乳房切除術および腋窩郭清後の放射線療法の効果について、1～3個のリンパ節転移があり全身治療が行われた場合でも、再発率、乳がん死亡率を低下することが明らかにされた。英国・オックスフォード大学のEarly Breast Cancer Trialists 共同研究グループ（EBCTCG）が22試験、8,135例の患者データをメタ解析し報告した。先行研究のメタ解析で、乳がん切除後の放射線療法は、リンパ節転移が認められる全女性について、再発および乳がん死亡の両リスクを低下することが示されていた。しかし、転移が1～3個と少ない患者におけるベネフィットは不明であり、本検討は、それらの患者の放射線治療の効果について評価することが目的であった。Lancet誌オンライン版2014年3月19日号掲載の報告より。22試験8,135例のデータをメタ解析　メタ解析には、1964～1986年に行われた無作為化試験22試験に参加した8,135例の患者個人データが含まれた。乳房切除術および腋窩郭清後に胸壁と局所リンパ節に放射線療法を受けたか、もしくは同術後に放射線療法を受けていなかった者が対象である。　再発は10年間死亡は20年間または2009年1月1日時点まで追跡し、参加試験、個々の追跡年、試験開始時年齢、リンパ節の病理所見で層別解析した。　対象患者のうち3,786例がレベルII以上の腋窩郭清を行い、リンパ節転移がゼロ、1～3個または4個以上を有する集団に分けて分析した。1～3個の転移でも局所再発、全再発、乳がん死亡を有意に抑制　結果、腋窩郭清を受けリンパ節転移がなかった700例については、放射線療法は局所再発（両者の有意水準[2p]＞0.1）、全再発（放射線療法群vs. 非療法群のリスク比[RR]：1.06、95％信頼区間[CI]：0.76～1.48、2p＞0.1）、乳がん死亡（同：1.18、0.89～1.55、2p＞0.1）に統計学的に有意な影響を及ぼさなかった。　腋窩解剖郭清を受けリンパ節転移が1～3個であった1,314例では、放射線療法は局所再発（2p＜0.00001）、全再発（RR：0.68、95％CI：0.57～0.82、2p＝0.00006）、乳がん死亡（同：0.80、0.67～0.95、2p＝0.01）を抑制した。これら1,314例のうち1,133例が全身治療（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシルまたはタモキシフェン）を試験中に受けており、これらの症例でも局所再発（2p＜0.00001）、全再発（RR：0.67、95％CI：0.55～0.82、2p＝0.00009）、乳がん死亡（同：0.78、0.64～0.94、2p＝0.01）を抑制した。　腋窩郭清を受けリンパ節転移が4個以上だった1,772例でも、放射線療法は局所再発（2p＜0.00001）、全再発（RR：0.79、95％CI：0.69～0.90、2p＝0.0003）、乳がん死亡（同：0.87、0.77～0.99、2p＝0.04）の抑制がみられた。

第55回米国血液学会（American Society of Hematology 2013）が2013年12月7～10日、米国ルイジアナ州ニューオリンズにて開催された。同学会の内容から血液腫瘍治療の最新のトレンドを、がん研究会有明病院 血液腫瘍科部長/がん化学療法センター臨床部部長の畠 清彦氏に聞いた。iPS細胞研究と次世代シーケンス導入今回のASHでは、まずiPS細胞の基礎研究の広がりが印象的であった。iPS細胞の臨床応用にはまだ時間を要するが、血液系の分化・増殖という方向への展開が明確にみられた。また、次世代シーケンスの導入の活発化も最近の特徴であろう。治療の前後や治療抵抗性時における遺伝子の発現状況の比較や、急性骨髄性白血病（AML）や骨髄異形成症候群（MDS）などにおける遺伝子異常の解析が盛んに進められている。この流れはしばらく続くと予測される。急性骨髄性白血病（AML）AMLについては、有望な新規薬剤のエビデンスの報告はほとんどなかった。印象的だったのは、米国で2010年に販売中止となったゲムツズマブオゾガマイシンの自主研究が着実に進められており、投与スケジュールの変更や減量、他剤との併用により、予想以上に良好な成績が得られていることであった。販売が継続している日本でも、使用機会は減少しているが、工夫の余地は残されていると考えられる。急性リンパ性白血病（ALL）ALLに関しては、フィラデルフィア染色体（Ph）陽性例（ABL-positive）に対するニロチニブと多剤併用化学療法（hyper-CVAD：シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋デキサメタゾン）の第II相試験で良好な成績が報告された。一方、Ph陰性例では有望な新薬は見当たらないが、B細胞性ALLに対するCD19抗体などの検討が進められている。慢性骨髄性白血病（CML）BCR-ABL遺伝子T315I変異陽性CMLの治療において、第3世代ABLキナーゼ阻害薬であるポナチニブの有効性が確認されている。米国では2012年に承認され、日本では現在申請中であるが、2次または3次治療薬として承認される見通しである。ただし、現在、T315I変異の検査が可能な施設は限られており、全国的な検査体制の構築が課題となる。慢性リンパ球性白血病（CLL）CLL領域では、プレナリー・セッションでオビヌツズマブ（GA101）＋クロラムブシル（GClb）とリツキシマブ＋クロラムブシル（RCbl）のhead-to-headの第III相試験（CLL11試験）の結果が報告された。GA101は糖鎖改変型タイプⅡ抗CD20モノクローナル抗体であり、B細胞上のCD20に選択的に結合し、リツキシマブに比べ抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性が強く、直接的な細胞死の誘導能も高いとされる。結果は、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）中央値が、GClb群で26.7ヵ月と、RCbl群の15.2ヵ月よりも1年近く延長し（p＜0.0001）、全生存期間（OS）中央値も良好な傾向がみられた（p＝0.0849）。また、経口投与が可能なBurtonチロシンキナーゼ（BTK）阻害薬であるイブルチニブとリツキシマブ＋ベンダムスチン（RB）との併用に関する第Ib相試験では、良好な安全性プロフィールが確認されるとともに、奏効率が90%を超え、推定1年PFSも90%に達しており、注目を集めた。現在、イブルチニブ＋RBとプラセボ＋RBを比較する無作為化第III相試験が進行中である。ONO-4059は、CLLの第I相試験で有望な結果が示されており、これから第II相試験が開始される。そのほか、イデラリシブ、BAY806946、IPI-145などのPI3キナーゼ阻害薬の開発が、今後、どのように展開するかに関心が集まっている。リンパ腫前述のCLLへの有効性が確認された薬剤の多くがリンパ腫にも効果がある可能性が示唆されている。活性化B細胞（ABC）型のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）に対するR-CHOPへのイブルチニブの上乗せ効果を評価する第III相試験が開始されている。また、イブルチニブは単剤で再発マントル細胞リンパ腫にも有効なことが示されている。前述の経口BTK阻害薬であるONO-4059は、CLLだけでなく、リンパ腫に対する有用性も示唆されている。また、リンパ腫に対するGA101の検討も進められている。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬では、RAD001やパノビノスタットの検討が進められている。DLBCLについては、胚細胞B細胞（GCB）型に有効な薬剤の開発が課題である。T細胞性リンパ腫では、CD30抗体薬であるブレンツキシマブベドチンの有効性が第II相試験で示され、日本でもまもなく承認が得られる予定である。また、ブレンツキシマブベドチンは未分化大細胞型リンパ腫やホジキンリンパ腫の治療として、多剤併用化学療法への上乗せ効果の検討が進められている。一方、BCL-2拮抗薬であるABT-199（GDC-0199）は、CLLのほか小リンパ球性リンパ腫（SLL）に有効な可能性が第I相試験で示された。骨髄異形成症候群（MDS）MDSの治療では、オーロラキナーゼ阻害薬の進歩がみられたが、その有用性を見極めるにはもう少し時間を要する状況である。多発性骨髄腫多発性骨髄腫の領域では、第2世代プロテアソーム阻害薬であるカーフィルゾミブを中心とする臨床試験が数多く行われている。カーフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（CRd）療法や、カーフィルゾミブ＋ポマリドマイド＋デキサメサゾン（CPd）療法の第II相試験で良好な成績が報告されていた。また、ダラツムマブなどいくつかの抗CD38抗体薬の開発が進められており、第I相試験で有望な成績が報告されている。さらに、経口プロテアソーム阻害薬であるMLN9708（クエン酸イクサゾミブ）とレナリドミド＋デキサメタゾン（Rd）の併用療法は第I/II相試験で良好な成績が示され、現在、MLN9708＋RdとRdを比較する第III相試験が進行中である。本試験は開始されたばかりであり、結果を得るには時間を要するが、有望視されている試験の1つである。最後に全体としては、BTK阻害薬のように、対象患者は限られるが有害事象が少ない薬剤を長期的に投与すると、QOLを良好に維持しつつ、徐々にCR例が増加するという状況がみられる。CML治療におけるイマチニブやダサチニブ、ニロチニブに相当する薬剤が、CLLやリンパ腫、マントル細胞リンパ腫の治療においても確立されつつあるという印象である。ただし、単剤で十分か、他剤との併用が必要となるかは、今後の検討課題である。

　成人のバーキットリンパ腫の未治療患者に対して、低強度のEPOCH-Rベース治療が非常に有効であることが報告された。米国国立がん研究所（NCI）のKieron Dunleavy氏らが行った非対照前向き試験の結果、明らかになった。バーキットリンパ腫は、小児および成人にみられるアグレッシブなB細胞リンパ腫で、大部分は集中的な抗がん剤療法で治療が可能となっている。ただし現在の治療法は、成人および免疫不全を有する患者では、小児に対するよりも有効性が低い一方、重篤な副作用があった。NEJM誌2013年11月14日号掲載の報告より。連続患者30例を対象に標準レジメンと低強度レジメンについて検討　研究グループは、未治療のバーキットリンパ腫患者について、エトポシド/ドキソルビシン/シクロホスファミド/ビンクリスチン/プレドニゾン＋リツキシマブ（EPOCH-R）の低強度療法について、2つのレジメンについて検討した。　1つは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陰性患者を対象に標準的な用量調整併用レジメン（DA-EPOCH-R群）で、もう1つは、HIV陽性患者を対象に低用量で短期間、リツキシマブを2倍量とした併用レジメン（SC-EPOCH-RR群）だった。　連続患者30例（DA-EPOCH-R群19例、SC-EPOCH-RR群11例）が治療を受けた。患者は年齢中央値33歳（範囲：15～88歳）、40歳以上は40％だった。また、疾患リスクは73％が中等度、10％が高度だった。主要中毒事象発生は標準レジメン群22％、低強度レジメン群10％　フォローアップ中央値は、DA-EPOCH-R群が86ヵ月、SC-EPOCH-RR群が73ヵ月だった。同時点での無増悪率は、DA-EPOCH-R群95％、SC-EPOCH-RR群100％で、全生存率はそれぞれ100％、90％だった。バーキットリンパ腫での死亡例はなかった。　主要中毒事象は、発熱と好中球減少症で、発生はDA-EPOCH-R群22％、SC-EPOCH-RR群10％でみられた。SC-EPOCH-RR群で腫瘍崩壊症候群が1例の患者でみられたが、治療関連死はみられなかった。　ドキソルビシン/エトポシド、またシクロホスファミドの累積投与量中央値は、標準レジメンのDA-EPOCH-R群よりも低強度強化レジメンのSC-EPOCH-RR群のほうが、それぞれ47％、57％低かった。　著者は、「今回の非対照前向き試験において、散発性あるいは免疫不全関連バーキットリンパ腫では、低強度のEPOCH-Rベース療法が非常に効果的であった」と結論している。

　自家幹細胞移植は、高中リスクおよび高リスクのびまん性中悪性度（aggressive）非ホジキンリンパ腫（NHL）の地固め療法として有効であることが、米国・ロヨラ大学医療センターのPatrick J Stiff氏らが行ったSWOG9704試験で示された。NHL治療は、「リツキシマブ時代」と呼ばれる状況下で、さらなる予後改善に向けさまざまな治療アプローチの探索が進められている。国際予後指標（IPI）により、診断時に持続的寛解の可能性が50％未満の患者の同定が可能となり、自家幹細胞移植の早期治療への導入が図られているが、高リスク例に対する地固め療法としての有効性は、その可能性が指摘されながらも長期にわたり確立されていなかった。NEJM誌2013年10月31日号掲載の報告。導入療法奏効例での有用性を無作為化試験で評価　SWOG9704試験は、米国のSWOG、ECOG、CALGBおよびカナダNCIC-CTGに所属する40施設が参加した無作為化試験。対象は、年齢15～65歳、生検でNHLが確認され、IPIで年齢調整リスクが高中または高と判定されたびまん性aggressive NHL患者であった。　1999年8月15日～2007年12月15日までに397例が登録され、導入療法としてシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（prednisone）（CHOP）療法またはリツキシマブ＋CHOP（R-CHOP）療法が5コース施行された。このうち奏効が得られた患者が、地固め療法としてさらに3コースの導入療法レジメンを施行する群（対照群）または1コースの導入療法レジメン施行後に自家幹細胞移植を行う群（移植群）に無作為に割り付けられた。　有効性に関する主要エンドポイントは、2年無増悪生存率（PFS）および全生存率（OS）であった。高リスク群では、OSも有意に改善　適格基準を満たした370例のうち、導入療法が奏効した253例が無作為割り付けの対象となった（移植群125例、対照群128例）。370例の患者背景は、年齢中央値51（18.3～65.9）歳、男性59％で、B細胞リンパ腫が89％、T細胞リンパ腫は11％であった。　追跡期間中に病態が進行または死亡した患者は、移植群が46/125例、対照群は68/128例で、推定2年PFSはそれぞれ69％、55％であった。リスクスコアで調整したCox回帰モデルによる多変量解析では、ハザード比（HR）は1.72（95％信頼区間[CI]：1.18～2.51、p＝0.005）であり、移植群が有意に良好だった。　死亡例数は移植群が37例、対照群は47例で、2年OSはそれぞれ74％、71％であり、両群に差は認めなかった（HR：1.26、95％CI：0.82～1.94、p＝0.30）。　探索的解析では、高中リスク例と高リスク例で治療効果が異なることが示された。すなわち、高中リスク群の2年PFSは、移植群が66％、対照群は63％と同等であった（p＝0.32）が、高リスク群ではそれぞれ75％、41％であり、有意差が認められた（p＝0.001）。2年OSも、高中リスク群では移植群が70％、対照群は75％と差は認めなかった（p＝0.48）のに対し、高リスク群では移植群が82％と、対照群の64％に比べ有意に良好だった（p＝0.01）。　予測されたように、移植群では対照群に比べGrade 3/4の有害事象が多くみられた。治療関連死は移植群が6例（5％）（肺障害3例、出血と腎不全1例、感染症1例、多臓器不全1例）、対照群は3例（2％）（心血管障害1例、感染症1例、原因不明1例）に認められた。　著者は、「自家幹細胞移植の早期導入により、導入療法で奏効が得られた高中および高リスク患者のPFSが改善された」とまとめ、「対照群の再発例62例（48％）のうち29例（47％）にサルベージ療法として化学療法や移植が行われており、これがOSに有意差がなかった理由と考えられる」と指摘している。

主要臓器障害を伴うAntineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）関連血管炎の治療はステロイド療法とシクロホスファミド（CY）により寛解導入を行い、再発率を減らすためにアザチオプリン（AZA）やメトトレキサートなどの免疫抑制剤で維持療法することが主流であるが、B細胞を標的とする生物学的製剤のリツキシマブとステロイドによる6ヵ月後の寛解導入率はステロイド＋CYと同等であること、再発例ではリツキシマブのほうが有効であることが、2010年にランダム化比較試験（RCT）により検討された。本邦でも公知申請が認められ、CY無効例や再発例に対して実臨床で使用することが可能となっている。　今回は2010年に報告されたRCTの、18ヵ月の長期成績と再発に関連する因子が報告された。両群とも寛解を達成するとステロイドは6ヵ月後までに中止され、CY群はAZAで維持療法が継続され、リツキシマブ群はステロイド中止後も追加の免疫抑制療法を施行されず、18ヵ月後の寛解維持率がリツキシマブ 39％, CY-AZA 33％と両群に差を認めなかった。　再発に関連する因子を統計学的に解析すると、MPO-ANCAよりPR-3 ANCA陽性例、顕微鏡的多発血管炎より多発血管炎性肉芽腫症（旧名ウェゲナー肉芽種症）、初発例より再発例で再発しやすい。リツキシマブ投与群の再発例の88％は末梢血B細胞の再増加が認められ、再増加から再発までの期間は平均80日（1～286日）、ANCAの抗体価の増加は再発を予測しないが、ANCAの抗体価陰性かつ末梢血でB細胞が同定できない患者では再発がまれであることが示された。　今後、リツキシマブによる寛解導入後の再発を減らすための維持療法について検討が必要である。

　抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎の重症（臓器障害）例の寛解導入と維持の長期（18ヵ月間）有効性について、リツキシマブ（商品名：リツキサン）の1コース（週に1回を4週間）単独投与の治療が、継続的に免疫抑制薬を投与する従来の免疫療法と、同程度の効果があることが明らかにされた。米国・メイヨークリニック財団のUlrich Specks氏らが、多施設共同無作為化二重盲検ダブルダミー非劣性試験「RAVE」を行い報告した。ANCA患者は大部分が最終的に再発するため、導入療法の選択においては、寛解までの期間、再発の重症度、治療の累積による毒性が重要な因子となる。RAVE試験では、6ヵ月時点の寛解達成がリツキシマブ治療群において優れていたことが報告されていた。NEJM誌2013年8月1日号掲載の報告より。6ヵ月までに完全寛解し18ヵ月時点でも寛解維持がされているかを比較検討　重症ANCA患者に対する治療として比較検討されたのは、リツキシマブ（375mg/m2体表面積を週1回）を4週間投与しその後はプラセボを投与する治療（リツキシマブ1コース治療）と、シクロホスファミド（商品名：エンドキサン）3～6ヵ月間投与＋アザチオプリン12～15ヵ月間投与する治療（従来の免疫療法）であった。　主要評価指標は、6ヵ月までに完全寛解し、18ヵ月時点でも寛解が維持されていることとした。　被験者は、2004年12月～2008年6月の間に登録された197例の重症ANCA患者で、リツキシマブ治療群に99例、従来免疫療法群に98例が無作為に割り付けられた。リツキシマブ治療群は非劣性基準をクリア　6ヵ月までの完全寛解達成は、以前に報告したように、従来免疫療法群53％に対し、リツキシマブ治療群は64％だった。　12ヵ月、18ヵ月時点で完全寛解を維持していたのは、それぞれリツキシマブ治療群では48％、39％であったのに対し、従来免疫療法群は39％、33％で、リツキシマブ治療群は事前規定の非劣性基準を満たした（非劣性マージン20％でp＜0.001）。　完全寛解の持続期間または再発の頻度および重症度を含むいかなる有効性基準にも、有意な群間差はみられなかった。　ベースラインで再燃例だった101例の患者においては、6ヵ月時点（p＝0.01）、12ヵ月時点（p＝0.009）ではリツキシマブ治療群が従来免疫療法群より優れていた。しかし、18ヵ月時点（p＝0.06）では優越性が認められず、同時点においてリツキシマブ治療群のほとんどの患者においてB細胞の再構築が認められた。　有害事象については、全患者について登録から試験終了時まで収集されたが、有意な群間差は認められなかった。

　白血病の1つである慢性リンパ性白血病（CLL）は、わが国の患者数が約2,000人と推計されている希少疾病である。治療はフルダラビンやシクロホスファミドを用いた化学療法が第一選択であるが、これらに効果がない場合や再発した場合の新たな治療選択肢として、分子標的薬であるアーゼラ（一般名：オファツムマブ）が今年5月24日に発売された（適応は「再発または難治性のCD20陽性のCLL」）。　　7月9日に東京都内で開催された記者発表会では、CLL治療の現状と課題についてがん研有明病院血液腫瘍科 部長 畠 清彦氏が、また、アーゼラの試験成績について東海大学医学部内科学系血液・腫瘍内科 准教授・診療科長 小川 吉明氏が講演した（主催：グラクソ・スミスクライン株式会社）。■白血病は分子標的治療薬で治療成績が飛躍的に向上しつつある　畠氏はまず、白血病は死に至るイメージが強いが、近年、移植療法の進歩や分子標的治療薬の登場により、治療成績が飛躍的に向上しつつあることを紹介した。白血病は、骨髄性とリンパ性、慢性と急性により4つのタイプに分けられる。患者数の割合は、急性骨髄性白血病（AML）が約6割と最も多く、慢性骨髄性白血病（CML）と急性リンパ性白血病（ALL）が約2割ずつ、CLLは約3%と少ない。また、日本人におけるCLL罹患率は10万人に約0.5人と、欧米の約4.4人に比べてきわめて少ないことから、わが国では他のタイプの白血病に比べて、新たな治療法の研究・開発が遅れていた。実際、AML、CML、ALLではすでに分子標的治療薬が使用されているが、CLLではアーゼラが日本で初の分子標的治療薬となる。■CLLの治療と課題　CLLの初期は自覚症状がなく、健康診断でみつかる場合が多い。症状の進行に伴ってリンパ節腫脹、易疲労感、盗汗、発熱、体重減少、易感染性、貧血、血小板減少などが認められる。症状のない低リスク（Rai病期分類0やBinet病期分類A）の場合は経過観察を行い、貧血/血小板減少の進行・増悪、脾腫、リンパ節腫脹、リンパ球増加、自己免疫性貧血・血小板減少症、全身症状が発現した場合に治療を開始する。　日本における薬物治療の第一選択は、フルダラビン単剤療法、フルダラビンを中心とした多剤併用療法、シクロホスファミドと他の薬剤の併用療法であるが、今回、再発または難治性のCD20陽性のCLLに対してアーゼラが承認された。　日本におけるCLL治療の課題として、畠氏は、CLLは薬物療法では治癒が難しく再発することの多い難治性の血液腫瘍であること、CLLに適応を有する薬剤が少なく治療選択肢が限られていること、再発または難治性のCLLに対する標準的な治療法が確立していないことを挙げ、「標準治療の確立のため、ガイドラインの作成が急がれる」と結んだ。■再発・難治性のCLLの新たな治療選択肢として期待　続いて、アーゼラの作用機序と臨床成績について小川氏が紹介した。　アーゼラは、CLLの腫瘍性B細胞の表面に発現しているCD20抗原を標的とした、完全ヒト型のモノクローナル抗体である。CD20は大ループと小ループの2つのループから成るが、アーゼラは両ループに結合することにより補体依存性細胞傷害作用を示す（in vitro）。　日韓共同で実施された第I/II相試験では、過去に1レジメン以上のCLL治療を受けた経験のある、再発または難治性のCLL患者10例（日本人9例、韓国人1例）に対して、アーゼラを単剤で投与（点滴静注、全12回）したところ、10例中7例に奏効を認めた（部分寛解7例、安定3例）。また、10例中8例は病勢進行が認められなかった。主な副作用は、血球減少症、インフュージョンリアクションであった。インフュージョンリアクションについては、多くは1回目と2回目の投与時に認められたが、5～7回目にも発現していることに注意が必要、と小川氏は指摘した。　最後に小川氏は、「再発・難治性のCLL患者さんに対して、アーゼラ単独療法で高い効果が期待できる。有効な治療選択肢がなく、無治療や現状維持を目指していたCLL患者さんに対しても積極的に治療が検討できる新たな治療選択肢となる」と期待を示した。

　びまん性大細胞型B細胞性非ホジキンリンパ腫に対するR-CHOP療法の全年齢を対象とした強化療法（毎2週投与）について、標準療法（毎3週投与）と比べて有意な改善を示さなかったことが報告された。英国・ロイヤルマーズデンNHS財団トラストのDavid Cunningham氏らが第3相無作為化試験の結果、報告した。これまでに、2004年に60歳以上を対象とした試験でCHOP強化療法（毎2週×6サイクルvs. 毎3週×6サイクル）の全生存の改善が示されていた。ただし、その後日本で行われた強化療法（毎2週×8サイクル）を検証した小規模試験では改善が示されず、またCHOP＋エトポシド療法の検討においても全年齢の全生存改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2013年4月22日号掲載より。毎14日投与と毎21日投与を比較　本検討は、新たにびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と診断された未治療の患者における、リツキシマブとシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾロン（R-CHOP）療法の全年齢層におけるベネフィットを検討することを目的とした。　対象は、英国内119施設でステージIA～IVと診断された18歳以上の患者とし、R-CHOP毎14日×6サイクル＋リツキシマブ毎14日×2サイクルを受ける群（R-CHOP-14）と、R-CHOP毎21日×8サイクルを受ける群（R-CHOP-21）に1対1の割合で無作為に割り付け（マスキングなし）検討した。　主要評価項目は、全生存期間（OS）とした。　R-CHOP-14群は、シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン2mg、リツキシマブ375mg/m2を1日に、経口プレドニゾロン100mg/m2を1～5日に、これを毎14日×6サイクルし、続いてリツキシマブ375mg/m2/日の毎14日×2サイクルを投与した。　R-CHOP-21群は、シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg（最大2mg）、リツキシマブ375mg/m2を1日に、経口プレドニゾロン40mg/m2を1～5日に、これを毎21日×8サイクル投与した。2年OS達成、R-CHOP-14群82.7％、R-CHOP-21群80.8％で有意差はない　1,080例が、R-CHOP-21群（540例）、R-CHOP-14群（540例）に割り付けられた。　追跡期間中央値46ヵ月（IQR：35～57）において、2年OS達成は、R-CHOP-14群82.7％（95％信頼区間[CI]：79.5～85.9）、R-CHOP-21群80.8％（同：77.5～84.2）で有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.70～1.15、p＝0.3763）。2年無増悪生存にも有意差は認められなかった（75.4％vs. 74.8％、HR：0.94、95％CI：0.76～1.17、p＝0.5907）。　また両群ともに、国際予後指標高値、予後不良の分子的特性、発生細胞を予測するベネフィットは示されなかった。　グレード3または4の好中球減少症の発現が、R-CHOP-21群で高く（60％vs. 31％）、同群では予定されていなかった遺伝子組換え型顆粒球コロニー刺激因子の投与が行われた。一方、R-CHOP-14群ではグレード3または4の血小板減少症の発現頻度が高かった（9％vs. 5％）。その他に発熱性好中球減少症（11％vs. 5％）、感染（23％vs. 18％）のグレード3または4の有害事象の発現頻度が高かった。　非血液学的有害事象の頻度は、両群で同程度であった。　これらの結果を踏まえて著者は「R-CHOP-14はR-CHOP-21よりも有効ではなく、R-CHOP-21が依然として標準的なファーストライン療法である」と結論している。

　DA-EPOCH-R（用量調整エトポシド/ビンクリスチン/シクロホスファミド/ドキソルビシン/プレドニゾン＋リツキシマブ）療法は、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治療として、放射線療法を行わなくとも高い治癒率をもたらすことが、米国国立がん研究所（NCI）のKieron Dunleavy氏らの検討で示された。原発性縦隔B細胞性リンパ腫はびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）のサブタイプで、結節硬化型ホジキン病と密接な関連を持ち、若年者に多く、巨大な縦隔腫瘤を形成する。標準治療は確立されておらず、免疫化学療法だけでは不十分なため縦隔への放射線照射による地固め療法がルーチン化しているが、遅発性の重篤な有害事象が懸念されるという。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告。前向き単群第II相試験を、その他の後ろ向き解析と比較　研究グループは、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治癒率を改善し、放射線療法を不要にする治療戦略の開発を目的に、G-CSF（フィルグラスチム）併用下DA-EPOCH-R療法のプロスペクティブな単群第II相試験を実施した。　未治療の原発性縦隔B細胞性リンパ腫に対し、フィルグラスチム投与下にDA-EPOCH-R療法を6コースまたは8コース施行した。4コースおよび6コース目の終了時に病変の評価を行った。4～6コース目に20％以上の減量を要した場合は8コースまで治療を継続し、この間の減量が20％以下の場合は6コースで治療を終了することとした。　比較のために、スタンフォード大学医療センターの2007～2012年の診療記録の中から、放射線療法は施行されずにDA-EPOCH-R療法を受けた未治療の原発性縦隔B細胞性リンパ腫患者のデータを抽出し、レトロスペクティブな解析を行った。放射線療法なしでEFS 93％、OS 97％を達成、リツキシマブ追加の効果も確認　NCIの前向き第II相試験には、1999年11月～2012年8月までに51例（年齢中央値30歳、腫瘍径5～18cm、女性59％）が登録された。65％がbulky腫瘍（≧10cm）で、78％に乳酸脱水素酵素（LDH）上昇を認め、29％はStage IVであった。90％が6コースで治療を終了した。　スタンフォードの後ろ向き試験には16例［年齢中央値33歳（p＝0.04）、腫瘍径7～18cm、女性56％］が登録された。bulky腫瘍（56％）、LDH上昇（69％）、Stage IV（44％）の頻度はNCI第II相試験と同等であったが、節外病変が有意に少なかった（53 vs 19％、p＝0.02）。　NCI前向きコホートでは、フォローアップ期間中央値63ヵ月の時点で無イベント生存率（EFS）が93％、全生存率（OS）は97％であった。スタンフォード後ろ向きコホートでは、フォローアップ期間中央値37ヵ月におけるEFSは100％、OSも100％で、放射線治療を受けた患者はいなかった。　遅発性の合併症や心毒性は観察されなかった。フォローアップ10ヵ月から14年までの間に、2例（4％）を除く全例がDA-EPOCH-R療法により完全寛解に到達した。非完全寛解の2例は放射線療法を受けフォローアップ期間中は無病状態が維持された（1例は後に急性骨髄性白血病で死亡）。　なお、リツキシマブを併用しないDA-EPOCH療法の第II相試験（18例）では、フォローアップ期間中央値16年におけるEFSが67％、OSは78％であり、リツキシマブの追加によってEFS（p＝0.007）、OS（p＝0.01）が有意に改善することも確認された。　著者は、「DA-EPOCH-R療法は、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治療において、放射線療法を必要とせずに高い治癒率をもたらす」と結論付けている。また、確定的なエビデンスを得るために、小児を対象とするDA-EPOCH-R療法の国際的な臨床試験がすでに開始されているという。

p53と乳がんのサブタイプ、そして化学療法への反応に関する考察p53の変異は乳がんの20～30％に認められるが、いまだ乳がん治療のためのバイオマーカーとしては使われていない。ヒトのがんにおける2万以上のp53変異を調べた研究では、73％がミスセンス変異であり、次いでフレームシフト変異9％、ナンセンス変異7％、サイレント変異5％、スプライス変異2％と続く。Dumayら（2013年）は乳がんのサブタイプ別に検討し、luminal A 17％，luminal B 41％，HER2+ 50％，molecular apocrine 69％，basal-like 88％であった。変異は非短縮型と短縮型があって、短縮型は新たな機能を持ちうるが、蛋白の発現は非常に低かった。Ellisら（2013年）の研究では、luminalの腫瘍において、MDM2の変異または増幅によるp53の不活化はluminal Bの原因であるようである。Changら（2011年）とHerschkowitzら（2012年）の研究から、basal-likeとclaudin-low typeにおいて、p53はmiR-200の上方調節を通してEMT（Epithelial-Mesenchymal transition，上皮間葉移行）とstem cellの性質を調節している。Martinsら（2012年）は、55例のBRCA1グループを調べ、 p53の変異が、luminalでは最初の最も重要なイベントであり、basal-likeではPTENの消失の後に起こっていた。従来は、p53のwild typeではDNA損傷があるとアポトーシスが起こるため治療効果が高く、p53変異があるとアポトーシスを起こさないため、治療への反応が悪いと考えられてきた。しかしER陽性乳がんでは、しばしばp53 wild typeであるが、p53変異が高頻度であるER陰性乳がんと比べて化学療法への反応性が不良である。p53と化学療法への反応を考えるとき、乳がんのサブタイプ、治療の目的、化学療法のレジメン、そしてp53評価の方法を考慮する必要がある。進行性または炎症性乳がんにおけるdose-dense ACの効果とp53の状況をみたとき、p53 wild typeではpCRが0であったのに対し、p53変異があったものでは15/28でpCRがみられた。予後もp53変異のあったもので良好であったが、タキサンベースでは予後に差がなかった。アルキル化剤の量はER陰性p53変異乳がんにおいては極めて重要である（pCR率：E 7/57，FAC 1/17，dose-dense EC 15/21）。アントラサイクリンを投与したとき、p53 wild typeでは細胞周期の停止が起こり、シクロホスファミドに抵抗性のため、一時的な停止が起こるだけで、また増大する。反対にp53変異ではアントラサイクリンで細胞周期の停止もアポトーシスも起こらないが、シクロホスファミドによりmitotic catastrophe（細胞分裂の異常により染色体分離ができず大きな細胞となる）が起こりpCRとなる。しかし、それを免れると腫瘍の急速増大をきたす。Baileyら（2012年）は、エストロゲン受容体がp53依存性のアポトーシスを防いでいることを見出した。Bonnefoiら（2011年）は、p53の状況を調べた2,000名の患者のうち、p53変異のある方の中でT-ETとFECの術前化学療法の効果を比較したところ、生存率にまったく差はみられなかった。しかしこの結果は症例選択が適切でない可能性があり、TNBCやluminal Bの進行乳がんにおいてdose-dense ACのレジメンで臨床試験を行うべきである。レポート一覧

特発性膜性腎症は、その経過中に自然寛解する例が20～30％あるため、これが薬物療法の評価を一部左右する可能性がある。また、腎機能がすでに低下している症例に関しては、臨床試験の確実なエビデンスが得られていない。 　本研究は進行性の腎機能障害が確認されている例が対象であるため、自然寛解の影響を考慮する必要がなく、また、すでに腎機能障害のある症例の治療効果を検証するという意味で、意義が大きい。 　わが国では、厚労省の班研究の結果から、まずステロイド治療を行い、ステロイド治療抵抗性であればシクロスポリン（CyA）、ミゾリビン（MZR）、シクロホスファミド（CPA）のいずれかの併用を考慮するとの診療指針が提示されている。しかし欧米では、1990年頃のカナダ･イギリスにおける複数の研究で、膜性腎症に対するステロイド単独療法の効果は否定され、現在は本研究の治療群のようにステロイドとアルキル化剤のクロラムブシル併用、CyAによる治療が臨床試験のエビデンスとして報告されているため、これらが治療の主体である。 　本研究ではCyA群の効果は否定されたが、これは著者らも述べているようにCyAには高血圧や腎機能障害の合併症があるため、腎機能障害例では効果が出にくいと推測される。 　わが国ではアルキル化剤としてはクロラムブシルの代わりにCPAを用い、ステロイドと併用したPonticelliの変法が用いられることが多い。まだ、大規模なRCTの結果は報告されていないが、他の治療法に比較して優っている印象がある。

1 疾患概要■ 概念・定義消化管神経内分泌腫瘍は原腸系組織に存在する神経内分泌細胞由来の腫瘍群（neuroendocrine tumor: NET）である。消化管NETは、悪性度が低いものから高いものまで多彩であるにもかかわらず、これまで消化管カルチノイドの呼称でひとまとめに扱われてきたが、2010年以降、生物学的悪性度を指標としたWHO分類に従って扱われるようになってきている。本稿では、WHO分類に従ったデータは乏しいため、以下、消化管カルチノイド腫瘍として報告されてきた知見を示す。■ 疫学わが国における消化管カルチノイド腫瘍の発生頻度は、直腸（39％）、胃（27％）、十二指腸（15％）の順である。欧米では、小腸、虫垂での発生頻度が高い。■ 病因消化管粘膜の腺底部に存在する内分泌細胞が腫瘍化し、粘膜下層を主座としながら腫瘤を形成するため、粘膜下腫瘍様の形態を呈する。■ 症状（1）無症状で発見されることが多い。（2）腫瘍増大による腹痛、腸閉塞、下血で発見されることもある。（3）生理活性物質（セロトニン、ヒスタミンなど）を産生する腫瘍の肝転移例では、カルチノイド症候群と呼ばれる皮膚紅潮、喘息様発作、下痢、右弁膜傷害の症状がみられることがある。■ 分類1）WHO分類腫瘍細胞の核分裂像や細胞増殖マーカー（Ki-67）の発現指数に基づいて表1のようにNET grade 1、NET grade 2、Neuroendocrine carcinoma（NEC）に分類される。2）TNM分類腫瘍の深達度（T因子）、リンパ節転移の有無（N因子）、遠隔転移の有無（M因子）を評価し、腫瘍の進行度（病期）をI～IVの4段階に分類するもの。3）Rindi分類胃NETは他の消化管NETと比べ悪性度の低いものが多く、疾患背景や高ガストリン血症の有無でType I～IIIと低分化型内分泌細胞がんの4グループに分けるRindi分類が有用である（表2）。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後1）胃NETType I、Type IIの胃NETは、高ガストリン血症を伴わないType III胃NETに比べ転移率が低く（I：4.9％、II：30％、III：62.5％）、5年生存率（I：正常生命期待値、II：87％、III：79％）は、明らかに良好である。Type IVの胃NETは、WHO分類のNECに相当し、予後が悪い。2）その他の消化管NET胃以外の消化管NETでは、予後予測因子が明らかでない。腫瘍径が1cmを超えた場合、転移率が20％以上とする報告が多い。米国の報告では、5年生存率が局所限局で79.7％、近傍進展で50.6％、遠隔転移を有する症例で21.8％である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）血液検査カルチノイド症候群を疑う場合は、血中セロトニン、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸の測定を行う。機能性NETの場合は、疑うホルモンの血清値の測定を行う。2）画像診断内視鏡検査では、黄白色調の表面平滑な粘膜下腫瘍として観察されることが多い。確定診断は生検による組織診断で行う。転移の有無は、腹部超音波、CT、MRIなどの検査で行う。内視鏡的切除を行う場合には、超音波内視鏡検査による腫瘍の深達度が有用である。3）病理特徴的な細胞像（好酸性微細顆粒状の細胞質、円形～卵円形の均一な小型核、細胞分裂はまれ）と胞巣形態を呈する。銀染色やクロモグラニン免疫染色が有用である。NETのグレード分類には細胞増殖マーカーKi67の免疫染色が行われる。4）その他欧米では血中クロモグラニンA値を腫瘍マーカーとして用い、ソマトスタチン受容体シンチグラフィーを病変の検出に用いられているが、日本では未承認である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外科的または内視鏡的切除（1）胃NET高ガストリン血症を伴うtype I、IIの腫瘍は2cm未満の場合、まず内視鏡治療を試み、病理組織学的に細胞異型が強い腫瘍の残存や脈管浸潤を認める場合には、外科的切除を追加する。腫瘍が2cm以上あるいは個数が6個以上、あるいは腫瘍が固有筋層に浸潤している場合は、リンパ節郭清を含む外科的切除を行う。Type III、IVの腫瘍は胃がんに準じた外科切除を行う。（2）その他の消化管NET筋層浸潤を伴わない1cm以下の腫瘍では、内視鏡的切除か筋層を含む局所切除を行う。筋層浸潤を伴わない1～2cmの腫瘍では、広範な局所切除または所属リンパ節郭清を含む腸管の部分切除を行う。筋層浸潤を伴う腫瘍または2cm以上の腫瘍では、広範なリンパ節転移を含む根治的切除術を行う。2）化学療法5-FU、ドキソルビシン、ストレプトゾトシン、インターフェロン、シクロホスファミドが投与されるが有効性は低い。肝転移巣に対して肝動脈塞栓術が有効な場合がある。NECは、小細胞がんに準じてシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンが投与される（わが国ではすべて未承認）。3）カルチノイド症候群に対する治療ソマトスタチン誘導体であるオクトレオチド（商品名：サンドスタチン）は、NETからのセロトニンやヒスタミンの放出を抑制し、カルチノイド症候群でみられる症状（前述）を改善する。4 今後の展望消化管NETの解釈は、さまざまな分類によって取り扱われ混乱していたが、2010年に新しい WHO分類が提唱され、今後徐々にその分類に沿った治療成績や予後が明らかになり、データが整理されていくと思われる。治療の原則は、腫瘍の根治的切除と再発予防であるが、欧米で検討されているソマトスタチンアナログなど抗腫瘍効果が期待される新薬もNETの集約的治療に加わってくるかもしれない。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療に関する情報サイトNET Links（一般向け、医療従事者むけのサイト）患者会情報しまうま倶楽部（患者・患者の家族の会）

　ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法（B-R）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療において、従来の標準治療であるシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（CHOP）＋リツキシマブ（R-CHOP）併用療法よりも、有効性および安全性が優れることが、ドイツ・Justus Liebig大学病院のMathias J Rummel氏らStudy group indolent Lymphomas（StiL）の検討で示された。米国では、毎年、約6万6,000人が新規に非ホジキンリンパ腫と診断され、そのうち約40％が低悪性度リンパ腫、約3～10％がマントル細胞リンパ腫だという。現在、欧米における進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫および高齢マントル細胞リンパ腫の標準的な1次治療はリツキシマブと化学療法（ほとんどがCHOP）の併用療法だが、再発や難治性の病変にはB-R療法が有効なことが確認されている。Lancet誌オンライン版2013年2月20日号掲載の報告。B-RのR-CHOPに対する非劣性を無作為化試験で検証　研究グループは、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫に対するB-RのR-CHOPに対する非劣性を検証する多施設共同非盲検無作為化試験を実施した。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫で、PS（WHO）0～2の症例とした。これらの患者が、リンパ腫の組織学的サブタイプで層別化されたのち、ベンダムスチン（90mg/m2静注、第1、2日、4週毎）またはCHOP（シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg/m2を第1日に投与、プレドニゾン100mg/日は第1～5日目に投与、3週毎）を投与する群に割り付けられ、最大6コースまで施行することとした。両群とも、第1日目にリツキシマブ375mg/m2が投与された。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とし、per-protocol解析を行った。3年後のPFSの非劣性のマージンは10％とした（たとえば、R-CHOP群のPFSが50％の場合、B-R群が40％以上であれば非劣性と判定）。これにより、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.32を超えない場合に非劣性と判定された。PFS中央値のHR：0.58（95％CI：0.44～0.74）、脱毛：0％ vs 100％、血液毒性：30％ vs 68％　2003年9月1日～2008年8月31日までに、ドイツの81施設から549例が登録され、B-R群に274例が、R-CHO群には275例が割り付けられ、それぞれ261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、マントル細胞リンパ腫18％）、253例（同：63歳、78％、19％）が評価可能であった。　フォローアップ期間中央値45ヵ月の時点で、PFS中央値はB-R群が69.5ヵ月（四分位範囲：26.1～未到達）、R-CHOP群は31.2ヵ月（同：15.2～65.7）であり、HRは0.58（95％CI：0.44～0.74、p＜0.0001）であった。　耐用性もB-D群がR-CHOP群よりも良好だった。すなわち、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛はB-D群が0％であったのに対しR-CHOP群は100％（p＜0.0001）であった。また、血液毒性がそれぞれ30％、68％（p＜0.0001）、感染症が37％、50％（p＝0.0025）、末梢神経障害が7％、29％（p＜0.0001）、口内炎は6％、19％（p＜0.0001）であった。紅斑性皮膚反応の頻度はB-R群のほうが高かった（16％ vs 9％、p＝0.024）。　著者は、「PFS中央値については、B-R群のR-CHOP群に対する非劣性とともに優位性も示され、耐用性もB-R群が良好であった。未治療の低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療では、R-CHOPよりもB-Rが好ましいと考えられる」と結論し、「今後は、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があるだろう」と指摘している。

　BMT Tandem Meetings（米国造血細胞移植学会／国際骨髄移植研究センター 合同学術集会）において、造血幹細胞移植前治療としての静注ブスルファンと全身放射線照射（TBI）の骨髄破壊的レジメンを比較した試験の結果が、オタワ大学（カナダ）のChristopher Bredeson氏により報告された。この試験は、本学会の全553演題の中から最も優れた6題を表彰する“Best Abstracts”セッションにおいて、15日に米国ユタ州ソルトレイク市で発表された。　造血幹細胞移植前治療として、経口ブスルファンに代わり静注剤を使用することにより、血中濃度の厳密なコントロールが可能となったが、その臨床効果を、TBIと比較した前向き研究は未施行であった。今回、静注ブスルファンとTBIの骨髄破壊的レジメンを比較した多施設共同前向きコホート試験の結果が報告された。この試験は、CIBMTR（Center for International Blood and Marrow Transplant Research）が中心になって施行した、初めての大規模前向きコホート試験である。　同試験の対象は、すべての病期（early、intermediateおよび advanced phase）における骨髄性血液腫瘍（急性骨髄性白血病AML、骨髄異形成症候群MDS、慢性骨髄性白血病CML）に対して初回同種造血幹細胞移植を施行した60歳以下の患者である。血縁もしくは非血縁をドナーとし、骨髄および末梢血幹細胞を使用した例を含み、臍帯血移植あるいはex vivo T細胞除去を施行した例は除いた。前治療として、静注ブスルファン（BU）群では、BU（＞9mg/kg）＋シクロホスファミド（Cy）またはフルダラビン（Flu）投与例、TBI群では、≧500 cGyの単回照射または ≧800 cGyの分割照射に加えCyまたはエトポシドを使用した例を対象とした。主目的は、全生存におけるBU群のTBI群に対する非劣性の検証である。　2009年3月から 2011年2月までに、北米を主とした120施設から1,483 例（BU: n=1,025、TBI: n=458）が適格例として登録された。両群間に大きな偏りは見られず、年齢、性別、Karnofsky Performance StatusおよびHCT-CIスコアは同様であった。移植片としては末梢血幹細胞が主に使用された（BU:77％、TBI:76％）。両群ともAMLが多く（BU:68％、TBI:78％）、MDS が続いた（BU:21％、TBI:10 ％）。両群間において、原疾患の進行度およびHLA適合血縁ドナーの割合（BU:41％、TBI:39％）に偏りはみられなかった。BU群において、1日1回投与は42％, 1日4回投与は57％であり、Cy併用例、Flu併用例はそれぞれ59％、41％であった。　2年全生存率（95％CI）は、BU群が 56％（53～60％）、TBI群が48％（43～54％）であり、2年全生存率に統計学有意差が認められた[p=0.019]。病期別2年全生存率は、Early phase（BU:64％、TBI:51％[p=0.006]）、Intermediate phase（BU:57％、TBI:56％[p=NS]）、Advanced phase（BU:43％、TBI:38％[p=NS]）であった。　全例1,483 例における移植関連死は、移植後100日において両群ともに7％であった。静脈閉塞症肝疾患（VOD）/ 類洞閉塞症候群（SOS）の出現頻度は、BU群が5％、TBI群が1％であった[p

乳がんの術後化学療法においては、アンスラサイクリン系の薬剤が中心をなしてきたが、心毒性などの有害事象があることから、アンスラサイクリンを含まないレジメンの検討がなされている。わが国でも、無作為化比較試験によりタキサン単独療法が検討され（N-SAS BC 02）、現在、「乳癌診療ガイドライン」において術後化学療法の選択肢の1つとして勧められている。一方、タキサン投与により末梢神経障害が多くみられることから、忍容性の検討が求められる。立命館大学の下妻晃二郎氏らは、化学療法による末梢神経障害（CIPN）の重症度と健康関連QOLを用いて、タキサンを含む術後化学療法における相対的忍容性を評価。その結果、「患者評価によるCIPNは、タキサン単独療法がAC（アンスラサイクリン＋シクロホスファミド〔商品名：エンドキサン〕）→タキサンに比べ有意に重篤であった。しかしながら、健康関連QOLの結果はタキサン単独療法の忍容性を支持している」と下妻氏らは報告した。この論文はSupport Care Cancer誌2012年5月15日付オンライン版に掲載された。本試験では、多施設第III相試験（N-SAS BC 02）で最初に登録された腋窩リンパ節転移陽性乳がん患者300例が以下の4群に無作為に割り付けられ、CIPNと健康関連QOLが評価された。　1）AC→パクリタキセル（商品名：タキソールなど）　2）AC→ドセタキセル（商品名：タキソテールなど）　3）パクリタキセル単独　4）ドセタキセル単独　CIPNの評価は患者評価（Patient Neurotoxicity Questionnaire：PNQ）と医師評価（NCI-CTC）が、また、健康関連QOLの評価は患者評価（Functional Assessment of Cancer Therapy -General：FACT-G）が用いられている。主な結果は以下のとおり。 ・PNQスコアは、タキサン単独療法群がAC→タキサン群に比べて有意に高かった（p＝0.003）。パクリタキセルを含むレジメンとドセタキセルを含むレジメンの間に有意差はみられなかった（p＝0.669）。・PNQスコアは、術後化学療法1年以内でほとんどが回復した。・FACT-Gスコアは、治療期間中、いずれのレジメン間においても有意差はみられなかった。（ケアネット　金沢 浩子）

早期乳がんの術後化学療法では、アントラサイクリン系薬剤＋タキサン系薬剤ベースのレジメンおよび高用量アントラサイクリン系薬剤ベースレジメンによって乳がん死が約3分の1低下することが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）の検討で明らかとなった。乳がんの術後化学療法の効果には差があり、治療法の選択に影響を及ぼす可能性があるという。EBCTCGは、すでに1995年までに開始された試験のメタ解析の結果を報告しているが、用量は考慮されず、タキサン系薬剤は含まれていなかった。Lancet誌2012年2月4日号（オンライン版2011年12月6日号）掲載の報告。1973～2003年に開始された123件、約10万例のメタ解析研究グループは、早期乳がんに対する個々の化学療法レジメンの有用性を比較するために、無作為化試験の患者データを用いたメタ解析を実施した。1973～2003年に開始された全無作為化試験123件の2005～2010年の個々の患者データ（約10万例）を収集した。試験の内訳は、1）タキサン系薬剤（TAX）ベースレジメンと非TAX系薬剤ベースレジメンを比較した33試験（1994～2003年に開始）、2）アントラサイクリン系薬剤（Anth）ベースレジメンとCMF（シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル）を比較した20試験（1978～1997年に開始）、3）高用量と低用量のAnthベースレジメンを比較した6試験（1985～1994年に開始）、4）多剤併用化学療法と非化学療法を比較した64試験（1973～1996年に開始、種々のAnthベースレジメンに関する22試験およびCMFに関する12試験を含む）。年齢や腫瘍の性状などの背景因子は影響しない用量を固定したAnthベースの対照群に比べ、これにTAXを4コース追加して治療期間を延長した群では、乳がん死が有意に低下した（率比［RR］：0.86、両側検定：2p＝0.0005）。同様にTAX 4コースを追加し、対照群も他の薬剤をほぼ2倍の用量を追加してバランスを調整した試験では、有意な差は認めなかった（RR：0.94、2p＝0.33）。CMFを対照とした試験では、標準4AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド、3週ごと、4コース）と標準CMF（4週ごと、6コース）の乳がん死抑制効果はほぼ同等（RR：0.98、2p＝0.67）だったが、標準4ACよりも高用量である3剤併用Anthベースレジメン（CAF［シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋フルオロウラシル、4週ごと、6コース］、CEF［シクロホスファミド＋エピルビシン＋フルオロウラシル、4週ごと、6コース］）は、標準CMFに比べ高い効果を示した（RR：0.78、2p＝0.0004）。非化学療法群との比較試験では、CAF（RR：0.64、2p＜0.0001）、標準4AC（RR：0.78、2p＝0.01）、標準CMF（RR：0.76、2p＜0.0001）のいずれのレジメンも、有意に乳がん死抑制効果を改善したが、標準4ACや標準CMFに比べCAFの有効性が優れることが示唆された。すべてのTAXベースまたはAnthベースレジメンに関するメタ解析では、年齢、リンパ節転移の有無、腫瘍径、腫瘍分化度、エストロゲン受容体の状態、タモキシフェンの使用歴による有効性の差はほとんどみられなかった。それゆえ、年齢や腫瘍の性状とは無関係に、TAX＋Anthベースまたは高用量Anthベースレジメン（CAF、CEF）は乳がん死を平均で約3分の1低下させることが確認された。著者は、「非化学療法群と比べても、TAX＋Anthベースまたは高用量Anthベースレジメンは10年間で乳がん死亡率を約3分の1低下させた。エストロゲン受容体陽性例に適切なホルモン療法を行ってもリスクは変わらなかった」と結論している。（菅野守：医学ライター）

がん化学療法に伴う悪心・嘔吐に対する制吐剤として、選択的ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗薬であるホスアプレピタントメグルミン（商品名：プロイメンド点滴静注用150mg、以下プロイメンド）が、2011年12月9日に発売された。本剤は、2009年12月に発売された経口制吐剤アプレピタント（商品名：イメンドカプセル）のプロドラッグ体の注射剤である。がん化学療法における制吐療法の現状と課題抗がん剤の有害事象の1つである悪心・嘔吐は、患者さんのQOLを著しく低下させ、治療継続を妨げる大きな要因となる。その発現時期により、抗がん剤投与後24時間までに発症する「急性」の悪心・嘔吐と、24時間以降に発症する「遅発性」の悪心・嘔吐に分けられ、急性には主にセロトニンが、遅発性には主に中枢でのサブスタンスPが関与するとされている。急性の悪心・嘔吐については、1990年代に発売された5HT3受容体拮抗薬により大きく改善されたが、遅発性の悪心・嘔吐には抑制効果が不十分であった。その後、サブスタンスPとNK1受容体の結合を阻害するアプレピタントが、急性および遅発性の悪心・嘔吐に対して高い有効性が認められ、2009年12月に発売された。さらに、2010年4月、半減期が長く遅発性の悪心・嘔吐にも効果を示す5HT3受容体拮抗薬のパロノセトロンが発売され、同年5月には日本癌治療学会から制吐薬適正使用ガイドラインが発行されたことにより、制吐療法への関心が高まった。しかし、患者さんが症状を訴えられずにいたり、近年普及してきている外来化学療法では、患者さんが自宅に戻るため悪心・嘔吐症状が把握しにくいなど、症状を見逃す可能性も少なくない。今後、患者さんの症状を拾い上げるためのさらなる工夫が必要と思われる。一方、アプレピタントは経口剤であることから、咽頭・喉頭・食道がんなどの患者さんでは服用が難しく、また、患者さんの認識不足や飲み忘れにより、処方しても服用されないことが懸念されることや、抗がん剤には点滴静注で投与される薬剤も多いことなどから、医療現場では注射剤の発売が期待されていた。注射剤により確実に投与可能今回、発売されたプロイメンドは、アプレピタントのプロドラッグ体であり、静脈内投与後、速やかにアプレピタントに代謝される注射剤である。そのため、経口剤の服用が困難な患者さんにも投与可能であり、飲み忘れを懸念することなく確実に投与できる。本剤1回点滴静注投与によって、急性・遅発性ともに、アプレピタント3日間投与と同等の効果が得られることが海外第Ⅲ相二重盲検比較試験において示されている。国内では、グラニセトロン（iv）＋デキサメタゾンリン酸エステル（iv）の2剤併用群（標準治療群）と、この2剤にプロイメンドを追加した3剤併用群（プロイメンド群）を比較した第Ⅲ相二重盲検比較試験において、全期間における有効率がプロイメンド群64.2%と、標準治療群47.3%に比べて有意に（p＜0.05）高い有効率が得られた。なお、本試験では26.4%に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められている。主な副作用は、便秘（9.2%）、ALT（GPT）上昇（6.9%）、しゃっくり（5.7%）、注入部位疼痛・滴下投与部位痛（5.2%）などであった（承認時）。また、重大な副作用として、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、穿孔性十二指腸潰瘍、アナフィラキシー反応が報告されている（アプレピタントでの報告を含む）。ガイドラインにおける推奨2010年5月発行の制吐薬適正使用ガイドラインでは、高度催吐リスクの抗がん剤・レジメン、中等度催吐リスクの抗がん剤・レジメンのうちカルボプラチン、イホスファミド、イリノテカン、メトトレキサートなどを使用する際には、アプレピタント＋5HT3受容体拮抗薬＋デキサメタゾンの3剤併用が推奨されている。すでに米国など世界30ヵ国以上でプロイメンドが発売されており、ASCOガイドライン（2011年改訂版）やNCCNガイドライン（2011年3月改訂版）には、プロイメンド＋5HT3受容体拮抗薬＋デキサメタゾンの3剤併用が追記されている。わが国の制吐薬適正使用ガイドラインにおいても、次回改訂時に追記されることが予想される。がん化学療法におけるQOL改善と治療継続に期待プロイメンドの登場により、アプレピタントが服用困難ながん患者さんへの投与が可能となった。また、患者さんの服薬コンプライアンスによらず、確実に投与できることも大きなメリットと言えよう。医療者側においても、点滴ラインから一連の投与を行うレジメンに組み込みやすいと思われる。がん化学療法においては、薬剤・レジメンの催吐リスク、性別、年齢、前治療などを考慮した適切な制吐剤により悪心・嘔吐を予防することが、がん治療の継続につながる。プロイメンドが、より多くのがん患者さんにおけるQOLの改善、がん化学療法の継続に貢献することが期待される。

びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫に対し、標準化学療法（CHOP）＋リツキシマブ（R-CHOP）と比べて、強化化学療法（ACVBP）＋リツキシマブ（R-ACVBP）が、18～59歳患者の生存を有意に改善することが第III相オープンラベル無作為化試験の結果、示された。フランス・トゥールーズ大学病院のChristian Recher氏らによる。強化療法の血液毒性は高まったが管理可能だったという。びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫のアウトカムは、化学療法にリツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体、商品名：リツキサン）を加えることでかなり改善される。その知見を踏まえRecher氏らは、標準療法への追加と強化療法への追加について比較を行った。Lancet誌2011年11月26日号掲載報告より。無イベント生存率を主要エンドポイントに各群レジメンは、強化療法リツキシマブ（R-ACVBP）群が、リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、プレドニゾンで、標準療法リツキシマブ（R-CHOP）群が、リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンであった。試験は2003年12月～2008年12月に、フランス、ベルギー、スイスの73施設部門で行われ、コンピュータシステムにて4ブロックの無作為化介入群に割り付けがされた。無作為化された被験者は、18～59歳の年齢補正国際予後指数が1の未治療患者380例（R-ACVBP群196例、R-CHOP群184例）だった。主要エンドポイントは、無イベント生存率とし、intention-to-treatにて、有効性と安全性について解析が行われた。被験者のうち、治療開始前に1例が同意を取り下げ（R-ACVBP群）、54例が治療を完了しなかった（R-ACVBP群35例、R-CHOP群19例）。強化リツキシマブ（R-ACVBP群）のほうが有意に上昇追跡期間中央値44ヵ月時点の、推定3年無イベント生存率は、R-ACVBP群81％（95％信頼区間：75～86）であり、R-CHOP群67％（同：59～73）も有意な上昇が認められた（ハザード比：0.56、95％信頼区間：0.38～0.83、p=0.0035）。推定3年無増悪進行生存率［87％（同：81～91）vs. 73％（同：66～79）、ハザード比：0.48（同：0.30～0.76）、p=0.0015］、全生存率［92％（同：87～95）vs. 84％（同：77～89）、ハザード比：0.44（同：0.28～0.81）、p=0.0071］も、R-ACVBP群で有意な上昇が認められた。R-ACVBP群196例のうち重篤な有害事象を伴ったのは82例（42％）だった。これに対してR-CHOP群は183例のうち28例（15％）だった。R-ACVBP群のほうがグレード3～4の血液毒性がより多くみられ、発熱性好中球減少患者の割合が高かった［38％（75/196例）vs. 9％（16/183例）］。