュカヌマブとレカネマブの最大の違いは、レカネマブはフィブリル形成直前の可溶性プロトフィブリルが標的となっていることに加え、アデュカヌマブでは漸増投与が必要だったのに対し、レカネマブは初回から有効用量の投与が可能なことである。公表された結果ではプラセボ比でのCDR-SB変化量で見た悪化抑制率は27％、詳細は発表されなかったが副次評価項目すべてでプラセボに対して統計学的有意差が認められたという。また、抗Aβ抗体では付き物の副作用がアミロイド関連画像異常（ARIA）だが、その発現率はARIAのうち脳浮腫をさすARIA-Eが12.5%（症候性2.8%）、脳微小出血をさすARIA-Hが17.0%（同0.7%）。アデュカヌマブが高用量群でプラセボ比でのCDR-SB変化量で見た悪化抑制率は23％（低用量群では14％）で、ARIA発現率がレカネマブの約3倍であることを考えれば、確かに成績は良いと言える。しかも、あくまでエーザイ側の説明に依拠するが、プラセボと比較したCDR-SB変化量の差は治験開始6ヵ月後に発現しているというのだ。私が驚いたのはむしろこの効果発現の早さだ。さてエーザイではこの結果をもって日米欧で2022年度中のフル申請、2023年度中のフル承認を目指すという。「フル」というのはアデュカヌマブの時のような条件付き承認ではないということである。ちなみに米国では、すでにClarity AD以外の試験結果で迅速承認制度の指定を受け、その結果は来年1月上旬までに明らかになる予定だが、この試験結果を追加提出することで、アデュカヌマブのような「失敗」はしないという意味である。CMSはアデュカヌマブの保険償還制限に当たって、同薬のような“条件付きの迅速承認の場合”とこちらも条件を付けている。では、このまま承認に至った際の課題は…やはり投与対象と薬価の問題である。米国でアデュカヌマブが承認された際の年間薬剤費は約600万円となった。前述のCMSの付けた条件が制限となったため、現実にはほとんど売上と言えるほどの数字にはなっていない。抗体医薬品である以上、どんなに頑張ってもレカネマブの年間薬剤費が100万円以下というのは世界のどの国でも考えにくい。たとえば仮に年間100万円としても、現在日本には推定約700万人の認知症患者がいる。日本国内でこのうちの1％強に当たる10万人が処方を受けたとすると、年間薬剤費は1,000億円となる。世界最速とも言える少子高齢化が進み、社会保障費の増大に危機感が募るばかりの昨今の状況を考えれば、簡単に容認できる話ではない。これまでの経緯を考えれば、承認されたあかつきに厚生労働省は最適使用推進ガイドラインなどでかなり投与対象を絞り込んでくるだろう。それに仮に成功しても、その先が相当厄介である。まず、投与開始後にどのような状態を有効・無効と判定するのか。かつて話題になった免疫チェックポイント阻害薬のニボルマブ（商品名：オプジーボ）の場合ならば、画像診断での腫瘍縮小効果という指標もあった。では、レカネマブでは1回数十万円もするアミロイドPETでAβ量を定量化するのか？ それともある程度ばらつきもあるMMSEで判定するのか？有効基準が決まったとして、投与はいつまで続けるのか？ そもそもADは高齢者の病気である。期待余命は長くはなく、悪化抑制効果が最大限得られたとしても患者本人の社会的・経済的生産性の向上が見込めるかと言えば、そこには「？」がつく。とはいえ、MCIの父親を持つ自分にとってみれば、たとえ3割弱の遅延抑制効果とはいえ、老老介護となっている母親の肉体的・精神的負担を考えれば、使える物なら使ってみたいという気持ちもある。約束した寿司屋でうまそうに漬け丼をほおばる父親を見ながら、そんなことばかりを考えていた。寿司屋を出て両親と一緒に牛歩で駅に向かった。とくに何時の新幹線に乗るかは決めていなかった。アーケード街を歩きながら、途中でベンチが見えると父親はそこに腰を掛けて休むと言い出した。母親は私に気を遣って、「私たちはゆっくり行くから、あなたは先に帰りなさい」と促した。私は父親に「またね？」と言ってその場を後にした。父親はまた破顔一笑。そのまま後ろを振り返らずにまっすぐ駅へと向かった。医療経済性、社会保障費の増大、患者家族としての思いがぐるぐる頭を巡りながら、今日この時点でも結論は出ていない。たぶんこの先も容易に結論は出ないだろう。正直、メディアの側にいるというだけで私たちは他人から忌み嫌われることは少なくない。とはいえ、それでも自分で自分の仕事を嫌だと思ったことは、こと私自身に関しては数えられるほど少ない。ただ、この日ばかりは「何も知ならきゃ良かった。本当に因果な商売だな」と自分の仕事が嫌になった数少ない日として、生涯忘れられない日になりそうである。

　未治療の腎細胞がん患者を対象に、インターロイキン2（IL-2）作動薬であるbempegaldesleukinとニボルマブの併用療法を、スニチニブまたはカボザンチニブと比較検討した無作為化第III相試験PIVOT-09において、主要評価項目とした奏効率（ORR）と全生存期間（OS）に差が認められなかった。米国・MDアンダーソンがんセンターのNizar Tannir氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象：未治療の進行・転移腎細胞がん・試験群：bempegaldesleukin＋ニボルマブ3週ごと（311例）・対照群：医師が選択したTKIスニチニブまたはカボザンチニブ（312例）・主要評価項目：盲検独立中央判定（BICR）の評価によるORR、OS　主な結果は以下のとおり。・623例が無作為に対照群（312例）ではスニチニブ225例、カボザンチニブ87例に割り付けられた。・患者背景は両群間でおおむね一致しており、年齢中央値は62歳、男性比率は約75%で、IMDCリスク分類では17％が低リスク、63％が中リスク、20%が高リスクであった。・中リスクおよび高リスクの患者が有効性評価の解析対象となり、ORRは試験群で23.0%、対照群で30.6%であった。・試験群のOS中央値は29.0ヵ月で、対照群では未到達であった（ハザード比：0.82、95％信頼区間：0.61〜1.10、p＝0.1915）。・全患者を解析対象とした安全性解析では、Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）が試験群では25.8%、対照群では56.5%に発現し、TRAEによる治療中止は試験群と対照群でそれぞれ7.7%と7.2%であった。・試験群のTRAEで主なものは、発熱（32.6%）、痒み（31.3%）、悪心（24.2%）、好酸球増加（23.9%）、甲状腺機能低下症（22.9%）、発疹（22.9%）、関節痛（20.0%）などであった。

　心不全未発症の段階において、睡眠時の無呼吸と質の低下がそれぞれ独立した左室拡張機能低下の重要な予測因子であることを、兵庫医科大学糖尿病内分泌・免疫内科学講座の大学院生の木俵 米一氏らの共同研究グループが前向き研究で解明した。これまで、心不全患者では睡眠に関する問題が多く、睡眠が心不全発症と関連する可能性が指摘されていたが、無呼吸、短時間、質の低下などの睡眠関連因子を定量的かつ同時に評価し、左室拡張機能障害の進行に対する影響を直接検討した研究は報告されていなかった。Journal of American Heart Association誌オンライン版2022年9月21日号掲載の報告。　対象は、同大学が実施する全学横断的プロジェクト研究事業「Hyogo Innovative Challenge（HIC）」の一環であるHyogo Sleep Cario-Autonomic Atherosclerosis （HSCAA）コホート研究に登録された患者のうち、心不全未発症の452例。平均34.7ヵ月（中央値25ヵ月）追跡を行い、睡眠時の無呼吸、睡眠の時間と質が心拡張機能障害の進行にどのように関連するのかを前向きに検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、452例中66例で心拡張機能低障害が進行した。・カプランマイヤー解析の結果、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者および睡眠中の体動が多く質が低下した患者では、これらの因子がない/軽度の患者に比べて将来の心拡張機能障害を来す割合が高かった（それぞれp＜0.01）。・睡眠の時間については、心拡張機能との明らかな関連は認められなかった（p＝0.27）。・これらの因子の影響を患者背景も含めて検討したCox比例ハザードモデルでは、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者（ハザード比[HR]：9.26、95％信頼区間[CI]：1.89～45.26、p＜0.01）および質の低下した患者（同：1.85、同：1.01～3.39、p＝0.04）は、将来の心拡張機能の低下と有意な関連を示しており、これらの関係は互いに独立していた。

　大阪公立大学の鵜川 重和氏らは、身体的および社会的に自立した日本人高齢者における毎日の睡眠時間と認知症発症リスク（高血圧、糖尿病、心血管疾患などの併存疾患の有無にかかわらず）との関連を調査するため、日本人の年齢別コホートを行った。その結果、日々の習慣的な睡眠時間は、将来の認知症発症リスクの予測因子であることが示唆された。Sleep Medicine誌オンライン版2022年9月3日号の報告。　64～65歳の日本人1,954人（男性：1,006人、女性：948人）を含むプロスペクティブコホート研究を実施した。1日の睡眠時間、症状、人口統計学的因子、ライフスタイル特性に関するデータは、ベースラインアンケート調査および健康診断調査（2000～05年）より収集した。認知症発症は、厚生労働省が提唱する全国標準化認知症尺度を用いて確認した。認知症発症のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、競合リスクモデルを用いた。死亡例も競合イベントとして扱った。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値は15.6年であり、その間に認知症を発症した人は260人であった。・併存疾患がなく、1日6～7.9時間の睡眠時間の人と比較し、認知症リスクが高かった人の特徴は以下のとおりであり、併存疾患と睡眠時間との間に有意な相関が認められた（いずれもp＜0.001）。　●1日の睡眠時間が6時間未満（HR：1.73、95％CI：1.04～2.88）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間未満（HR：1.98、95％CI：1.14～3.44）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間程度（HR：1.44、95％CI：1.03～2.00）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間以上（HR：2.09、95％CI：1.41～3.09）

がん治療で一足先に実用化されたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）の応用で5人の自己免疫疾患・全身性エリテマトーデス（SLE）が寛解に至りました1-3）。5年前にB細胞がんの治療として米国で承認されたCAR-T治療は採取したT細胞を目当ての加工を施したうえで再び患者の体内に戻すという手順を踏みます。SLEは免疫系が自己DNAに誤って反応してしまうことで生じます。その反応とはB細胞が死にゆく細胞から放出されるDNAへの抗体を作ってしまうことです。SLE治療のCAR-Tはそういう病因抗体を作るB細胞の駆除を目指し、B細胞のタンパク質CD19を標的とするキメラ抗原受容体（抗CD19 CAR）を導入したうえで患者5人に投与されました。その投与から3ヵ月以内に5人全員が寛解に至り、免疫抑制剤などのそれまで必要だった薬を止めることができ、薬なしでやっていけるようになりました。5人の観察期間はおよそ8ヵ月（中央値）で、長い人は治療から17ヵ月経ち2）、薬なしでの寛解を観察期間中維持しました。効果がどれほど続くかはまだ不明で今後多くの人に試して調べる必要がありますが、投与したCAR-Tが体内でなくなっても効果は少なくともしばらくは持続するようです。というのも5人に投与したCAR-Tは1ヵ月もするとほとんど検出されなくなったからです。3ヵ月半ほどが過ぎるといったん枯渇したB細胞が骨髄の幹細胞から作られるようになって復活し始めました。しかし幸いにもそれらの新たなB細胞は自己DNAに反応しませんでした。ただし、SLE患者のDNAに反応するように何がB細胞を駆り立てるのかは分かっておらず、何らかのきっかけでその反応が再び頭をもたげ始める恐れがあります。そういう再発の恐れをはじめとする課題を今後の試験で検討する必要がありますが今回の結果をSLE界隈の医師等はまずは歓迎しているようです。僅か5人の結果とはいえCAR-T治療の効果はこれまでにないものであり、胸躍らせるものだとKing‘s College LondonのSLE研究医師Chris Wincup氏は言っています2）。CAR-Tの活躍の場はSLEに限定されるものではなく、免疫が神経を攻撃することで生じる多発性硬化症（MS）などの抗体を要因とする他の自己免疫疾患も相手できるかもしれません。企業による自己免疫疾患治療CAR-Tの開発も進んでおり、たとえば米国カリフォルニア州のバイオテック企業Kyverna Therapeutics社はSLEに伴う腎臓炎症・ループス腎炎を治療するCAR-T・KYV-101の臨床試験を今年中に開始します4）。KYV-101もCD19標的CAR-Tであり、最近Kyverna社はドイツのフリードリヒ・アレクサンダー大学のGeorg Schett氏を科学顧問に迎えています。Schett氏は他でもない今回紹介したCAR-T治療試験のリーダーです。ループス腎炎を合併する重度SLE女性がCD19標的CAR-T治療で寛解に至ったことをSchett氏等は今回の試験報告に先立って昨夏の去年8月にNEJM誌に報告しています5）。参考1）Mackensen A,et al. . Nat Med. 2022 Sep 15. [Epub ahead of print]2）Radical lupus treatment uses CAR T-cell therapy developed for cancer / NewScientist3）Cancer treatment tackles lupus / Science4）Kyverna Therapeutics Names Georg Schett, M.D., and Peter A. Merkel, M.D., MPH, to Scientific Advisory Board / PRNewswire5）Mougiakakos D, et al. N Engl J Med. 2021;385:567-569.

　米国・サウスフロリダ大学のAnthony M. Kendle氏らは、全米の代表的な大規模データベースを用いて、12年間にわたる妊産婦の不眠症有病率とその傾向を推定し、不眠症、妊産婦の併存疾患、重度の妊産婦罹患率（SMM）との関連を調査した。その結果、妊産婦の不眠症の有病率は年々増加しており、不眠症はSMMの独立した予測因子であることが明らかとなった。Sleep誌オンライン版2022年7月28日号の報告。　2006～17年の入院患者サンプルより、米国の妊娠関連入院の連続横断的分析を実施した。分娩中および非分娩中の不眠症および産科併存疾患の診断には、ICD-9およびICD-10コードを用いた。主要アウトカムは、分娩中のSMM診断とした。不眠症とSMMの傾向を推定するため、ジョインポイント回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・分娩入院件数約4,700万件のうち、不眠症と診断された女性は2万4,625例であった。・研究期間中の不眠症の年間発症率は、1万人当たり1.8から8.6に増加していた。・不眠症の粗発症率は、分娩以外の入院の場合で6.3倍高かった。・不眠症患者は、とくに神経筋疾患、精神疾患、喘息、物質使用障害などを併存していることが多かった。・非輸血SMMの有症率は、不眠症患者で3.6倍高かった（2.4％ vs.0.7％）。・不眠症患者のSMMの割合は、年11％（95％信頼区間[CI]：3.0～19.7）で増加していた。・併存疾患で調整した後においても、不眠症患者のSMMの割合は、24％増加していた。

第42回　英語で「息苦しさはありますか」は？I have a lot of phlegm in throat and cough.（痰や咳がよく出ます）Do you have a fever or trouble breathing?（熱や息苦しさはありますか？）《例文》医師Please call our office or emergency room immediately if you experience trouble breathing.（もし呼吸苦が出てきた場合は、私の［クリニック］オフィスまたは救急外来にすぐ連絡してくださいね）患者Okay, thank you very much for today.（分かりました、今日はありがとうございました）《解説》今回は患者さんとの会話でよく使われる「～に問題があります（～がよくできません）」ですが、これは簡単な表現の“have trouble ～ing”で表すことができます。“have trouble breathing”（呼吸が苦しい）以外にも、“have trouble seeing at night”（夜になるとよく見えない）、“have trouble falling asleep”（よく寝付けない）などシチュエーションに合わせてさまざまな言い方が可能で、かつ文法も簡単で使い勝手が良く、とても便利です。ややカジュアルなので、口語表現として使われることが多いです。「呼吸苦」のその他の表現もお伝えしましょう。非医療者、医療者間どちらでも通じる表現として“shortness of breath”がよく使われます。“Do you have shortness of breath?”（呼吸苦がありますか？）と口語的に使うこともあれば、カルテ上に略語として“SOB （Shortness Of Breath）”と記載されることも多いです。正式な医療用語としては“dyspnea”となりますが、医療者以外には通じません。カルテやレポートなどのフォーマルな際に使われることが多い印象です。“have trouble ～ing”と「呼吸苦」のさまざまな表現方法をマスターしてください。講師紹介

　睡眠覚醒相後退障害（DSWPD）は、概日リズム睡眠覚醒障害の1つであり、「朝起きられない病気」として知られている。DSWPD患者は、夜の早い時間に眠ることができず、朝起きられない、または起きたとしても強い心身の不調を来すことにより、社会生活に重大な問題を抱えていることが少なくない。DSWPDの薬物療法ではメラトニンが主な治療オプションとなりうるが、日本では市販薬として販売されておらず、多くの国ではメラトニンの市販薬には品質にばらつきがあることが問題となっている。メラトニン受容体アゴニストであるラメルテオンは、潜在的な治療オプションになりうる可能性があるが、DSWPD患者に使用した報告はほとんどない。これまでの薬理学的および時間生物学的研究では、夕刻の超少量ラメルテオン投与がDSWPDに有益であることが示唆されている。東京医科大学の志村 哲祥氏らは、DSWPD患者に対する夕刻の超少量ラメルテオン投与について、薬理学的レビューおよび検討を行うとともに臨床経験を紹介した。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2022年8月5日号の報告。DSWPD患者に対する超少量ラメルテオン投与で起床時の睡眠酩酊が消失　対象は、診断後に睡眠衛生指導を行ったが症状が改善せず、再診したDSWPD患者23例（平均年齢：23.5歳、男性：15例、女性：8例）。そのうち18例にラメルテオンの通常用量（8mg）による治療歴があった。対象患者には、夕刻（平均：18時10分）に超少量のラメルテオン（平均：0.571mg、1/7～1/50錠）を投与した。　DSWPD患者に対する夕刻の超少量ラメルテオン投与を評価した主な結果は以下のとおり。・治療前には、すべてのDSWPD患者において、朝の覚醒困難による学校や職場への遅刻および欠勤があった。・治療後、著効（学校や職場への遅刻が消失）と判断された患者は60.9％であった。・部分奏効は26.1％、改善がみられない無効は13.0％であった。・治療前には、69.6％のDSWPD患者で起床時の睡眠酩酊が認められたが、治療後ほとんどの患者で消失した（87.5％）。・DSWPD患者の不眠症状に対してラメルテオンを投与する際には、患者の就寝時間のばらつきなどを考慮し、服用のタイミングを夕刻の具体的な時間に設定することが重要である。

プロのチェス選手でさえ試合で4～5時間も経つと間違えをするように1日中試験や発表（プレゼン）で過ごした後で頭が回らなくなるという経験は誰しも覚えがあるでしょう。そういう気疲れ（精神的疲労）に神経伝達物質・グルタミン酸の脳での蓄積が寄与しうることが新たな試験で示唆されました1）。運動している時の筋肉がそうであるように、より頭を使う難解な課題で気疲れするのは簡単な課題に比べてエネルギーがより消費されて枯渇するのが原因とするというこれまでの通説とは異なる結果であり、その試験結果はちょっとした物議を醸しています2）。Cellの姉妹誌Current Biologyに結果が発表された今回の新たな試験で研究者は集中の維持や予定を立てるときに働く脳領域・外側前頭前野のグルタミン酸濃度が気疲れした時によくある振る舞い・克己心の欠如などと関連するかどうかを調べました。被験者40人は2つに分けられ、一方は気疲れを誘う難解な課題に取り組み、もう一方はより簡単な課題をしました。それら課題をしている6時間半の間に気疲れのほどや外側前頭前野のグルタミン酸濃度が何度か調べられました。気疲れのほどは、後で手に入る大金のために目先の小銭を我慢する自制心を問う質問などで評価されました。その結果、より難解な課題の群は簡単な課題の群に比べて克己心を失った衝動的な選択が10％ほど多く、外側前頭前野のグルタミン酸濃度が8％ほど上昇していました2）。より簡単な課題の群ではそのようなグルタミン酸濃度上昇は認められませんでした。今回の試験結果はあくまでも関連を示しただけであり、知能の酷使が脳でのグルタミン酸の有害な蓄積を引き起こすと結論づけるものではありません。米国・ブラウン大学の神経科学者Sebastian Musslick氏はグルタミン酸の上昇は気疲れの主因ではなく何らかの役割を担っていると考えています2）。われわれの脳は臓器と絶えず通信し、いつ食べたり飲んだり寝たりすればいいかを知らせてくれます。それと似たような脳内の保守に前頭前野のグルタミン酸も携わっているのではないかと同氏は想定しています。また、プリンストン大学のJonathan Cohen氏もグルタミン酸のような余剰物を気疲れの主因とする考えを疑っています。脳はより手の込んだ処理で膨大な情報を捌いているに違いなく、余剰物の上げ下げといった単純な仕組みで事足りる筈がない（It just can‘t be that easy）と言っています。今後の課題として、代謝の残り滓を洗い流して脳を掃除する睡眠や休息でグルタミン酸濃度が落ち着くかどうかを調べる必要があります。先立つ研究によると睡眠中にグルタミン酸がシナプスから取り除かれることはかなり確かなようです3）。脳疾患の多くでグルタミン酸の異常な伝達が認められており、うつ病治療に使われるエスケタミンやアルツハイマー病症状を治療するメマンチンなどの神経のグルタミン酸受容体を狙う薬がすでに存在します。また、最近のアルツハイマー病や脊髄小脳失調症（SCA）の試験で残念ながら効果を示すことはできませんでしたが、グルタミン酸除去薬troriluzoleも臨床試験段階に進んでいます。外傷性脳損傷（TBI）、多発性硬化症、新型コロナウイルス感染（COVID-19）後にも生じうるらしい筋痛性脳脊髄炎（ME）/慢性疲労症候群（CFS）などの脳を酷使させる病気の研究に今回のような成果は重要な意義を持ち、その議論を前進させる筈とKessler Foundationの神経学者Glenn Wylie氏は言っています4）。参考1）Wiehler A, et al.Curr Biol. 2022 Aug 4:S0960-9822.01111-3.2）Mentally exhausted? Study blames buildup of key chemical in brain / Science3）Why thinking hard makes you tired / Eurekalert4）Neurotransmitter Buildup May Be Why Your Brain Feels Tired / TheScientist

　皮膚エリテマトーデス患者の治療において、血液樹状細胞抗原2（BDCA2）のヒト化モノクローナル抗体製剤litifilimabはプラセボと比較して、治療開始から16週間後の皮膚疾患活動性の改善効果が優れ、有害事象の発生状況は同程度であることが、米国・ペンシルベニア大学のVictoria P. Werth氏らが実施した「LILAC試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年7月28日号で報告された。世界54施設の無作為化第II相試験　LILAC試験は、皮膚エリテマトーデス患者の治療におけるlitifilimabの有効性と安全性の評価を目的とする16週の二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2016年10月～2019年11月の期間に、アジア、欧州、中南米、米国の54施設で参加者の登録が行われた（米国Biogenの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、全身症状の有無にかかわらず、生検で組織学的に皮膚エリテマトーデスと確定され、活動性の皮膚エリテマトーデス（皮膚エリテマトーデス疾患面積・重症度指数-活動性［CLASI-A］尺度［0～70点、点数が高いほど活動性が高い］のスコアが8点以上）を有する患者であった。　被験者は、litifilimabの3つの用量（50mg、150mg、450mg）またはプラセボを、0週、2週、4週、8週、12週目に皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、ベースラインから16週までのCLASI-Aスコアの変化の割合（％）とされた。用量反応モデルを用いて、4群における反応の有無が評価された。また、安全性の評価も行われた。より大規模でより長期の試験が必要　132例が登録され、litifilimab 50mg群に26例（平均年齢43.3歳、女性77％）、同150mg群に25例（43.6歳、80％）、同450mg群に48例（44.0歳、75％）、プラセボ群に33例（43.4歳、91％）が割り付けられた。各群のベースラインの平均CLASI-Aスコアは、それぞれ15.2点、18.4点、16.5点、16.5点であった。全身性エリテマトーデス（SLE）を併存する患者が、それぞれ42％、48％、42％、42％含まれた。　CLASI-Aスコアのベースラインから16週までの変化率の最小二乗平均（LSM）は、litifilimab 50mg群が－38.8％、150mg群が－47.9％、450mg群が－42.5％、プラセボ群は－14.5％と、いずれも改善されたが、プラセボ群では改善の程度が小さかった。　したがって、16週時におけるCLASI-Aスコアのベースラインからの変化率の、プラセボ群との差のLSMは、litifilimab 50mg群が－24.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－43.7～－4.9）、150mg群が－33.4ポイント（－52.7～－14.1）、450mg群は－28.0ポイント（－44.6～－11.4）であった。3つの用量とプラセボについて最適な用量反応モデルを用いて主解析を行ったところ、いずれの用量でも、プラセボとの比較で有意な効果が確認された。　一方、副次エンドポイントの多くは、主解析の結果を支持しなかった。　有害事象は、litifilimab群（3用量群99例）の72％、プラセボ群の67％で発現し、多くは軽度～中等度であった。頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎（litifilimab群10％、プラセボ群6％）、頭痛（9％、9％）、注射部位紅斑（9％、3％）、SLE（7％、12％）、関節痛（6％、6％）、上気道感染症（6％、3％）などが認められた。重篤な有害事象は、litifilimab群が7例（7％）、プラセボ群は3例（9％）で発現した。　litifilimab群では、過敏症が3例、口腔ヘルペス感染症が3例、帯状疱疹感染症が1例でみられ、litifilimabの最終投与から4ヵ月後に1例で帯状疱疹髄膜炎が発生した。　著者は、「皮膚エリテマトーデスの治療におけるlitifilimabの効果と安全性を明らかにするには、より大規模でより長期の試験を要する」としている。

　変形性膝関節症（膝OA）に対するヒアルロン酸関節内注射（関節内補充療法）は、プラセボと比較して痛みの軽減効果はわずかであり、両者間の臨床的意義のある差はごくわずかであるという強力で決定的なエビデンスが示されたと、カナダ・St. Michael’s HospitalのTiago V. Pereira氏らがシステマティック・レビューとメタ解析の結果、報告した。また、同様に強力で決定的なエビデンスとして、関節内補充療法はプラセボと比較して重篤な有害事象のリスク増加と関連することも示されたという。関節内補充療法は、50歳以上の膝OAの治療に用いられているが、その有効性と安全性についてはいまだ論争の的となっている。直近では、治療効果が従前に報告されたものよりも小さい可能性があるとのエビデンスが示唆されていた。著者は、「今回の検討結果は、膝OAの治療としての関節内補充療法の多用を支持しないものであった」とまとめている。BMJ誌2022年7月6日号掲載の報告。大規模プラセボ対照無作為化試験についてメタ解析　研究グループは、膝OA患者の痛みと機能に関する関節内補充療法の有効性と安全性を評価するため、無作為化試験を対象としたシステマティック・レビューとメタ解析を行った。　Medline、Embase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）のデータベースで、各媒体創刊～2021年9月11日について検索。また、灰色文献（grey literature）と試験レジストリで未発表試験を特定した。適格試験は、膝OA治療として関節内補充療法とプラセボまたは未介入を比較した無作為化試験であった。　2人の研究者がそれぞれ関連データを抽出し、コクランバイアスリスクツールを用いて試験のバイアスリスクを評価した。事前規定の主要解析は、大規模プラセボ対照試験（各群被験者100例以上）のみをベースとして行った。要約結果は、ランダム効果メタ解析モデルにより入手し、ランダム効果モデル下で、累積メタ解析と逐次解析を行った。　事前規定の主要アウトカムは、痛みの強度。副次アウトカムは、機能および重篤な有害事象であった。痛みと機能は標準化平均差（SMD）で解析し、事前規定の臨床的意義のある群間最小差は－0.37SMDとした。重篤な有害事象は、相対リスクで解析した。痛みの強度の群間差は－0.08、重篤な有害事象リスク1.49倍　169試験・無作為化を受けた被験者2万1,163例のデータが特定された。　痛みと機能について、小規模試験の影響と出版バイアスのエビデンス（Egger’s検定のp＜0.001、ファンネルプロットが非対称）が認められた。　24の大規模プラセボ対照試験（無作為化を受けた被験者8, 997例）において、関節内補充療法群はプラセボ群と比較して痛みの強度の低下は小さく（SMD：－0.08、95％信頼区間[CI]：－0.15～－0.02）、臨床的意義のある群間最小差を満たすことがないばかりか95％CI下限値をみても、わずかであった。その効果は、視覚的アナログスケールでみると群間スコア差は－2.0mm（95％CI：－3.8～－0.5）であった。また逐次解析で、2009年以降の痛みの試験について、関節内補充療法vs.プラセボの臨床的同等性の決定的なエビデンスがあることが示された。　同様の結果は、機能についても確認された。　重篤な有害事象リスクは、15の大規模プラセボ対照試験（無作為化を受けた被験者6,462例）において、関節内補充療法がプラセボよりも統計学的に有意に高いことが認められた（相対リスク：1.49、95％CI：1.12～1.98）。

第30回　英語で「ゼーゼーする」は？Hi doc, he started wheezing last night and did not sleep well.（先生こんにちは、彼が昨夜からゼーゼーしていてよく眠れなかったみたいです）Has he had any wheezing episodes in the past?（過去に喘鳴のエピソードはありますか？）《例文1》I do not hear wheezing now, but he might benefit from an inhaler.（今喘鳴はないようですが、吸入器が有効かもしれませんね）《例文2》Is there an over-the-counter medicine for wheezing?（ゼーゼーに効く市販の薬はないのでしょうか？）《解説》一般小児領域では、「ゼーゼー」「ヒューヒュー」という呼吸音を主訴に来院される方が多くいらっしゃいます。その表現にぴったり当てはまる言葉が“wheezing”です。英語での定義は“Wheezing is a high-pitched whistling sound during breathing.”（呼吸時の甲高い音）と記載されています。非医療者の方は“wheezing”を日常会話でよく使用するのですが、医療用語としても成立するため、身体所見も“No rales/stridor/wheezing/rhonchi”（ラ音、吸気性喘鳴、喘鳴、いびき音なし）のように記載します。原型は“wheeze”（苦しそうに息をする［動詞］・ゼーゼーいう音［名詞］）という単語ですが、ing形で使用されることがほとんどという印象です。余談ですが、《例文2》に出てきた“over-the-counter drug/medicine”は、日本と同じで「処方箋なしで購入できる薬（OTC）」という意味になります。海外でも、一般の方・医療者共によく使用する表現ですので、こちらも併せて覚えておくと便利でしょう。“wheezing”は非常に簡単で使いやすい表現ですので、喘息や心不全等の患者さんを診察する際にぜひ使ってみてください。講師紹介

第14回　リンパ節腫脹の鑑別、患者が話さない内容をしつこく聞こう！―Key Point―後頸部リンパ節腫脹では全身の感染症、悪性リンパ腫、頭頸部がん、菊池病を想起するEBウイルスによる伝染性単核球症では、眼瞼浮腫、頸部リンパ節腫脹、咽頭炎、肝機能障害、肝脾腫、倦怠感、頭痛が特徴である1）。Kissing diseaseと呼ばれるように唾液からの感染が原因となる。10～20代に多い症例：21歳 男性主訴）発熱、頸部腫瘤現病歴）5日前から37℃前半の発熱と咽頭痛あり。2日前から両側眼瞼の腫脹と両側頸部に腫瘤を触知することに気がついた。昨日から咽頭痛が悪化し、38℃台の発熱になったため、心配になり来院した。既往歴）なし薬剤歴）なし生活歴）飲酒：ビール500mL/毎日喫煙：10本/日（20歳～）職業：建設業身体所見）体温38.7℃、血圧142/78mmHg、心拍数98回/分、呼吸回数20回/分、意識：清明眼瞼：両側に浮腫あり口蓋扁桃：発赤腫大し白苔を認める頸部：両側の胸鎖乳突筋後方に径1～2cmのリンパ節を数個触知する。リンパ節は軟で圧痛あり腹部：平坦、軟、右肋骨弓下に肝臓を2cm、左肋骨弓下に脾臓を3cm触知する経過）血液検査：末梢血中の異型リンパ球増加あり。ASTとALTの上昇あり伝染性単核球症を考えEBウイルス抗体価を測定し、抗VCA-IgM抗体の上昇と抗VCA-IgG抗体および抗EBNA抗体の陰性を認めた新しいガールフレンドとの交際をしつこく聞いたがまったくないという。1ヵ月前に同僚たちと日本酒の回し飲みをしたとのことであった。無症状であるEBウイルス既感染者の90%は唾液にウイルスを排泄していると言われる1）NSAIDsの定期内服で症状は軽快した。脾臓破裂の可能性があるので、激しく体が接触するスポーツを1ヵ月間は避けるように指導した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！伝染性単核球症はEBウイルスにより起こるアンピシリンの服用により皮疹が出現するサイトメガロウイルスによる伝染性単核球様症状では咽頭痛や頸部リンパ節腫脹を認めないことが多い。性的に活発な年代に多いHIVやトキソプラズマの急性感染、薬剤でも同様の症状が起こる菊池病は若年女性に好発し、頸部リンパ節腫脹、発熱、皮疹、体重減少、関節痛、肝脾腫、無菌性髄膜炎など多彩な臨床像を示す。SLEへ移行することがある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】症状を確認する急性発症か慢性発症かどの部位のリンパ節が腫れているか発熱、体重減少（体重の5%以上の減少）、盗汗（下着を変える必要があるほどの夜間の発汗）を伴っているか【STEP2-2】診察で詳細に確認するすべての表在リンパ節を触診する。2ヵ所以上の離れたリンパ節が腫れる全身性？ 局所性？腫大したリンパ節の大きさと数を記載する圧痛があれば炎症性、圧痛がなければ悪性腫瘍の可能性が高まる炎症性では柔らかく、悪性リンパ腫では消しゴムの硬さ、癌では石のような硬さであることが多い可動性なら炎症性か悪性リンパ腫、可動性がなければ癌を示唆する肝腫大と脾腫の有無を触診で確認する直径3cm以上、硬い、可動性なし、鎖骨上窩リンパ節腫大、体重減少があれば重大な疾患の可能性がある2）【STEP3】鑑別診断を想起する3）胸鎖乳突筋の後方にある後頸部リンパ節腫脹があれば、全身の感染症（EBウイルス、サイトメガロウイルス、風疹ウイルス、HIV、結核）、悪性リンパ腫、頭頸部がん、菊池病を考える鎖骨上窩リンパ節腫大があれば、第一に悪性腫瘍を疑う。左鎖骨上窩リンパ節は消化器がんの転移部位として有名である（Virchow転移）腋窩リンパ節はネコひっかき病、乳がんで腫れる鼠径リンパ節は下肢からの感染、性感染症で腫れることが多い全身性リンパ節腫脹あれば、ウイルス感染症、結核、膠原病、成人Still病、悪性リンパ腫を疑う＜参考文献・資料＞1）Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th edition. 2018. p1358-1365.2）McGee Evidence-Based Physical Diagnosis 5th edition. 2022. p221-231.3）石井義洋. 卒後10年目 総合内科医の診断術. 2015. p361-370.

　新型コロナウイルスにおけるオミクロン株感染後の中和抗体プロファイルについては、ほとんどわかってない。オーストリア・Medical University of InnsbruckのAnnika Rossler氏らは、オミクロンBA.1株に感染した人の回復後の血清サンプルについて6つの変異株に対する中和抗体価を分析し、他の株への感染歴やワクチン接種歴別に検討した。その結果、オミクロンBA.1株にのみ感染したワクチン未接種者は、オミクロンBA.1株以外の株による感染を予防できない可能性があることが示唆された。NEJM誌オンライン版2022年3月23日号のCORRESPONDENCEに掲載。オミクロン株のみの感染後は他の株に対する中和抗体がほとんど含まれていなかった　本研究は後ろ向き研究で、BA.1株に感染しPCR検査陽性となった日の5〜42日後に血清サンプルを採取。BA.1株に感染する前に、他の新型コロナ感染歴なしのワクチン接種者（15例）、他の新型コロナ感染歴なしのワクチン未接種者（18例）、野生株またはアルファ株またはデルタ株への感染歴ありのワクチン接種者（11例）、野生株またはアルファ株またはデルタ株への感染歴ありのワクチン未接種者（15例）の4群で検討した。野生株、アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株、オミクロンBA.1株に対する中和抗体価を分析した。　オミクロン株感染後の中和抗体価を分析した主な結果は以下のとおり。・オミクロンBA.1株に感染したワクチン接種者と、オミクロンBA.1株感染前に野生株またはアルファ株またはデルタ株に感染歴のあるワクチン接種者またはワクチン未接種者において、すべての株に対する中和抗体価が高かった。・ワクチン接種者でのオミクロンBA.1株に対する中和抗体価の平均は、他の株に対する中和抗体価の平均より低かったが、オミクロンBA.1株感染前に野生株またはアルファ株またはデルタ株への感染歴のあるワクチン未接種者での他の株に対する中和抗体価の平均と同等だった。・オミクロンBA.1株感染前に新型コロナ感染歴のないワクチン未接種者から得られた血清サンプルでは、大部分がオミクロンBA.1株に対する中和抗体で、他の株に対する中和抗体はほとんど含まれていなかった。　著者らは、「本研究にはサンプル数の少なさ、後ろ向き研究といった限界はあるが、オミクロンBA.1株が強力に免疫を回避し、他の株との交差反応性がほとんどないという仮説を支持している。したがって、ワクチン未接種で、以前の株の感染歴がなくオミクロンBA.1株にのみ感染した人は、オミクロンBA.1株以外の株による感染を十分に予防できない可能性があり、完全に予防するにはワクチン接種が必要」と考察している。

　高リスクの軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）非入院患者において、ソトロビマブの単回静脈内投与はプラセボと比較し、疾患進行（29日目までのあらゆる入院または死亡の複合エンドポイント）のリスクを有意に低下させることが認められた。カナダ・William Osler Health CentreのAnil Gupta氏らが、米国、ブラジル、カナダ、ペルーおよびスペインの57施設で実施した第III相多施設共同無作為化二重盲検試験「COMET-ICE試験」の最終解析結果を報告した。著者は、「本試験終了後に出現したSARS-CoV-2変異株に対する有効性は不明であるが、今回の結果は、入院していない高リスクの軽症～中等症COVID-19患者に対する治療選択肢としてソトロビマブを支持するものである」とまとめている。JAMA誌オンライン版2022年3月14日号掲載の報告。ソトロビマブ群528例、プラセボ群529例で、29日目までの疾患進行を比較　研究グループは、軽症～中等症COVID-19の重症化予防におけるソトロビマブの有効性と安全性を評価する目的で、2020年8月27日～2021年3月11日に、症状発症から5日以内で、疾患進行リスクを1つ以上有する入院前の18歳以上の軽症～中等症COVID-19患者1,057例を、ソトロビマブ（500mg単回静脈内投与）群（528例）またはプラセボ群（529例）に、1対1の割合に無作為に割り付け追跡評価した（最終フォローアップは2021年4月8日）。　主要評価項目は、無作為化後29日目までにCOVID-19が進行（何らかの疾患の急性期管理のための24時間超の入院、または理由を問わない死亡）した患者の割合とした。また、29日目までの救急外来受診・何らかの疾患の急性期管理のための入院・死亡、29日目までの酸素補給または人工呼吸器を要する重度または生命を脅かすCOVID-19への進行などを含む5つの副次評価項目について階層的に検証した。疾患進行リスクは、ソトロビマブ群で79％低下　解析対象1,057例（年齢中央値53歳［IQR：42～62］、65歳以上20％、ラテン系65％）において、追跡期間中央値はソトロビマブ群103日、プラセボ群102日であった。　主要評価項目である無作為化後29日目までに24時間超の入院または死亡が認められた患者の割合は、ソトロビマブ群で1％（6/528例）、プラセボ群で6％（30/529例）であり、ソトロビマブ群で有意に減少した（補正後相対リスク[RR]：0.21［95％信頼区間[CI]：0.09～0.50］、絶対群間差：－4.53％［95％CI：－6.70～－2.37］、p＜0.001）。　副次評価項目について、5項目中4項目でソトロビマブ群とプラセボ群との間に有意差が認められた。29日目までの救急外来受診・何らかの疾患の急性期管理のための入院・死亡が認められた患者の割合は、ソトロビマブ群2％（13/528例）vs.プラセボ群7％（39/529例）（補正後RR：0.34［95％CI：0.19～0.63］、絶対群間差：－4.91％［95％CI：－7.50～－2.32］、p＜0.001）、重度または生命を脅かすCOVID-19への進行が認められた患者の割合はそれぞれ1％（7/528例）vs.5％（28/529例）（0.26［0.12～0.59］、－3.97％［－6.11～－1.82］、p＝0.002）であった。　有害事象の発現率は両群間で差はなく（ソトロビマブ群22％vs.プラセボ群23％）、主な有害事象はソトロビマブ群が下痢（8例、2％）、プラセボ群がCOVID-19肺炎（22例、4％）であった。

　免疫不全患者（血液がん、固形がん、免疫性炎症性疾患、臓器移植、HIV）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接種による抗体陽転率が免疫正常者と比較して低いが、1回目に比べると2回目接種後に改善され、3回目の接種は有効である可能性があることが、シンガポール国立大学のAinsley Ryan Yan Bin Lee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年3月2日号で報告された。82件の前向き観察研究のメタ解析　研究グループは、免疫不全患者と免疫正常者においてCOVID-19ワクチンの有効性を比較する目的で、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　医学データベース（PubMed、Embase、Central Register of Controlled Trials、COVID-19 Open Research Dataset Challenge［CORD-19］、WHO COVID-19 databases）を用いて、2020年12月1日～2021年11月5日の期間に発表された試験が検索された。また、ClinicalTrials.govとWHO International Clinical Trials Registry Platformを検索して、2021年11月の時点で、これらのサイトに登録されているが未発表または進行中の試験が特定された。　対象は、免疫不全患者と免疫正常者でCOVID-19ワクチンの有効性を比較した前向き観察研究であった。　82件の研究がメタ解析に含まれた。このうち77件（94％）はmRNAワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech製］、mRNA-1273［Moderna製］）、16件（20％）はウイルスベクターワクチン（AZD1222［Oxford-AstraZeneca製］）、4件（5％）は不活化全粒子ワクチン（CoronaVac［Sinovac Biotech製］）を使用していた。バイアスのリスクは、63件の研究が「低」、19件の研究は「中」であった。臓器移植患者は2回目接種後も陽転率が著しく低い　ワクチン1回目接種後の抗体陽転のリスク比が最も低かったのは臓器移植患者（リスク比[RR]：0.06［95％信頼区間[CI]：0.04～0.09］、I2＝0％、絶対リスク：0.06［95％CI：0.04～0.08］、I2＝0％、エビデンスの確実性：中）であり、これは免疫正常者（対照）と比較して抗体陽転率が約16分の1であることを意味する。　次にリスク比が低かったのは血液がん患者（RR：0.40［95％CI：0.32～0.50］I2＝80％、絶対リスク：0.29［95％CI：0.20～0.40］、I2＝89％、エビデンスの確実性：中）であり、次いで免疫性炎症性疾患患者（0.53［0.39～0.71］、I2＝89％、0.29［0.11～0.58］、I2＝97％、中）、固形がん患者（0.55［0.46～0.65］、I2＝78％、0.44［0.36～0.53］、I2＝84％、中）の順であった。また、HIV患者の抗体陽転率を報告した研究が1件あり、免疫正常者と比較して差は認められなかった（1.06［0.74～1.54］、低）。　一方、2回目接種後の抗体陽転率は、依然として臓器移植患者（リスク比：0.39［95％CI：0.32～0.46］、I2＝92％、絶対リスク：0.35［95％CI：0.26～0.46］、I2＝92％、エビデンスの確実性：中）で最も低く、免疫正常者の約3分の1にすぎなかったが、1回目接種後に比べると高かった。　次いで、1回目接種後と同様に、抗体陽転率は血液がん患者（リスク比：0.63［95％CI：0.57～0.69］、I2＝88％、絶対リスク：0.62［95％CI：0.54～0.70］、I2＝90％、エビデンスの確実性：低）、免疫性炎症性疾患患者（0.75［0.69～0.82］、I2＝92％、0.77［0.66～0.85］、I2＝93％、低）、固形がん患者（0.90［0.88～0.93］、I2＝51％、0.89［0.86～0.91］、I2＝49％、低）の順に高くなり、いずれも1回目接種後よりも改善されていた。HIV患者の抗体陽転率は免疫正常者と同程度だった（1.00［0.98～1.01］、I2＝0％、0.97［0.83～1.00］、I2＝89％、低）。　11件の研究の系統的レビューでは、mRNAワクチンの3回目の接種によって、固形がん、血液がん、免疫性炎症性疾患の患者のうち2回のワクチン接種に応答しなかった患者において抗体陽転率が改善されたが、臓器移植患者では大きなばらつきがみられ、HIV患者やmRNAワクチン以外のワクチンを接種した患者の研究は十分ではなかった。また、免疫不全患者は免疫正常者に比べ抗体価が低かった。　著者は、「免疫不全患者は免疫正常者に比べ、全般に低い抗体価で抗体陽転が起きており、抗体保有の適切性に関して懸念が高まる。このような患者の抗体保有を向上させるには、従来のmRNAワクチン2回接種レジメンに、3回目の接種を加えるなど、新たな方策が必要となるだろう」としている。