第1回　なぜ極論が必要なのか？ 第2回　あなたはなぜその抗菌薬を出すのか 第3回　その非劣性試験は何のためか 第4回　急性咽頭炎の診療戦略のシナリオを変えろ！ 第5回　肺炎・髄膜炎 その抗菌薬で本当にいいのか？ 第6回　CRPは何のために測るのか 第7回 急性細菌性腸炎　菌を殺すことで患者は治るのか第8回　ピロリ菌は除菌すべきか第9回　カテ感染　院内感染を許容するな 第10回 インフルエンザ　検査と薬の必要性を考えろ 第11回　HIV/AIDS　医療者が知っておくべきHIV/AIDS診療の今 きょく ろん 【極論】1.極端な議論。また，そのような議論をすること。極言。2.つきつめたところまで論ずること。　　　　　　　　　　　大辞林第3版（三省堂）イワケンこと岩田健太郎氏が感染症内科・抗菌薬について極論で語ります。「この疾患にはこの抗菌薬」とガイドラインどおりに安易に選択していませんか？それぞれ異なった背景を持つ患者にルーチンの抗菌薬というのは存在するはずがありません。抗菌薬が持つ特性や副作用のリスクなどを突き詰めて考え、相対比較をしながら目の前の患者に最適なものを特定することこそが、抗菌薬を選択するということ。イワケン節でその思考法をたたきこんでいきます。※本DVDの内容は、丸善出版で人気の「極論で語る」シリーズの講義版です。　書籍「極論で語る感染症内科」は2016年1月丸善出版より刊行されています。　　http://pub.maruzen.co.jp/book_magazine/book_data/search/9784621089781.html第1回　なぜ極論が必要なのか？ 抗菌薬選択、感染症治療に関してなぜ“極論”が必要なのかをイワケンが語ります。これまでの感染症の診断・治療の問題点を指摘しながら、どういう方向に向かっていかなければならないのか、何をすればよいのかを示していきます。“感染症とはなにか”が理解できる内容です。第2回　あなたはなぜその抗菌薬を出すのか抗菌薬を処方するとき、何を基準に選択していますか？ほとんどの場合において「スペクトラム」を基準にしていることが多いのではないでしょうか？否。本当にそれでいいのでしょうか。移行性、時間依存性、濃度依存性などの抗菌薬が持つ特性や副作用のリスクなどを突き詰めて考え、、相対比較をしながら最適なものを特定することこそが、抗菌薬を選択するということ。イワケン節でその思考法をたたきこみます。第3回　その非劣性試験は何のためか近年耳にする機会が増えている「非劣性試験」。既存薬よりも新薬の効果のほうが劣っていないことを示す試験で、新薬が主要な治療効果以外に何らかの点で優れているということを前提としてが実施するものである。本来患者の恩恵のために行われるべきこの試験が価値をもたらすことは当然ある。しかしながら、臨床的には意味の小さいいわゆる「me too drug」を増やす道具になりかねないということも、また事実である。この試験のあり方にイワケンが警鐘を鳴らす。第4回　急性咽頭炎の診療戦略のシナリオを変えろ！いよいよ疾患の診療戦略に入っていきます。まずは誰もが診たことのある急性咽頭炎。急性咽頭炎の診療において、溶連菌迅速検査の結果が陽性の場合は、抗菌薬（ペニシリン系）を投与を使用し、陰性の場合は、伝染性単核球症などとして、抗菌薬を使用しないという治療戦略が一般的。しかし、細菌性の急性咽頭炎の原因菌は「溶連菌」だけではなかった！つまり、検査が陰性であっても、抗菌薬が必要な場合もある！ではそれをどのように見つけ、診断し、治療するのか？イワケンが明確にお答えします。第5回　肺炎・髄膜炎 その抗菌薬で本当にいいのか？今回は、肺炎と髄膜炎の診療戦略について見ていきます。風邪と肺炎の見極めはどうするか？グラム染色と尿中抗原検査、その有用性は？また、髄膜炎のセクションでは、抗菌薬の選択についてイワケンが一刀両断。細菌性髄膜炎の治療に推奨されているカルバペネム。この薬が第1選択となったその理由を知っていますか？そこに矛盾はないでしょうか？ガイドライン通りに安易に選択していると、痛い目を見るかもしれません。番組最後には耐性菌についても言及していきます。第6回　CRPは何のために測るのか炎症の指標であるCRPと白血球は感染症診療において多用されている。多くの医療者は感染症を診るときに、白血球とCRPしか見ていない。CRPが高いと感染症と判断し、ある数値を超えると一律入院と決めている医療機関もある。しかし、それで本当に感染症の評価ができていると言えるのだろうか。実例を挙げながらCRP測定の意義を問う。第7回 急性細菌性腸炎　菌を殺すことで患者は治るのか細菌性腸炎の主な原因菌は「カンピロバクター」。カンピロバクターはマクロライドに感受性がある。しかし、臨床医として、安易にマクロライドを処方する判断をすべきではない。抗菌薬で下痢の原因菌を殺し、その抗菌薬で下痢を起こす・・・。その治療法は正しいといえるのか？イワケン自身がカンピロバクター腸炎に罹患したときの経験を含めて解説します。第8回　ピロリ菌は除菌すべきか世の中は「ピロリ菌がいれば、とりあえず除菌」といった圧力が強い。ピロリ菌が胃炎や胃潰瘍、さらには胃がんなど多様な疾患の原因となる菌であるからだ。一方で、ピロリ菌は病気から身を守ってくれている存在でもあるのだ。そのピロリ菌をやみくもに除菌することの是非を、イワケンの深い思考力で論じる。第9回　カテ感染　院内感染を許容するなカテーテルを抜去して解熱、改善すればカテ感染（CRBSI：catheter-related blood stream infection）と定義する日本のガイドライン。また、カテ感染はカテーテルの感染であると勘違いされている。そんな間違いだらけの日本のカテ感染の診療に、イワケンが切り込む。限りなくゼロにできるカテ感染（CRBSI）。感染が起こることを許容すべきではない。第10回 インフルエンザ　検査と薬の必要性を考えろインフルエンザの診療において迅速キットを使って診断、そして、陽性であれば抗インフルエンザ薬。そんなルーチン化した診療にイワケンが待ったをかける。今一度検査と抗インフルエンザ薬の必要性と意義を考えてみるべきではないだろうか。また、イワケンの治療戦略の1つである、「漢方薬」についても解説する。第11回　HIV/AIDS　医療者が知っておくべきHIV/AIDS診療の今HIV/AIDSの診療は劇的に進化し、薬を飲み続けてさえいれば天寿をまっとうすることも可能となった。そのため、HIV/AIDS診療を専門としない医師であっても、そのほかの病気や、妊娠・出産などのライフイベントで、HIV感染者を診療する機会が増えてきているはず。その患者が受診したとき、あなたはどう対応するのか。そう、医療者として、“患者差別”は許されない！普段通りの診療をすればいいのだ。しかしながら、薬の相互作用や患者心理など、気をつけるべきことを知っておく必要はある。その点を中心に解説する。

　12年ぶりの改訂となる「夜尿症診療ガイドライン2016」（日本夜尿症学会編）の発刊に伴い、7月20日に都内でメディアセミナーが開催された（フェリング・ファーマ株式会社、協和発酵キリン株式会社などの共催）。セミナーでは、ガイドライン改訂の意義、内容、治療の実際について、3名の医師がレクチャーを行った。多くの医療者に使ってほしいガイドライン　はじめに金子 一成氏（関西医科大学小児科学教室 主任教授）が、「夜尿症ガイドライン改訂の意義」と題して、夜尿症診療の現状、新しいガイドラインの概要と改訂の意義、今後の展望について説明した。　「夜尿症とは、5歳以上の小児の就寝中の間欠的尿失禁であり（昼間の尿失禁は問わない）、1ヵ月に1回以上の夜尿が3ヵ月以上続くもの」とされる。両親共に夜尿症の既往があると70％の確率で子供にも発生するとされ、小学生では男子に多く、中学生では女子に多いとされる。自然に治る確率は10人に1人と言われるが、治療介入を行った場合は半数が1年以内に治るとされる。　病因はいまだ解明されておらず、主に睡眠中の覚醒障害のほか、尿量の日内変動調節機構の未発達、機能的膀胱容量過少など、さまざまな説明が試みられている。　生命に関わる疾患ではなく、自然に治るものでもあることから、現在でも積極的な治療介入は行われていない。　治療法としては、国際小児禁制学会（ICCS）が提唱する推奨治療である、患児への生活指導、デスモプレシン療法などの薬物治療、夜尿アラーム療法などが行われている。　患児の数は、幼稚園年長児の約15％、小学校3年生で約8％、小学校5～6年生で約5％とされ、わが国の患者数は約78万人と推計されている。夜尿症に関する情報サイト「夜尿症ナビ」が行った保護者（n＝563）へのインターネット調査によれば、97％の保護者が夜尿症を治したいと思っているにもかかわらず、過去も含め受診させている保護者はわずか21.5％だった。　夜尿症を放置する弊害として、患児の自尊心低下から生じる内向的性格の形成、種々の学校行事への不参加からくるいじめや不登校、母子関係の悪化、虐待、発達障害の増悪などが指摘されている。そのため、患児の良好な精神発達のためにも、早期の治療介入が期待されるという。　夜尿症の診療を行う医師が不足する中、小児科医のみならず、家庭医として患児を診療している医師にも診療できるようにと、今回ガイドラインが改訂された。新しいガイドラインでは、最新のエビデンスを理解しやすく解説するとともに、具体的な対応法も記載されているため、家庭医の夜尿症診療に役立つと思われる。　「夜尿症は、適切な治療で治る病気であり、健全な患児の成長を促すためにも、積極的に治療に介入してほしい」と期待を述べ、説明を終えた。有効かつ安全な初期治療を提示するガイドライン　続いて、大友 義之氏（順天堂大学医学部附属練馬病院小児科 先任准教授）が、「改訂された『夜尿症診療ガイドライン』」について、今回のガイドライン改訂のポイントを解説した。　前回のガイドラインでは、病型の複雑さにより非専門医の診療があまり進まなかった。また、小児科医と泌尿器科医との間で治療指針の乖離や、諸外国のガイドラインと比較して治療での細かい違い（とくに三環系抗うつ薬の使用）といった問題もあり、ガイドライン自体の普及が進まない事態となっていた。そこで、今回は「Minds診療ガイドライン作成の手引き2014」に準拠する形で改訂が行われた。　新しいガイドラインでは、非専門医向けに診療のアルゴリズムを整理し、どこまで非専門医が診療をするのかを明示した。また、クルニカルクエスチョン（CQ）を掲示することで、臨床で遭遇する課題に速やかに対応できるようにした。たとえば、抗利尿ホルモンのデスモプレシン療法は、単独またはアラーム療法（下着にセンサーを留置し、夜尿発生をアラームで警告し、排尿を促す条件付け療法）との併用で記載されているが、推奨グレードは「1A」である。三環系抗うつ薬は、推奨グレード「2A」となり、デスモプレシン療法とアラーム療法でも効果が見られない場合に提案するとしている。　「今回の改訂では、『有効で、かつ、安全な初期治療』を非専門医が行えるように提示した。今後、多くの家庭医に、夜尿症治療に取り組んでいただきたい」と説明を終えた。患児と保護者のケアも治療では大事　次に、中井 秀郎氏（自治医科大学小児泌尿器科 教授）が、「夜尿症治療の実際と患者のメリット」について解説を行った。　夜尿症患児のうち、医療機関への治療を受けているのは全体の20分の1にとどまり、そのうえせっかく医療機関を受診しても「経過観察」で終わっている場合が多いという。　夜尿症は、子供の疾患の中でもアレルギー疾患に次いで多い疾患であり、保護者もこのことを認識するとともに、子供の病気に対する「焦らない」「叱らない」などの接し方、および患児から治すための気力を引き出すことが重要であると説明する。　新しいガイドラインの診療アルゴリズムでは、3つの夜尿症の治療法が示されている。　1）生活習慣の見直し（規則正しい生活、水分・塩分摂取法、就寝前のトイレなど）　2）アラーム療法（夜尿警告機器を使用した条件付け）　3）薬物療法（デスモプレシン、抗コリン薬、三環系抗うつ薬）　いずれも夜尿症の非専門医でも治療介入できるものであり、早期の治療介入により早く治せることが期待されている。　最後に夜尿症治療のポイントとして、「前述の治療法だけでなく、治療の際には、患児と保護者の心理的負担もケアする必要があり、患児のやる気を引き出し、“治したい”という気持ちを維持していくこと、患児・家族と話し合い、患児本人にできるだけカスタマイズした方法で治療を続けていくこと、専門医以外の多くの医師（主に小児科医）が診療に携わることで、早期治療につながるように希望する」と語り、レクチャーを終えた。（ケアネット　稲川 進）参考文献はこちらNeveus T, et al. J urol.2010;183:441-447.関連リンク日本夜尿症学会おねしょ卒業！プロジェクト

　臨床実践ガイドライン「first epileptic seizure and epilepsy in adulthood」が、2008年に発表された。ドイツ・Gesundheitsforen LeipzigのJulia Ertl氏らは、2008～14年に新規に診断されたてんかん患者における、本ガイドラインの実施状況を検討した。Seizure誌オンライン版2016年7月11日号の報告。　本レトロスペクティブ研究は、ドイツの公的健康保険より得た被保険者410万人のデータを用い、集団ベース分析を行った。成人における有病症例や発症例は、階層的診断選択アルゴリズムを使用し、ICD-10コードに基づき同定された。新規に診断されたてんかん患者における最初の抗てんかん薬は、臨床実践ガイドラインに照らして検証を行った。　主な結果は以下のとおり。・成人の年間粗有病率は、0.946～1.090％、発症率は10万人当たり156人以上であった。・焦点てんかん症候群患者において、ガイドラインに準拠した単剤療法の有意な増加がみられた。一方、特発性全般てんかん患者では、ガイドラインに準拠しない単剤療法のシェアが増加していた。・新規に治療を受けたすべての患者におけるレベチラセタム処方は、2008年の19.6％から2014年の58.9％へと増加しており、これが両方の変化に影響を及ぼしている可能性がある。・全体として、酵素誘導性抗痙攣薬の処方は、2008年20.7％、2014年4.3％と有意に減少した（p＜0.001）。・非酵素誘導性抗てんかん薬の処方傾向は、2008年に比べ2014年で5.82上昇した（95％CI：4.62～7.33）。　著者らは「焦点てんかんに対する初期単独療法は、現在の臨床実践ガイドラインに沿っており、主にレベチラセタムの処方が適用されている。今後、ガイドラインに沿った治療を受けた患者が、そうでない患者に比べて良好なアウトカムが得られるかどうかについて評価がなされるべきである」としている。関連医療ニュース てんかん患者の性的問題の現状 難治性てんかん重積状態への有用な対処法 てんかん患者の携帯電話使用、発作への影響は

第1回　循環器第2回　消化器第3回　呼吸器第4回　感染症第5回　代謝（糖尿病） 日本内科学会の認定医・専門医制度が大きく変わろうとしているなか、受験者が急増しているのが総合内科専門医。今後は、現行の総合内科専門医から移行する「新・内科専門医」が従来の内科認定医に代わり、すべての内科系専門医の"基礎資格"になるとみられているからです。総合内科の中でも重要となる、循環器、消化器、呼吸器、感染症、代謝（糖尿病）の「up to date問題」対策に特化した本DVDは2016年、さらにバージョンアップ！直近に起こった重要なトピックについての予想問題を各科目で追加しました。各科の専門医の協力の下、作成した予想問題を“愛され指導医”こと総合内科医の志水太郎氏が次々とコンパクトに解説していきます。試験直前の主要科目の知識確認にうってつけです。第1回　循環器総合内科専門医資格認定試験に出そうな最新医学トピックについて、演習問題形式で解説していきます。初回は循環器です。災害時の循環器疾患の予防・管理についてや閉塞性動脈硬化症のガイドライン改訂に関する知識を、予想問題を通して学んでください。第2回　消化器第2回は消化器。B型肝炎やC型肝炎は新薬の登場で治療方針が大きく変わりました。その転換についての詳細や、続々と新規薬剤が登場する分子標的薬とがんの組み合わせなど、頻出の最新医学トピックを、予想問題を通して学びましょう。第3回　呼吸器第3回は呼吸器。2013年改訂「COPD診断と治療のためのガイドライン第4版」で推奨されるCOPDの第1選択薬や、肺動脈性肺高血圧症と慢性血栓塞栓性肺高血圧症の違いなど。押さえておくべきの最新医学トピックを、“愛され指導医”がコンパクトに解説します。医療・介護関連肺炎（NHCAP）分類の概念、この機会に覚えておきましょう。第4回　感染症第4回は感染症。2015年に韓国で大流行した中東呼吸器症候群（MERS）は、出題の可能性大！また、国内感染で話題に上ったデング熱や、新しい薬剤が次々と発売されているHIV感染症の最新治療なども、しっかり確認しておきましょう。第5回　代謝（糖尿病）高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c）が2016年5月に発表されました。また、「科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013」からの出題は必須なので、予想問題を通してしっかり押さえておきましょう。そのほかインクレチン関連薬やSGLT2阻害薬などの特徴と副作用。糖尿病とがんの関連など、最近のクリニカルな話題も要チェックです。

　トシリズマブ（tocilizumab：TCZ）は、世界に先駆けてわが国で発売されたIL-6受容体に対するモノクローナル抗体である。TCZは、多くの臨床試験により関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）患者の臨床症状の改善、骨破壊抑制効果や身体機能改善効果が証明されている。TCZは、本邦の「関節リウマチ診療ガイドライン2014」において、以前から推奨されていたTNF阻害薬と並んで第1選択の生物学的製剤として推奨されている。　今回、Bijlsma氏らは、早期RA患者へのTCZの単独またはメトトレキサート（methotrexate：MTX）との併用療法の有効性と安全性を、MTX単独療法と比較するU-Act-Early試験を行った。オランダのリウマチ科外来の21施設で2年間の多施設共同無作為化二重盲検比較試験が行われた。1年以内にRAと診断され、抗リウマチ薬治療歴がなく、疾患活動性スコアであるDAS28が2.6以上の18歳以上の患者を対象とした。TCZとMTX併用群、TCZ単独群、MTX群に1：1：1の割合で無作為に割り付けられた。TCZは4週ごとに8mg/kg静脈投与(最大800mg)、MTXは10mg/週経口投与より開始し、4週ごとに5mgずつ増量し、寛解または用量依存性の毒性が現れるまで最大30mg/週まで増量した。主要評価項目は、初期治療で6ヵ月以上持続する寛解維持（腫脹疼痛関節数4以下かつDAS28＜2.6）を得られた患者の割合とした。　発症早期RA患者317例が登録された（併用群106例、TCZ群103例、MTX群108例）。最初に割り付けられた治療での寛解維持達成は、併用群91例（86％）、TCZ群86例（84％）、MTX群48例（44％）で得られ、相対危険度はMTX群に比し併用群が2.00、TCZ群が1.86と有意に増加した。割り付けた治療で寛解に達成しない場合は、ヒドロキシクロロキンを追加し、さらにプラセボは実薬にし、TCZはTNF阻害薬併用に順次変更した。また、全治療群における寛解維持達成は、併用群91例（86％）、TCZ群91例（88％）、MTX群83例（77％）であった。治療群全体で最も発現頻度の高い有害事象は鼻咽頭炎で、115例（36％）に認めた。重篤な有害事象の発症に治療群間で差はなかった。試験期間に死亡例の報告はなかった。　本研究では、無治療の早期RA患者において、持続的寛解を目指す治療として、現在の標準治療であるMTX単独開始群と比べ、TCZの単独またはTCZとMTXとの併用開始群が約2倍の寛解率を得ることが示され、安全性は同等であった。今後、長期のデータや費用対効果を考慮していく必要がある。

　多くの国において、最新で高品質なエビデンスを有する自殺予防戦略の開発が必要とされている。米国・コロンビア大学のGil Zalsman氏らは、2005年以降の自殺予防介入の有効性をアップデートした。The Lancet. Psychiatry誌2016年7月号の報告。　2005年1月1日～2014年12月31日に発表された研究を、自殺予防に関連する複数の用語を使用してPubMed、Cochrane Libraryより検索を行った。著者らは、公共および医師の教育、メディア戦略、スクリーニング、自殺手段へのアクセス制限、治療、インターネットまたはホットラインによるサポートの7つの介入について評価した。データより、自殺行動（自殺、自殺企図、自殺念慮）などの関心のある主要アウトカムと中間または副次的アウトカム（治療検討、個人リスクの同定、抗うつ薬の処方や使用率、専門医への紹介）を抽出した。13の欧州諸国の自殺予防の専門家18人により、文献をレビューし、オックスフォード基準を用いて、エビデンスの質を評価した。集団の異質性および方法論のため、本分析においてはメタ分析は許容されず、ナラティブ分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・1,797報の研究が抽出された。そのうち、システマティックレビュー23報、メタアナリシス12報、無作為化比較試験（RCT）40報、コホート研究67報、環境調査または集団ベース調査22報が含まれた。・自殺予防のための、致死的な自殺手段へのアクセス制限は、2005年以降強化されていた。とくに、鎮痛薬の制御に関しては43％の減少、飛び降り自殺のホットスポットは86％（79％～91％）減少していた。・学校ベースの認識プログラムは、自殺企図（OR：0.45、95％CI：0.24～0.85、p＝0.014）、自殺念慮（OR：0.5、95％CI：0.27～0.92、p＝0.025）を低減させることが示唆された。・クロザピンとリチウムの抗自殺効果が認められているが、これまで考えられていたよりもその効果は低い可能性がある。・うつ病に対する効果的な薬理学的および心理的な治療は、自殺予防に重要である。・プライマリケア、一般的な公共教育、メディアガイドラインにおけるスクリーニングの自殺予防に対する効果を評価するためのエビデンスは不十分であった。・ゲートキーパーのトレーニング、医師の教育、インターネットおよびヘルプラインサポートを含む他のアプローチについては、さらなる調査が必要とされる。・予防的介入の評価において、RCTの不足が主要な制限因子であった。　結果を踏まえ、著者らは「効果的な自殺予防の取り組みの探求は、単一の戦略では明らかにすることが難しい。個人レベルと集団レベルでの科学的根拠に基づいた戦略の組み合わせは、しっかりとした研究デザインで評価すべきである」としている。関連医療ニュース 自殺念慮と自殺の関連が高い精神疾患は何か 自殺と不眠は関連があるのか 自殺リスクの危険因子の検証、年齢別のうつ症状との関係

　わが国のリアルワールドでの心血管高リスク患者の集団における調査から、日本動脈硬化学会（JAS）ガイドラインが推奨しているLDLコレステロール（LDL-C）目標値の達成率は低く、スタチンや他の脂質修飾薬の処方率も低いことが、帝京大学臨床研究センターの寺本 民生氏らの研究で明らかになった。Atherosclerosis誌オンライン版2016年7月4日号に掲載。　LDL-Cは、心血管疾患発症においてキーとなる修正可能な危険因子である。JASが2012年に発行したガイドラインでは、心血管イベントリスクが高い患者ではLDL-Cを低下させるための薬物治療の第1選択薬として、スタチンを推奨している。本研究では、国内の心血管高リスク集団において、推奨されたLDL-C管理目標値の達成と脂質修飾薬（LMT）の使用について調査した。　本研究の対象は、わが国の病院ベースの請求データベースであるメディカル・データ・ビジョン（MDV）データベースから、以下の選択基準を満たした患者とした。［2013年にLDL-Cを測定、20歳以上、データベースに2年以上表出、心血管高リスクの状態（最近発症した急性冠症候群（ACS）、他の冠動脈疾患（CHD）、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患（PAD）、糖尿病）］　LDL-C目標の達成は、JASガイドラインにおけるLDL-C目標値に基づいて評価した。　主な結果は以下のとおり。・3万3,325例の心血管高リスク患者が選択基準を満たした。・全体として、コホートの68％がガイドライン推奨のLDL-C目標を達成し、スタチン治療を受けていたのは42％にとどまった。・LDL-C目標の達成率は、ACS患者で68％、CHD患者で55％、虚血性脳卒中、PAD、糖尿病の患者でそれぞれ80％であった。・非スタチン系の脂質修飾薬の併用率は低かった。

　血糖降下薬SU薬単独服用者は、メトホルミン単独服用者と比べて、低血糖発症リスクが約2.5倍と有意に高く、同リスクは、グリベンクラミド服用者や、腎機能が低下している人では、さらなる増大が認められた。オランダ・マーストリヒト大学のJudith van Dalem氏らが、12万例超を対象に行ったコホート試験の結果、明らかにした。低血糖リスクの増大は、すべてのSU薬服用者で観察されたという。現行のガイドラインの中には、低血糖リスクがより低いとして、SU薬の中でもグリクラジドを第1選択薬とするものがあるが、今回の試験結果は相反するものとなった。そのため著者は、「さらなる検討が必要である」と述べている。BMJ誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。1,100万人超の患者データベースを基に試験　研究グループは、英国内674ヵ所の医療機関からの1,100万例超の診療録データを包含する「Clinical Practice Research Datalink」（CPRD）を基に、2004～12年に非インスリン抗糖尿病薬の処方を受けた18歳以上の患者12万803例を対象に、コホート試験を行った。　SU薬の服用量や、腎障害、SU薬のタイプと低血糖症リスクについて、Cox比例ハザードモデルで解析を行った。年齢や性別、ライフスタイル、併存疾患、使用薬剤については補正を行った。低血糖症リスク、グリベンクラミドはメトホルミンに比べ7.48倍　その結果、低血糖症の発症リスクは、メトホルミンのみを服用している人に比べ、SU薬のみを服用している人では約2.5倍の有意な増大が認められた（補正後ハザード比[HR]：2.50、95％信頼区間[CI]：2.23～2.82）。グリクラジド服用患者の同ハザード比も2.50（同：2.21～2.83）だった。　SU薬単独服用者の中でも、糸球体濾過量（GFR）が30mL/分/1.73m2未満の人で、低血糖症リスクはさらに増大した（同：4.96、同：3.76～6.55）。また、SU薬服用量が多い人（グリベンクラミド10mg同等量超）や、グリベンクラミド服用患者では、よりリスクの増大がみられた。それぞれの補正後HRは、3.12（95％CI：2.68～3.62）、7.48（同：4.89～11.44）だった。なお、SU薬の第1選択薬であるグリクラジドの補正後HRは2.50（同：2.21～2.83）で、その他のSU薬（グリメピリド：1.97［1.35～2.87］、glipizide：2.11［1.24～3.58］、トルブタミド：1.24［0.40～3.87］）も同程度だった。

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、就労支援とサバイバーについては清田 尚臣氏（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 助教）が登壇した。なお、講演資料については高橋 都氏（国立がん研究センターがん対策情報センター がんサバイバーシップ支援部）の著作による。【高橋 都氏コメント】　近年、「がんと就労」が社会的注目を集めている。仕事は収入の糧であるだけでなく、さまざまな意味を持ち、診断後の暮らし全般（がんサバイバーシップ）に大きく影響する。　働く世代へのがん対策の充実は、第2期がん対策推進基本計画に重点課題として盛り込まれ、「がん患者・経験者の就労支援のあり方に関する検討会」でも議論された。がん診療連携拠点病院における社会保険労務士やハローワークとの連携も始まり、さらに2016（平成28）年2月には、がんを含む長期有病者の治療と職業生活の両立支援に向けた企業向けガイドラインも厚生労働省から発出された。政策の展開とともに、健康経営やダイバーシティマネジメントなどの観点から、慢性疾患を持つ労働者への支援対応は企業の経営戦略の課題にもなりつつある。　国内の複数の調査では、診断時の有職者のうち、およそ1/3～1/4の患者の離職が報告されている。疾患や治療が患者の職業生活に及ぼす影響は医学的要因だけでは決まらず、個人の背景や治療の副作用の出方、心理社会面への影響、職種や職位、働く意欲などに影響される。がんの種類や治療が同じでも、職業生活への影響には大きな個人差があることがこのテーマの特徴である。　このように、多要因に影響される治療と職業生活の両立支援においては、治療を受ける本人を中心として、医療機関、職域、地域コミュニティの関係者間の連携が欠かせない。しかし、現状は、がん就労者や職場関係者が直面する課題が徐々に明らかになってきたものの、企業関係者、医療者、労働相談の専門家（社会保険労務士、キャリアコンサルタントなど）、行政などがそれぞれの立場からどのように動くべきか、支援と連携のかたちに関する試行錯誤が続いている。【注目演題】　本学会で、就労支援とサバイバーに関連した注目演題は、以下のとおり。教育講演「がんサバイバーシップの概念と最近の展開―特に多領域の連携について」「がん患者の就労支援の現状」日時：7月28日（木）14：40～15：25場所：Room4（神戸国際展示場2号館3F3A会議室）シンポジウム「がんサバイバーシップ支援とピアサポート―がんサバイバーができること、期待すること―」日時：7月28日（木）15：30～17：00場所：Room4（神戸国際展示場2号館3F3A会議室）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　バイエル薬品株式会社は7月6日に都内にて、リアルワールド・エビデンスに関するプレスセミナーシリーズの第2回を開催し、慶應義塾大学医学部循環器内科特任講師の香坂 俊氏と東邦大学医学部内科学講座循環器内科学分野主任教授 池田 隆徳氏が登壇した。（第1回：リアルワールドの成績はどう読み解くべき？）リアルワールド・エビデンスはなぜ必要か？　リアルワールド・エビデンスとは、臨床研究のうちコホート研究、データベース研究、症例対照研究と呼ばれるものから得られるエビデンスのことである。香坂氏は、開発段階の無作為化対照試験（RCT）の問題点が明らかになった事例として、心不全の標準治療に抗アルドステロン薬を追加することの有効性を示したRALES試験を紹介した。同試験の発表後、カナダ・オンタリオ州では高カリウム血症による入院が顕著に増加したという。その原因として、リアルワールドでは臨床試験で除外されていた腎機能障害例などにも同療法が使用されたことや、実臨床では臨床試験ほど厳格な管理が行われない点などが考えられている。これらのことから、薬自体の有効性はRCTから確認できるが、治療法を適応できる人やその恩恵を享受できる人を見極めるために、リアルワールド・エビデンスが重要であることを同氏は説明した。　そのうえで、「RCTが可能性を示し、診療ガイドラインがルールを設定し、それに沿って実践した結果であるリアルワールド・エビデンスが、さらにフィードバックをかけるという循環が機能することが、現在の医療においてあるべき体制である」と述べた。解析対象9,000例、リバーロキサバンのリアルワールドでの使用成績は？ 　続いて池田氏が講演し、臨床試験の結果とリアルワールド・エビデンスにおいて、一貫性が得られるかどうかを検証する必要があると述べた。また、欧米と日本では用量設定が異なることから、日本におけるリアルワールド・エビデンスが重要であることを強調し、同氏が委員を務める、平均観察期間392日、9,011例を解析対象としたリバーロキサバン市販後特定使用成績調査XAPASSの第3回中間集計結果（2015年9月15日時点）を発表した。　同調査では、重大な出血事象1.31％/年、脳卒中・非中枢神経系塞栓症・心筋梗塞の複合イベントの発現1.42％/年であり、第III相臨床試験であるJ-ROCKET AF試験と比較して、予測し得ない頻度の出血関連イベントや複合イベントは確認されていないとのことである。この結果を受けて、同氏は、リアルワールドにおける有効性と安全性はこれまでのところ、きわめて良好なバランスであるとの見解を示した。今後、用量ごとのアウトカム、ならびに服薬アドヒアランスとの関係についても、より詳しく調査していく予定であると述べた。本解析結果の詳細は、8月に開催される2016年欧州心臓病学会（ESC）のLate Braking Science Sessionで発表される予定だ。

　インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）は、血糖依存性インスリン分泌作用を有することから低血糖の少ない血糖降下薬と位置付けられ、とくにDPP-4阻害薬は経口薬であることから、わが国で多用されている。心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する安全性を確認する目的でこれまでに報告されたCVOTs（CardioVascular Outcomes Trials）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験を除くと、SAVOR-TIMI53（サキサグリプチン）、EXAMINE（アログリプチン）、TECOS（シタグリプチン）、ELIXA（リキシセナチド）とも、すべてインクレチン関連薬を用いた試験であった。しかし、これら4試験においてはプラセボに対する有益性を示すことができず、インクレチン関連薬は2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすことはできないだろうと考えられていた時に、今回のLEADER試験が発表された。　　その結果は、リラグルチド投与量の中央値1.78mg/日（わが国の投与量の上限は0.9mg/日）、観察期間3年において、主要評価項目である心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる3-point MACEが、リラグルチド投与により13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、p＝0.01）、さらに全死亡も15％減少する（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）との結果であった。　主要評価項目を個別にみると、有意な減少を示したのは心血管死（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）のみであり、非致死性心筋梗塞（0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死性脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）には有意な減少が認められなかった。3-point MACEの中で心血管死のみが有意な減少を示した点は、SGLT2阻害薬を用いたEMPA-REG OUTCOME試験と同様である。　この結果は、心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する包括的心血管リスクの減少を目指した現時点での標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）により、非致死性心筋梗塞・脳卒中の発症がほぼ限界まで抑制されている可能性を示唆している。したがって、本試験の結果もEMPA-REG OUTCOME試験と同じく、リラグルチドの標準的治療への上乗せの効果であることを再認識しておく必要がある。　ADA/EASD2015年高血糖管理ガイドライン1）では、メトホルミンへの追加薬剤としてSU薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、基礎インスリンの6種類を横並びに提示してある。どの薬剤を選択するかの判断基準として提示されているのは、有効性（HbA1c低下作用）、低血糖リスク、体重への影響、副作用、費用であり、アウトカムに基づいた判断基準は含まれていない。今後も多くのCVOTsの結果が発表される予定であるが2）、将来的にはガイドラインにもアウトカムに基づいた判断基準が含まれることになるのだろうか？　ここで、CVOTsから得られるエビデンスについて、あらためて考えてみよう。本来CVOTsは、新規血糖降下薬が心血管イベントのリスクを、既存の標準的治療に比べて増加しないことを確認するための試験である。そこで、新規血糖降下薬が有する可能性のある血糖降下作用以外のリスクを検出するために、新規血糖降下薬群とプラセボ群とがほぼ同等の血糖コントロール状態になるよう最初からデザインされている。つまり、血糖降下薬に関する試験でありながら、得られた結果は血糖降下作用とは無関係であるという、ある意味矛盾した試験デザインとなっている。さらに、対象には心血管イベントをすでに発症した、または発症のリスクがきわめて高い患者、かつ糖尿病罹病歴の長い患者が含まれることになる。したがってCVOTsで得られたエビデンスは、厳密には糖尿病罹病歴の長い2次予防患者にのみ適用されるエビデンスといってよい。　一方、ADA/EASDをはじめとした各種ガイドラインは、初回治療initial therapyを示したものであり、その対象患者はCVOTsが対象とする患者とは大きく異なっている。したがって、ここではEBMに内包されている外的妥当性 external validity（一般化可能性 generalizability）の問題を避けて通れないことになる。換言すれば、糖尿病罹病歴の長い2次予防患者で得られたCVOTsのエビデンスを、ガイドラインが対象とする初回治療患者に適用できるのだろうか？教科書的には2次予防のエビデンスと1次予防のエビデンスははっきり区別しなければならない。つまり、CVOTsで得られたエビデンスは、厳密には1次予防には適用できないことになる。しかし、2次予防のエビデンスのない薬剤と2次予防のエビデンスのある薬剤との、二者のいずれかを選択しなくてはならない場合には、眼前の患者におけるリスクとベネフィットを十分に考慮したうえで、2次予防のエビデンスのある薬剤を選択するのは妥当と思われる。この点でリラグルチドは、インクレチン関連薬のLEADERとしての資格はあるだろう。ただし、部下の標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）に支えられてのLEADERであるのを忘れてはならない。　ADA/EASDのガイドラインには、治療にかかる費用も薬剤選択判断基準の1つに含まれている。本試験における全死亡のNNTは3年間で98であり、0.9mg/日の投与で同様の結果が得られると仮定すると（大きな仮定かもしれない）、薬剤費のみで約5,500万円の医療費を3年間に使用することで、1人の死亡が防げる計算になる。これが、高いか安いかの判断は筆者にはつきかねるが、この点も患者とのshared decision makingには必要な情報であろう。

　入院中に心房細動を新規発症した患者の転帰は明らかにされておらず、同患者集団のマネジメントについて現行ガイドラインは特記していない。米国・アルベルト・アインシュタイン医学校のDaniele Massera氏らは、入院中に心房細動を新規発症した患者の大規模コホートを対象に、死亡および院内発症脳卒中の発症率を検討した。その結果、入院患者における心房細動の新規発症が、脳卒中の院内発症率と死亡率の増加に独立して関連していることを示した。Europace誌オンライン版2016年5月20日号掲載の報告。　対象は、2005年4月20日～2011年12月31日に3次大学医療センターに入院した50歳以上の患者8万4,919例。患者を「心房細動を新規発症」「心房細動の既往あり」「心房細動なし」にカテゴリ化し、人口統計学的変数を比較した。一般化推定方程式（GEE）によるアウトカム比較には、傾向スコアマッチ解析を用いた。主要エンドポイントは30日および1年の全死亡、ならびに院内発症脳卒中だった。入院患者のうち1,749例（2.1％）が新規に心房細動を発症した。　主な結果は以下のとおり。・入院中に新規発症した心房細動患者の30日および1年の全死亡率は、心房細動のない患者よりも高かった（30日時点：OR 2.28、95％CI：1.72～3.02、p＜0.0001；1年時点：RR 1.53、95％CI：1.36～1.73、p＜0.0001）。また、心房細動の既往のある患者と比較したところ、30日死亡率は高かったが（OR 1.52、95％CI：1.06～2.17、p＝0.02）、1年時点ではこの傾向は有意ではなくなった（RR 1.14、95％CI：0.98～1.34、p＝0.09）。・新規発症の心房細動患者における院内発症脳卒中リスクは、心房細動のない患者よりも高かった（OR 4.53、95％CI：1.36～15.11、p＝0.02）。・新規発症の心房細動患者において、CHA2DS2-VAScスコアは脳卒中の院内発症率と相関していた。

　血行動態が保たれた心室頻拍の患者に対してはプロカインアミドとアミオダロンの静脈注射が選択肢となるが、どちらを使用するかについてはガイドラインでさえも明示していない。Mercedes Ortiz氏らは、血行動態の保たれたQRS幅が広い頻拍（心室頻拍の可能性が高い）に対するプロカインアミドおよびアミオダロンの有効性と安全性を評価するために、多施設共同無作為化非盲検試験を実施した。スペインからの報告で、European Heart Journal誌オンライン版2016年6月28日号に掲載された。74例のregular wide QRS頻拍の患者を無作為化　以下の基準を満たす74例が試験の対象となった： QRS幅が120ms以上、120拍/分以上の規則正しい頻拍、血行動態が保たれている、収縮期血圧が90mmHg以上、安静時の息切れや胸痛がない、末梢の循環不全の症状を伴わない。　試験期間は40分間で、プロカインアミド（10mg/kg）もしくはアミオダロン（5mg/kg）を20分間かけて静注し、さらに20分間で効果と安全性を検討した。試験終了後24時間、患者を観察した。　主要評価項目は重大な心臓に関する副作用の発生。副次評価項目は両薬剤の頻拍の急性停止に対する有効性と全観察期間の副作用の発生。プロカインアミド群、心関連副作用が少なく急性停止にもより有効　分析の対象となった62例のうち（12例は除外）、15例（24%）に重大な心臓に関する副作用が発生し、プロカインアミド群（33例中3例、9%）がアミオダロン群（29例中12例、41%）と比べて有意に少なかった（オッズ比[OR]：0.1、95%CI：0.03～0.6、p＝0.006）。深刻な血圧の低下のために電気的除細動を必要としたというのが、最も多い心臓に関する副作用であった。40分以内の頻拍の停止はプロカインアミド群（67%）がアミオダロン群（38%）より有意に多かった（OR：3.3、95%CI：1.2～9.3、p＝0.026）。構造的心疾患を有する49例でも、プロカインアミド群で心臓に関する副作用は少なかった（11% vs.43%、95%CI：0.04～0.73、p＝0.017）。　報告者らは、プロカインアミドの静注は40分以内の急性停止でアミオダロン群より重大な心関連副作用が少なく、有効性も高かったと結論付けている。患者の登録がうまく進まず、26施設で６年かけて実施したが、最終的には登録が遅れ試験を中止し、解析を行ったとしている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

1 疾患概要■ 概念・定義混合性結合組織病（mixed connective tissue disease: MCTD）は、1972年にGC Sharpが提唱した疾患概念である。膠原病の中で2つ以上の疾患の特徴を併せ持ち（混合性）、しかも抗U1-RNP抗体と呼ばれる自己抗体が陽性となるものである。これは治療反応性がよく、予後も良好であったことから独立疾患として提唱された。その後、この疾患の独立性に疑問がもたれ、とくに欧米では全身性エリテマトーデスの亜型、あるいは強皮症の亜型と考えられ、英語文献でもあまりみられなくなった。しかし後述するように、高率に肺高血圧症を合併することや膠原病の単なる重複あるいは混合のみからは把握できないような特異症状の存在が明らかとなってきたことから、その疾患独立性が欧米でも再認識されている。■ 疫学本症は厚生労働省の指定難病に認定されており、その個人調査票を基にした調査では平成22年だけでおよそ9,000名の登録が確認されている。性別では女/男比で15/1と圧倒的に女性に多く、年齢分布では40代にもっとも多く、平均年齢は45歳である。また、推定発症年齢は30代が多く、平均年齢は36歳である。■ 病因本症の病因は他の膠原病と同様、不明である。全身性自己免疫疾患の1つであり、疾患に特徴的な免疫異常は抗U1-RNP抗体である。本抗体を産生するモデル動物も作成されており、関与する免疫細胞や環境因子について研究が進められている。■ 症状1）共通症状レイノー現象が必発である。また手指や手背部の浮腫傾向がみられ、「ソーセージ様手指」「指または手背の腫脹」が持続的にみられる。これらの症状は、多くの例で初発症状となっている。なお手指や手背部の浮腫傾向は強皮症でも初期にみられるが、強皮症ではすぐに硬化期に入り持続しない。2）混合所見全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎/皮膚筋炎の3疾患にみられる臨床症状あるいは検査所見が混在してみられる。しかもそれぞれの膠原病の完全な重複ではなく、むしろ不完全な重複所見がみられることが多い。混合所見の中で頻度の高いものは、多発関節痛、白血球減少、手指に限局した皮膚硬化、筋力低下、筋電図における筋原性異常所見、肺機能障害などである。3）肺高血圧症肺高血圧症は一般人口では100万人中5～10人程度と非常にまれな疾患であり、しかも予後不良の疾患である。このまれな疾患がMCTDでは5～10%と一般人口の1万倍も高率にみられ、さらに本症の主要な死因となっていることから重要な特異症状として位置付けられている。大部分の症例では肺動脈そのものに病変がある肺動脈性の肺高血圧症である。心エコー検査などのスクリーニング検査やその他の画像・生理検査などが重要であるが、確定診断には右心カテーテル検査が必要である。4）その他の特徴的症状肺高血圧症以外にもMCTDに比較的特徴的な症状がある。三叉神経II枝、III枝の障害による顔面のしびれ感を主体とした症状は、MCTDの約10%にみられる。レイノー現象と同じく、神経の血流障害と推測されている。また、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬による無菌性髄膜炎が、本症の約10%にみられる。MCTDあるいは抗U1-RNP抗体陽性患者では、この薬剤性髄膜炎に留意が必要である。5）免疫学的所見抗U1-RNP抗体が陽性である。間接蛍光抗体法による抗核抗体では斑紋型を示す。抗Sm抗体や抗Jo-1抗体、抗トポイソメラーゼ1抗体など他の膠原病の疾患特異的自己抗体が出現しているときには、本症の診断は慎重にすべきである。6）合併症上記以外にシェーグレン症候群（25%）、橋本甲状腺炎（10%）などがある。■ 予後当初は、治療反応性や予後のよい疾患群として提唱されてきた。確かに発病からの5年生存率は96.9%、初診時からの5年生存率は94.2%と高い。しかし、死亡者の死因を検討すると、肺高血圧症、呼吸不全、心不全など心肺系の死因が全体の60%を占めている。とくに肺高血圧症は、一般人口にみられる特発性肺高血圧症よりもさらに予後不良であり、その治療の進歩が望まれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）わが国では1982年に厚生省の特定疾患に指定され調査研究班が結成されて以来、研究が続けられ、1993年には特定疾患治療研究対象疾患に指定された。1988年に「疫学調査のための診断の手引き」が作成され、何度か改訂されてきた。わが国の診断基準は国際的にも評価されていて、最も普遍的なものである。2004年の改訂では、共通所見に肺高血圧症が加えられ、中核所見と名称が変更された。この3所見のうち1所見以上の陽性と抗U1-RNP抗体陽性が必須であり、さらに混合所見の中で3疾患のうち2疾患以上の項目を併せ持てばMCTDと診断する（表1）。たとえば混合所見で多発関節炎とCK高値があれば、前者が全身性エリテマトーデス様所見、後者が多発性筋炎様所見として満たすこととなる。表1　MCTD診断の手引き（2004年度改訂版）■MCTDの概念全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎などにみられる症状や所見が混在し、血清中に抗U1-RNP抗体がみられる疾患である。I.中核所見1.レイノー現象2.指ないし手背の腫脹3.肺高血圧症II.免疫学的所見抗U1-RNP抗体陽性III.混合所見A.全身性エリテマトーデス様所見1.多発関節炎2.リンパ節腫脹3.顔面紅斑4.心膜炎または胸膜炎5.白血球減少（4,000/μL以下）または血小板減少（10万/μL以下）B.強皮症様所見1.手指に限局した皮膚硬化2.肺線維症、肺拘束性換気障害（%VC：80%以下）または肺拡散能低下（%DLCO：70%以下）3.食道蠕動低下または拡張C.多発性筋炎様所見1.筋力低下2.筋原性酵素（CK）上昇3.筋電図における筋原性異常所見■診断1.Iの1所見以上が陽性2.IIの所見が陽性3.IIIのA、B、C項のうち、2項目以上につき、それぞれ1所見以上が陽性以上の3項目を満たす場合をMCTDと診断する。■付記抗U1-RNP抗体の検出は二重免疫拡散法あるいは酵素免疫測定法（ELISA）のいずれでもよい。ただし二重免疫拡散法が陽性でELISAの結果と一致しない場合には、二重免疫拡散法を優先する。（近藤 啓文. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病に関する研究班 平成16年度研究報告書:2005.1-6.）また、肺高血圧症については、予後不良であり早期発見、早期治療が必要なこともあり、その診断にはとくに継続的な注意が必要である。確定診断には、右心カテーテル検査が必要であるが、侵襲的検査であり、専門医の存在が必要なため、スクリーニング検査として心臓超音波検査が重要である。これを基にした「MCTD肺高血圧症診断の手引き」（図1）が作成されており、肺高血圧症を疑う臨床所見や検査所見がある場合には、早急に心臓超音波検査をすべきである。画像を拡大する＜脚注＞1）MCTD患者では肺高血圧症を示唆する臨床所見、検査所見がなくても、心臓超音波検査を行うことが望ましい。2）右房圧は5mmHgと仮定。3）推定肺動脈収縮期圧以外の肺高血圧症を示唆するパラメーターである肺動脈弁逆流速度の上昇、肺動脈への右室駆出時間の短縮、右心系の径の増大、心室中隔の形状および機能の異常、右室肥厚の増加、主肺動脈の拡張を認める場合には、推定肺動脈収縮期圧が36mmHg以下であっても少なくとも1年以内に再評価することが望ましい。4）右心カテーテル検査が施行できない場合には慎重に経過観察し、治療を行わない場合でも3ヵ月後に心臓超音波検査を行い再評価する。3）肺高血圧症の臨床分類、重症度評価のため、治療開始前に右心カテーテル検査を施行することが望ましい。（吉田 俊治ほか. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病に関する研究班 平成22年度研究報告書:2011.7-13.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 総論本症は自己免疫疾患であり、抗炎症薬と免疫抑制療法が治療の中心となる。非ステロイド性抗炎症薬もしばしば用いられるが、前述のごとく、時に無菌性髄膜炎が誘発されるので、その使用には慎重な配慮が必要である。急性期には、多くの場合で副腎皮質ステロイド薬が治療の中心となる。他の膠原病と同様、臓器障害の種類と程度により必要なステロイド量が決定される（表2）。表2　臓器障害別の重症度分類a）軽症レイノー現象、指ないし手の腫脹、紅斑、手指に限局する皮膚硬化、非破壊性関節炎b）中等症発熱、リンパ節腫脹、筋炎、食道運動機能障害、漿膜炎、腎障害、皮膚血管炎、皮膚潰瘍、手指末端部壊死、肺線維症、末梢神経障害、骨破壊性関節炎c）重症中枢神経症状、無菌性髄膜炎、肺高血圧症、急速進行性間質性肺炎、進行した肺線維症、重度の血小板減少、溶血性貧血、腸管機能不全（三森 経世 編. 混合性結合組織病の診療ガイドライン（改訂第3版）. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究班:2011.）前表のように、中枢神経障害、急速に進行する肺症状・腎症状、血小板減少症を除いて大量のステロイドを必要とすることは比較的少ない。ただ、ステロイドを長期に使用することが多いため、骨粗鬆症や糖尿病、感染症の誘発などの副作用には留意が必要である。■ 肺高血圧症MCTDの生命予後を規定する肺高血圧症（PH）については、病態からみて肺動脈性のもの以外に間質性肺炎によるもの、慢性肺血栓塞栓症によるもの、心筋炎など心筋疾患によるものなどがあり、これらは治療方法も異なるため、右心カテーテル検査などで厳密に識別する必要がある。もっとも頻度の高い肺動脈性肺高血圧症については、しばしば大量ステロイド薬や免疫抑制薬が奏効するため、これらの薬剤の適応を検討すべきである。また、通常の特発性肺動脈性肺高血圧症に用いられる血管拡張薬も有用性が確認されているため、プロスタサイクリン系薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5阻害薬を併用して用いる（図2）。画像を拡大する＜脚注＞*ETR拮抗薬エンドセリン受容体拮抗薬（アンブリセンタン、ボセンタン）**PDE5阻害薬ホスホジエステラーゼ5阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル）（三森 経世 編. 混合性結合組織病の診療ガイドライン（改訂第3版）. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究班:2011.）その後、マシテンタン(ETR拮抗薬)、リオシグアート(可溶性グアニルシクラーゼ刺激薬)なども使用できるようになっており、治療の幅が広がっている。これらは肺血管拡張作用に加えて肺動脈内皮細胞の増殖抑制作用も期待されている。ただ、肺血管のリモデリングが進行した場合や強皮症的要素の強い場合、これらの薬剤はしばしば無効であり、心不全のコントロールなども重要になるため、循環器内科などと共同して治療に当たることが必要になる。4 今後の展望遺伝子多型の検討やゲノムワイド関連解析によって、MCTDやMCTD合併肺高血圧症になりやすい危険因子が解明されつつある。これにより、さらに精度が高くこれらの診断を早期に行えることが期待される。また、予後に大きな影響を与える肺高血圧症に関する薬剤が少なからず開発されつつある。これらの出現により一段とMCTD合併肺高血圧症の治療成績が上昇する可能性がある。5 主たる診療科リウマチ膠原病内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 混合性結合組織病（一般利用者と医療従事者向けの情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病全般について、その患者と家族向け）1）近藤 啓文. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病に関する研究班 平成16年度研究報告書:2005.1-6.2）近藤 啓文. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病に関する研究班 平成16年度研究報告書:2011.7-13.3）三森 経世編. 混合性結合組織病の診療ガイドライン（改訂第3版）. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究班:2011.7-13.公開履歴初回2014年10月07日更新2016年07月05日

　安定冠動脈疾患への2剤併用抗血小板療法（DAPT）の長期治療について、有益性と有害性を明らかにするCALIBER抽出患者（任意抽出集団；リアルワールド） vs.PEGASUS-TIMI-54試験の被験者（急性心筋梗塞後1～3年の患者が登録；試験集団）の検討が、英国ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのA Timmis氏らにより行われた。結果、リアルワールドで試験集団の包含・除外基準を満たした患者は4分の1で、同集団の発症後1～3年の再発リスクは約19％であったこと、リスクは試験集団よりも倍増してみられたこと、脳卒中既往歴なしや直近の抗凝固療法歴のないハイリスク患者で、1年超のDAPTの有益性は大きくなる可能性が示唆されたという。急性心筋梗塞後の2次予防として、生涯にわたる複数併用の薬物療法が推奨されるが、最近の検討を踏まえDAPTは1年までとする勧告が直近のガイドラインで示されていた。BMJ誌オンライン版2016年6月22日号掲載の報告。CALIBER抽出患者 vs. PEGASUS-TIMI-54試験の被験者　研究グループは、試験集団のハイリスク集団でみられる急性心筋梗塞（AMI）後のDAPTの長期有益性と有害性について、リアルワールドでの大きさを推算する住民ベースの観察コホート試験を行った。CALIBER（ClinicAl research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records）は英国プライマリケアの電子医療記録を結ぶデータベース。PEGASUS-TIMI-54試験にはAMI後1～3年の患者が登録され、ticagrelor60mg＋アスピリンはアスピリン単独と比べて、心血管死、心筋梗塞、脳卒中のリスクを16％抑制する一方、大出血リスクを2.4倍増大することが示されていた。　CALIBER（2005年4月～10年3月）からAMI後生存患者を抽出（リアルワールド集団、7,238例）、そのうちPEGASUS-TIMI-54試験を満たす患者を特定し（ハイリスク集団、5,279例）、さらに試験除外基準を適用して患者を抽出し（ターゲット集団、1,676例）、PEGASUS-TIMI-54試験プラセボ群（アスピリン単独群、7,067例）と比較検討した。主要評価項目は、AMIの再発・脳卒中・致死的心血管疾患の発生（有益性エンドポイント）、致死的・重度または頭蓋内の出血（有害性エンドポイント）とした。　発症後1年を起点とした追跡期間は、中央値1.5年（範囲：0.7～2.5）であった。リアルワールドでは有益性、有害性ともに試験集団よりも大きいことが判明　リアルワールドにおける試験の包含・除外基準を満たしたターゲット集団の割合は、23.1％（1,676/7,238例）であった。同集団は試験プラセボ集団と比較して、集団年齢中央値が12歳高く、女性の比率が高かった（48.6 vs.24.3％）。　解析の結果、3年累積発生率は有益性エンドポイント（18.8％［95％信頼区間[CI]：16.3～21.8］ vs.9.04％）、有害性エンドポイント（3.0％［同：2.0～4.4％］ vs.1.26％［プラセボ群についてはTIMI重大出血の発生率］）ともに、ターゲット集団が試験プラセボ集団と比べて大幅に高かった。致死的または頭蓋内出血についてみた場合も、プラセボ集団の約2倍であった。試算の結果、これらターゲット集団の治療にticagrelorを加えることで、年間患者1万治療当たり、虚血性イベントを101例（95％CI：87～117）予防できること、また致死的・重度または頭蓋内出血の発生過剰は75例（同：50～110）であることが示された。　リアルワールドで試算した場合も、類似の結果が得られた。有益性エンドポイント（虚血性イベント）の3年リスクは17.2％（95％CI：16.0～18.5）で、予防可能なイベント数は92例（同：86～99）であり、出血イベントは2.3％（同：1.8～2.9）、発生過剰は58例（同：45～73）であった。　著者は、「CALIBERを用いることで、“ヘルシー試験参加者”の影響を明らかにでき、AMI後1年超の代表的な患者でのDAPTの絶対的な有益性と有害性を確認することが可能であった」と述べている。

　オランダの多施設単盲検非劣性無作為化試験OCTAVIAで、近位深部静脈血栓症（DVT）患者に対する弾性ストッキングによる圧迫療法（ECS）の継続期間を、1年と2年で比較検討した。　主要アウトカムは、DVT診断後24ヵ月間の血栓後症候群（PTS）の発生率で、標準化されたVillaltaスケールで評価（intention-to-treat解析）した。　両群の発生率の絶対差は6.9％（95％CI上限値12.3％）であり、1年治療群の2年治療群に対する非劣性は認められなかった。副次アウトカムのQOLについては、両群間で有意差は認められなかった。　現行ガイドラインでは、ECS を24ヵ月間施行することになっているが、最近はより短期間とする提案がなされていた。この試験結果は、ガイドラインが追認されたことになる。しかし、この試験では、ECS治療に応じ1年後にPTSを呈していなかった適格患者518例を、DVT診断後継続群（262例）と中止群（256例）に無作為に割り付けている。　つまり、ストッキング着用ができる症例で、かつ1年間PTSを生じなかった軽症例のみエントリーされた可能性が高い。DVT診断3,603例中518例である14％の予後しか反映されていないのである。実臨床に適応する場合には、その点に注意が必要だ。　ちなみに、本邦のガイドラインでも欧米の論文を根拠に2年のECSを推奨している。

　1999～2012年の米国国民健康栄養調査（NHANES）を分析した米国・モンテフィオーレメディカルセンターのColin D. Rehm氏らは、自己申告による食習慣が改善していることを報告した。ただし、人種・教育・収入による差が持続または悪化していることも示唆されたという。これまで食事に関する研究の多くが、主な多量栄養素またはわずかな食事因子のみを評価したもので、個々の食品・栄養素に関する食事の質や、さまざまな集団での違いなどについては評価していなかった。著者は、「今回の結果は、米国に住んでいる人々の食習慣を改善するための機会、新たな達成、配慮が必要な地域などについて考察を与えるものである」とまとめている。JAMA誌2016年6月21日号掲載の報告。食事パターンの変化を13年間にわたり調査　研究グループは、NHANESに登録された入院歴のない20歳以上の米国成人3万3,932例を対象に、24時間思い出し法を用い1999～2012年の間に7回調査を実施した。各調査における回答数は4,237例から5,762例の範囲であった。　評価項目は、調査で重み付けした補正平均エネルギー消費量、AHA 2020 Strategic Impact Goalsの食事ガイドラインに基づく食事スコアの目標達成割合、食事スコアの構成要素（主要構成要素：果物と野菜類、全粒穀物類、魚貝類、糖添加飲料、食塩／副次構成要素：ナッツ類、種子類、豆類、加工肉類、飽和脂肪酸）、およびその他の個々の食品と栄養素とした。全粒穀物やナッツ類の摂取増加など食事が改善、ただし、人種・教育・収入で差　AHA主要食事スコア（最高50点）は19.0から21.2点へ、副次食事スコア（最高80点）も35.1から38.5点へ、いずれも増加し、食習慣が改善していることが明らかとなった（それぞれ改善率11.6％および9.7％、どちらも傾向p＜0.01）。これらの変化は、1999～2000年と2011～2012年の間で全粒穀物が0.43食/日（95％信頼区間[CI]：0.34～0.53食/日）、ナッツ・種子・豆類が0.25食/日（95％CI：0.18～0.34食/日）増加していたことと、糖添加飲料が0.49食/日（95％CI：0.28～0.70食/日）低下していたことに起因していた。魚貝類の摂取量もわずかに増加したが、果物と野菜類・加工肉類・飽和脂肪酸・食塩を含む他の構成要素では有意な傾向は確認されなかった。　栄養の乏しい食事（AHA食事スコアのアドヒアランスが40％未満）をしている米国成人の割合は55.9％から45.6％へ減少し、栄養が中程度の食事（アドヒアランス40～79.9％）の割合は43.5％から52.9％へ増加した。その他の食事の傾向として、果物の摂取増加（0.15食/日、95％CI：0.05～0.26食/日）や、100％フルーツジュースの摂取減少（0.11食/日、95％CI：0.04～0.18食/日）がみられた。　食事の質は、人種・教育・収入レベルによって差異があることが観察された。たとえば、栄養の乏しい食事をしている非ヒスパニック系白人の割合は有意に減少したが（53.9％から42.8％）、非ヒスパニック系黒人またはメキシコ系アメリカ人では改善が確認されなかった。また、調査期間中、これらの差が縮減するとのエビデンスは見当たらず、収入レベルによる悪化が確認された。

第10回 日本では使用されていない抗不整脈薬抗不整脈薬に関しては、日本と比べてアミオダロンを使用する機会が多いように感じます。おそらく、冠動脈疾患を伴う症例が多いため、フレカイニドなどのVaughan Williams分類Class Iの抗不整脈薬が使えない患者が多いことが一因だと思われます。米国では、日本では使用されていない心房細動に対する薬剤が幾つかありますので、紹介したいと思います。AHA/ACC/HRSのガイドラインに示されているように、器質的心疾患、とくに虚血性心疾患や心不全がある患者に使用できる抗不整脈薬は限られており、虚血性心疾患がある場合の選択肢はアミオダロン以外にdronedarone、dofetilide、ソタロールとなります。今回は、日本で使用されていないdofetilideおよびdronedaroneを取り上げたいと思います。dofetilide（商品名：Tikosyn）dofetilideはアミオダロンやソタロールと同じくClass IIIに分類される抗不整脈薬で、遅延整流外向きカリウムチャネルIKrに作用し心房および心室の不応期を延長します。dofetilideはQT延長作用が強いため、いろいろと制限があります。まず、開始前のQTcが440msより長い患者には使用することができません。また、腎機能によって投与量が異なり、クレアチニンクリアランスが20mL/min未満の患者では投薬できません。投薬後2時間の心電図によるQT間隔のチェックが必要で、かつ投与開始後最低3日間は入院のうえ、心電図モニターを継続することが推奨されています（いずれも添付文書より）。つまり、torsades de pointesなどが起きる可能性があるため、外来で始めることができないのです。実際、QTが著明に延長するため、標準投与量（500μg、1日2回）を投与できないこともよくあります。dofetilideの効果は用量と強く相関します。今年Heart Rhythm誌に発表された論文1)では、500μgを1日2回投与できたのは65.9%ですから、3分の1の症例で目標投与量に至らなかったようです。持続性心房細動に対してdofetilide導入入院中の薬物的除細動の成功率は41.9%で、1年後の洞調律維持は39.6%でした。同じClass IIIの抗不整脈薬のソタロールもQT延長作用が強く、米国ではdofetilideと同様、入院のうえ3日間モニタリングすることが勧められており、外来で開始することができません。dronedarone（商品名：Multaq）アミオダロンは抗不整脈薬の中でも最も有効性が高い薬剤ですが、ヨウ素剤による甲状腺や肺などに対する副作用のため、使用が難しい患者もいます。このアミオダロンからヨウ素を排除したのがdronedaroneです。半減期も13～19時間と、アミオダロンの2ヵ月前後と比べて短く、体内への蓄積が少なくて済みます。dronedaroneは薬理学的除細動の効果が低いため、除細動目的で処方することは推奨されていませんので、洞調律の維持のための処方となります。アミオダロンとの直接比較では、12ヵ月での洞調律維持がアミオダロンの75.1%に対して、dronedaroneは58.8%と有意に劣っていました2)が、最近のペースメーカーを用いた無作為化試験3)は、12週間の観察で心房細動の発生が54.4%減少することを示しています。dronedaroneは心不全を増悪させることがあり、心不全患者では注意が必要です。前述のガイドラインでは、NYHA Class IIIおよびIVの心不全患者で4週間以内に心不全のエピソードがある場合は禁忌となっています。上記のような制約のため、結果的に米国ではアミオダロンが頻繁に使われているのではないかと思われます。参考文献1) Huang HD, et al. Heart Rhythm. 2016 Feb 24. [Epub ahead of print]2) Le Heuzey JY, et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010;21:597-605. 3) Ezekowitz MD, et al. J Interv Card Electrophysiol. 2015;42:69-76.

　全粒穀物の摂取は、心血管疾患、がん、全死亡、呼吸器疾患・感染症・糖尿病・非心血管疾患または非がんによる死亡のリスク低下と関連していることを、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのDagfinn Aune氏らが、前向き研究のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。全粒穀物の摂取量の多さと、2型糖尿病、心血管疾患および体重増加のリスク低下が関連することが示唆されていたが、慢性疾患や死亡リスクを低下させるための全粒穀物の摂取量や種類はよくわかっていなかった。著者は、「慢性疾患や早期死亡のリスクを減らすために全粒穀物を多く摂取する食事ガイドラインが推奨される」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年6月14日号掲載の報告。穀物摂取と各種疾患の発症・死亡リスクとの関連を調査した45件の研究をメタ解析　研究グループは、PubMedおよびEmbaseを用い、2016年4月3日までに発表された論文を検索し、全粒穀物または他の穀物の摂取量と心血管・がん・全死因または死因別死亡リスクとの関連（補正相対リスク）を報告した前向き研究45件（64論文）を特定しデータを分析した。統計解析にはランダム効果モデルを用い、相対リスクと95％信頼区間（CI）を算出した。　全粒穀物の摂取量は、90gを3食分（1食分は全粒パン1枚、または全粒シリアル1ボウル、または全粒ピタパン1.5枚など）とした。全粒穀物90g/日摂取で、心血管疾患の発症リスクが22％、全死亡リスクが17％低下　全粒穀物の摂取量が1日90g増えた場合の発症の相対リスクは、冠動脈疾患が0.81（95％CI：0.75～0.87、I2＝9％、7件）、脳卒中が0.88（0.75～1.03、56％、6件）、心血管疾患が0.78（0.73～0.85、40％、10件）であった。また、死亡の相対リスクは、全てのがん0.85（0.80～0.91、37％、6件）、全死亡0.83（0.77～0.90、83％、11件）、呼吸器疾患0.78（0.70～0.87、0％、4件）、糖尿病0.49（0.23～1.05、85％、4件）、感染症0.74（0.56～0.96、0％、3件）、神経系疾患1.15（0.66～2.02、79％、2件）、非心血管疾患または非がんによる死亡0.78（0.75～0.82、0％、5件）であった。　全粒穀物の摂取量が210～225g/日（7～7.5食/日）までは、ほとんどの評価項目でリスクの低下が観察された。また、全粒パン、全粒シリアル、ブラン添加など特定の種類の全粒穀物、およびパン全体ならびに朝食用シリアル全体で、心血管疾患や全死亡のリスク低下との関連が認められたが、精製穀物、白米、米全体あるいは穀物全体では関連がほとんどみられなかった。

　カテーテル関連尿路感染症（CAUTI）は、デバイスに関連して起こる代表的な医療関連感染症の1つである。医療関連感染症を減少させることは非常に重要な課題であり、国を挙げて取り組みが行われている。本論文では、米国において国家的プロジェクトとして行われているCAUTIの予防プログラムが、非ICU患者における尿道カテーテルの使用率およびCAUTIの発生率を有意に低下させることが示された。　本研究には、全米規模で数多くの病院、ユニット（ICU、非ICU）が参加している。ランダム化比較試験ではないこと、プログラムへの参加は自由意思でありすべての病院に一般化できないこと、データ収集が不完全であることなどのlimitationはあるものの、信頼できるデータといえる。　本研究では、CAUTIの予防プログラムによって、ICU患者における尿道カテーテルの使用率とCAUTIの発生率を低下させることはできなかった。ICUには重症患者が多く、細やかな尿量測定のために尿道カテーテルの留置が必要な患者が多い。ICUにおける尿道カテーテル留置は適切と判断されることが多いため、予防プログラムによる啓発では減らすことができず、結果として、CAUTIの発生率も低下させることができなかった可能性が考えられる。　ガイドラインでは、CAUTIの予防のために、尿道カテーテルの適正使用、無菌操作での挿入、適切なメンテナンス、不必要となった尿道カテーテルの抜去を推奨している。尿道カテーテルを留置している患者では、毎日カテーテルの必要性を評価し、抜去や代替療法（コンドームカテーテルの使用や間欠的自己導尿など）への変更を検討することが望ましい。臨床の現場では、不要なカテーテルは留置しないこと、不要となったカテーテルは早期に抜去することを常に意識しておきたい。