2022年8月26日、ノバルティス ファーマは再発または難治性の濾胞性リンパ腫（FL）の治療薬として、CAR-T細胞療法、キムリア点滴静注（一般名：チサゲンレクルユーセル）の効能追加の承認を取得したことを発表した。今回の発表は、2次治療またはそれ以降の全身療法（抗CD20抗体およびアルキル化剤を含む）で再発または難治性の成人FL患者を対象とした、キムリアの有効性および安全性を評価する単群、非盲検、国際共同第II相臨床試験（ELARA試験）の結果に基づいたものである。　ELARA試験において、69％の患者が完全奏効、86％の患者が奏効（完全奏効または部分奏効）を達成した。奏効を達成した患者のうち、最初に奏効が確認されてから9ヵ月時点の奏効維持率は76％（完全奏効を達成した患者では87％）であり、持続的な奏効も示されていた。また、安全性プロファイルはこれまでに報告されたキムリアの適応症で認められたものと一貫していた。　今回の承認について代表取締役社長のレオ・リー氏は、「FL患者さんの中には、十分な効果が得られないまま、いくつもの治療を受け続けなければならない方も多く、そうした患者さん、ご家族の負担は計り知れません。『キムリア』は、長期に及ぶ治療に苦しまれる再発・難治性のFL患者さんを、治療サイクルの連鎖から解き放つ可能性があります。患者さんだけでなく、ご家族や治療に臨まれる医療従事者の方々の負担軽減と希望につながることを期待しています」と述べている。

　閉経前のエストロゲン受容体陽性乳がんにおいて、2年間の術後補助内分泌療法による20年間のベネフィットが示唆された。STO-5試験（Stockholm tamoxifen randomized trial）の2次解析結果について、スウェーデン・Karolinska InstitutetのAnnelie Johansson氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年7月21日号に報告した。今回の解析では、長期にわたって一定の遠隔再発リスクを有する遺伝学的低リスク患者はタモキシフェンで長期にわたるベネフィットが得られ、早期のリスクを有する遺伝学的高リスク患者はゴセレリンからベネフィットが得られることも示された。なお、ゴセレリンとタモキシフェンの併用は、単剤療法を超える有用性は示されなかったという。　STO-5試験は、1990～97年に閉経前乳がん924例を2年間、ゴセレリン（4週間ごと3.6mg皮下投与）、タモキシフェン（1日1回40mg経口投与）、ゴセレリンとタモキシフェンの併用、補助内分泌療法なし（対照）に割り付けた無作為化比較試験で、今回は2次解析が実施された。無作為化割り付けはリンパ節転移の有無で層別化し、リンパ節転移陽性の459例は標準化学療法（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）に割り付けた。2020年に、原発腫瘍の免疫組織化学的検査（731例）および遺伝子発現プロファイリング（586例）を実施した。また70遺伝子シグネチャーにより、遺伝学的低リスク患者と高リスク患者を同定した。カプランマイヤー解析、多変量Cox比例ハザード回帰、多変量時間変動柔軟パラメトリックモデリングにより、無遠隔再発期間（DRFI）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・エストロゲン受容体陽性乳がん584例（年齢中央値47歳）において、ゴセレリン（HR：0.49、95％CI：0.32～0.75）、タモキシフェン（HR：0.57、95％CI：0.38～0.87）、およびその併用（HR：0.63、95％CI：0.42～0.94）は、対照と比較してDRFIを有意に改善した。・ゴセレリンとタモキシフェンの有意な相互作用がみられた（p＝0.016）。・遺伝学的低リスク患者（305例）はタモキシフェンで有意なベネフィットが示され（HR：0.24、95%CI：0.10～0.60）、高リスク患者（158例）はゴセレリンのベネフィットが示された（HR：0.24、95%CI：0.10～0.54）。・遺伝学的高リスク患者において、ゴセレリンにタモキシフェンを追加することによるリスク増加がみられた（HR：3.36、95％CI：1.39〜8.07）。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前補助療法として化学療法＋ペムブロリズマブ、術後補助療法としてペムブロリズマブの投与が、化学療法のみの術前補助療法と比較して病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善することがKEYNOTE-522試験で示され、米国・FDAではすでに承認されている。今回、同試験の日本人解析結果を、国立がん研究センター東病院の向井 博文氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加の有効性・対象：T1c、N1～2またはT2～4、N0～2で、治療歴のないECOG PS 0/1の高リスク早期トリプルネガティブ乳がん患者・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後補助療法としてペムブロリズマブを3週ごとに最長9サイクル投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など　高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加を検証した試験の日本人集団における主な解析結果は以下のとおり。・76例の日本人の高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん患者が2:1の割合で無作為化され、ペムブロリズマブ群に45例、プラセボ群に31例が割り付けられた。・年齢中央値は49歳、75例がPS 0で、全体集団と比較してPSが良好な患者が若干多かった。・あらかじめ計画されていた第4回中間解析（データカットオフ日：2021年3月23日）における追跡期間中央値は40.3ヵ月（範囲：30.1～45.8）で、pCRはペムブロリズマブ群53.3％ vs.プラセボ群48.4%となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で向上していた。・EFSのイベントはペムブロリズマブ群で6例（13.3％）、プラセボ群で8例（25.3％）に認められ（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.16～1.36）、36ヵ月時点のEFS率は89％ vs.77％となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で良好だった。・36ヵ月時点のOSはペムブロリズマブ群93.3％ vs.プラセボ群89.3%（HR：0.67、95％CI：0.14～3.33）だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群82.2％ vs.プラセボ群76.7%で、全体集団同様両群で大きな差は認められなかった。・Grade3以上の免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群20.0％ vs.プラセボ群3.3%とペムブロリズマブ群で多くみられたが、安全性プロファイルはこれまでの報告と同様であった。　向井氏は、全体集団同様日本人集団においても、同療法の有効性が示されたと結論づけている。

　早期再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の2次治療において、CD19を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel）は従来の標準治療と比較して、無イベント生存期間を約8ヵ月延長することが、米国・コロラド大学がんセンターのManali Kamdar氏らが進めている「TRANSFORM試験」の中間解析で示された。安全性に関する新たな懸念は認めなかったという。研究の成果は、Lancet誌2022年6月18日号に掲載された。47施設の無作為化第III相試験の中間解析　TRANSFORMは、再発・難治性LBCLの2次治療におけるliso-celの有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2018年10月23日～2020年12月8日の期間に、米国、欧州、日本の47施設で参加者のスクリーニングが行われた（CelgeneとBristol-Myers Squibb Companyの助成を受けた）。この試験は進行中で、今回は中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18～75歳、1次治療に抵抗性、またはアンスラサイクリン系薬剤と抗CD20モノクローナル抗体を含む1次治療で初回奏効が得られてから12ヵ月以内に再発したLBCLで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）のスコアが0または1、自家造血幹細胞移植（HSCT）の適応があり、Lugano基準（2014年）でPET陽性の病変を有する患者であった。　被験者は、liso-celの投与群または標準治療を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。liso-cel群は、リンパ球除去化学療法（フルダラビン＋シクロホスファミド）を3日間受けたのち、総用量100×106 CAR＋T細胞を目標に、CD8＋とCD4＋のCAR＋T細胞を2回連続で静脈内投与された。　標準治療群は、救援免疫化学療法として、担当医の裁量でR-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）、R-ICE（リツキシマブ＋イホスファミド＋エトポシド＋カルボプラチン）、R-GDP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋ゲムシタビン＋シスプラチン）のうちいずれか1つを3サイクル施行され、このうち奏効（完全奏効、部分奏効）が得られた患者が、大量化学療法（カルムスチン＋エトポシド＋シタラビン＋メルファラン）を1サイクルと自家HSCTを受けた。　主要エンドポイント、は無イベント生存期間とされた。奏効の評価は、独立の審査委員会がLugano基準（2014年）を用いて行った。完全奏効割合や無増悪生存期間も良好　184例が登録され、liso-cel群に92例（年齢中央値60歳［IQR：53.5～67.5］、女性52％）、標準治療群にも92例（58.0歳［42.0～65.0］、34％）が割り付けられた。多くの患者（160例［87％］）が、びまん性LBCL（DLBCL）（DLBCL-NOSまたは濾胞性リンパ腫からの形質転換が117例［64％］）あるいは高悪性度B細胞リンパ腫（43例［23％］）であり、135例（73％）は1次治療に抵抗性、61例（33％）は65歳以上で、73例（40％）はsAAIPI≧2であった。追跡期間中央値は6.2ヵ月（IQR：4.4～11.5）だった。　無イベント生存期間中央値は、liso-cel群が10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.1～未到達）と、標準治療群の2.3ヵ月（2.2～4.3）に比べ有意に改善された（層別ハザード比：0.35、95％CI：0.23～0.53、層別Cox比例ハザードモデルの片側検定のp＜0.0001）。　完全奏効割合（66％ vs.39％、p＜0.0001）、無増悪生存期間中央値（14.8ヵ月vs.5.7ヵ月、p＝0.0001）、全生存期間中央値（未到達vs.16.4ヵ月、p＝0.026）は、いずれもliso-cel群で良好であった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、好中球数減少（liso-cel群80％［74/92例］vs.標準治療群51％［46/91例］）、貧血（49％［45例］vs.49％［45例］）、血小板減少（49％［45例］vs. 64％［58例］）、遷延性血球減少（43％［40例］vs.3％［3例］）であった。liso-cel群で、とくに注目すべき有害事象として、CAR-T細胞療法関連のGrade3のサイトカイン放出症候群が1％（1例）、神経学的事象が4％（4例）で発現した（Grade4、5は認めなかった）。　試験薬投与下の有害事象（無作為化の日から最終投与後90日までに発現または悪化した有害事象）のうち重篤な事象は、liso-cel群で48％（44例）、標準治療群で48％（44例）に認められた。2次治療におけるliso-celの安全性に関する新たな懸念は確認されなかった。また、治療関連死は、liso-cel群ではみられず、標準治療群では1例（敗血症）で認められた。　著者は、「これらの結果は、早期再発または難治性のLBCL患者における、新たな2次治療の推奨レジメンとして、liso-celを支持するものである」としている。

　2月10日のNew England Journal of Medicine誌に、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を検証したKEYNOTE-522（KN522）試験の無イベント生存（EFS）の結果が報告された。ペムブロリズマブの上乗せによって病理学的完全奏効（pCR）率が改善することはすでに報告されていたが（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020;382:810-821.）、長期的な予後の改善が期待できるかどうかは、実臨床で広く使われるようになるかに大きく影響する。　結果は報告のとおりであり、ペムブロリズマブ上乗せによるEFSの改善が示され、統計学的有意差は示されなかったものの全生存（OS）についてもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。術前化学療法の効果ごとの成績は、pCRを達成した群でnon-pCRよりも予後が圧倒的に良く、pCR群ではペムブロリズマブの有無による大きなEFSの差は認められなかったものの、non-pCR群では統計学的な有意差をもってペムブロリズマブ群でEFSが良好であった。KN522試験では術後9コースのペムブロリズマブ投与が規定されており、この試験結果をもって、術前化学療法へのペムブロリズマブ上乗せと、術後ペムブロリズマブ療法が標準治療となった。　一方、この試験結果はいくつかの新たな臨床的課題を私たちに突き付ける。ひとつは、pCR群における術後ペムブロリズマブ療法の意義である。EFSにおいて統計学的有意差はついておらず、またペムブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害剤は不可逆な甲状腺機能低下症など、患者の生活の質（QOL）に直結する有害事象がそれなりの頻度で発生する（Balibegloo M, et al. Int Immunopharmacol. 2021;96:107796.）。pCRを達成できた場合に術後ペムブロリズマブ療法を省略することが可能かどうか、臨床試験による確認が必要であろう。　もうひとつはnon-pCRの際の術後治療である。CREATE-X試験では、術前化学療法を実施したHER2陰性乳がんでnon-pCRの場合に術後治療としてカペシタビンを追加することの意義が示された（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）。日本では術後治療としての保険適用はないが、臨床では広く使用されている。また、OlympiA試験ではBRCA1/2生殖細胞系列の変異がある際に術後治療としてオラパリブを実施することの意義が示され、TNBCでnon-pCRだった症例も含まれている（Tutt ANJ, et al. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.）。したがって、術前化学療法を行ってnon-pCRだったTNBCの術後治療としての選択肢は、カペシタビン、オラパリブ（BRCA1/2変異あり）に、ペムブロリズマブが加わったことになる。これらのいずれを選択すべきかという疑問は今後解決していくべき課題のひとつである。さらには、カペシタビン＋ペムブロリズマブ、オラパリブ＋ペムブロリズマブについてはすでに安全性のデータが存在する。併用することでよりEFSを改善することができるのか、あるいはBRCA1/2変異のないTNBCに対してもオラパリブ＋ペムブロリズマブは有効であるのか等、議論すべき話題は尽きない。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を対象に、術前補助療法としてペムブロリズマブ＋化学療法併用を化学療法単独と比較、さらに術後補助療法としてペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相KEYNOTE-522試験において、4回目の中間解析までにペムブロリズマブ群が術前補助療法による病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善した。今回、本試験のアジア人集団の 4 回目の中間解析結果について、北海道大学/国立病院機構北海道がんセンターの高橋 將人氏が、第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2022）で発表した。KEYNOTE-522試験、アジアから216 例が組み入れられた［KEYNOTE-522試験］・対象：治療歴がなく、原発巣の腫瘍径2cm以下でリンパ節転移あり（T1c、N1～2）またはリンパ節転移に関係なく腫瘍径2cm超（T2～4d、N0～2）で、遠隔転移がない（M0）ECOG PS 0/1のTNBC患者・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間（OS）、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　KEYNOTE-522試験のアジア人集団における主な結果は以下のとおり。・アジア（韓国、日本、台湾、シンガポール）からKEYNOTE-522試験には216 例が組み入れられた（ペムブロリズマブ群136例、プラセボ群80例）。・データカットオフ（2021年3月23日）時点で、観察期間中央値は39.7ヵ月（範囲：10.0～46.9）、ペムブロリズマブ群およびプラセボ群でEFSイベントは13例（9.6%）および20 例（25.0%）で観察された。・EFSのハザード比（HR）は、全集団の0.63（95%信頼区間[CI]：0.48～0.82)に対し、アジア人集団では0.35（95% CI：0.17～0.71)だった。・術前補助療法でpCRを達成した患者と得られなかった（non-pCR）患者に分けて評価した場合、3年EFSは、pCR達成患者ではプラセボ群94.4%に対してペムブロリズマブ群100%、non-PCR患者ではプラセボ群62.8%に対してペムブロリズマブ群77.7%であった。・安全性プロファイルは、アジア人集団において各レジメンや以前の解析と同様であった。　高橋氏は、KEYNOTE-522試験でEFSの結果がアジア集団でより有効に見えることについて、「アジア人集団は症例数が少ないので差があるとは言えず、ただ全集団と少なくとも同等の効果が期待できると言える」と述べた。また、non-pCRの場合の術後補助療法におけるカペシタビンの使用については、「ペムブロリズマブにカペシタビンを追加するのか、ペムブロリズマブを中止してカペシタビンを投与するのかは、トランスレーショナルに検討していく必要がある」とした。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前補助療法でペムブロリズマブ＋化学療法→術後補助療法でペムブロリズマブによる治療は、術前補助療法での化学療法のみと比較して、無イベント生存期間（EFS）を有意に延長することが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが21ヵ国181施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験「KEYNOTE-522試験」で示された。すでに本試験の最初の解析において、術前補助化学療法にペムブロリズマブを追加することで、根治的手術実施時に病理学的完全奏効（pCR）（乳房内に浸潤がんがなく、リンパ節転移陰性と定義）を得られた患者の割合が有意に増加することが報告されていた。NEJM誌2022年2月10日号掲載の報告。術前化学療法へのPEM追加＋術後PEMの有効性を、プラセボと比較　研究グループは、未治療の早期TNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）を、ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　ペムブロリズマブ＋化学療法群では、術前補助療法としてペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後補助療法としてペムブロリズマブを3週ごとに9サイクル投与した。プラセボ＋化学療法群では、術前補助療法でプラセボ＋化学療法（同上）、術後補助療法でプラセボを投与した。　主要評価項目は、pCRおよびEFS（無作為化から、根治的手術不能となる病勢進行、局所または遠隔再発、2次原発がんの発生、または全死因死亡までの期間と定義）とし、安全性についても評価した。3年EFS率は84.5％ vs.76.8％　2017年3月～2018年9月に計1,174例が割り付けられた（ペムブロリズマブ＋化学療法群784例、プラセボ＋化学療法群390例）。　計画されていた今回の第4回中間解析（データカットオフ日：2021年3月23日）における追跡期間中央値は39.1ヵ月（範囲：30.0～48.0）で、EFSのイベントはペムブロリズマブ＋化学療法群で123例（15.7％）、プラセボ＋化学療法群で93例（23.8％）に認められた。　3年無イベント生存率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群84.5％（95％信頼区間[CI]：81.7～86.9）、プラセボ＋化学療法群76.8％（72.2～80.7）であった（イベントまたは死亡のハザード比：0.63、95％CI：0.48～0.82、p＜0.001）。　有害事象は主に術前補助療法期に発現し、ペムブロリズマブおよび化学療法ですでに確立されている安全性プロファイルと一致していた。

　大細胞型B細胞リンパ腫の2次治療において、自家抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞製品アキシカブタゲン シロルユーセル（axi-cel、商品名：イエスカルタ）は標準治療と比較して、無イベント生存期間および奏効割合を有意に改善し、Grade3以上の毒性作用の発現は予想された程度であることが、米国・H. Lee MoffittがんセンターのFrederick L. Locke氏らが実施した「ZUMA-7試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年12月11日号に掲載された。世界77施設で行われたCAR-T細胞製品の第III相無作為化試験　研究グループは、早期再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫の2次治療におけるCAR-T細胞製品axi-celの有用性を評価する目的で、2018年1月～2019年10月の期間に、世界77施設で参加者を募り国際的な無作為化第III相試験を行った（米国・Kiteの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、世界保健機関（WHO）の分類基準（2016年版）で組織学的に大細胞型B細胞リンパ腫と確定され、1次治療で完全寛解が得られなかった患者、または1次治療終了から12ヵ月以内に生検で再発が確認された患者であった。　被験者は、axi-cel群または標準治療群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。axi-cel群は、白血球アフェレーシスを受け、前処置としての化学療法（シクロホスファミド＋フルダラビン）が施行された後、目標用量（2×106/kg体重）のCAR-T細胞が単回注入された。標準治療群は、プロトコールで定義された化学免疫療法のうち担当医によって選択されたレジメンによる治療を受け、完全または部分寛解が得られた患者には、さらに大量化学療法と自家幹細胞移植が施行された。　主要エンドポイントは、盲検下の中央判定による無イベント生存。主な副次エンドポイントは奏効および全生存であり、安全性の評価も行われた。無イベント生存期間が6ヵ月以上延長、奏効割合は1.66倍に　359例が登録され、axi-cel群に180例、標準治療群に179例が割り付けられた。全体の年齢中央値は59歳（範囲：21～81）、30％（109例）が65歳以上であり、66％（237例）が男性だった。74％が難治性、79％がStageIII/IV、19％がMYCおよびBCL2とBCL6の両方かいずれか一方の再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫であった。追跡期間中央値は24.9ヵ月だった。　無イベント生存期間中央値は、axi-cel群が8.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.5～15.8）、標準治療群は2.0ヵ月（1.6～2.8）で、24ヵ月無イベント生存割合はそれぞれ41％（33～48）および16％（11～22）であり、axi-cel群で有意に優れた（イベントまたは死亡のハザード比[HR]：0.40、95％CI：0.31～0.51、p＜0.001）。　奏効割合は、axi-cel群が83％と、標準治療群の50％の1.66倍に達した（群間差：33ポイント、p＜0.001）。完全奏効はそれぞれ65％、32％であった。また、中間解析における全生存期間中央値は、axi-cel群が未到達、標準治療群は35.1ヵ月であり両群間に有意な差はなかった（死亡のHR：0.73、95％CI：0.53～1.01、p＝0.054）。推定2年全生存割合はそれぞれ61％および52％であった。　さらに、無増悪生存期間中央値は、axi-cel群が14.7ヵ月（95％CI：5.4～評価不能）であり、標準治療群の3.7ヵ月（2.9～5.3）に比べ延長した（進行または死亡のHR：0.49、95％CI：0.37～0.65）。24ヵ月無増悪生存割合は、それぞれ46％（95％CI：38～53）および27％（20～35）だった。　Grade3以上の有害事象の発現頻度は、axi-cel群91％（155例）、標準治療群83％（140例）であった。axi-cel群では、Grade3以上のサイトカイン放出症候群が6％（11例）、Grade3以上の神経学的イベントが21％（36例）に認められたが、これらによる死亡例はなかった。　著者は、「アキシカブタゲン シロルユーセルは、再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫の2次治療において、化学免疫療法、大量化学療法、自家幹細胞移植によるレジメンの代替治療として実行可能であることが明らかとなった」としている。

　未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者において、R-CHOP療法（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋prednisone）よりも、抗CD79b抗体薬物複合体・ポラツズマブ-ベドチン＋R-CHP療法（pola-R-CHP療法）を受けた患者のほうが、2年時点の病勢進行・再発・死亡の複合リスクが約27％低かったことが示された。フランス・Centre Henri-BecquerelのH. Tilly氏らが、879例を対象に行った国際的な第III相二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2021年12月14日号で発表した。DLBCLに対しては通常R-CHOP療法が行われるが、治癒が期待できるのは60％のみであった。DLBCL患者を対象にpola-R-CHP療法とR-CHOP療法を比較　研究グループは、未治療で中等度～高度リスクの18～80歳のDLBCL患者を対象に、従来R-CHOP療法と、pola-R-CHP療法を比較する検討を行った。　被験者を無作為に1対1の割合で2群に分け、pola-R-CHP療法またはR-CHOP療法をそれぞれ6サイクル、その後リツキシマブを2サイクル投与した。　主要評価項目は、研究者の評価による無増悪生存（PFS）。副次アウトカムは、全生存（OS）および安全性とした。推定PFS率はR-CHOP療法70.2％でpola-R-CHP療法76.7％　被験者数は全体で879例（pola-R-CHP療法群440例、R-CHOP療法群439例）。追跡期間中央値28.2ヵ月後のマイルストーン解析で、2年時点の推定PFS率はR-CHOP療法群70.2％（95％信頼区間[CI]：65.8～74.6）に対し、pola-R-CHP療法群は76.7％（72.7～80.8）だった。　2年時点の無イベント生存率は、pola-R-CHP療法群がR-CHOP療法群よりも低く、Cox回帰分析による病勢進行、再発、死亡に関する層別ハザード比（HR）は、0.73（95％CI：0.57～0.95、p＝0.02）だった。また、2年時点のOS率については、両群間で有意差はみられず、pola-R-CHP療法群88.7％（95％CI：85.7～91.6）、R-CHOP療法群88.6％（85.6～91.6）だった（HR：0.94、95％CI：0.65～1.37、p＝0.75）。　安全性プロフィールは、pola-R-CHP療法群とR-CHOP療法群で類似していた。

　早期乳がんに対するタキサンとアントラサイクリンをベースとした化学療法は、アントラサイクリンによる心毒性と白血病リスク増加の懸念から、アントラサイクリンを含まないレジメン、とくにドセタキセル＋シクロホスファミド（DC）が広く使用されている。アントラサイクリン併用のベネフィットとリスクは複数の無作為化試験で検討されているが、結果が一致していない。今回、Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group（EBCTCG）が、2012年以前に開始された16件の無作為化比較試験から約1万8,200例のデータのメタ解析を実施した。その結果、アントラサイクリン併用で、乳がん再発リスクが相対的に15％減少し、また同時投与レジメンで最大の減少がみられたことを、英国・オックスフォード大学のJeremy Braybrooke氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS 2021）で発表した。・比較試験の種類：（A）アントラサイクリン＋DC同時投与6サイクル vs. DC 6サイクル（タキサン累積投与量が両群で同じ）3試験（B）アントラサイクリン/タキサン逐次投与 vs. DC 6サイクル（タキサン累積投与量が併用群で少ない）8試験（C）タキサン＋アントラサイクリン vs. タキサン±カペシタビン3試験（D）タキサン＋アントラサイクリン vs. タキサン＋カルボプラチン2試験・主要評価項目：再発率、乳がんによる死亡率　主な結果は以下のとおり。・全試験でのメタ解析では、タキサンに対するタキサン＋アントラサイクリンでの再発リスクの相対的減少は15％（RR：0.85、95％CI：0.78～0.93、2p＝0.0003）、10年での絶対的減少は2.5％（95％CI：0.9～4.2）だった。乳がん死亡リスクの相対的減少は13%（RR：0.87、95％CI：0.78～0.98、2p＝0.02）、10年での絶対的減少は1.6%（95％CI：0.1～3.1）だった。・再発リスクの相対的減少は、アントラサイクリン同時投与の有無による比較（A）で42%（RR：0.58、95％CI：0.43～0.79）と最大だった。一方、アントラサイクリン/ドセタキセル逐次投与とDCの比較（B、ドセタキセル累積投与量が併用群で少ない）では、アントラサイクリン併用による有意なベネフィットはなかった（RR：0.92、95％CI：0.78～1.09）。・再発率の相対的減少について、エストロゲン受容体の発現状況やリンパ節転移の個数による違いはなかった。・心血管疾患や白血病による死亡の有意な増加は示されなかった（長期フォローアップが必要）。

1 疾患概要■ 概念・定義天疱瘡は、表皮細胞間接着に働くデスモグレイン：Dsg（カドヘリン型細胞接着分子）にIgG自己抗体が結合し、その接着機能を阻害するために皮膚・粘膜に水疱を形成する自己免疫性水疱症である。天疱瘡は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡と、尋常性天疱瘡の亜型とされる増殖性天疱瘡や、腫瘍随伴性天疱瘡、落葉状天疱瘡の亜型とされる紅斑性天疱瘡、疱疹状天疱瘡などを含むその他の天疱瘡の3型に大別される。■ 疫学2015年の天疱瘡による受給者証所持数は5,777人、2017年は3,347人、2019年は3,091人であった1）。2017年以降の減少については、2015年に「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」が施行され、制度が変更されたことや経過措置の期限に伴う変動が考えられる。受給者証保持数の年齢分布は50～60歳台が多く、60歳台が最も多い1）。発症年齢は50歳台に多く、男女比はおおむね1：1.5と女性にやや多いとされる。病型については、世界では落葉状天疱瘡が多いブラジルなど地域により病型の頻度が異なる地域もあるが、一般的には尋常性天疱瘡が最も多く、わが国では尋常性天疱瘡が65％程度を占めており、落葉状天疱瘡が次に多く20％程度を占める2）。■ 病因前述のように、IgG自己抗体がDsgに結合することにより表皮細胞間接着機能を阻害することが天疱瘡における水疱形成の主な病態であると考えられている。接着機能阻害の機序として、自己抗体の結合によりDsgを直接阻害するほか、自己抗体結合後の細胞内シグナル伝達を介したDsgの細胞内への取り込みや抗原特異的T細胞およびB細胞、制御性T細胞の病態への関与などが考えられているが、今なお自己抗体が産生される原因は不明である。■ 症状尋常性天疱瘡は、粘膜皮膚型と粘膜優位型に分類され、粘膜皮膚型では抗Dsg3抗体と抗Dsg1抗体が、粘膜優位型では抗Dsg3抗体がみられる。各病型の症状を説明する上で、デスモグレイン代償説が知られている。Dsg3は皮膚では表皮下層優位に、粘膜では全層に強く発現し、Dsg1は皮膚では表皮全層に上層優位に、粘膜ではほぼ全層で弱く発現している。粘膜皮膚型尋常性天疱瘡では、両抗体により粘膜・皮膚ともに障害され、基底層直上で水疱を形成する。口腔内粘膜症状が初発症状となることが多い。水疱は弛緩性で破れやすく容易にびらんとなり、また、一見正常にみえる部位にも圧力によってびらんを来すNikolsky現象がみられる。一方、粘膜優位型尋常性天疱瘡では、阻害されたDsg3の機能をDsg1が代償しきれない粘膜で主に症状を呈するが、皮膚ではDsg1が代償し、症状がみられないかもしくは軽度に留まる。落葉状天疱瘡では、抗Dsg1抗体により、Dsg3の代償がない表皮上層に水疱が形成される。頭部や胸背部などの脂漏部位に小紅斑を伴う水疱とびらんがみられることが多いが、広範囲の紅斑を呈する場合もある。粘膜では阻害されたDsg1の機能をDsg3が代償するため、通常粘膜病変はみられない。リンパ系疾患に伴うことが多い腫瘍随伴性天疱瘡では、難治性の口腔内びらん・潰瘍や眼粘膜病変が特徴的であり、消化管や陰部の病変を伴うこともある。閉塞性細気管支炎を併発し得る。■ 予後一般に尋常性天疱瘡は、落葉状天疱瘡に比し重症であることが多いが、2010年に天疱瘡診療ガイドラインが示され2）、治療導入期の集中的治療が標準的になった近年、天疱瘡は寛解や軽快を達成し得る疾患となっている。施設間にもよるが、治療導入により一旦臨床的に寛解した症例は80～90％超などの報告がある3、4）。しかし、重症難治例や軽快しても再燃を起こす例がみられ、寛解後も病勢の変化に注意して経過観察する必要がある。また、本疾患は第1選択であるステロイド内服療法が長期となる場合が多いことから、感染症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、消化管潰瘍などの合併症に十分留意する必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）天疱瘡診療ガイドラインに示されている診断基準を下記に示す2）。天疱瘡の診断基準（1）臨床的診断項目［1］皮膚に多発する、破れやすい弛緩性水疱［2］水疱に続発する進行性、難治性のびらん、あるいは鱗屑痂皮性局面［3］口腔粘膜を含む可視粘膜部の非感染性水疱、あるいはびらん［4］Nikolsky現象陽性（2）病理組織学的診断項目表皮細胞間接着障害（棘融解 acantholysis）による表皮内水疱を認める。（3）免疫学的診断項目［1］病変部ないし外見上正常な皮膚・粘膜部の細胞膜（間）部にIgG（時に補体）の沈着を直接蛍光抗体法により認める。［2］血清中に抗表皮細胞膜（間）IgG自己抗体（抗デスモグレインIgG自己抗体）を間接蛍光抗体法あるいはELISA法により同定する。［判定および診断］［1］（1）項目のうち少なくとも1項目と（2）項目を満たし、かつ（3）項目のうち少なくとも1項目を満たす症例を天疱瘡とする。［2］（1）項目のうち2項目以上を満たし、（3）項目の[1]、[2]を満たす症例を天疱瘡とする。前述した臨床症状の他、皮膚生検による組織学的および免疫学的項目が必須となる。病理組織学的に棘融解を伴う表皮内水疱をみとめ、免疫学的に蛍光抗体直接法（DIF）にて表皮細胞間にIgGの沈着や、蛍光抗体間接法（IIF）にて表皮細胞間にIgG自己抗体を認める。また、enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA法［現在は多くの場合、chemiluminescent enzyme immunoassay（CLEIA法）］に移行している）にて自己抗体を検出する。また、重症度の判定としては現在、皮膚・頭皮・粘膜の皮疹を元に算出するPemphigus Disease Activity Index（PDAI）が主に用いられている2）。PDAIは急性期の病勢指標として優れており、また、治療維持期の病勢指標としては、ELISAもしくはCLEIA法による抗Dsg抗体価の追跡が有用である。しかし、抗Dsg抗体価は臨床的に寛解後も陽性のまま経過する場合も散見され、急性期に比し寛解期では陽性であっても低値となることが多いことが報告されているが5）、その値や経過は個人間によって異なるため、抗体価による評価は他症例との間でなく患者個々の経過の中で行うべきである。また、症状とELISAもしくはCLEIA法、DIF・IIFなどの検査間の乖離がみられる例もあり、病勢や経過の評価には総合的な判断が必要である。鑑別診断としては、水疱性類天疱瘡やDuhring疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症などを含む表皮下水疱症、また、TEN（toxic epidermal necrolysis）・Stevens-Johnson症候群を含む重症薬疹や伝染性膿痂疹、多型紅斑などが挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）天疱瘡の治療は治療導入期と治療維持期とに分かれる。治療導入期には、プレドニゾロン（PSL）が第1選択となり、重症から中等症ではプレドニゾロン1.0mg/kg/日の投与が標準的である。天疱瘡では初期治療が重要であり、ステロイド単剤で十分な効果が得られない場合には、速やかに免疫抑制剤やγグロブリン大量静注療法（intravenous immunoglobulin：IVIg）、二重膜濾過血漿交換療法（double filtration plasmapheresis：DFPP）を主流とする血漿交換、ステロイドパルス療法などの集中的治療を考慮すべきである。免疫抑制剤としては、アザチオプリンがガイドラインにて推奨度Bである他、シクロスポリン、シクロホスファミドなどがC1とされている2）。病勢が制御できた後の治療維持期においてはステロイドの減量を行い、PSL20mg/日以上では1～2週で1回に5～10mg/日、20mg/日以下では1～2ヵ月で1回に1～3mg/日を減量する。免疫抑制剤を併用している場合は、ステロイドを十分減量した後に免疫抑制剤を減量する。治療においては、PSL0.2mg/kg/日もしくは10mg/日以下で臨床的に症状を認めない状態、すなわち寛解を維持することを目標とする。4 今後の展望わが国において2010年に天疱瘡診療ガイドラインが作成され、診断、重症度、治療アルゴリズムなどが示された2）。治療導入期のDFPPやIVIgを含めた集中的治療が標準化した現在、適切な初期治療を行うことにより、多くの症例で寛解もしくは無症状の状態を維持することが可能となった。一方で、重症難治例や臨床的に寛解に至ってもステロイドを減量することが困難な例や再燃を繰り返す例が存在するのも事実である。近年、天疱瘡の病態機序については、自己抗体による直接的な細胞接着障害の他、細胞内シグナルの活性化によるDsgの細胞内への取り込みや、抗原特異的T細胞およびB細胞、さらには制御性T細胞の病態への関与が知られるようになった6-9）。抗原特異的B細胞をターゲットとしたヒトCD20に対するモノクローナル抗体であるリツキシマブやキメラ自己抗体受容体T細胞を利用した治療は、より標的を絞った今後の治療として注目されている10-12）。天疱瘡に対する治療は目覚ましく発展しており、今後さらに予後が改善されることが期待されている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚科学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 天疱瘡（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報天疱瘡・類天疱瘡友の会（患者とその家族および支援者の会）1）難病情報センター 天疱瘡2）天谷雅行ほか. 日皮会誌. 2010;120:1443-1460.3）込山悦子,池田志斈. 日皮会誌. 2008;118:1977-1979.4）Kakuta R, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;6:1324-1330.5）Kwon EJ, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:1070-1075.6）Jolly PS, et al. J　Biol Chem. 2010;285:8936-8941.7）Takahashi H, et al. J Clin Invest. 2011;121:3677-3688.8）Takahashi H, et al. Int immunol. 2019;31:431-437.9）Schmidt T, et al. Exp Dermatol. 2016;25:293-298.10）Joly P, et al. N Engl J Med. 2007;57:545-552.11）Ellebrecht CT, et al. Sience. 2016;353:179-184.12）Joly P, et al. Lancet. 2017;389:2031-2040.公開履歴初回2021年12月16日

　複数の治療歴のある転移を有するHER2陽性乳がんに対し、新規の抗HER2抗体薬物複合体（ADC）であるtrastuzumab-duocarmazine （SYD985）は、従来の標準治療に比較し、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長することが示唆された。これは国際共同第III相比較試験であるTULIP試験の結果で、スペイン・Hospital Universitari Vall d’HebronのCristina Saura Manich氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表された。SYD985はトラスツズマブにアルキル化剤であるduocarmazineを結合したADC薬である。・対象：T-DM1または2レジメン以上の抗HER2の治療歴のあるHER2陽性の局所進行または転移を有する症例 437例・試験群：SYD985（1.2mg/kg）を3週ごとに投与（SYD群 291例）・対照群：主治医の選択治療（PC群 146例）治療レジメンはラパチニブ＋カペシタビン、トラスツズマブ＋カペシタビン、トラスツズマブ＋ビノレルビン、トラスツズマブ＋エリブリンから選択・評価項目［主要評価項目］中央判定によるPFS［副次評価項目］主治医評価による無イベント生存期間（EFS）と全生存期間（OS）、奏効率、QOL　主な結果は以下のとおり。・症例の前治療ライン数の中央値はSYD群が4、PC群が5であった。内訳は、86～89％がトラスツズマブかT-DM1、58～61％がペルツズマブ、1～7％がtucatinib、margetuximab、T-DXdであった。・年齢中央値はSYD投与群が56歳、PC群は58歳であった。・中央判定によるPFS中央値は、SYD群が7.0ヵ月、PC群が4.9ヵ月で、ハザード比（HR）は0.64（95％信頼区間[CI]：0.49～0.84）、p＝0.002と統計学的に有意であった。・主治医判定によるPFS中央値は、SYD群が6.9ヵ月、PC群が4.6ヵ月で、HRは0.60（95％CI：0.47～0.74）、p＜0.001であった。・初回中間解析でのOS中央値は、SYD群が20.4ヵ月、PC群が16.3ヵ月、HRは0.83（95％CI：0.62～1.09）、p＝0.153であった。・奏効率はSYD群27.8％、PC群29.5％と、両群間に有意な差はなかった。・頻度の高い治療関連有害事象は、SYD群では結膜炎（全Grade：38.2％、Grade3以上：5.6％）、角膜炎（全Grade：38.2％、Grade3以上：12.2％）であった。PC群では、下痢（全Grade：35.8％、Grade3以上：2.2％）、好中球減少（全Grade：24.1％、Grade3以上：18.2％）であった。・さらに、SYD群で間質性肺炎/肺臓炎が7.6％（Grade3以上：2.4％）に認められた。間質性肺炎/肺臓炎により治療中止となったのは5.2％、減量が行われたのは2.1％の症例であった。　最後に演者は「SYD985は、複数の治療歴のある転移を有するHER2陽性乳がんに対する新しい治療オプションとなり得る」と結んだ。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前療法としてのカルボプラチン＋パクリタキセル療法が、長期予後追跡の結果、無イベント生存期間（EFS）を改善することが示唆された。これは大規模臨床試験のBrighTNess試験の結果であり、ドイツ・German Breast Group（GBG）のSibylle Loibl氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表された。　本試験は、国際共同の第III相比較試験であり、すでに主要評価項目である病理学的奏効率（pCR率）については2018年に報告済みである。今回は長期予後のEFSと全生存期間（OS）に関する報告。・対象：gBRCAの判定結果を有するStage2/3のTNBC症例（634例）・試験群：（1）カルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib（PARP阻害薬）の併用（CPV群）（2）カルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparibのプラセボ（CP群）・対照群：パクリタキセル＋カルボプラチンのプラセボ＋veliparibのプラセボ（P群）カルボプラチンはAUC 6mg/mL/分を3週ごとに、パクリタキセルは80mg/m2を1週ごとに投与し、共に16週間以内に投与完了。併用するveliparibは50mg/日（内服）。この3群の投与後はすべての群で、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）を4サイクル追加投与し、その2～8週間後に手術を施行。・評価項目［主要評価項目］pCR率［副次評価項目］EFSとOS、安全性（2次発がんの検討含む）　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は約50歳、gBRCA変異ありは約15％、N0症例は約58％であった。・観察期間中央値4.5年時点で、3群ともに50%EFS期間に到達しておらず、CPV群のP群に対するEFSハザード比（HR）は0.63（95％信頼区間[CI]：0.43～0.92）、p＝0.02であった。CP群のHRは0.57（95％CI：0.36～0.91）、p＝0.02であった。CPV群とCP群間ではHRは1.12（95％CI：0.72～1.72）、p＝0.62であった。・pCRが得られた症例のEFSは、gBRCA変異状況に関係なく、pCRが得られなかった患者に比べて良好であった。HRは0.26（95％CI：0.18～0.38）、p＜0.0001であった。・OSに関しては、死亡はCPV群が38/316例で12％、CP群16/160例の10％、P群では22/158例で14％であった。CPV群のP群に対するHRは0.82（95％CI：0.48～1.38）、p＝0.45で、CP群はHR 0.63（95％CI：0.33～1.21）、p＝0.17、CPV群とCP群間ではHR 1.25（95％CI：0.70～2.24）、p＝0.46であった。・骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病を含む2次発がんの発生頻度は3群間で大きな差はなかった（0～4％）。　演者は、「TNBCの術前療法としてのveliparibの追加は有用ではなかったが、従来のパクリタキセル＋AC療法にカルボプラチンを追加する意義は大きかった。さらにこれはgBRCAステータスには無関係であった」と締めくくった。

　lurbinectedinは小細胞肺がん（SCLC）において、3.2mg/m2用量の単剤で、米国で承認されている。　in vitroでは、lurbinectedinとドセタキセルの併用による相乗効果が確認されている。この結果を基に、第I相用量拡大試験が行われ、lurbinectedin 2mg/m2とドセタキセル40mg/m2とトポテカンまたはCAV（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン）の併用が有望な効果を示した1）。　WCLC2021では、小細胞肺がんに対する、lurbinectedin 2mg/m2とドセタキセル（またはCAV）の併用を評価する第III相試験ATLANTISの結果が発表された。　併用群は対照群に匹敵する有効性を示したが、主要評価項目は達成できなかった。・対象：2次治療のSCLC・試験群：lurbinectedin 2mg/m2 ＋ドセタキセル40mg/m2 3週ごと・対照群：トポテカン1.5mg/m2day1～5 3週ごとまたはCAV 3週ごと・評価項目：全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はlurbinectedin併用群8.6ヵ月に対し、トポテカン（またはCAV）群は7.6ヵ月であった（HR：0.967、p＝0.7032 )。・独立評価委員会評価のPFS中央値は4.4ヵ月対4.0ヵ月であった（HR：0.831、p＝0.0437）。・12ヵ月PFS率は10.8％対4.4％であった（p＝0.0129）。・全Gradeの有害事象（AE）発現率はlurbinectedin併用群88.4％に対し、トポテカン（またはCAV）群は92.0％であった。・Grade3以上のAEは47.2％対75.4％と、lurbinectedin群ではGrade1～2が多かった。・lurbinectedin併用群で多くみられた有害事象は貧血14.5％、好中球減少37.0％、血小板減少13.1％であった。　lurbinectedinとドセタキセルの併用は主要評価項目は未達であったが、対照群に匹敵する有効性を示した。安瀬寧については、対照群よりも良好な結果を示した。

新しい抗がん剤が続々と臨床に登場しています。厚生労働大臣によって承認された新医薬品のうち、抗悪性腫瘍用薬の数はこの3年で36もありました1)。効能追加は85もあり、新しい治療薬が増え、それらの適応も拡大しています。しかし、そのほとんどの薬剤は循環器疾患に注意して使う必要があり、そのうえで拠り所になるのが添付文書です。医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページの医療用医薬品情報検索画面2)から誰でもダウンロードできます。警告、禁忌、使用上の注意…と読み進めます。さらに、作用機序や警告、禁忌の理由を詳しく知りたいときは、インタビューフォーム（IF）を開きます。循環器医ががん診療に参加する際には、患者背景や治療薬のことをサッと頭に入れる必要がありますが、そんな時に便利です。前置きが長くなりましたが、今回は時間のない皆さまのために、添付文書の『警告』『禁忌』『重要な基本的注意』に循環器疾患を含んでいる抗がん剤をピックアップしてみました。『警告』に書かれていること（表1）の薬剤では重篤例や死亡例が報告されていることから、投与前に既往や危険因子の有無を確認のうえ、投与の可否を慎重に判断することを警告しています。infusion reaction、静脈血栓症、心不全、心筋梗塞や脳梗塞などの動脈血栓症、QT延長、高血圧性クリーゼなどが記載されています。副作用に備え観察し、副作用が起きたら適切な処置をし、重篤な場合は投与を中止するように警告しています。（表1）画像を拡大するこうした副作用でがん治療が中止になれば予後に影響するので、予防に努めます。『警告』で最も多かったのはinfusion reactionですが、主にモノクローナル抗体薬の投与中や投与後24時間以内に発症します。時に心筋梗塞様の心電図や血行動態を呈することもあり、循環器医へ鑑別診断を求めることもあります。これらの中には用法上、予防策が講じられているものもあり、推奨投与速度を遵守し、抗ヒスタミン薬やアセトアミノフェン、副腎皮質ステロイドをあらかじめ投与して予防します。過敏症とは似て非なる病態であり、発症しても『禁忌』にはならず、適切な処置により症状が治まったら、点滴速度を遅くするなどして再開します。学会によってはガイドラインで副作用の予防を推奨してるところもあります。日本血液学会の場合、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを含む免疫調節薬（iMiDs：immunomodulatory drugs）による治療では、深部静脈血栓症の予防のために低用量アスピリンの内服を推奨しています3)。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）では、アントラサイクリンやトラスツズマブを含む治療では、心不全の進行予防に心保護薬（ACE阻害薬、ARB、および/またはβ遮断薬）を推奨しています。スニチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどの抗VEGF薬を含む治療では、血圧の管理を推奨しています4)。『禁忌』に書かれていること『禁忌』には、「本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者」が必ず記されています。禁忌に「心機能異常又はその既往歴のある患者」が記されているのは、アントラサイクリン系の抗がん剤です。QT延長や、血栓症が禁忌になるものもあります。（表2）画像を拡大するここで少し注意したいのは、それぞれの副作用の定義です。たとえば「心機能異常」とは何か？ということです。しばしば、がん医療の現場では、左室駆出率（LVEF）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値だけが、一人歩きをはじめ、患者の実態とかけ離れた判断が行われることがあります。循環器医ががん患者の心機能を検討する場合、LVEFやBNPだけではなく、症状や心電図・心エコー所見や運動耐容能などを多角的に捉えています5)。心機能は単独で評価できる指標はないので、LVEFやBNP値だけで判断せず、心機能を厳密かつ多面的に測定して総合的に評価することをお勧めします。添付文書によく記載されている「心機能異常」。漠然としていますが、これの意味するところを「心不全入院や死亡のリスクが高い状態」と、私は理解しています。そこで、「心機能異常」診断の乱発を減らし、患者ががん治療から不必要に疎外されないよう努めます。その一方で、心保護薬でがん治療による心不全のリスクを最小限に抑えるチャンスを逃さないようにもします。上述の定義のことは「血栓症」にも当てはまります。血栓症では下腿静脈の小血栓と肺動脈本管の血栓を一様には扱いません。また、下肢エコーで見つかる米粒ほどの小血栓をもって血栓症とは診断しません。そこそこの大きさの血栓がDOACなどで制御されていれば、血栓症と言えるのかもしれませんが、それでも抗がん剤を継続することもあります。QT延長は次項で触れます。『重要な基本的注意』に書かれていることー意外に多いQT延長『重要な基本的注意』で多かったのは、心機能低下・心不全でした。アントラサイクリン系薬剤、チロシンキナーゼ阻害薬、抗HER2薬など25の抗がん剤で記載がありました。これらの対応策については既に本連載企画の第1～4回で取り上げられていますので割愛します。（表3）その1画像を拡大する（表3）その2画像を拡大する意外に多かったのは、QT延長です。21種類もありました。QT間隔（QTc）は男性で450ms、女性で460ms以上をQT延長と診断します。添付文書では「投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査 （カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、 患者の状態を十分に観察する」などと明記され、血清の電解質の補正が求められます。とくに分子標的薬で治療中の患者の心電図でたびたび遭遇します。それでも重度の延長（QTc＞500ms）は稀ですし、torsade de pointes（TdP）や心臓突然死はもっと稀です。高頻度にQT延長が認められる薬剤でも、新薬を待ち望むがん患者は多いため、臨床試験で有効性が確認されれば、QT延長による心臓突然死の回避策が講じられた上で承認されています。測定法はQTcF（Fridericia法）だったりQTcB（Bazett法）だったり、薬剤によって異なりますが、FMS様チロシンキナーゼ3-遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）変異陽性の急性骨髄性白血病治療薬のキザルチニブのように、QTcFで480msを超えると減量、500msを超えると中止、450ms以下に正常化すると再開など、QT時間次第で用量・用法が変わる薬剤があるので、測定する側の責任も重大です。詳細は添付文書で確認してみてください。抗がん剤による心臓突然死のリスクを予測するスコアは残念ながら存在しません。添付文書に指示は無くても、循環器医はQTが延長した心電図ではT波の面構えも見ます。QT dispersion（12誘導心電図での最大QT間隔と最小QT間隔の差）は心室筋の再分極時間の不均一性を、T peak-end時間（T波頂点から終末点までの時間）は、その誘導が反映する心室筋の貫壁性（心内膜から心外膜）の再分極時間のバラツキ（TDR：transmural dispersion of repolarization）を反映しています。電気的不均一性がTdP/心室細動の発生源になるので注意しています。詳細については、本編の参考文献6）～8）をぜひ読んでみてください。3つ目に多かったのはinfusion reactionで、該当する抗がん剤は17もありました。抗体薬の中には用法及び用量の項でinfusion reaction対策を明記しているものの、『重要な基本注的意』に記載がないものがあるので、実際にはもっと多くの抗がん剤でinfusion reactionに注意喚起がなされているのではないでしょうか。血圧上昇/高血圧もかなりありますが、適正使用ガイドの中に対処法が示されているので、各薬剤のものを参考にしてみてください。そのほかの心臓病についても同様です。なお、適正使用ガイドとは、医薬品リスク管理計画（RPM：Risk Management Plan）に基づいて専門医の監修のもとに製薬会社が作成している資料のことです。抗がん剤だけではない、注目の新薬にもある循環器疾患についての『禁忌』今年1月、経口グレリン様作用薬アナモレリン（商品名：エドルミズ）が初の「がん悪液質」治療薬としてわが国で承認されました。がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています。その本質はタンパク質の異常な異化亢進であり、“病的なるい痩”が、がん患者のQOLやがん薬物療法への忍容性を低下させ、予後を悪化させます。アナモレリンは内服によりグレリン様作用を発揮し、がん悪液質患者の食欲を亢進させ、消耗に対抗します。切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんのがん悪液質患者のうち、いくつかの基準をクリアすると使用できるので、対象となる患者が多いのが特徴です。一方、添付文書やインタビューフォームを見ると、『禁忌』には以下のように心不全・虚血・不整脈に関する注意事項が明記されています。「アナモレリンはナトリウムチャネル阻害作用を有しており、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症又は高度の刺激伝導系障害（完全房室ブロック等）のある患者では、重篤な副作用を起こすおそれがあることから、これらの患者を禁忌に設定した」9)。また、『重要な基本的注意』には、「心電図異常（顕著なPR間隔又はQRS幅の延長、QT間隔の延長等）があらわれることがあるので注意すること」とあります。ピルシカイニド投与時のように心電図に注意が必要です。実際、当院では「アナモレリン投与中」と書かれた心電図の依頼が最近増えています。薬だけではない!?注目の新治療にもある循環器疾患につながる『警告』免疫の知識が今日ほど国民に浸透した時代はありません。私たちの体は、病原体やがん細胞など、本来、体の中にあるべきでないものを見つけると、攻撃して排除する免疫によって守られていることを日常から学んでいます。昨今のパンデミックにおいては、遺伝子工学の技術を用いてワクチンを作り、免疫力で災禍に対抗しています。がん医療でも遺伝子工学の技術を用いて創薬された抗体薬を使って、目覚ましい効果を挙げる一方で、アナフィラキシーやinfusion reaction、サイトカイン放出症候群（CRS：cytokine release syndrome）などの副作用への対応に迫られています。免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大に伴い、自己免疫性心筋炎など重篤な副作用も報告されており、循環器医も対応に駆り出されることが増えてきました（第5回参照）。チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）は、採取した患者さんのT細胞を遺伝子操作によって、がん細胞を攻撃する腫瘍特異的T細胞（CAR-T細胞）に改変して再投与する「ヒト体細胞加工製品」です。PMDAホームページからの検索では、医療用「医薬品」とは別に設けてある再生医療等「製品」のバナーから入ると見つかります。「再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病」と「再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫」の一部に効果があります。ノバルティスファーマ株式会社のホームページで分かりやすく説明されています10)。この添付文書で警告しているのはCRSです。高頻度に現れ、頻脈、心房細動、心不全が発症することがあります。緊急時に備えて管理アルゴリズムがあらかじめ決められており、トシリズマブ（ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体、商品名：アクテムラ）を用意しておきます。AlviらはCAR-T細胞治療を受けた137例において、81名（59％）にCRSを認め、そのうち54例（39％）がグレード2以上で、56例（41％）にトシリズマブが投与されたと報告しています11)（図）。（図）画像を拡大するトロポニンの上昇は、測定患者53例中29例（54％）で発生し、LVEFの低下は29例中8例（28％）で発生しました。いずれもグレード2以上の患者でのみ発生しました。17例（12％）に心血管イベントが発生し、すべてがグレード2以上の患者で発生しました。その内訳は、心血管死が6例、非代償性心不全が6例、および不整脈が5例でした。CRSの発症から、トシリズマブ投与までの時間が短いほど、心血管イベントの発生率が低く抑えられました。これらの結果は、炎症が心血管イベントのトリガーになることを改めて世に知らしめました。おわりに本来であれば添付文書の『重大な副作用』なども参考にする必要がありますが、紙面の都合で割愛しました。腫瘍循環器診療ハンドブックにコンパクトにまとめてありますので、そちらをご覧ください12)13)。さまざまな新薬が登場しているがん医療の現場ですが、心電図は最も手軽に行える検査であるため、腫瘍科と循環器科の出会いの場になっています。QT延長等の心電図異常に遭遇した時、循環器医はさまざまな医療情報から適切な判断を試みます。しかし、新薬の使用経験は浅く、根拠となるのは臨床試験の数百人のデータだけです。そこへ来て私は自分の薄っぺらな知識と経験で患者さんを守れるのか不安になります。患者さんの一路平安を祈る時、腫瘍科医と循環器医の思いは一つになります。1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）新医薬品の承認品目一覧2）PMDA医療用医薬品 添付文書等情報検索3）日本血液学会編.造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版. 金原出版.2018.p.366.4）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190. 5）日本循環器学会編. 急性･慢性心不全診療ガイドライン2017年改訂版（班長：筒井裕之）.6）Porta-Sanchez A, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724.7）日本循環器学会編. 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017 年改訂版（班長：青沼和隆）8）呼吸と循環. 医学書院. 2016;64.（庄司 正昭. がん診療における不整脈－心房細動、QT時間延長を中心に）9）医薬品インタビューフォーム：エドルミズ®錠50mg（2021年4月 第2版）10）ノバルティスファーマ：CAR-T細胞療法11）Alvi RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74:3099-3108. 12）腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社. 2020.p.207-210.（森本 竜太. がん治療薬による心血管合併症一覧）13）腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.p.18-20.（岩佐 健史. 心機能障害/心不全 その他［アルキル化薬、微小管阻害薬、代謝拮抗薬など］）講師紹介

　2021年8月、ヤンセンファーマは抗CD38抗体「ダラキューロ配合皮下注（一般名：ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）、以下ダラキューロ」について、全身性ALアミロイドーシス治療における承認を取得したことを発表した。今回の承認は、未治療患者を対象に、ボルテゾミブ＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン（CBD）療法に対するダラキューロの上乗せ効果を評価した第III相試験ANDROMEDAの結果に基づいたもの。同社は9月2日にメディアセミナーを実施し、日本赤十字社医療センター骨髄腫アミロイドーシスセンターの鈴木 憲史氏と石田 禎夫氏が、病態の特徴や新薬による治療の展望について講演を行った。　最初に鈴木氏が全身性ALアミロイドーシスの疾患の病態について講演を行った。ALアミロイドーシスは血中にアミロイドと呼ばれる異常タンパク質が発現し、全身のさまざまな臓器に沈着して機能障害を起こす病気の総称で、死因は心臓死が多くを占める。日本では年間530人ほど、人口100万人あたり4.2人が罹患し、国内の総患者数は3,000人程度とされる指定難病である。　鈴木氏は「進行すると予後は悪く、透析が必要となる患者も多い。早期診断、早期治療が非常に重要だが、多くの医師は一生に一人の患者を診るかどうかで見逃されがち。確定診断までに診察した医師の数が5名以上の患者が30％いるなど、診断が遅れて悪化するケースが多い」と説明した。　さらに新規罹患者数について「指定難病の登録数は530人ほどだが、診断されずにいる人や診断されないまま亡くなる人もいると思われ、実際は年間800人ほどではないか」とした。「初診の主訴はむくみや舌肥大であることが多く、整形外科、循環器内科、消化器内科、腎臓内科、そして一般内科医にこの疾患を知ってもらい、早期発見につなげたい」とし、下記のような原因不明の症状がある患者には、血清フリーライトチェーンの検査を行って欲しい、と述べた。【診断時の主な臨床症状】心臓／うっ血性心不全、不整脈腎臓／尿蛋白、ネフローゼ症候群肝臓／肝肥大、肝不全消化管／難治性下痢、下血消化管穿孔イレウス神経／低血圧、神経障害その他／舌肥大、眼周囲の内出血【診断確定には】・骨髄で単クローン形式細胞の証明、腹壁脂肪組織と骨髄生検でのアミロイド検出、血清フリーライトチェーン（FLC）のκ/λ比で確定　続いて石田氏が、「従来の全身性ALアミロイドーシスの治療はメルファラン＋デキサメタゾンまたは自家末梢血幹細胞移植で、移植不適の患者にできることは限られていた。ANDROMEDA試験の結果では、心アミロイドーシスや高齢者など予後不良が予測される群でも高い有効性が報告されており、さらに自家末梢血幹細胞移植における完全奏効（CR）＋部分奏効（VGPR）率は70％前後なのに対し、ダラキューロ上乗せ群は79％と同等以上で、今後は日本を含めた世界のALアミロイドーシスの移植不適患者に対する標準療法はCBD＋ダラキューロになり、移植適応患者にも導入療法として検討されるだろう」とまとめた。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するデュルバルマブ＋化学療法の術前治療の予後に関する有望な結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、ドイツ・German Breast Group（GBG）のSibylle Loibl氏から報告された。　本試験（GeparNUEVO試験）は、ドイツの臨床試験グループ（GBGとAGO-B）により実施された多施設共同のプラセボ対照第II相無作為化比較試験である。すでに2019年に、その主要評価項目である病理学的奏効率（pCR率）については報告されており、今回はその生存期間に関する追加報告である。・対象：腫瘍径2cm以上の未治療のTNBC（閉経状況、リンパ節転移状況は問わず）・試験群：デュルバルマブ1,500mg 4週ごと＋nab-パクリタキセル125mg/m2/週 12週→針生検→デュルバルマブ1,500mg 4週ごと＋エピルビシン・シクロホスファミド（EC）2週ごと8週→手術（Durva群：88例）・対照群：上記投与スケジュールと同様にデュルバルマブのプラセボを投与（化学療法は実薬投与）（Pla群：86例）・評価項目：［主要評価項目］pCR率（完全に残存腫瘍のないypT0 ypN0での割合）［副次評価項目］無浸潤疾患生存期間（iDFS）、遠隔無再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー検索など　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値49.5歳、N+が約30%、核異型度3が約80％、デュルバルマブやプラセボの単剤投与歴ありが67%あった。・追跡期間中央値43.7ヵ月時点での3年iDFS率は、Durva群85.6%、Pla群77.2％、ハザード比（HR）は0.48（95％信頼区間[CI]：0.24～0.97）、p＝0.0398、3年OS率は、Durva群95.2％、Pla群83.5%、HRは0.24（95％CI：0.08～0.72）、p＝0.0108と、Durva群で有意に良好であった。・各群においてpCRが得られた症例と、得られなかった症例のOSを3年OS率でみると、Pla群ではnon-pCR例78.8%、pCR例88.9%、Durva群ではnon-pCR例92.0％、pCR例100%と、いずれの群でもpCR獲得症例で予後が良好であった（HR：0.27、p＝0.012）。・これはiDFSでもDDFSでも同様の結果であった。　演者のLoibl氏は「TNBCへの術前化学療法へのデュルバルマブの併用は、DFS、OS共に有意に延長することが判明した。しかし、免疫チェックポイント阻害薬（CPI）によるpCR獲得例と長期予後との関連性や、CPIを用いた術後療法についてはさらなる検討が必要である」と述べた。

今回のおはなし連載の第2回は、大倉先生によるアントラサイクリン心筋症についての解説でした。今回のテーマはHER2阻害薬の心毒性です。なかでもトラスツズマブが有名ですが、それ以外にもHER2阻害薬はあるんですよ。今回はその心毒性が起こる機序や病態の特徴について、概要を説明します。HER2阻害薬では、日頃からの心血管リスク因子の適切な管理がとても大事になります。HER2ってそもそも何？HER2はヒト上皮成長因子受容体（EGFR：human epidermal growth factor receptor）に似た受容体型チロシンキナーゼで、ヒトEGFR関連物質2 （human EGFR-related protein 2）を略してHER2と命名されました。別名でErbB2とも表現され、こちらはヒト以外に齧歯類なども含めた対象となります。正常細胞においてHER2は細胞増殖や分化の調節に関わる重要なシグナル伝達分子として働いており、そのHER2遺伝子発現の増幅、遺伝子変異ががん化に関わります。HER2遺伝子は唾液腺がん、胃がん、乳がん、卵巣がんで発現が見られ、現在ではHER2陽性タイプの乳がん、胃がんに対してHER2阻害薬が臨床で使われています。一方、HER2は心臓や神経にも存在します。これらの臓器でもHER2は細胞分化や増殖に関わり、HER2阻害薬により心臓では心筋細胞障害が生じ心毒性を発症する事になります。心筋特異的にErbB2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスでは、出生するものの拡張型心筋症様の病態を呈し、心筋細胞のアポトーシスが観察され、大動脈縮窄術による後負荷増大で容易に心不全に陥り、高率に死亡する事が報告されています。そして、このコンディショナルノックアウトマウス由来の心筋細胞はアントラサイクリンへの感受性が亢進していたことから、ErbB2が生体において病的ストレスからの心保護に必須な分子と考えられています1)。つまり、乳がん治療でのアントラサイクリンとトラスツズマブとの逐次治療において、アントラサイクリンによりダメージを受けた心筋細胞がトラスツズマブによりその修復が阻害されると言う仕組みが考えられています（図1）2)。（図1）アントラサイクリンおよびトラスツズマブの逐次療法における心筋障害のイメージ画像を拡大するHER2阻害薬の種類分子標的薬に属するHER2阻害薬は、HER2タンパクを持つがんに対して投与され、とくに乳がん治療でよく用いられていますが、胃がんなどでも使われています。中でも抗体薬のトラスツマブが有名ですが、それ以外にも抗体薬のペルツズマブ、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）かつ二標的キナーゼ阻害薬（EGFRおよびHER2）のラパチニブ、そしてトラスツズマブと殺細胞性抗がん剤との抗体薬物複合体（ADC）のトラスツズマブ-エムタンシン（T-DM1）やトラスツズマブ-デルクステカンも最近登場しています。T-DM1はトラスツズマブによるHER2シグナル伝達阻害作用だけでなく、化学療法薬であるエムタンシン（DM1）をがん細胞内部に直接送達させ、がん細胞を破壊する作用も併せ持ちます。これらADCである新規のHER2阻害薬は従来のものと比較して、心毒性の発生頻度が少ない事が報告されています3)。（表1）HER2陽性乳がんで使用できる分子標的薬画像を拡大するHER2阻害薬による心毒性の機序HER2阻害薬が心筋細胞上のHER2（ErbB2）受容体を選択的にブロックする事で、いわゆる“心筋細胞の栄養”とも言えるneureglin（NRG）のErbB4-ErbB2二量体を介した心筋細胞への結合を阻害します。その結果、心筋細胞の生存や保護に関わるシグナル伝達を阻害し細胞ダメージを来すと言われています。とくに、HER2受容体はアントラサイクリン投与後の心筋細胞に代償的にアップレギュレートして発現する事が報告されており、その発現はアントラサイクリン投与後の心筋細胞のダメージへの保護、生存に寄与すると言われています。それゆえ、とくにアントラサイクリン投与後の心筋細胞修復機構の障害が生じ、心筋傷害が助長されると言われています（図1、図2）4)。（図2）HER2阻害薬による心毒性の機序画像を拡大するHER2阻害薬関連心毒性のリスク因子は？HER2阻害薬関連心毒性のリスク因子を下の表に示しています（表2）5)。アントラサイクリンの併用または治療歴、心不全の既往、高血圧や虚血性心疾患の合併、胸部放射線治療の併用により心毒性発現のリスクが高まります。この表から、通常の心血管リスク因子がHER2阻害薬関連心毒性にも重大なリスク因子となる事が分かります。そのため、通常の心血管リスク管理が薬剤性心毒性管理においてものすごく重要です。（表2）HER2阻害薬のリスク因子HER2阻害薬による心毒性の特徴と病態管理HER2阻害薬による心不全の発生頻度について、初期の解析によるとアントラサイクリンやシクロホスファミドとトラスツズマブを同時投与すると27％と高率であると報告されました6)。そして、逐次療法では1～4.1％で心不全症状、4.4～18.6％で左室駆出率（LVEF）の低下を来すと言われています。報告によれば逐次療法でも8.7％でNYHAIII度からIV度の心不全が発症しており、およそ3ヵ月毎の定期的な心機能評価が推奨されます7)。HER2阻害薬による心毒性の特徴は、左室機能低下後のHER2阻害薬の休薬により約2～4ヵ月程度で左室機能の改善がみられる事が多く、LVEF回復後にはHER2阻害薬の再投与検討も可能と考えられています。ただし、ここで注意が必要です。トラスツズマブ投与後に心不全症状を認めた患者の71%で半年後も左室機能の回復が得られなかったと言う報告もあります8)。われわれ臨床家の間では、約20～30%の症例で心機能低下が遷延すると考えられています。HER2阻害薬の休薬で左室機能の回復が得られる可能性はあるものの、心毒性がみられた際にはACE阻害薬（エナラプリル）やβ遮断薬（アーチストなど）による心保護薬の投与を行うことが望ましいと考えます。しかし、心保護薬の長期的継続について、とくに心機能が回復した症例に対する長期的心保護治療継続の妥当性については明らかにはされていません。筆者の個人的な対策ではありますが、左室機能低下を来していた時のトロポニン上昇度や心エコーにおける低心機能の程度などの患者病態、そして心血管リスク因子の保有状況などを考慮し、患者に応じて長期的な心保護管理の継続を行っています。スクリーニングのタイミング最後に、ヨーロッパ臨床腫瘍学会（ESMO）から2020年に発表されたESMO consensus recommendationsを紹介します（図3）9)。がん治療前から心機能を確認し、高リスクであれば循環器医へ相談、がん治療開始後も3ヵ月毎に心機能をフォローし心配な所見があれば適宜循環器医に相談をすると良いと思います。がん治療中の心血管毒性の管理において、がん治療医と循環器医との良好な連携は欠かせません。（図3）CTRCD［がん治療関連心機能障害］の管理アルゴリズム―ESMO consensus recommendations 2020―画像を拡大する1）Crone SA, et al. Nat Med. 2002;8:459-465.2）Ewer MS, et al. Nat Rev Cardiol. 2015;12:547-558.3）Verma S, et al. New Engl J Med. 2012;367:1783-1791.4）Lenneman CG, et al. Circ Res. 2016;118:1008-1020.5）Lyon AR, et al. Eur J Heart fail. 2020;22:1945-1960.6）Nemeth BT, et al. Br J Pharmacol. 2017;174:3727-3748.7）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.8）Tan-Chiu E, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7811-7819.9）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190.講師紹介

　アストラゼネカは、慢性リンパ性白血病（CLL）に対する選択的ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬アカラブルチニブ（商品名：カルケンス）の国内承認を受け、3月11日にプレス向けのセミナーを行った。この承認は、再発または難治性CLL患者を対象に、標準化学療法とアカラブルチニブを比較した国際共同第III相試験（ASCEND）において、アカラブルチニブの有効性と安全性が認められたことを受けたものとなる。　CLLは白血病の中で、リンパ系幹細胞が比較的時間をかけてがん化するものを指す。CLLや地域による発症頻度の差が大きく、米国では10万人あたり3.5人だがアジア諸国では少なくなり、日本においては10万人あたり0.2人（いずれも2008年調査）と比較的稀な疾患だ。CLLはB細胞性悪性腫瘍で、アカラブルチニブはB細胞に多く発現するブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を標的とし、腫瘍細胞の生存と増殖を阻害する。　セミナーの中で、公益財団法人がん研究会有明病院 血液腫瘍科の丸山 大氏がCLLの病態と現在の治療法について講演を行った。CLLの治療は、患者の年齢や予後不良因子である染色体欠失や遺伝子変異の有無によって、FCR（フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ）療法・BR（ベンダムスチン＋リツキシマブ）療法等の化学療法と、BCL2阻害薬やBTK阻害薬を使い分ける。近年の治療法の進化や新規薬剤の導入によって、初回・2次治療以降共に標準治療が明確には定まっていない状況だ。　丸山氏は「CLLは長期にわたる治療となることが多く、有効性と共に高い安全性が求められる。臨床現場では、新規薬剤となるアカラブルチニブをはじめ、各薬剤の特性や有害事象を見極めながら、使い分けや切り替えを行う必要があるだろう」と述べた。

　未治療の早期トリプルネガティブ（TN）乳がんの術前化学療法に、免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブの追加を検討したIMpassion031試験における患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・Brigham and Women's Hospital Dana-Farber Cancer InstituteのElizabeth A. Mittendorf氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　本試験では、18歳以上で未治療のStageII～IIIのTN乳がん患者333例を、アテゾリズマブ（840mg、2週ごと）＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ群）またはプラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ群）に1対1で無作為に割り付けた。12週間（3サイクル）投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）との併用で8週間（2サイクル）投与し、手術を実施した。術後、アテゾリズマブ群はアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと）を11回投与し、プラセボ群は経過観察を行った。主要評価項目の病理学的完全奏効（pCR）率については、PD-L1の有無にかかわらず、アテゾリズマブ群が57.6%とプラセボ群41.1%に比べて有意に改善（p＝0.0044）したことがすでに報告されている。　患者報告アウトカムの測定は、EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30（QLQ-C30）およびFunctional Assessment of Cancer Therapy-General（FACT-G）single item GP5の質問票を用いて、術前療法および術後療法の各サイクルのベースライン・1日目・治療終了時、観察期間には1年目は3ヵ月ごと、2～3年目は6ヵ月ごと、その後は年に1回実施した。　主な結果は以下のとおり。・両群のQLQ-C30完了率（ITT解析）は、ベースラインは100％、術前療法期間では90％以上、術後療法期間（16サイクルまで）では89％以上、GP5完了率は、ベースライン（2サイクル1日目）で98％以上、術前療法期間および術後療法期間で88％以上であった。・ベースラインの平均値（95％CI）は、身体機能がアテゾリズマブ群91%（89～93）、プラセボ群90%（88～92）、役割機能がアテゾリズマブ群89%（86～93）、プラセボ群89%（86～92）、健康関連（HR）QOLがアテゾリズマブ群79%（76～82）、プラセボ群76%（73～79）と高かった。・16サイクルまでの治療評価期間、観察期間を通じ、身体機能、役割機能、HRQOLの平均値とベースライン値からの平均変化は両群で類似していた。・平均身体機能は、両群で3～5サイクル目の術前療法期間中に臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、7サイクル目の開始を安定させた。・平均役割機能は、アテゾリズマブ群では2サイクル目から、プラセボ群では3サイクル目から5サイクル目までの術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、プラセボ群のみ9サイクル目で安定した。・平均HRQOLは、両群で3～5サイクル目の術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間で回復し、6サイクル目から安定した。・術前療法期間の疲労、下痢、悪心・嘔吐は、機能およびHRQOLにおけるベースライン値からの平均および平均変化と類似した傾向で、両群とも5サイクルを通じて悪化した。術後療法期間の平均症状スコアは、疲労を除いて両群ともベースラインと同様であった。　Mittendorf氏は、「両群の治療関連症状は類似しており、化学療法へのアテゾリズマブの追加は新たな副作用はみられず忍容性があった。この解析結果から、nab-パクリタキセル後にACを投与する術前化学療法にアテゾリズマブを追加することで、患者に新たな治療負担を与えることなくpCRを改善することが示された」と述べた。