アストラゼネカ（AZ）は2023年10月20日付のプレスリリースにて、日本における重症喘息の前向き観察研究であるPROSPECT studyの1年時解析から、実臨床における生物学的製剤の喘息コントロール改善効果が示されたことを発表した。本研究結果を踏まえて「本邦の実臨床でコントロール不良の重症喘息患者に対して適切に生物学的製剤を開始することで、疾病負荷を軽減できることが示された」としている。　重症喘息は頻回な増悪を繰り返し、著しい呼吸機能の低下、生活の質の低下を余儀なくされる。さらに、社会経済的な負担も大きく、その医療費は非重症喘息と比べて高いことが報告されている。複数のガイドラインで、コントロール不良の重症喘息患者に対して生物学的製剤の使用が推奨されているが、日本の実臨床における生物学的製剤の使用実態とその有用性はこれまで示されていなかった。　PROSPECT studyは、高用量吸入ステロイド剤とその他の長期管理薬を使用してもコントロール不良の成人（20歳以上）重症喘息患者を対象とする、国内34施設にて実施された追跡調査期間2年間の前向き観察試験である。主要評価項目は、試験登録12週間以内に生物学的製剤を開始した群（127例）と開始しなかった群（162例）における2年後の気管支拡張薬吸入後のFEV1※1（Forced Expiratory Volume in one second）のベースラインからの変化量の差と設定された。　今回のリリースでは、1年時解析の結果が発表された。　生物学的製剤開始群と非開始群における気管支拡張薬投与後の変化は以下のとおりであった（いずれもベースラインのリスク因子で調整）。・FEV1のベースラインからの変化量の差は130mL、p＝0.007・喘息増悪発生率比は0.46、p＝0.012・ACQ-5スコア※2のベースラインからの変化量の差は－0.67、p＜0.001　本研究のScientific Advisory Committee委員長である、日本喘息学会理事長であり近畿大学病院病院長の東田 有智氏は、コントロール不良の重症喘息患者における疾病負荷と、適切な生物学的製剤の使用が推奨されながらも限定的である導入実態を振り返り、「この結果が、コントロール不良の重症喘息患者への生物学的製剤導入の治療機会の均てん化の促進に寄与することを願う」とコメントしている。※1　FEV1：1秒量（努力肺活量の1秒量）※2　ACQ-5スコア：5種類の症状（「夜間覚醒」「起床時の症状」「日常生活の制限」「息切れ」「喘鳴」）に関する質問から構成される喘息コントロール状態を評価する指標

＜先週の動き＞1.インフルエンザ感染者、前週比1.48倍に増加、愛媛県で警報発令／厚労省2.2024年度診療報酬改定、人材確保と働き方改革が重点／中医協3.脳死判定者数、累計1,000例を達成、移植待機患者の課題も／JOT4.GLP-1ダイエットの安全性を懸念「禁止すべき」／日本医師会5.2023年度研修医マッチング率、前年度比で0.3ポイント上昇／厚労省6.2021年度の国民医療費、初の45兆円突破、高齢者医療費が6割以上／厚労省1．インフルエンザ感染者、前週比1.48倍に増加、愛媛県で警報発令／厚労省厚生労働省は10月27日、全国の定点医療機関からの報告に基づき、インフルエンザの感染者数が前週比1.48倍の約54万4,000人に増加したと発表した。とくに愛媛県では1医療機関当たりの感染者数が最も多い39.90人となり、「警報」の基準を超えていた。千葉県と埼玉県も警報の基準に迫る感染者数を記録している。全国の教育施設で、休校や学級閉鎖となった施設は合計3751施設にのぼる。2020年の新型コロナウイルスの流行以降、インフルエンザの流行規模は縮小していたが、免疫の低下などの影響で感染が広がっているとみられている。厚労省は、マスクの着用や手洗いなどの基本的な感染対策の徹底を呼びかけている。参考1）インフルエンザの患者数 前週比1.5倍に 増加傾向続く（NHK）2）インフル感染者数、前週比1.48倍 推計54万人 愛媛で「警報」（毎日新聞）2．2024年度診療報酬改定、人材確保と働き方改革が重点／中医協10月に入り、中央社会保険医療協議会（中医協）では、医療従事者の処遇改善を巡る議論が活発化している。物価高に対して賃上げ対応ができないため、医療・介護分野から人材の流出によって、地域医療の存続が危機にさらされている。看護職員に対しては、昨年10月に3％程度（月額平均1万2,000円相当）給与を引き上げる「看護職員処遇改善評価料」を新設したが、薬剤師などは対象外となっていた。一方、厚生労働省は2024年度の診療報酬改定に向けて、人材確保や働き方改革を重点課題として提案。とくに看護師や准看護師の求人倍率が「全職種」を上回る状況が指摘され、地方における医療の確保が重要な課題となっている。参考1）来年度の診療報酬改定 “処遇改善し人材確保など重点” 厚労省（NHK）2）医療従事者の処遇改善の議論始まる、中医協で 人材流出「地域医療の存続に関わる」と日医委員（CB news）3）改定基本方針の重点課題に「人材確保」、厚労省案「他産業の賃上げに追いつかず、状況悪化」（同）4）医療従事者の給与アップ財源を「診療報酬引き上げ」に求めるか、「医療機関内の財源配分」（高給職種→低い給与職種）に求めるか－中医協総会（Gem Med）3．脳死判定者数、累計1,000例を達成、移植待機患者の課題も／JOT日本臓器移植ネットワーク（JOT）は28日、国内の脳死判定が累計1,000例に、臓器移植法施行から26年で達成したと発表した。当初は脳死判定は伸び悩んでいたが、2010年の法改正によって、本人の意思が不明でも家族の承諾で臓器提供が可能になったことが、増加の大きな要因となっている。また、同法改正で15歳未満の子供からの提供も認められるようになった。累計1,000例目は、中国・四国地方の病院に脳出血で入院していた60代男性が、家族の承諾を得て脳死と判定された例である。今年に入り、脳死提供数は過去最多の100件となっている。しかし、欧米諸国との比較では、国内の提供者数は依然として少なく、移植を希望する患者の待機期間が長引く課題が続いている。JOTの公表資料によれば、都道府県別の脳死下の臓器提供件数にはばらつきがあり、提供の意思を積極的に生かす地域が多いと指摘されている。また、移植を希望してJOTに登録している患者数は、9月末時点で約1万5千人以上おり、昨年は待機中の429人が亡くなっている。参考1）脳死判定、累計1,000例に 臓器移植法施行から26年（共同通信）2）脳死臓器提供1,000例目は60代男性…法施行から26年、欧米と比べドナー少なく（読売新聞）3）脳死下の臓器提供、救急医学の専門家「提供の意思を生かせる体制作りを」（同）4．GLP-1ダイエットの安全性を懸念「禁止すべき」／日本医師会日本医師会は10月25日に開いた記者会見で、急増する「GLP-1ダイエット」に関して懸念を明らかにした。近年、糖尿病の治療にGLP-1受容体作動薬が承認され、臨床で用いられるようになったが、食欲抑制の副作用を用いてダイエット療法を行うため、個人輸入を行ったり、自由診療を行う医療機関を受診する患者が増えている。医師会は、臨床試験で示されている一部の副作用、とくに吐き気や下痢などがある上、GLP-1ダイエットの長期的な効果や安全性に関するデータがまだ不十分であることを指摘し、「GLP-1ダイエットを試みる際には、専門家のアドバイスや監督のもとで行うことが非常に重要である」と強調した。さらに、GLP-1ダイエットが一般の人々の間で流行する前に、適切なガイドラインや教育の提供が必要であるとの考えを示した。医師会の声明には、健康や美容目的で新しいダイエット方法を追求する中で、安全性と効果についての十分な情報を持って選択することが重要であり、不適正な処方によって出荷調整するメーカーが出現するなど、糖尿病治療に影響が出ているため、「禁止すべき」と見解を明らかにした。参考1）糖尿病治療薬等の適応外使用について（日本医師会）2）GLP-1ダイエット「禁止すべき」－日医会見で見解（日本医事新報）3）ダイエットのために糖尿病治療薬、日医が懸念「入手困難」な医療機関も（CB news）4）「糖尿病治療薬でダイエット」が横行か 品薄で薬が必要な人に届かない…専門家が「罪深い」と語る理由（東京新聞）5）日医・宮川常任理事 GLP-1ダイエット「処方ではない」 適応外使用で顕在化しない副作用に警鐘（ミクスオンライン）5．2023年度研修医マッチング率、前年度比で0.3ポイント上昇／厚労省厚生労働省は、10月26日に2023年度の研修医マッチングの結果を公表した。全国の研修医受け入れ能力の拡大に伴い、受験者全体の約98.5％が希望する施設とマッチングした。これは前年度に比べて0.3ポイントの上昇で、マッチング率の向上が続いている。とくに注目されるのは、地方都市や過疎地域でのマッチング率の上昇であり、これまでは地方都市や過疎地では研修医の確保が難しく、医師不足が深刻な問題となっていた。しかし、今年度は都市部と地方都市でのマッチング率の差が縮小。過疎地域では、地域医療の充実を目指す取り組みやインセンティブの提供などが奏功したと分析されている。一方、都市部では引き続き高いマッチング率が維持されているが、一部の大学病院や指定都市での競争率が高まる傾向がみられ、研修の質や研修施設の評価、将来のキャリアパスなどが受験者の選択に影響しているとの声もある。マッチング結果を受け、医学教育の関係者や自治体は、今後の研修医制度のさらなる充実や地域医療への取り組みを強化する方針を示している。参考1）令和5年度の医師臨床研修マッチング結果をお知らせします（厚労省）2）医師臨床研修マッチングの内定者数が減少 厚労省が23年度の結果を公表（CB news）3）市中病院にマッチした医学生は64.2％ マッチング最終結果、フルマッチは21校（日経メディカル）6．2021年度の国民医療費、初の45兆円突破、高齢者医療費が6割以上／厚労省厚生労働省は、2021年度の国民医療費が前年度比4.8％増の45兆359億円となり、初めて45兆円を突破したことを発表した。医療費の増大の要因としては、新型コロナウイルス関連の医療費や、医療技術の進展、高齢化の進行が主な要因とみられる。1人当たりの医療費も前年度比で5.3％増の35万8,800円となり、とくに0～14歳の年齢層での増加が顕著だった。年齢別の医療費では、65歳以上が全体の約60.6％を占めるなど、高齢者の医療費が大きなシェアを占めていた。また、傷病別では、循環器系の疾患の医療費が全体の約19％と最も多かった。20年度は新型コロナウイルスの感染拡大による受診控えや、感染症の流行減少などで医療費が減少したが、21年度には再び増加に転じた。医療費の財源については、保険料が全体の半数、国費などの公費が全体の38％を占めていた。参考1）令和3（2021）年度 国民医療費の概況（厚労省）2）令和3年度の国民医療費は45兆359億円で過去最高（社会保険研究所）3）国民医療費は45兆円超 21年度確定値、コロナ対応で増－厚労省（時事通信）4）国民医療費、21年度4.8％増の45兆円 過去最高を更新（日経新聞）5）国民医療費が初の45兆円超え、1人あたり5.3％増の35万8,800円…21年度（読売新聞）

　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の保菌が確認されていない関節形成術を受ける患者において、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与にバンコマイシンを追加しても手術部位感染予防効果は改善しないことが示された。オーストラリア・モナシュ大学のTrisha N. Peel氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Australian Surgical Antibiotic Prophylaxis trial：ASAP試験」の結果を報告した。現行ガイドラインでは、関節形成術における感染予防としてセファゾリンや第2世代セファロスポリン系抗菌薬の投与が推奨されているが、MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の感染は予防できない恐れがある。バンコマイシンの追加で手術部位感染が減少する可能性があるが、有効性および安全性は不明であった。NEJM誌2023年10月19日号掲載の報告。術後90日以内の手術部位感染の発生を評価　研究グループは、関節形成術を受ける18歳以上の患者で、MRSAの感染/コロニー形成が証明されていない、またはその疑いがない患者を、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与に加えて、バンコマイシン1.5g（体重50kg未満の患者では1g）を静脈内投与する群（バンコマイシン群）または生理食塩水を投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、術後90日以内のすべての手術部位感染（表層切開創、深部切開創および臓器/体腔感染）の発生。安全性アウトカムは、急性腎障害、抗菌薬に対する過敏反応、180日死亡などであった。　2019年1月15日～2021年10月29日に4,239例が無作為化された（新型コロナウイルス感染症の流行により手術が長期にわたり中断されたため、計画された4,450例の98.0％に当たる4,362例が登録された時点で試験終了となった）。　4,239例中、割り付けられて手術を受けた4,113例（膝関節形成術2,233例、股関節形成術1,850例、肩関節形成術30例）が修正ITT集団に組み入れられた。バンコマイシン上乗せの有効性は認められず、膝関節形成術ではむしろ感染が増加　修正ITT集団4,113例において、手術部位感染はバンコマイシン群で2,044例中91例（4.5％）、プラセボ群で2,069例中72例（3.5％）に発生し、相対リスクは1.28（95％信頼区間[CI]：0.94～1.73、p＝0.11）であった。　膝関節形成術における手術部位感染の発生率は、バンコマイシン群5.7％（63/1,109例）、プラセボ群3.7％（42/1,124例）、相対リスクは1.52（95％CI：1.04～2.23）であった。一方、股関節形成術における手術部位感染の発生率はそれぞれ3.0％（28/920例）、3.1％（29/930例）、相対リスクは0.98（95％CI：0.59～1.63）であった。　有害事象は、バンコマイシン群で2,010例中35例（1.7％）、プラセボ群で2,030例中35例（1.7％）に発現した。過敏反応はそれぞれ24例（1.2％）、11例（0.5％）（相対リスク2.20、95％CI：1.08～4.49）、急性腎障害は42例（2.1％）および74例（3.6％）（相対リスク0.57、95％CI：0.39～0.83）に認められた。

　プライマリケアにおける過敏性腸症候群（IBS）の2次治療として、低用量アミトリプチリンはプラセボと比較し、6ヵ月後のIBS重症度尺度（IBS Severity Scoring System：IBS-SSS）スコアが有意に低く、安全性および忍容性も良好であることが示された。英国・リーズ大学のAlexander C. Ford氏らが、英国のプライマリケア55施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment：ATLANTIS試験」の結果を報告した。IBS患者の多くはプライマリケアで管理されている。IBSに対する1次治療が無効であった場合、英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインでは2次治療として低用量の三環系抗うつ薬を考慮することが推奨されているが、プライマリケアにおける有効性は不明であり処方頻度は低い。Lancet誌オンライン版2023年10月16日号掲載の報告。1次治療後に症状持続のIBS患者をアミトリプチリン群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、プライマリケアでIBS（サブタイプを問わずRome IV基準を満たす）と診断され、食事の改善、水溶性食物繊維、鎮痙薬、下剤、止瀉薬などの1次治療の効果が得られず、IBS-SSSスコアが75点以上の症状を有し、ヘモグロビン、白血球数、血小板数およびCRPが正常、抗組織トランスグルタミナーゼ抗体陰性、自殺念慮がない18歳以上の患者を、アミトリプチリン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、6ヵ月間投与した。投与量は、1日1回（夜）10mgより開始し、症状や副作用に応じて3週間で1日最大30mgまで漸増した後、試験期間中は症状や副作用に応じて変更可とした。　主要アウトカムは、無作為化後6ヵ月時点のIBS症状（IBS-SSSで評価）で、ITT解析を実施した。安全性については、試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者を対象として評価した。6ヵ月後のIBS重症度尺度スコアはアミトリプチリン群で有意に低値　2019年10月18日～2022年4月11日に、463例（平均年齢48.5±16.1歳、女性68％、男性32％）がアミトリプチリン群（232例）またはプラセボ群（231例）に無作為に割り付けられ、338例が試験を完遂した。　主要アウトカムである6ヵ月時点のIBS-SSS合計スコアにおいて、アミトリプチリン群はプラセボ群より有意に優れていた（群間差：－27.0点、95％信頼区間[CI]：－46.9～－7.1、p＝0.0079）。　6ヵ月以内に投与中止に至った患者は、アミトリプチリン群46例（20％）（有害事象による投与中止は30例［13％］）、プラセボ群59例（26％）（同20例［9％］）であった。重篤な副作用は5例（アミトリプチリン群2例、プラセボ群3例）、試験薬と関連のない重篤な有害事象は5例（それぞれ4例、1例）報告された。

　ベースラインで起立性低血圧が認められる場合でも、厳格降圧治療が標準降圧治療と比べて心血管疾患（CVD）または全死因死亡リスクを低減し、また立位性低血圧の有無による治療効果の差はないことが、米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのStephen P. Juraschek氏らによる検討で示された。起立性低血圧または立位性低血圧を有する成人において、厳格vs.標準降圧の有益性については懸念が続いていた。JAMA誌2023年10月17日号掲載の報告。CVDまたは全死因死亡リスクを比較　研究グループは、ベースラインで起立性低血圧または立位性低血圧を有する被験者におけるCVDまたは全死因死亡への降圧治療の影響を調べるため、血圧目標値がより低値の治療または積極的な治療と、血圧目標値が標準の治療またはプラセボによる治療を比較した。　2022年5月13日までのMEDLINE、EMBASE、CENTRALのデータベースを基に、起立性低血圧の評価を行い、薬物による厳格降圧治療（血圧目標値が厳格または積極的治療薬）を評価した無作為化試験を特定。PRISMAガイドラインに沿って被験者個人のデータを対象にメタ解析を行った。治療効果は、Cox比例ハザードモデルのシングルステージ・アプローチで評価した。　主要アウトカムは、CVDまたは全死因死亡。起立性低血圧は、座位から立位で収縮期血圧が20mmHg以上、拡張期血圧が10mmHg以上、いずれも低下する状態と定義した。立位性低血圧は、立位時の収縮期血圧110mmHg以下または拡張期血圧60mmHg以下と定義した。起立性低血圧有無にかかわらず、厳格降圧がCVDまたは全死因死亡リスクを低減　9試験（被験者総数2万9,235例）が解析に含まれ、追跡期間中央値は4年、平均年齢は69.0歳（SD 10.9）、女性は48％だった。ベースラインで起立性低血圧が認められたのは9％、立位性低血圧は5％だった。　厳格降圧治療は、ベースラインでの起立性低血圧の有無にかかわらず、CVDまたは全死因死亡リスクを同様に低下した（それぞれ、ハザード比[HR]：0.81［95％信頼区間[CI]：0.76～0.86］、0.83［0.70～1.00］、ベースライン起立性低血圧と治療の相互作用に関するp＝0.68）。　立位性低血圧については、ベースラインで認められなかった被験者ではCVDまたは全死因死亡リスクの低下がみられたが（HR：0.80［95％CI：0.75～0.85］）、認められた被験者では有意な低下はみられなかった（0.94［0.75～1.18］）。ベースラインの立位性低血圧の有無による治療効果の差はみられなかった（ベースライン立位性低血圧と治療の相互作用に関するp＝0.16）。

　進行胃がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の有効性は化学療法との併用においてより効果を発揮することが示唆されており、最適なレジメンが検討されている。第III相KEYNOTE-811試験は、胃・胃食道接合部がん1次治療としてのペムブロリズマブ＋トラスツズマブ＋化学療法の有用性を示し、この結果を基に米国食品医薬品局（FDA）は2021年5月に本レジメンを承認している。2023年10月の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Y. Janjigian氏がKEYNOTE-811試験の第3回中間解析結果を発表、同日にLancet誌に掲載された。KEYNOTE-811試験の第3回中間解析でペムブロリズマブ併用群がPFSを有意に改善・対象：未治療のHER2陽性胃・胃食道接合部がん、PS0～1・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋トラスツズマブ＋標準化学療法（フルオロピリミジンおよびプラチナ製剤）を3週間ごと最大35サイクル（ペムブロ群）・対照群：プラセボ＋トラスツズマブ＋標準化学療法（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性　KEYNOTE-811試験の第3回中間解析の主な結果は以下の通り。・698例がペムブロ群350例、ブラセボ群348例に割り付けられた。年齢中央値62歳、81％が男性であった。・第3回中間解析（追跡期間中央値：38.5ヵ月）において、全例でペムブロ群はプラセボ群に対してPFSを有意に改善した。PFS中央値はペムブロ群10.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.6～12.2）対プラセボ群8.1ヵ月（95％CI：7.1～8.6）、ハザード比（HR）0.73（95％CI：0.61～0.87、p＝0.0002）であった。PD-L1＜1の症例においては、この差はさらに開いた（10.9ヵ月対7.3ヵ月、HR：0.71、95％CI：0.59～0.86）。・全生存期間中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～22.1）対16.8ヵ月（95％CI：15.0～18.7）、HR 0.84（95％CI：0.70～1.01）で、事前に規定された基準を満たさなかった。・Grade3以上の薬物関連有害事象はペムブロ群58％対プラセボ群50％、Grade5（死亡）は4例（1.1％）対3例（0.9％）で発現した。・ORRはペムブロ群73％対プラセボ群60％、DORは11.3ヵ月対9.5ヵ月であった。　Janjigian氏は「本試験は、切除不能でHER2陽性胃がん、とくにPD-L1高発現の患者において本レジメンによる1次療法の有用性を強く支持するものであり、毒性はこれまで報告されていたものと同様だった。OSは引き続き解析を行い、最終解析として報告予定」とした。このKEYNOTE-811試験の第3回中間解析結果を受け、欧州医薬品庁（EMA）は PD-L1＜1の患者を対象に同レジメンを承認しており、ESMOガイドラインも同日にアップデートされた。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は抗PD-1抗体のニボルマブが2014年に本邦で上市されて以来、抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体も登場し、現在では臓器横断的に幅広いがん種に対し、単独投与のみならず併用投与も行われるようになった。しかし、その一方でさまざまな免疫関連有害事象（irAE）が報告されており、とくに循環器医も腫瘍医も恐れているirAEの1つに心筋炎がある。これは通常の心筋炎とは何が違い、どのように対処するべきなのだろうか―。9月30日～10月1日に開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会のシンポジウム『免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応』において、3名の医師が心筋炎のメカニズムや病態、実臨床での事例やその対応について発表した。irAE心筋炎でわかっていること、わかっていないこと　Onco-Cardiology教育に力を入れる田尻 和子氏（国立がん研究センター東病院 循環器科長）によると、あいにく現時点ではこの病態の解明には至っていないが、心筋炎を起こす免疫細胞の種類とその働き、免疫細胞を制御している分子・シグナル・液性因子、心臓のT細胞は何を敵だと思って攻撃しているのか、などの疑問が沸いている状況だという。同氏はこれらの疑問点を詳細に解説したうえで、「なぜICI投与患者の約1％だけが心筋炎を発症するのか、そして従来の心筋炎よりなぜ予後が悪いのか」と2つの疑問を挙げた。　前者については「ICI治療前に存在する患者固有の特徴によるのか、またはICI投与によって生じた何らかの事象に関連するのか」と問題提起。また、「心筋に特異的なタンパクであるαミオシンを免疫細胞が敵だと思いこみ自己免疫性心筋炎が発症することは明らかになっている1-4）ものの、心筋炎にならなかったICI投与患者の心筋にもαミオシン反応性T細胞が存在することから、なんらかのウイルス感染が引き起こしている可能性、根底にある遺伝的感受性や腸内細菌の関与も考えられる」とコメントした。　さらに後者の疑問に対しては「いわゆる一般的な心筋炎というのは治療介入しなくとも自然軽快していくが、irAE心筋炎はステロイド抵抗性であったり、免疫応答がより強力（マクロファージの比率が多い、より高密度のリンパ球浸潤）であったりするのではないか。T細胞がICIにより永久的にリプログラムされて抑制シグナルに耐性を持ち、ICI投与終了後数年にわたる可能性も否めない。さらに、ウイルス感染が原因であればそのウイルスを除去すれば終わりだが、irAE心筋炎のT細胞が認識する抗原が腫瘍や心筋だった場合はそれらが除去されないために炎症が収束しないのではないか」と、仮説を挙げた。心筋炎の発症頻度は1％超、致死率は25～40％の可能性　続いて発表した清田 尚臣氏（神戸大学医学部附属病院 腫瘍センター）はirAEの特徴と実際の発症頻度について解説。「当初の発症頻度は0.09％程度と言われていたが、現在のRCTメタ解析などによると最大で5.8％に上り、近年の報告の多くは1％を超えている。つまり、想定していたよりも頻度や致死率が非常に高く、発症までの期間中央値は30日前後であることが各種論文から明らかになってきた」と述べた。同氏の施設では年間290例（ICI延べ処方件数3,341件）がICI治療を行っているが、「irAEの発症頻度を3％、致死率を30％と想定した場合、当院では年間9人が発症し、約3人が死亡することになる」と、いかに発症を抑えることが重要かを示した。　同氏はオンコロジストとしてできることについて、JAVELIN Renal 101試験5）でのMACEの定義や頻度を示し、「ICIを使用する前には脂質異常症などの既往、ベースライン時点での心電図とトロポニン測定などを実施して評価をしておくことが必要。検査所見のみで無症状の場合もあるが、心筋炎を疑う症状（息切れ、胸痛、浮腫、動悸、ショック症状など）がみられたら躊躇せずに、心電図、トロポニンやBNPの測定、心エコーを実施してほしい」と述べ、「irAE心筋炎はCCU管理が必要になる場合もあるため、疑った時点で早期に循環器医にコンサルテーションすることも必要」と連携の重要性も説明した。心筋炎に遭遇、実臨床での適切な対応策　循環器医の立場で登壇した及川 雅啓氏（福島県立医科大学 循環器内科学講座）は、実際にirAE心筋炎に遭遇しており、その際の対処法としてのステロイドの有用性、irAE後のICI再投与について言及した。　同氏の施設ではICI外来を設置し、患者・医療者の双方に負担がない取り組みを行っている。概要は以下のとおり。＜福島県立医科大学附属病院のICI外来＞・ICI治療が予定される場合、がん治療を行う各科にてトロポニンI、心電図、心エコーのオーダーを行い、循環器内科ICI外来（カルテ診）へ紹介する。・検査結果をカルテにて確認し、ICI開始後約1ヵ月、3ヵ月、以後3ヵ月ごとにトロポニンI測定ならびに心電図検査を実施する。・問題が生じた場合には、各科主治医に連絡を取り、今後の方針を検討する。　上記のフォローアップを受けた全271例のうち、トロポニンIの上昇（＞0.05ng/mL）を認めたのは15例（5.5％）で、そのうちirAE心筋炎と診断されたのは4例（1.4％）だったという。この4例に対しては「ESCガイドライン6）に基づく治療として、ICIを中止し、心電図モニターを行った後、メチルプレドニゾロン500～1,000mg/dayを最低3日間実施した。これで改善すれば経口プレドニゾロン1mg/kg/dayに切り替え、ステロイド抵抗性がみられた場合には2ndラインとして免疫抑制薬の投与に切り替えが必要となる。本症例ではステロイド治療が奏効したが、重篤化前の治療介入が非常に重要であることが明らかであった」。　また、irAE心筋炎を診断する際の検査値について、「トロポニンIの持続上昇は臨床的な心筋炎に至る可能性が高いため、綿密なフォローアップが必要である」と説明し、さらに「肝機能異常やCPK上昇を伴っていることも報告7）されているが、実際に当院の症例でも同様の傾向が見られた。このような検査値にも注意を払うことが診断精度向上につながる」と補足した。　ICI再投与についてはJAMA誌での報告8）を示し、「irAE発症者6,123例のうち452例（7.4％）に行われ、再投与により28.8％でirAEが再発している。irAE心筋炎を発症した3例に再投与が行われ再発は0例であったが、例数が少なく判断が難しい。この結果を見る限りでは、現時点で再投与を積極的に行うことは難しいのではないか」と個人的見解を示した。　なお、本シンポジウムでは発表後に症例検討のパネルディスカッションが行われ、会場からの質問や相談が尽きず、盛況に終わった。■参考文献日本腫瘍循環器学会1）Munz C, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:246-258.2）Tajiri K, et al. Int J Mol Sci. 2021;22:794.3）Won T, et al. Cell Rep. 2022;41:1116114）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.5）Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2022;40:1929-1938.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;44:4229-4361.7）Vasbinder A, et al. JACC CardioOncol. 2022;4:689-700.8）Dolladille C, et al. JAMA Oncol. 2020;6:865-871.

　変形性手関節症に対する一般的な治療法であるステロイド薬やヒアルロン酸の注射は、ガイドラインでも推奨されているにもかかわらず、実際には症状を緩和する効果がないとする研究結果が報告された。Parker研究所（デンマーク）リウマチ科のAnna Døssing氏らによるこの研究結果は、「RMD Open」に9月21日掲載された。　Døssing氏らは、MEDLINE、Embase、およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を検索して、2021年12月26日までに発表された、変形性手関節症の患者に対する薬物療法の効果に関するランダム化比較試験（RCT）を65件選出。これらの研究結果から痛みに対する治療の効果量を計算し、それぞれの治療法の効果をネットワークメタアナリシスおよびペアワイズメタアナリシスで評価した。これらのRCTでは、総計5,975人を対象に、29種類の治療法について検討されていた。　解析の結果、プラセボに比べて、経口非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）と経口糖質コルチコイドには変形性手関節症の痛みを軽減する効果のあることが示された〔効果量はNSAIDsで−0.18（95％信頼区間−0.36〜0.02）、経口糖質コルチコイドで−0.54（同−0.83〜−0.24）〕。また、NSAIDsでは、手の機能、患者全般評価、握力に改善が、糖質コルチコイドでは、手の機能、患者全般評価、健康関連QOLに改善が認められた。　これに対して、研究対象者の多くが母指手根中手関節症（母指CM関節症）に対する治療として受けていたヒアルロン酸や糖質コルチコイドの関節内注射、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどに使用されるヒドロキシクロロキン、および局所NSAIDsがプラセボよりも変形性手関節症の症状軽減に有効であることを示す結果は得られなかった。また、痛みに対する局所クリームやジェルの有効性に関する明確なエビデンスは得られなかった。　この研究報告を受けて、米レノックス・ヒル病院ニューヨーク手関節センターの共同ディレクターであるDaniel Polatsch氏は、「変形性手関節症、特に母指CM関節症に対しては、以前より糖質コルチコイドの関節内注射が基本的な治療法として実施されている。しかし、今回の研究により、この治療法の有効性に対するエビデンスが驚くほど欠如していることが明らかになった」と話し、「自分も含めた多くの手外科医が共有している考え方や、臨床現場で経験していることとは真逆の結果だ」と驚きを表す。　Polatsch氏は、変形性手関節症の治療は個別化されるべきだとの考えを示す。「私は常に、最もリスクの低い選択肢から治療を開始するべきことを提唱している。経口NSAIDsや経口糖質コルチコイドの短期使用は、その意味で合理的なアプローチだと言える」と話す。とはいえ、これらの薬の長期使用は副作用を引き起こす可能性があることにも留意すべきだ。例えば、NSAIDsの長期使用は、出血性潰瘍と関連することが指摘されている。また、経口ステロイド薬の長期間の服用は、高血圧、体重増加、皮膚の菲薄化、感染症を招く可能性がある。　Polatsch氏は、「変形性手関節症の患者は、医療従事者とさまざまな治療法について話し合い、一緒に計画を立てるべきだ」と助言する。また、「症状が長引く患者は、薬物療法、スプリント療法、ハンドセラピー、注射、そして最終手段として手術など、あらゆる選択肢を徹底的に評価できる手外科医に診てもらうのも良いだろう」と話している。

　抗精神病薬の一般的な副作用の1つに便秘がある。しかし、便秘をターゲットとした研究は、これまで行われていなかった。獨協医科大学の川俣 安史氏らは、同じ統合失調症患者を20年間さかのぼり、下剤使用開始と関連する要因を特定しようと試みた。Neuropsychopharmacology Reports誌オンライン版2023年9月12日号の報告。　2021年4月より各病院に通院する統合失調症患者14例を登録した。対象患者の2016、11、06、01年4月1日時点でのすべての処方箋データをレトロスペクティブに収集した。下剤の使用頻度の違いと傾向を特定するため、Bonferroni補正コクランQ検定およびコクラン・アーミテージ検定を用いた。20年にわたる下剤使用開始と関連する要因を評価するため、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・下剤を使用していた患者の割合は、2001年で25.1％、2021年で34.1％であった。・下剤による治療を受けた患者数は20年で異なり、有意な増加傾向が認められた。・すべての下剤では、酸化マグネシウム、ルビプロストン、エロビキシバットで治療された患者数には差があり、有意な増加傾向が認められた。・20年間の下剤使用開始と関連が認められた要因は、女性、年齢、ジアゼパム換算量、レボメプロマジン、オランザピン、クエチアピン、ゾテピン、リチウム、カルバマゼピンの用量であった。　結果を踏まえ、著者らは「一部の抗精神病薬で治療されている統合失調症患者では、便秘に対する注意深いモニタリングの必要性が示唆された。治療ガイドラインに従い処方の最適化を行うことで、抗精神病薬による便秘を軽減できる可能性がある」としている。

　アセトアミノフェン含有製剤の添付文書について、2023年10月12日、厚生労働省が改訂を指示し、「重篤な腎障害のある患者」「重篤な心機能不全のある患者」「消化性潰瘍のある患者」「重篤な血液の異常のある患者」及び「アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者」の5集団に対する禁忌解除を行った。添付文書における禁忌への記載が、成書やガイドラインで推奨される適切な薬物治療の妨げになっていたことから、今年3月に日本運動器疼痛学会が禁忌解除の要望を厚生労働省に提出していた。禁忌解除の対象に含まれていないアセトアミノフェンを含有する配合剤に注意　アセトアミノフェンの禁忌解除対象製剤は以下のとおり。・アセトアミノフェン［経口剤、商品名：カロナール原末ほか］・アセトアミノフェン［坐剤、同：カロナール坐剤小児用50ほか］・アセトアミノフェン［注射剤、同：アセリオ静注液1000mgバッグ］・トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤［同：トラムセット配合錠ほか］・ジプロフィリン・アセトアミノフェン等配合剤［同：カフコデN配合錠］　具体的な変更点として、アセトアミノフェン含有製剤の添付文書について、5集団のうち「重篤な心機能不全」「消化性潰瘍」「重篤な血液異常」の3集団を禁忌の項から削除し、『特定の背景を有する患者に関する注意』（慎重投与）の項で注意喚起する。「重篤な腎障害のある患者」は禁忌解除に伴い、投与量・投与間隔の調節を考慮する旨を追記した。「アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者」については、1回あたりの最大用量はアセトアミノフェンとして300mg以下とすることが注意喚起として追記された。　また、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤については、添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意の項に、慢性疼痛患者で、アスピリン喘息又はその既往歴のある患者に対して本剤を投与する場合は、1回1錠とすることという記載が加わった。鎮咳薬ジプロフィリン・アセトアミノフェン等配合剤については、アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者/アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがあると記された。　なお、今回の検討はアセトアミノフェン単剤に加え、アセトアミノフェンを含有する配合剤も併せて行われたが、以下の配合剤はNSAIDsを含有することから今般の禁忌解除の対象品目には含まれていないので、注意が必要である。・サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・プロメタジンメチレンジサリチル酸塩配合剤（商品名：PL配合顆粒）・サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・クロルフェニラミンマレイン酸塩配合剤（同：ペレックス配合顆粒）・イソプロピルアンチピリン・アセトアミノフェン・アリルイソプロピルアセチル尿素・無水カフェイン配合剤（同：SG配合顆粒）

　内科的疾患を有する患者の3～6人に1人は、抗うつ薬が使用されているといわれている。しかし、通常の臨床試験では、併発疾患を有する患者は除外されている。抗うつ薬に関するメタ解析では、エフェクトサイズが小～中程度であることが示唆されているが、併発疾患がまん延している臨床現場において、一般化できるかは不明である。デンマーク・オーフス大学のOle Kohler-Forsberg氏らは、内科的疾患と併発するうつ病患者における抗うつ薬の有効性および安全性を明らかにするため、メタ解析エビデンスの包括的なシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、多くの内科的疾患では、大規模かつ質の高いランダム化比較試験（RCT）が少なかったものの、抗うつ薬は、併発疾患を有する患者のうつ病の治療および予防に対し効果的かつ安全に使用できることが示唆された。JAMA Psychiatry誌オンライン版2023年9月6日号の報告。　2023年3月までに公表された、あらゆる医学的疾患に併発したうつ病の治療または予防に対する抗うつ薬の有能性および安全性を評価したRCTのメタ解析または非メタ解析のシステマティックレビューをPubMed、EMBASEより検索した。分析対象には、内科的疾患を有する患者のうつ病に対する抗うつ薬の影響を評価したプラセボ対照または実薬対照RCTのメタ解析を含めた。データ抽出と品質評価には、PRISMAガイドラインに従い、AMSTAR-2およびAMSTAR-Contentを用い、独立したレビューアーのペアにより行った。複数のメタ解析に同じ研究が含まれていた場合には、最も大規模のメタ解析を含めた。ランダム効果メタ解析により、主要アウトカム（有効性）、主な副次的アウトカム（受容性、忍容性）、追加の副次的アウトカム（治療反応、寛解）に関するプールされたデータを分析した。抗うつ薬の有効性は標準化平均差（SMD）、忍容性（副作用による中止）および許容性（すべての原因による中止）はリスク比（RR）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・参考文献6,587件のうち、43種類の医学的疾患に関する176件のシステマティックレビューが特定された。・全体として、27種類の医学的疾患に関する52件のメタ解析がエビデンスの統合に含まれた（AMSTRA-2品質平均スコア：9.3±3.1［最大値：16］、AMSTRA-Content平均スコア：2.4±1.9［最大値：9］）。・内科的疾患全体では、抗うつ薬使用はプラセボと比較し、うつ症状の改善が認められた（SMD：0.42、95％信頼区間[CI]：0.30～0.54、I2＝76.5％）。疾患別では、心筋梗塞でSMDが最も高く、腰痛および外傷性脳損傷で低かった。【心筋梗塞】SMD：1.38（95％CI：0.82～1.93）【機能性の胸痛】SMD：0.87（95％CI：0.08～1.67）【冠動脈疾患】SMD：0.83（95％CI：0.32～1.33）【外傷性脳損傷】SMD：0.08（95％CI：－0.28～0.45）【腰痛】SMD：0.06（95％CI：0.17～0.39）・抗うつ薬使用は、プラセボと比較し、許容性（24件のメタ解析、RR：1.17、95％CI：1.02～1.32）および忍容性（18件のメタ解析、RR：1.39、95％CI：1.13～1.64）が劣っていた。・抗うつ薬使用は、プラセボと比較し、治療反応率（8件のメタ解析、RR：1.54、95％CI：1.14～1.94）および寛解率（6件のメタ解析、RR：1.43、95％CI：1.25～1.61）が良好であった。・抗うつ薬使用は、プラセボと比較し、うつ病を予防する可能性が高かった（7件のメタ解析、RR：0.43、95％CI：0.33～0.53）。

　妊娠第1期の人工妊娠中絶はRh感作のリスクではなく、妊娠12週より前の人工妊娠中絶後のケアとして、Rh検査および免疫グロブリンの投与は不要であることが、米国・ペンシルベニア州立大学のSarah Horvath氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2023年9月26日号で報告された。米国の前向きコホート研究　本研究は、妊娠12週0日以前に人工妊娠中絶（薬剤、手術）を受けた女性506例の中絶前後の血液サンプルを用いて、胎児性赤血球（fRBC）が検出されるかを検証する米国の多施設共同前向きコホート研究である（米国・Society of Family Planning Research Fundの助成を受けた）。　主要アウトカムは、妊娠第1期の人工妊娠中絶後に、fRBC数がRh感作の閾値（総赤血球数500万個当たりのfRBC数125個）を超えた女性の割合であった。　506例のうち、319例（63.0％）が薬剤による中絶、187例（37.0％）は手術による中絶を受けていた。平均年齢は27.4（SD 5.5）歳で、313例（61.9％）が黒人、123例（24.3％）は白人だった。中絶後fRBC数と関連するベースラインの背景因子はなかった　506例中3例は、ベースライン時にfRBC数がRh感作閾値を超えて上昇しており、このうち1例（0.2％、95％信頼区間[CI]：0～0.93）は中絶後に上昇していた。これ以外に、人工妊娠中絶後にfRBC数がRh感作閾値を超えて上昇した例はなかった。　fRBC数中央値は、薬剤による中絶では4.0個（最大58個）、手術による中絶では3.0個（最大32個）であり、fRBC数が閾値を超えて上昇した例の割合は、それぞれ0％（95％CI：0～1.4）、0％（0～1.6）であった。　最適化された測定法では、薬剤による中絶と手術による中絶で、中絶後のfRBC数の分布に統計学的な有意差は認めなかった。　ベースラインからのfRBC数の変化量中央値は0個であり、fRBC数の95パーセンタイル値は24個、99パーセンタイル値は35.6個であった。　また、中絶前と後のfRBC数には強い関連性（p＜0.001）を認めたが、中絶後のfRBC数と有意な関連を示すベースラインの患者背景因子はなかった。　著者は、「これらの結果は、妊娠第1期の人口妊娠中絶後にRh検査や免疫グロブリン投与は不要であることを示唆している。このエビデンスは、妊娠第1期の人工妊娠中絶後のRh免疫グロブリン投与に関する国際的なガイドラインに、有益な情報をもたらす可能性がある」としている。

　食塩の摂取過剰が高血圧の発症リスクであることが報告されており、日本高血圧学会による『高血圧治療ガイドライン2019』においても、食塩の摂取量を1日6g未満に減らすことが推奨されている。しかし、わが国の平均的な食塩摂取量はその2倍近くあり、減塩は思った以上に難しいことが多い。　本研究は、中国の地域一般住民をベースにした介入研究で、家庭で調理を行う家族に対して、減塩に関する教育、高食塩食の健康に対する影響、食事中の食塩量、代用塩の使用、調理における減塩のコツなどのレクチャーを行った。また、食塩摂取量を7日間の食事からアプリを使って計算してモニターを行い、減塩用のスプーンまで配っている。さらには、さまざまなメディア（ポスター、ビデオ放送、スピーカーでの放送、冊子、マニュアルなど）を用いて、減塩の重要性を地域ぐるみで訴えている。本研究の介入には、コミュニティーにおいて減塩を推進する雰囲気を作り出すことの重要性が示されている。その結果、1年間にわたる介入によって、コントロール群と比較して、24時間蓄尿で測定された食塩摂取量が有意に減少し、血圧の低下も認められたことが報告された。　本研究の素晴らしい点は脱落率がわずか10％しかなかったことである。栄養や運動といった生活習慣への介入は継続性が問題となるが、多くの参加者が最後まで減塩の努力を続けることができる方法であったことが重要であると思われる。今後も研究の枠を超えて、参加者は減塩を継続できるのか？ 研究期間が終わったら元に戻ってしまうのか？ 脱落してしまった10％の対象者（減塩を頑張れなかった人）に対する指導はどうするのか？ 実際の保健指導の場では、まだまだ課題が多いと思われた。

　心房細動（AF）を伴う心不全にカテーテルアブレーションを行うと、AF burdenが減少し、左室の逆リモデリングが起こり、死亡率が下がることが知られている。AFを伴う末期心不全患者においても、カテーテルアブレーション＋薬物療法は薬物療法単独に比べ、死亡、左心補助人工心臓（LVAD）の植え込み、緊急心臓移植の複合イベント発生を低下させることが、ドイツ・ルール大学ボーフムのSohns氏らによる非盲検無作為化比較試験（CASTLE-HTx試験）により示された。対象者は、心臓移植か人工心臓かの評価のためBad Oeynhausenの心臓・糖尿病センター（心臓移植年間約80例）に受診した、症候性AFを有する末期心不全患者である。　アブレーション群において、51例は肺静脈隔離のみ、30例は他の部位にもアブレーションを行った。処置関連合併症はアブレーション群3件、薬物療法群1件で、アクセス部位の血管合併症であった。追跡期間中央値18.0ヵ月において、主要エンドポイントはアブレーション群8例（8％）、薬物療法群29例（30％）で発生した（HR：0.24、95％CI：0.11～0.52、p＜0.001）。内訳は、死亡がアブレーション群6例（6％）、薬物療法群19例（20％）（HR：0.29、95％CI：0.12～0.72）で、LVADの植え込みがアブレーション群1例、薬物療法群10例、緊急心臓移植がアブレーション群1例、薬物療法群6例であった。また、AF burdenが減少し、EFが改善した。　近年、重症心不全のハートチームに不整脈治療専門医を加えることが一部の施設で行われている。2021年改訂版の植込型補助人工心臓治療ガイドラインには、「薬物治療抵抗性の心房性頻脈性不整脈に対してはアブレーションを考慮し、治療抵抗性の持続性心室頻拍・心室細動については両心室補助も検討すべき」とあるが、これらの場合AFのアブレーションのみならずLVADのアウトレット周囲を起源とするVTのアブレーションなども含まれる。本試験の結果はある意味予想通りではあるが、手技の不成功がLVADの植え込みや緊急心臓移植（？）につながる可能性も否定できないため、わが国で一般的に推奨できるかどうかは明らかでない。

大学病院、と言えば『白い巨塔』こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。9月29日、NHKBSプレミアムで映画『白い巨塔』を放映していました。山崎 豊子が1965年に発表した小説『白い巨塔』を原作に、山本 薩夫監督が1966年に映画化した日本の医療映画の金字塔とも言うべき名作です。国立浪速大学付属病院第一外科助教授、財前 五郎を演じたのは今はなき亡き田宮 二郎。録画して久しぶりに観直したのですが、圧倒的な存在感を放つ田宮 二郎の財前のほか、東教授（東野 英治郎）、鵜飼医学部長（小沢 栄太郎）、船尾教授（滝沢 修）、財前の義父（石山 健二郎）ら希代の名優たちの演技を改めて堪能できました（石山 健二郎演じる大阪の開業医が笑えます）。『白い巨塔』と言えば、唐沢 寿明主演のフジテレビのドラマ『白い巨塔』（それでも20年前、2003年の作品です）も有名ですが、俳優の存在感では映画版が一枚も二枚も上手ですね。小説発表から60 年近くの時が経ち、手術の術式や病院のありようなど大きく様変わりしている部分があるとはいえ、根底に流れる医療問題は現代とあまり変わっていません。大学病院の持つ閉鎖性・独善性、大学教授の持つ権力、医局制、医師と患者関係、がん告知の問題……など、半世紀以上も前に『白い巨塔』が提示した医療問題のほとんどが今でもそのまま残っていることに驚かされました。ということで今回は大学病院の改革について書いてみたいと思います。来年から始まる医師の働き方改革が、医学部の教育・研究や、大学病院のあり方にも大きな影響を及ぼすであろうことなどを背景に、今年5月から検討を進めてきた文部科学省の「今後の医学教育の在り方に関する検討会」（座長＝永井 良三・自治医科大学長）が9月11日、第5回の会合を開き、大学病院改革に向けた議論の「中間取りまとめ案」を大筋で了承、9月29日に文科省は「中間取りまとめ」として正式に公表しました1）。診療、教育、研究機能を維持するための「改革プラン」策定求める「中間取りまとめ」では、医師の働き方改革が始動しても診療、教育、研究の各機能を維持していくために、個々の大学病院の実情に応じた「改革プラン」を策定する必要性が明記されました。総務省が進める公立病院改革のように、近い将来、国が大学病院に対しても改革プランの策定を義務付けることになるのです。1973年、第2次田中 角栄内閣の元で閣議決定された「一県一医大構想」から半世紀、加速度的に進む人口減少や来年度から本格実施となる医師の働き方改革などを背景に、近い将来に「一県一医大」という枠組みすらなくなってしまうかもしれません。今後、改革プラン策定のガイドラインが作られますが、その具体的な内容は年明け頃から議論が再開される予定、とのことです。「国は支援の方策を検討し、大学病院の魅力をさらに高める取り組みを後押しすることが必要」「中間取りまとめ案」は、大学病院が、働き方改革を進めながら、医師派遣を含めた診療機能を確保しつつ、教育・研究機能の維持に取り組むことが課題だとして、1）診療規模の拡大と経常利益率の低減、2）教育・研究時間の減少、3）医師の時間外・休日労働の上限規制の適用、の3点を指摘、「国は、大学病院が医学教育・研究を牽引し、高度で専門的な医療を提供し続けるために、支援の方策を検討することが必要。また、国は若手医師が大学病院で働きたいと思えるような、大学病院の魅力をさらに高める取り組みを後押しすることが必要」としました。「地域の実情に応じて改革を進め、その機能を発揮できる持続可能な大学病院経営に取り組む必要」改革の全体の方向性としては、医師の働き方改革の推進と大学病院の機能を両立させるため、「自治体や地域の医療機関とも連携し、大学病院の運営、人員、教育・研究・診療、財務など、その実情に応じた改革」、「国は、大学病院に大学本部とも一体となった改革プランの策定を促すとともに、プランの内容に応じた支援を行うこと」、「高度で専門的な医療の提供や医師派遣等による地域の医療提供体制への貢献など、大学病院の機能を適切に評価し支援すること」などを挙げています。その上で、「具体的な取り組みの方向性」として、1）運営に関する項目（地域の医療機関との役割分担・機能分化、など）、2）人員に関する項目（大学病院の医師の勤務環境の改善、など）、3）教育・研究・診療に関する項目（研究マインドの醸成の取り組みや創薬・医療機器開発など起業家教育を推進、など）を具体的に提示し、持続可能な大学病院経営のため、「大学病院は、地域の実情に応じて上記のような改革を進め、その機能を発揮できる持続可能な大学病院経営に取り組む必要」があるとしています。病院収益増や、大学教官のポスト増産を第一目的 に“暴走”する大学病院も以上は、「中間取りまとめ案」の「概要」の内容を紹介したものですが、9月29日に公表された「中間取りまとめ」の本編（19ページもある）を読んだところ、総花的で大学病院に対して少々「甘い」印象を持ちました。本編前段には、「未曽有の困難に直面する中であっても、大学病院は、その機能を将来にわたって維持していかなければならない。国は、大学病院を取り巻く状況が危機的であり、一刻の猶予も許されないこと、また、仮に大学病院がその機能を維持できない事態が生じれば社会的損失は計り知れず、我が国の医療そのものの崩壊を招来しかねないことを十分に認識する必要がある」と、大仰な言葉が並んでいます。しかし、実際、未曾有のコロナ禍にあって、当初、コロナ患者をまったく受け入れようとしなかった大学病院があったことを考えると、ちょっと言い過ぎでは、と感じてしまいます。加えて、「中間取りまとめ」では、国立、公立、私立など設立母体の違いや、大学病院本院と分院の違いについてはほとんど言及されていない点も気になりました。私立医大の中には、積極的な分院展開を行っているところがあります。多数の付属病院をつくり、トータルの病床数や教授ポストを増やす戦略です。同じことは公立の大学病院についても言えます。たとえば名古屋市立大学は、名古屋市立の病院を同大学の付属にすることで、現在、本院の名古屋市立大学病院と合わせて計5病院、2,173床という国公立大学病院では最大規模の病院群を形成するまでになっています。規模拡大による病院収益増や、大学教官のポスト増を第一目的に、傍から見て“暴走”とも取れる拡大戦略を図る大学病院が、地域の民間病院の経営に深刻な影響を及ぼしつつあるとも聞いたことがあります。研究・教育は二の次に、自分の大学や関連病院のことだけしか考えない大学病院は、果たして「その機能を維持できない事態が生じれば社会的損失は計り知れず、我が国の医療そのものの崩壊を招来しかねない」存在なのでしょうか。「自治体や地域の医療機関等の関係者による合意の下で、地域の医療機能の集約化等に取り組むことが重要」かつてある病院経営者が、「地域医療構想調整会議に大学病院は出てこないんだよね」と不満を漏らしているのを聞いたことがあります。医療圏において患者供給の最上流に位置するにもかかわらず、地域医療構想には無関心、かつほぼ“無縁”だった大学病院ですが、これからはさすがに地域医療を意識した経営が求められることになるでしょう。「中間取りまとめ」では、そうした唯我独尊でやってきた大学病院への反省からか、これからの大学病院と地域医療との関わりについて、次のように地域の医療機関や行政との積極的な対話の必要性を指摘しています。「2025年問題以降は、ほとんどの地域で高度急性期病床及び急性期病床の需要は減少する見込みであり、大学病院が担う役割等に鑑みれば、（中略）今後、大学病院が担う診療規模の拡大は現実的ではない」、「今後の医療需要が減少していく地域においては、大学病院をはじめ自治体や地域の医療機関等の関係者による合意の下で、地域の医療機能の集約化等に取り組むことが重要であるが、その際、大学病院において教育・研究に従事する人材を確保し、教育・研究機能を維持・発展させるために、都道府県の意見も聴きながら大学病院がその中核的な役割を果たすことを通じて、地域の医療提供体制の再構築を進めることも検討すべきである」。確かに、これまで大学病院と地域の医療機関との対話の機会は少なかったようです。医師や患者の“供給元”でもあることから、地域の医療機関が大学病院に対して強くモノを言えない、という事情もあるようです。そう考えると、「今後の医学教育の在り方に関する検討会」で、大学病院の在り方や、改革プラン策定の検討を行う際には、地域医療構想の担当官庁である厚生労働省も入るべきだと思うのですが、皆さんどう考えますか？大学の教授は財前教授のころと比べると相当割に合わない仕事になったところで、映画『白い巨塔』が描くのは、「一県一医大構想」が推し進められる以前、旧帝国大学医学部が権勢を誇り、医学部教授の権力も凄まじく大きかった時代の医学部の姿です。医学部教授の数が大幅に増え、製薬企業等から大学への研究費や奨学寄付金の給付が厳格化され、さらにはパワハラ、アカハラがすぐに事件化される現在、教育、研究だけではなく大学病院の経営にまで目を配らなければならない大学病院の教授は、財前教授のころと比べると相当割に合わない仕事になったと言えるでしょう。それでも、「教授を目指す！」という若手医師がいなくならないのはなぜでしょう。「教授」という肩書が魅力的なのか、はたまた昔より小さくなったとはいえ「権力」に惹かれるのか。そのあたり、人間の欲望自体は『白い巨塔』公開時からほとんど変わっていないようです。参考1）今後の医学教育の在り方に関する検討会　中間取りまとめについて／文部科学省

　国立精神・神経医療研究センターの長谷川 尚美氏らは、「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究（EGUIDEプロジェクト）」を活用することによる、精神疾患の診療ガイドラインに関する教育のリアルワールドにおける効果を検証するため、本研究を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年9月8日号の報告。　EGUIDEプロジェクトは、「統合失調症薬物治療ガイドライン」と「うつ病治療ガイドライン」を日本国内で実践するための全国的なプロスペクティブ研究である。2016～19年、精神科病棟を有する176施設に所属する精神科医782人がプロジェクトに参加し、診療ガイドラインに関する講義を受講した。プロジェクト参加病院の統合失調症患者7,405例およびうつ病患者3,794例を対象に、ガイドラインが推奨する治療の実施割合を、プロジェクト参加者と非参加者から治療を受けている患者間で比較した。プロジェクト参加病院より毎年4～9月に退院する患者の臨床データおよび処方データも分析した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症に対する3つの質的指標（他の向精神薬の使用とは無関係の抗精神病薬単剤療法、他の向精神薬を使用しない抗精神病薬単剤療法、抗不安薬や睡眠薬の使用なし）の割合は、プロジェクト参加者のほうが非参加者よりも高かった。・うつ病治療ガイドラインでも同様な結果が得られた。・ガイドラインの推奨治療の普及におけるEGUIDEプロジェクトの有用性が確認された。　著者らは結果を踏まえて「精神疾患の診療ガイドラインに関する教育を実施することで、精神科医の治療に関連した行動を改善可能であることが示唆された。メンタルヘルス治療のギャップを解消するためには、EGUIDEプロジェクトのような教育ベースの戦略が重要であろう」としている。

　「心肺蘇生の現場はドラマに溢れている…」などと思われがちだが、実は1から10までかなりプロトコールがはっきりと決められており、現代医療であまりそこに情緒が介在する余地はない。カギは低酸素性脳損傷（hypoxic brain injury）をいかに防ぐかというところであり、その思想にのっとりABCのうちのCが優先され、ACLSの手順も細かく決められ、低体温療法など蘇生後のケアも規定される。　しかし、蘇生後の「呼吸管理」についてはどうだろうか？この領域はいまだに解明されていない側面が多い。たとえば、蘇生後のPaCO2の目標値についてもはっきりとした規定はなされておらず、現時点でのガイドラインで推奨されているのは70～100mmHgあるいは酸素飽和度94～98％を目指す、というかなり広いターゲットが設定されている。　今回のTAME試験では、PaCO2の目標値の設定に関してランダム化が行われた。院外の蘇生後の患者1,700例を対象に、軽度のHypercapniaをターゲットとする群（50～55 mmHg）と正常PaCO2（35～45mmHg）にランダム化が行われ、6ヵ月後の神経学的転帰が比較されたが、軽度Hypercapnia群と正常PaCO2群で、ほとんど差は認められなかった（P値は0.76）。この試験の結果からどういった意味を見出すか？　先に述べたとおり、心肺蘇生後の患者管理においては、すでに高度に洗練されたプロトコールが存在し、ガイドラインも提供されている。今回のTAME試験の結果は、これらに大幅な変更をもたらすものではない。しかし、蘇生後管理はあまりミスが許容されない分野であり、呼吸管理で無理にHypercapniaの方向に持っていく必要がない、ということが示されたことは、かなり現場の助けとなるのではないだろうか（注意を向けなくてはならないことが1つ減れば、別のことに注意を向けられるようになる）。ただ、このTAME試験は、並行して低体温療法のランダム化も実施されており、もしかすると、そこに隠れた交互作用があったかもしれず、また、かなり自由度の高い試験プロトコールであったため、かなり現場判断が介在する余地があった（頭蓋内圧のモニターも全例で実施されていなかった）。この辺りは、試験の解釈に注意を要する点となるだろう。

ついに9月25日、アルツハイマー病（以下、AD）を適応症とする抗アミロイドβ抗体薬のレカネマブ（商品名：レケンビ）が承認された。ADを適応症とする薬剤が承認されたのは2011年以来、12年ぶりのことだ。ただ、何度かこちらで書いているように、この薬をどのように使っていくかは大きな課題である。すでに9月27日に開催された中央社会保険医療協議会では、この薬剤を巡る薬価算定の方針に関する議論が始まり、やや緊迫感が漂う情勢だ。一足先に承認されたアメリカでの年間薬剤費は約390万円（9月28日時点の為替レートによる）。ADは患者数だけで見れば、生活習慣病並みの非常に巨大な規模。一体、どれだけの患者が投与対象になるのだろう？ ここで極めてざっくりとした数字を考えてみたいと思う。まず、ご存じのように、レカネマブは軽度認知障害（以下、MCI）、軽度ADといった早期のADが対象である。現・九州大学医学研究院 衛生・公衆衛生学分野教授の二宮 利治氏らが2014年に行った「厚生労働科学研究費補助金（厚生労働科学特別研究事業)日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」によれば、各年齢層の認知症有病率が 2012 年以降も一定であると仮定した場合、ADの患者数は、2025年に466 万人と推計されている。もちろんこれには軽度から高度までのすべての重症度を含む。同研究の推計によると、2025年時点で軽度認知症が占める割合は全体の41％。これを機械的にADにも当てはめると、その患者数は191万人となる。認知症患者の受診率は約7割と言われているので、これまた機械的に当てはめると、軽度AD患者のうち134万人が受診していることになる。もっとも軽度の場合は「歳のせい」で片付けて受診していないケースもまだあると考えられ、実際の受診者はこれよりも少なくなるだろう。とりわけ独居の場合はこの傾向が強いと考えられる。ここでさらに軽度ADの独居高齢者は、症状に気付きにくく、ほぼ受診はしないという仮定を置く。2019年の国民生活基礎調査によると、高齢者世帯の独居率が49.5％であり、これを加味すると、軽度ADの受診者は67万人になる。では、このうちの一体どれだけの人がレカネマブの処方を望むだろうか？ 日本での薬価決定はこれからだが、アメリカの薬価をベースに考えるならば、3割負担ならば月間約10万円、70～75歳の2割負担ならば約7万円、75歳以上の1割負担ならば約3万円。もっとも隔週で通院し、高額な薬剤費を払うという前提では、患者自身や家族も相当程度コストパフォーマンスを意識するだろう。まず、実際に処方を検討するのは70歳前後が中心と考えるのが妥当な線ではないだろうか。そこで、レカネマブの処方を検討する層の月当たりの自己負担額を2割7万円と仮定する。総務省統計局によると、高齢者の家計に占める平均の保健・医療支出割合は約6％。裏を返せば、医療などにかけるお金が6％程度に収まるならば、高齢者では家計がなんとか回せるとも言える。そうなると単純に月収100万円程度、すなわち年収1,200万円以上はないと、レカネマブには手が届かない。もっとも軽度AD患者で年収1,200万円も稼げる人はそうそういないはずだ。おそらくは最後に預貯金を崩す、子供が費用を肩代わりするとするのが現実ではないだろうか？ 厚生労働省の国民生活基礎調査では、年収1,200万円以上の世帯は約7％であり、これを前述の67万人に適用すると4万7,000人にまで絞り込まれる。もっともこの数字は経済性の観点のみで、患者と家族にとって、思っている以上に負担が大きい「隔週通院」というファクターは織り込んでいない。さらにこの薬剤の場合、厚生労働省による「最適使用推進ガイドライン」が作成されることはほぼ必定。同ガイドラインでは、定性的な表現ながらも必ず施設基準が設定される。今回のレカネマブの場合、陽電子放出断層撮影（PET）とアミロイド関連画像異常（ARIA）をチェックするMRIの撮影と読影に熟達した施設であることが求められると予想する。そこで日本核医学会のPET 撮像施設認証を受けている施設を参照すると、28都道府県の70施設弱しかない。これらを総合した私なりのきわめて粗い試算をすれば、軽度AD患者（MCIは除く）のうち、直近でレカネマブの処方を受けられる候補対象は1～2万人程度。現実はどうなるか、2～3年後に答え合わせをしてみようと思う。

【9月29日　世界心臓デー】〔由来〕全世界で毎年1,750万人が心臓血管病を原因に亡くなっていることに鑑み、世界心臓連合が2000年より「世界ハートの日」を9月最終日曜日と定め、地球規模の心臓血管病予防キャンペーンを展開。その後、2011年から9月29日を「世界ハートの日」と制定し、この日を中心にフォーラムやイベントを各地で開催している。関連コンテンツ心不全の分類とそれぞれの治療法Update【心不全診療Up to Date】知っておきたい循環器科で使うSGLT2阻害薬【診療よろず相談TV】心不全の入院後30日死亡率、国の経済レベルで3～5倍／JAMA冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドライン、11年ぶりに改訂／日本循環器学会死亡・CVリスクを低下させる食事法は？40試験のメタ解析／BMJ

背景：　現在、脳卒中急性期の治療法として血栓溶解療法に加え機械的血栓回収療法が施行されている。そして、日本脳卒中学会『脳卒中治療ガイドライン2021（2023改訂版）』では、脳卒中急性期の血圧治療に関して以下を記載している。“機械的血栓回収療法を施行する場合は、血栓回収前の降圧は必ずしも必要ないが、血栓回収後には速やかな降圧を行うことは妥当である（推奨度B　エビデンスレベル中）。一方、血栓回収中および回収後の過度な血圧低下は、避けるように勧める（推奨度E　エビデンスレベル低）”　前半の“血栓回収後には速やかな降圧を行うことは妥当”とする根拠はWaltimo T.らの報告で血栓溶解療法後での血圧高値は脳出血のリスクが高まるとの報告などを参考にしている1）。一方、脳は脳血流自動調節能を有するが、脳血管障害急性期は、この調節能が消失し、わずかな血圧の下降によって脳血流も低下することが知られている。すなわち、過度の降圧は脳障害を増悪させる可能性がある。　そして、ENCHANTED2/MT試験は、頭蓋内大血管閉塞による急性虚血性脳卒中に対して機械的血栓回収療法で再灌流に成功した症例が対象であり、非積極的降圧治療群（収縮期血圧140～180mmHg：404例）と比較して、積極的降圧治療群（収縮期血圧120mmHg：406例）では早期の神経学的悪化および90日後の主要機能障害が多かったことを報告した2）。すなわち、過度の降圧の有害性を示唆する結果であった。故に、“血栓回収中および回収後の過度な血圧低下は、避けるように勧める”と記載した。しかし、この試験以外、機械的血栓回収療法施行後の過度の降圧の有害性の検証はなく（故にエビデンスレベル低と記載された）、さらなる根拠が必要であった。知見：　今回コメントするOPTIMAL-BP試験は、こうした必要性に合致する研究である。同試験は、多施設共同無作為化非盲検評価者盲検比較試験で、韓国の19の脳卒中センターで実施された。機械的血栓回収治療を受けた大血管閉塞急性虚血性脳卒中患者306例を対象とした。介入は登録後24時間、積極的血圧管理（収縮期血圧目標140mmHg未満、n＝155）または従来の血圧管理（収縮期血圧目標140～180mmHg、n=150）を受ける群に無作為に割り付けられた。主要アウトカムは3ヵ月後の機能的自立（modified Rankin Scaleスコア0～2）であった。そして、血栓回収療法で再灌流に成功した患者において、24時間の積極的な血圧管理は、従来の血圧管理と比較して3ヵ月後の機能的自立を低下させた。なお、本試験は、安全性に関する懸念を指摘したデータ・安全性モニタリング委員会の勧告に基づき早期に中止された。まとめ：　今回の結果は、脳卒中急性期の適切な血圧コントロールの重要性を確認する結果である。さらに、脳卒中急性期の脳血流自動能破綻の有害性を支持し、積極的な再灌流療法でも急性期には自動能が改善しないことを示唆している。