インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問5（続き）　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）質問１　質問２　質問３　質問４　質問５（その1）前回はリスク比とオッズ比の違いについて解説しました。今回は、実際にオッズ比を使うシーンをイメージしながら解説していきます。■コホート研究とケースコントロール研究を知る！前回の解説で、オッズ比について何となくわかっていただけたと思います。しかし、リスク比のほうが使い勝手がよいように思われた方も多いのではないでしょうか？では、なぜオッズ比が臨床研究で使われるのかというと、それなりにオッズ比の活用法があるからです。代表的な臨床研究として、「コホート研究」と「ケースコントロール（症例対照）研究」がありますが、後者の研究で集めたデータを解析する場合、リスク比は不可、オッズ比は可だといわれています。このことを説明する前に、「コホート研究」と「ケースコントロール研究」とは何かを簡単に説明しておきましょう。臨床研究は「前向き」か「後ろ向き」かで分けることができ、コホート研究は前向きの研究、ケースコントロール研究は後ろ向きの研究とされています。具体例で説明していきましょう。たとえば、喫煙の有無と不整脈の有無の関連性を調べたいとします。1）コホート研究不整脈がない人をランダムに400人抽出し、今までに喫煙をしたことがあるかどうかを調査し、その後の2年間において、喫煙の有無別に不整脈が発生したかどうかを追跡調査します。調査開始時点では不整脈は発生しておらず、それから2年後（未来）に不整脈の発生を調べます。このような研究をコホート研究といいます。この研究は2年後の未来へ向かって調べる研究であり、「前向き」の研究といいます。2）ケースコントロール研究不整脈があると診断された200人とランダムに選んだ健康な成人200人について、過去の喫煙の有無を調査します。すでに不整脈があると診断された人と健康な成人がいて、その時点から過去にさかのぼって、喫煙をしていたかどうかを調べます。このような研究をケースコントロール研究といいます。この研究は過去へ向かって調べる研究であり、「後ろ向き」の研究といいます。この2つの研究の違いを、原因と結果という因果関係からみてみましょう。上記の例では、喫煙の有無が原因変数で不整脈が結果変数です。コホート研究は、未来の結果変数（不整脈の有無）を調べる研究であり、ケースコントロール研究は過去の原因変数（喫煙の有無）を調べる研究となります。それでは、ケースコントロール研究で集めたデータを解析する場合、「リスク比は不可、オッズ比は可だ」ということについて説明します。■ケースコントロール研究ではオッズ比が使われる！表のデータを、ケースコントロール研究（後ろ向き研究）で集めたデータということにします。表　ケースコントロール研究で集めたデータの分割この表において、喫煙者が不整脈になるリスクは56％です。この数値から、一般的に、喫煙する人が不整脈となるリスクが5割を超えている、といってもよいでしょうか？この事例は、ケースコントロール研究で集めたデータという設定です。ケースコントロール研究で、喫煙が不整脈の要因になっているかどうかを検討するには、まず「ケース」として、不整脈と診断された人のデータを収集し、その一人ひとりのカルテや、本人・ご家族に聞き取り調査などを行い、喫煙していたかどうかを調べます。また、「コントロール」として、不整脈ではない人を適当な人数集めてきて、その人たちが喫煙をしていたかどうかを調べます。つまり、入手可能なデータは、「不整脈になった人の何％が喫煙していたか」と「不整脈ではない人の何％が喫煙していたか」のデータとなります。ですから、ケースコントロール研究からは、「リスク比を算出するときの割り算の分子となる『喫煙者の何％が不整脈になったのか』」と「リスク比を算出するときの割り算の分母となる『非喫煙者の何％が不整脈になったのか』」のどちらのデータも入手することはできません。表の事例は不整脈があると診断された200人とランダムに選んだ健康な成人200人について、過去の喫煙の有無を調査したものです。したがって、全対象者における不整脈のリスクは200÷400の50％で、調査対象者のサンプリング（抽出）に依存します。サンプリングに依存しているリスクを用いてリスク比を計算するのは、大きな間違いとなります。このような理由から、ケースコントロール研究の場合は、影響要因かどうかを判断できるオッズ比を用いるのです。詳細は、『わかる統計教室　第2回　セクション4　“後ろ向き研究”で使える手法はオッズ比のみ』をご参照ください。今回のポイント1）“後ろ向き研究”で使える手法はオッズ比のみ！　リスク比は不可!!2）ケースコントロール研究では、オッズ比が使われる！インデックスページへ戻る

第34回：認知症の行動障害に対する非薬物的ケア監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 認知症は、高齢化社会を迎えている本邦では専門領域に関わらず、すべての医療者が対応を迫られる問題の1つと考えられます。日常診療の中では薬物療法が用いられますが、それだけで行動心理症状（BPSD）のコントロールや介護者の負担を減らすことは容易ではありません。今回取り上げた記事で、認知症の非薬物的ケアについて学び、患者の状況に合わせた支持的介入を考えるきっかけになればと思います。 以下、American Family Physician 2016年8月15日号より1) より認知症患者の15～75％に妄想や妄想誤認、幻覚、徘徊、攻撃的行動がみられるとされており、このような症状を行動心理症状（BPSD）と呼ぶ。認知症の行動心理症状は介護者と医療者に介護の課題をもたらすことになる。このような症状は、しばしば根本的な精神的苦痛や、痛み、せん妄、身体的な不快感を表す症状としてみられ、支持的方法で治療が可能であり、非薬物療法が第1選択である。＜患者の環境への介入＞非薬物治療を始めるにあたり、患者の環境を整え、毎日の日課を確立することが重要である。臨床医は、認知症の患者の行動の裏に隠れた根本的な原因を評価することが必要となる。患者が感じている身体的な不快さ（喉の渇き、飢え、痛み、排泄が困難になっていること、嘔気など）を介護者とともに評価し、治療すべきである。睡眠不足、倦怠感、抑鬱、孤独、退屈、易刺激性、社会的ストレスが感情的引き金となっているかもしれない。排泄や食事、服薬、睡眠、社会性を日常的に確立することが、身体的および感情的な症状のケアにつながる。環境調整で改善されないような行動に対しては、別の介入が必要になる。＜その他の非薬物的療法＞非薬物的療法は、治療介入の標的別に「認知」「感情」「行動」「刺激」の4つのアプローチに分類することができる。「認知」と「感情」に焦点を当てた介入には、認知刺激療法と回想療法、疑似刺激療法、確認療法などがある。認知刺激療法（cognitive stimulation therapy）は、定期的に計画された精神的に刺激のある活動を行っていく。回想療法（reminiscence therapy）では、患者がもう一人の別の患者やグループ内で過去の活動や出来事を回想していく。疑似刺激療法（simulated presence therapy）は、家族の声を録音して聴かせたりビデオを見せたりすることで、孤立に伴う行動異常を減らす効果があるとされている。確認療法（validation therapy）は、患者さんの失敗や問題行動を責めるのではなく、結果的に正しかった行動を褒めることで失敗を予防し、適切な行動に導いていく。「行動」に焦点を当てた治療は、応用行動分析学の手法である「消去」「分化強化」がある。行動異常を観察し、評価することに基づいて介入方法を導き出すことを目的とする。「刺激」に焦点を当てた介入としては鍼灸、アロマセラピー、光療法、マッサージ、音楽療法がある。その他の心理社会的介入としては、ペット療法や有酸素運動が挙げられる。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Reese TR, et al. Am Fam Physician. 2016;94:276-282.

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）治療後に病勢進行がみられた原発性肝細胞がんに対し、レゴラフェニブ（同：スチバーガ）の投与により、全生存期間が有意に延長したことが示された。無増悪生存期間や病勢進行までの期間についても、レゴラフェニブによる改善が認められた。スペイン・バルセロナ大学のJordi Bruix氏らが行った、第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月5日号で発表した。21ヵ国、573例を対象に試験　研究グループは2013年5月14日～2015年12月31日にかけて、21ヵ国152ヵ所の医療機関を通じて、原発性肝細胞がんでソラフェニブ最大投与量（治療28日間中20日以上で400mg/日以上投与）に忍容性を示したが病勢進行が認められた、Child-Pugh分類Aの患者573例を対象に試験を行った。　被験者を2対1の2群にコンピュータ無作為化にて割り付け、一方の群には支持療法に加えレゴラフェニブ160mg/日を4週サイクル（1～3週に投与、4週目は休薬）で投与した（379例）。もう一方の群には、支持療法に加えてプラセボを投与した（194例）。　主要評価項目は、全生存期間（無作為化から死亡までの期間）だった。生存期間中央値、プラセボ群7.8ヵ月、レゴラフェニブ群10.6ヵ月　有効性解析は全登録被験者573例を対象に、また安全性解析は、登録被験者のうち割付治療を受けた567例（レゴラフェニブ群374例、プラセボ群193例）を対象に評価した。　結果、レゴラフェニブ群で全生存期間の改善が認められた。生存期間中央値は、プラセボ群が7.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.3～8.8）に対し、レゴラフェニブ群は10.6ヵ月（同：9.1～12.1）で、レゴラフェニブ群のプラセボ群に対するハザード比（HR）は0.63（95％CI：0.50～0.79、片側検定p＜0.0001）だった。　有害事象については、レゴラフェニブ群の全員と、プラセボ群の93％で報告された。Grade3または4の有害事象は、高血圧症（レゴラフェニブ群15％、プラセボ群5％）、手足症候群（それぞれ13％、1％）、疲労感（同9％、5％）、下痢（同3％、0％）だった。　試験期間中の死亡は88例で、そのうち治験責任者が試験薬と関連があるとみなしたのは、レゴラフェニブ群2％（7例）、プラセボ群1％（2例）だった。　副次的評価項目の無増悪生存期間、病勢進行までの期間などについても、レゴラフェニブ群で有意な改善が認められた。　結果を踏まえて著者は、「レゴラフェニブは、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた肝細胞がん患者にとって、生存ベネフィットをもたらす唯一の全身療法である。さらなる試験で、ソラフェニブとレゴラフェニブの治療無効または忍容性のない患者に対するサードライン治療として、レゴラフェニブとその他の全身療法薬の組み合わせを検討する必要がある」と述べている。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問１　質問２　質問３　質問４ある状況下に置かれた人と置かれなかった人で、ある疾患と診断されるリスク比（相対危険度）と、このリスク比とよく似た指標として用いられるオッズ比があります。リスク比、オッズ比とは何か、その違いは何か、オッズ比の活用法について2回に分けて解説します。■リスク比（相対危険度）とはリスク比というのは前述のようにある状況下に置かれた人と、置かれなかった人とで、ある病気になる危険度（リスク）の比を表すものです。ですから、ここでのリスクは、病気になる割合（確率）のことです。理解しやすいように「簡単」な事例で解説します。たとえば、喫煙する人は喫煙しない人と比べて、どれくらい高い割合で不整脈になるかを調べたとします。表1は、10例の「不整脈の有無」「喫煙の有無」を調べたものです。この表から、不整脈について喫煙者と非喫煙者を比較したとき、両者に差があるかどうかを明らかにしていきます。表1　喫煙と不整脈の有無を調べた分割表その結果、不整脈になった人の割合は、喫煙者で60％、非喫煙者で20％となります。喫煙者が非喫煙者に比べてどれくらい高い割合で不整脈になるのかを知るには、喫煙者での割合を、非喫煙者での割合で割ればよいのです。60％÷20％で3になります。この値が「リスク比（Risk Ratio）」となります。このようにリスク比は、とても簡単に求められますが、大切なことはリスク比の求め方ではなく、その解釈の仕方です。この例では、リスク比が3ということから、「喫煙者が不整脈となるリスク（割合）は非喫煙者に比べ3倍である」と解釈できることになります。リスク比（相対危険度）の解釈は簡単です。その値が高いほど、ある状況下にいる人は、その状況にない人に比べて、ある病気になる危険度がより高くなると解釈できるからです。■オッズ比とはオッズ比も簡単な事例で勉強していきましょう。オッズは、競馬など賭け事でよく使われますので、勝負事の例で解説します。たとえば、スマホやパソコンにあるゲームを何でもよいので、5セットを1回として計2回やったとします。表2は、1回目と2回目のゲームの勝敗の成績を示したものです。表2　ゲームの勝敗の成績表ゲームの勝敗の成績を、仮に先ほど解説した喫煙の有無と不整脈の有無との関係と同じ結果になるようにしました。では、オッズの説明を先ほどのリスク比と比べながら解説していきます。この表2についてリスク比を求めて、表3でリスク比から何がいえるかを考えてみます。表3　成績表の勝率とリスク比1回目の勝率は60％、2回目の勝率は20％でした。勝率の比、すなわちリスク比は、60％÷20％により3となります。リスク比から、1回目の勝率は2回目に比べ3倍であり、勝率をゲームの強さと考えると、1回目のゲームの強さは2回目に比べ3倍強いといえます。それでは、この成績表を用いてオッズ比について説明していきます。まず、1回目の勝数を2回目の勝数で割った値を「オッズ（Odds）」といいます。そして、1回目の負数を2回目の負数で割った値もオッズといいます。どちらもオッズというので混乱しそうになりますね。勝数に着目すると、1回目の勝数（3勝）は2回目（1勝）に比べ3倍、すなわち、勝数オッズは3です。負数に着目すると、1回目の負数（2敗）は2回目（4敗）に比べ半分、すなわち、負数オッズは0.5となります。そして、ここからが大切なところですが、勝数オッズと負数オッズの比を「オッズ比（Odds Ratio）」というのです。オッズ比は3÷0.5で算出しますので、6となります。■よくあるオッズ比の間違った解釈では、このオッズ比から、1回目の勝率が2回目に比べ6倍、1回目のゲームの強さは2回目の6倍だといってよいでしょうか？答えは間違い！　絶対ダメです。大間違いとなります！　ここが、多くの方が陥るオッズ比の典型的な間違った解釈です。勝率（強さ）の比較は、リスク比でしかできないのです。では、オッズ比からは何がわかるのでしょうか。実は、オッズ比では、値が大きいとか、小さいといったことがわかるだけなのです。ですからオッズ比は、リスク比に比べ理解しにくく、そのため使い方に注意がとても必要となるのです。■オッズ比でわかるのは影響要因かどうかということ表1を用い、喫煙の有無と不整脈の有無の事例について、リスク比とオッズ比を求めて、解釈してみましょう。（再掲）表1　喫煙と不整脈の有無を調べた分割表リスク比とオッズ比を、表4にまとめてみました。表4　喫煙状況と不整脈のリスク比とオッズ比喫煙者の不整脈のリスクが60％、非喫煙者の不整脈のリスクは20％、リスク比は60％÷ 20％で3となります。ですから、喫煙者が不整脈となるリスクは非喫煙者に比べ3倍であるといえます。次に、オッズ比を計算してみましょう。不整脈があるケースのオッズは、喫煙者が3、非喫煙者が1ですから、3÷1からオッズは3。不整脈がないケースのオッズは、喫煙者が2、非喫煙者が4のため、2÷4からオッズは0.5。これより、オッズ比は3÷0.5で6となります。オッズ比の値は6と大きいので、喫煙の有無は不整脈の影響要因といえそうですが、絶対に間違ってはいけないのは、「『喫煙者が不整脈となるリスクは、非喫煙者に比べ6倍だ』といってはいけない！」ということです。このように解説していくと、オッズ比はリスク比と比べるとあまり使い道がないように思われるかもしれません。しかし、実際の臨床研究の論文では、オッズ比はよく使われています。このように理解しにくいオッズ比が、なぜ臨床研究で使われているのか。それはそれなりに、オッズ比の活用法があるからということです。次回は、実際にオッズ比を使うシーンをイメージしながら説明していきます。リスク比については、『わかる統計教室　第2回　セクション1　分割表とリスク比』をご参照ください。オッズ比については、『わかる統計教室　第2回　セクション2　よくあるオッズ比の間違った解釈』をご参照ください。今回のポイント1）リスク比で大切なことは、その解釈の仕方！2）オッズやオッズ比を算出して、「喫煙者は非喫煙者に比べ●倍、不整脈につながる」ということはいえない！3）オッズ比でわかるのは、影響要因かどうか、ということ！インデックスページへ戻る

　前糖尿病状態（耐糖能異常、空腹時血糖異常、HbA1c高値）は心血管疾患のリスク増加と関連しており、空腹時血糖値5.6mmol/L（＝100.8mg/dL）以上またはHbA1c 39mmol/mol（NGSP 5.7％）以上で健康リスクが高まる可能性があることを、中国・第一人民病院のYuli Huang氏らが、前向きコホート研究のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。前糖尿病状態の患者は世界的に増えているが、前糖尿病状態を定義する空腹時血糖異常やHbA1cのカットオフ値はガイドラインで異なっている。また、全死因死亡および心血管イベントとの関連性に関する報告も一貫していなかった。BMJ誌2016年11月23日号掲載の報告。前向きコホート研究53件、計約160万人のメタ解析を実施　研究グループは、電子データベース（PubMed、Embase、Google Schoar）を用い、複合心血管イベント（冠動脈疾患、脳卒中、その他の心血管疾患）、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡と、前糖尿病状態との関連について、補正後相対リスクおよび95％信頼区間（CI）が報告されている、一般集団での前向きコホート研究を特定し、メタ解析を行った。　適格研究の選択と評価は、研究者2人が独立して実施。前向きコホート研究53件、合計161万1,339例が解析に組み込まれた。　前糖尿病状態は、空腹時血糖異常（空腹時血糖値が米国糖尿病学会基準［IFG-ADA］で5.6～6.9mmol/L、WHO基準［IFG-WHO］で6.1～6.9mmol/L）、耐糖能異常（経口ブドウ糖負荷試験2時間値が7.8～11.0mmol/L）、またはHbA1c高値（ADA基準で39～47mmol/mol［5.7～6.4％］、英国立臨床評価研究所［NICE］ガイドラインで42～47mmol/mol［6.0～6.4％］）と定義した。　主要評価項目は、全死因死亡および心血管イベントの相対リスク（95％CI）を算出して評価した。耐糖能異常、空腹時血糖異常で心血管イベントおよび全死因死亡のリスクが増加　追跡期間中央値は9.5年であった。正常血糖と比較すると、前糖尿病状態は複合心血管イベント（相対リスクはIFG-ADA基準の場合1.13、IFG-WHO基準の場合1.26、耐糖能異常1.30）、冠動脈疾患（同様にそれぞれ1.10、1.18、1.20）、脳卒中（1.06、1.17、1.20）、全死因死亡（1.13、1.13、1.32）のリスク増加と関連していた。　HbA1c高値（ADAの39～47mmol/mol、またはNICEの42～47mmol/mol）は、どちらの基準も複合心血管イベント（相対リスクはそれぞれ1.21、1.25）および冠動脈疾患（同様に1.15、1.28）のリスク増加と関連していたが、脳卒中や全死因死亡のリスクとの関連は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、研究のほとんどが糖尿病の発症について調整しておらず、約半数は空腹時血糖値のみを測定したものであったことなどを挙げている。

　11月29日、サノフィ株式会社は、都内において「ゴーシェ病」に関するメディアセミナーを開催した。セミナーでは、疾患の概要ならびに成人ゴーシェ病患者の症例報告が行われた。ゴーシェ病とは、ライソゾーム病の1つで、先天性脂質代謝に異常を起こすまれな疾患である。小児から成人まで、あらゆる年齢で発症する可能性があり、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。脾腫が触れ、血小板減少がみられたら想起して欲しい　はじめに井田 博幸氏（東京慈恵会医科大学 小児科学講座 主任教授）が、「ゴーシェ病の診断と治療」と題し、疾患概要について説明を行った。　ゴーシェ病は、ライソゾーム病の1種であり、疫学的にはユダヤ人で多く報告されている（450～4,000人に1人）。わが国では、50～100万人に1人と非常にまれな疾患であるが、進行性かつ重症化する例が多い疾患であるという。　病型は、慢性非神経型のI型、急性神経型のII型、亜急性神経型のIII型の3型に分類され、とくに乳児に発生するII型は予後不良となる。わが国では、この3形態がほぼ同等数で発症している（他国では90％以上がI型発症）。　主な症状としては、肝脾腫、腹部膨満、貧血、出血傾向などの全身症状、ゴーシェ細胞の骨髄浸潤、骨量減少、骨壊死などの骨症状、精神運動発達遅滞・退行、後弓反張、咽頭痙攣などの神経症状（II型、III型）がある。　そして、診断では、スクリーニング検査として血液検査（血小板減少やヘモグロビン値低下）、画像診断（MRI所見で骨髄のまだら様所見など）、骨髄穿刺（ゴーシェ細胞の確認）が行われ、GBA（グルコセレブロシダーゼ）活性測定検査で活性低下、遺伝子検査で変異が確認されれば確定診断となるが、遺伝子検査は施設数の都合でほとんど行われていない。乳幼児発症例では、重症例が多いために疾患に比較的気付きやすいが、成人発症例では血液検査での血小板減少などで気付く場合が多い。「もし外来で肝脾腫や血小板減少を診断したら、本症も想起して欲しい」と井田氏はいう。　本症の治療としては、酵素補充療法と基質合成抑制療法が主に行われている。酵素補充療法では、イミグルセラーゼ（商品名：セレザイム）とベラグルセラーゼ（同：ビプリブ）の両剤が保険適用となっており、患者は2週間ごとに点滴を受ける。効果としては、肝脾腫の改善、貧血症状の改善、骨痛の改善などが認められる。たとえばイミグルセラーゼの効果をみてみると、肝脾腫では24週くらいから減少が認められ、96週時点で平均減少率は肝臓31％（n＝15）、脾臓59％（n＝16）となった。また、血液についてヘモグロビン値は、24週で平均値が12.2g/dLまで改善し、以降、400週以上にわたり良好な状態を維持しているほか、血小板数も16週で平均値が正常範囲16.1×104/mm3に達し、同じく400週以上にわたり良好な状態を維持している1)。　基質合成抑制療法は、エリグルスタット（同：サテルガ）が保険適用となっており、こちらは経口薬として同じく肝脾腫の改善、貧血症状などを改善する。その他、中枢神経症状の治療に向けて、シャペロン療法の研究が進められている。　最後に井田氏は、「ゴーシェ病は、多彩な症状を示すために、診断が遅れ、その結果病態が進行することがある。本症には、治療法があるので、早期診断、早期治療の意義をくんでもらいたい」とレクチャーをまとめた。ゴーシェ病の早期診断のために　次に原田 浩史氏（昭和大学藤が丘病院 血液内科 准教授）が、「血液内科が経験した成人ゴーシェ病患者」と題し、症例と血液内科の視点から本症の診断ポイントなどを解説した。　症例は、3歳でゴーシェ病（III型）を発症し、18歳のときに脾腫で受診した女性。このときに脾臓を摘出し、経過観察では骨病変が進行傾向であり、イミグルセラーゼ投与前は肝臓触知、両側難聴、両眼の外転障害、股関節痛の歩行障害、高γグロブリン血症など多彩な症状を呈していた。　その後、イミグルセラーゼ投与後、肝腫大、臨床検査所見の改善がみられたが、脾臓摘出のために大腿骨骨折などの骨病変の進行は続いた。早期に治療介入がなされていれば、虚血性骨壊死のリスクを低下させる2)ことが示唆された。　次に血液内科における、本症診療の現状について説明した。全世界の血液内科医/腫瘍内科医（n＝406）に肝脾腫や血小板減少などの一定の症例を示し、どのような疾患を想起するかアンケートをとったところ、本症想起はわずか20％しかなかったという。多くは、白血病、リンパ腫を想起し、血液内科でも見逃し例が多いのではないかと示唆を与えた。実際、脾腫と血小板減少で血液内科を受診した成人男性196例を対象とした本症有病数調査によれば、7例（3.6％）がゴーシェ病と診断されたという3)。　最後に原田氏は、「ゴーシェ病は血液疾患と症状が似ているために、まだ診断されずにいる患者も推測される。患者に脾腫と血小板減少の症状がみられたら本症を考慮し、早期診療につなげてもらいたい。血液内科医の役割は重要である」とレクチャーを終えた。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）井田博幸ほか. 小児科診療. 2013;76:1325-1334.2）Mistry PK, et al. Br J Haematol. 2009;147:561-570.3）Motta I, et al. Eur J Haematol. 2016;96:352-359.関連サイトLysoLife （ライソライフ）　　参考サイト希少疾病ライブラリ　ゴーシェ病

　医師の退職計画と時期は、患者・病院・医療システムにとって重要である。無計画な早期の退職や遅い退職は、患者の安全性と人員配置の両方で悲惨な結果を招く。カナダ・トロント大学のMichelle Pannor Silver氏らは、医師の退職時期やプロセスにおける以下の4つの問い、（1）医師はいつ退職するのか？（2）なぜ早期退職するのか？（3）なぜ退職を遅らすのか？（4）どのような戦略が医師の定着や退職計画を促進するのか？について、既報の系統的レビューによって調査した。Human resources for health誌2016年11月号に掲載。　著者らは、MEDLINE、Web of Science、Scopus、CINAHL、AgeLine、Embase、HealthSTAR、ASSA、PsycINFOで2016年3月までの英語論文を検索した。退職に関する医師の計画や考えについて量的と質的の両方またはどちらかで解析されている、主要ジャーナルの査読論文65報を同定した。ほとんどが横断研究であった。　主な結果は以下のとおり。・一般的に60～69歳に退職していた。・早期退職の理由として、「過大な仕事量」と「燃え尽き」が頻繁にみられた。・経済的債務が退職を遅らせていた。・キャリアにおける不満、職場でのフラストレーション、仕事量のプレッシャーを緩和することが、仕事の継続をサポートしていた。

　処方薬の過小使用は臨床転帰不良と関連しており、米国では過小使用の多くは1次ノンアドヒアランス、すなわち、患者が処方薬を受け取っていないことが原因であるという。米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のAdewole S. Adamson氏らは、医療の協調性を高めエラーを減少させると評価されている電子処方箋に着目し、1次ノンアドヒアランスへの影響について、後ろ向き研究で調べた。結果、紙処方箋と比較して電子処方箋では、1次ノンアドヒアランス率が低いことを明らかにした。また要因別の検証において、処方薬数、言語、人種/民族、年齢が、1次ノンアドヒアランスの増大と関連していることを明らかにした。JAMA Dermatology誌オンライン版2016年10月26日掲載の報告。　研究グループは、都市部にあるセーフティネット病院の皮膚科クリニック外来1施設において、2011年1月1日～2013年12月31日に皮膚科薬を処方された新規患者を対象に、診療記録を後ろ向きに解析し、1次ノンアドヒアランス（1年の期間内に処方薬を受け取らなかったことがある）について調査した。　主要評価項目は、全体の1次ノンアドヒアランス率、ならびに電子処方箋 vs.紙処方箋の1次ノンアドヒアランス率の差、副次的評価項目は、1次ノンアドヒアランスと性別、年齢、既婚・未婚、第一言語、人種/民族、処方薬数との関連であった。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は2,496例（平均年齢［±標準偏差］47.7±13.2歳、男性849例、女性1,647例）、合計処方箋数は4,318枚であった。・全体の1次ノンアドヒアランス率は、31.6％（788/2,496例）であった。・1次ノンアドヒアランス率は、紙処方箋を発行された患者（31.5％）よりも電子処方箋の患者（15.2％）のほうが16％低かった。・年齢別にみた1次ノンアドヒアランス率は、70歳未満では加齢に伴い減少し（30歳未満38.9％、30～49歳35.3％、50～69歳26.3％）、70歳以上の高齢患者では増加した（31.9％）。・処方薬数別にみた1次ノンアドヒアランス率は、1種類、2種類、3種類、4種類および5種類でそれぞれ33.1％、28.8％、26.4％、39.8％および38.1％であった。・第一言語が英語の患者は、スペイン語またはその他の言語の患者と比較して1次ノンアドヒアランス率が最も高かった（それぞれ33.9％、29％、20.4％）。・著者は、「なぜ1次ノンアドヒアランスが起こるのか、どのような患者で起きやすいかを明らかにし、そしてアドヒアランスと医療の質を最大化するよう治療レジメンを単純化する必要がある」とまとめている。

第1回　【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？ 第2回　【認知症】どの薬をいつまで処方する？ 第3回　【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイント第4回　【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ 第5回　【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ 第6回　【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 第7回　【不随意運動】診方と伝え方 第8回　【めまい】中枢性を疑うポイントは？ 第9回　【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ 第10回　【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ 第11回　【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 第12回　【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 第13回　【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 第14回　【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 第15回　【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける 第16回　【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣 「いつまで認知症治療薬を使うのか？」「振戦はカルテにどう表現したら伝わる？」「身体所見の取り方にコツはあるのか？」などの神経内科の診療に関わる疑問や悩みをプライマリ・ケア医視点で前野哲博氏が厳選。神経内科のスペシャリスト井口正寛氏が、日常診療に役立つノウハウを交えてズバリ解決します！第1回【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？認知症の代表的な病型、アルツハイマー型とレビー小体型の違いを知っておくことは認知症診療の要です。今回はズバリ、この2つを含む代表的な4つのタイプの違いをコンパクトに解説。また早期発見のコツについてもレクチャーします。第2回【認知症】どの薬をいつまで処方する？認知症治療薬のスタンダードはコリンエステラーゼ阻害薬。ではどのように効果を判定して、いつまで薬を服用させるべきか？対症療法だからこそ気を付けるべきことを、スペシャリストからじっくり伺います。第3回【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイントパーキンソン病は珍しくない変性疾患ですが、その診断には、その他のパーキンソン症候群との鑑別が必須です。短い診察時間でも鑑別を進められるよう、要所に絞って特徴を捉えたいところ。今回は身体診察の実演も加えてパーキンソン病診断のキーポイントを解説します！第4回【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ これを押さえればパーキンソン病治療で迷わなくなる！専門医が実践する治療の原則を伝授します。L-ドパとドパミンアゴニストはどう使い分けるのか、パーキンソン病治療で必ず直面するウェアリング・オフにどう対応するか、具体的な処方術は必見です！第5回【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ とっさの判断が予後を左右する脳卒中。超急性期治療には、適応できれば予後が格段によい治療法も普及し、スクリーニングと早期発見の重要性は高まるばかりです。ウォークインで来院しても、油断できないTIAのリスクをどう評価するかもプライマリケアで必須のポイント。今回はとっさに使える簡便な評価スケールと初期対応を伝授します！第6回【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 今回は、最新の脳梗塞治療フローを解説。急性期から慢性期まで、プライマリケア医が知っておくべきポイントを伝授します。抗血小板薬の使い分けは必要？診療で気を付けるべき点は？アスピリンを予防投与に効果はある？など、脳梗塞治療に関する疑問をまとめて井口先生と解決します！第7回【不随意運動】診方と伝え方 不随意運動は分類が多くて苦手と感じる先生に朗報です！カルテの書き方だけでなく、本態性振戦とパーキンソン病の鑑別や分類ごとに具体的な処方術まで伝授。不随意運動診療のポイントを凝縮した10分は必見です！第8回【めまい】中枢性を疑うポイントは？ めまいは不定愁訴のようであっても、脳梗塞など中枢性疾患を確実に除外しなければ安心できません。中枢性めまいを見落とさずに診断するには？今回は、末梢性めまいの特徴と、中枢性めまいを疑ったときの身体診察について解説。プライマリケアで継続治療していいめまいと紹介すべき中枢性の鑑別ポイントを伝授します。第9回【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ てんかん診断は患者さんの生活を大きく変えてしまいます。正確に疑うために、まずは除外すべき疾患を押さえましょう。専門医はどんな対応を行っているのか、そして、プライマリケア医に求められることを解説します。運転免許の更新や停止については日常診療で接するプライマリケア医に必須の情報ですから必ず確認しておきましょう。第10回【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ てんかんの診断と薬剤の決定は基本的に専門医が行いますが、最新の治療戦略と薬剤選択を理解しておくことは、プライマリケア医にとっても有用です。薬物療法開始のタイミングや減量を考慮する時期、頻用される薬剤とその副作用など、てんかん治療の要所を解説します。重積発作への対処は、4ステップのシンプルな対応フローを伝授！いざというときも慌てず対応できるよう、確実に覚えておきましょう！第11回【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 片頭痛や緊張型頭痛などの、非器質性頭痛をどう鑑別するか。典型的な特徴に当てはまらない場合でも、問診で見分けられるポイントは意外と多いのです。部位、発症年齢、症状の程度や随伴症状など、鑑別の手がかりを6つの項目に分けて解説します。第12回【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、それぞれに治療薬は何を使う？トリプタン製剤の使い分け、片頭痛予防薬の選択基準、慢性の緊張型頭痛に用いるべき薬剤などを明解に解説します。治療が難しい群発頭痛では、専門医が重視する生活指導内容も伝授します。第13回【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 頭痛のレッドフラッグは6個。まずこれを冒頭で確認してください。とくに危険性の高い細菌性髄膜炎を疑う条件を紹介し、その他の髄膜炎との鑑別・治療の違いも解説。くも膜下出血の病像と、とくに注意すべき特徴、専門医に送る前にすべきことを伝授します。第14回【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 末梢神経障害というと、ギランバレー症候群を気にするプライマリケアの先生も多いですが、実はそれ以上に気を付けて発見してほしい疾患があります。膨大な鑑別疾患から気を付けるべき疾患を見分けるコツを伝授します。そのプロセスはシンプルかつ明快。今日から使えるスペシャリストの診断方法を番組でご確認ください！第15回【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける しびれはよくある訴えですが、稀にすぐに専門医に紹介すべき例が隠れています。この両者を見分ける条件を伝授。原因部位を3つに分類して数多い鑑別疾患をクリアに整理します。日頃から診る機会の多い中でも、レッドフラッグを見落とさず発見するワザを身に付けてください。第16回【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣遭遇することはめったにない一方、見落としたくないのが神経難病。プライマリケアの現場でどんなことに気を付ければ、発見の糸口になるのでしょうか。異変に気付くためにスペシャリストは何に注目して診察を進めているか解説します。診察の時系列に沿って専門医の思考回路をたどることで、観察のポイントを押さえましょう！

　従来より、種々の疾患で重病の状態にある患者は急性腎障害（AKI）を合併しやすく、これが生命予後を脅かすとの指摘がなされている。重病小児におけるAKIの生命予後に関する研究は2つあり、生命予後予測に関して一定の有用性が示されていたが、単一施設後ろ向き観察研究のみに限られていた。本研究は国際的な大規模前向き疫学研究であり、集中治療室（ICU）での治療を要する重病小児～若年成人の4分の1以上の26.9％がAKIを発症し、11.6％の重症のAKIでは死亡リスクの増加を招くことがNEJM誌に報告された。　同研究では、2014年の3ヵ月間にアジア、オーストラリア、欧米の小児ICU 32施設のいずれかに48時間以上滞在した、生後3ヵ月～25歳の4,683例を前向きに調査した。2012年のKidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）基準に従い、ICUに入室後7日間のAKIの発症頻度と重症度（ステージ）を評価し、ステージ2～3（血清Cr値がICU入室前3ヵ月間の最低値の2倍以上に上昇、または12時間以上の尿量が0.5mL/kg/時未満）のAKIを重症とした。主要評価項目は28日間の死亡率、副次評価項目の1つは腎代替療法の適用であった。ICU入室前3ヵ月以内の血清Cr値、およびICU入室後7日間と28日後の臨床および検査記録を取り、解析を行った。その結果、ICU入室7日以内にAKIを発症したのは1,261例（26.9％）で、543例（11.6％）が重症AKIと診断された。また、28日死亡率は、重症AKIの患者で11.0％と、その他（非AKIおよびステージ1のAKI）の患者の2.5％に比べ有意に高く、多変量解析の結果、重症AKIは28日以内の死亡を増加させる有意なリスクであった（オッズ比1.77、95％CI：1.17～2.68、p＜0.001）。このほかに、腎代替療法の適用も強い因子だった（同3.38、1.74～6.54、p＜0.001）。さらに、尿量の減少からAKIと診断された患者の67.2％は、血清Cr値が診断基準を満たしておらず、血清Cr値のみでの急性腎障害診断では患者を見落とす危険性があることが示された。　以上の結果は、成人を対象とした成績や、重病小児の2つの後ろ向き研究とほぼ一致するが、前向きで多施設国際共同試験での結果に大きな意義がある。試験プロトコルに関しては、KDIGOの診断基準（Cr値と尿量評価および判定期間が48時間ではなく7日間）がほかの基準（RIFLEやAKIN）より、生命予後を評価項目とした場合の感度が高かったとする先行研究の結果から、好ましいものである。ただし、細部に関しては、さらに検討を要することもある。　KDIGOの基準データの血清Cr値はJaffe法によるものであり、酵素法の値とは0.2 mg/dL程度差がある。また、KDIGOでの小児の基準に関しては、3ヵ月以上の小児は成人の基準とまったく同じである。しかし、小児の腎機能において、尿濃縮能が完成するのは1～2歳である。したがって、2歳まではやや希釈された尿しか作れないので、尿量の基準が同じでよいか、という疑問が残る。3ヵ月～2歳までの対象（4分位範囲の結果から少なくとも1,200例以上いるはず）のサブ解析があってもよいのではないか。また、ステージ3の腎機能評価の1項目に、eGFR 35mL/min/1.73m2以下とあるが、わが国では体格の違いなどから計算方法が違うので、そのままの値ではやや評価がずれる可能性がある。　しかし、以上のようなことを考慮しても、この研究結果の重要性はほぼ変わりないと考える。

1位熊本県でM6.5の地震が発生 20万人が被災 4月14日に発生した熊本地震。前震、本震いずれも強い揺れを感じる地震で、その後の余震もすでに2,000回を超えています。被災された方々の中にはいまだ避難所での生活を強いられている方もおり、地震災害の爪痕は今も残っています。被害に遭われた皆さまの健康と1日も早い復興を心よりお祈り申し上げます。2位イギリス国民投票 EU離脱決定 イギリス国内で6月23日（現地時間）に行われた「イギリスの欧州連合（EU）離脱是非を問う国民投票」で、7割を超える高い投票率の下、離脱派票が51.9％と過半数を超え、この瞬間にイギリスのEU離脱がほぼ決定的となりました。離脱通告には議会承認が必要なため、今のところ大きな動きはありませんが、今後、イギリスはどうなっていくのでしょうか。3位天皇陛下、生前退位について言及 8月8日、天皇陛下が生前退位に言及するお気持ちを、ビデオメッセージで表明されました。1つずつ言葉を選びながら、2度の外科手術を乗り越えられたこと、陛下ご自身の高齢化に伴う体力の低下などから、これから先の国や国民への影響を懸念されていることが伝わってくるお言葉でした。それを受けて現在、有識者会議で検討が進められています。4位築地市場の移転問題 盛り土・汚染地下水など問題点が次々噴出 11月7日に予定されていた築地から豊洲への市場移転が、直前になって欠陥や不備が連続的に発覚したため、延期が決定しました。消えた盛り土問題、この問題に関与した責任者の処分、そして、いまだ実現しない石原元都知事の公開聴取…。また、移転延期に伴う負担も時間が経つほど大きくなってしまうため、早期の解決が望まれます。5位都知事選2016 小池氏当選、初の女性都知事誕生 前知事の辞任に伴って7月31日に行われた東京都知事選では、元防衛大臣の小池百合子氏が初当選しました。同時に「女性初の東京都知事誕生」ということでも大きな話題になりました。また、同じく女性初のイタリア・ローマ市長に就任したビルジニア・ラッジ氏、米国大統領選挙でトランプ氏と接戦を繰り広げたヒラリー・クリントン氏など、女性の活躍が目立った1年でもありました。6位オバマ大統領がアメリカ現職大統領として初めて広島訪問7位大隅良典氏、ノーベル医学生理学賞受賞決定8位国民的アイドルのSMAP解散8位2016年アメリカ大統領選 勝負の行方は10位ポケモンGOの大ヒット10位総額3兆円超 東京五輪費用問題【番外編】第45代アメリカ合衆国大統領にトランプ氏が当選 第8位にランクインした「米国大統領選」の結果、共和党のドナルド・トランプ氏が選出されました。日本国内では直前までヒラリー・クリントン氏が優勢とみられていたため、開票結果が明らかになった直後から国中に衝撃が走りました。日本への影響はどうなのか？ 就任式は2017年1月20日（現地時間）。同日から新大統領による体制が正式にスタートします。★アンケート概要アンケート名：『2016年を総まとめ！今年の漢字と印象に残ったニュースをお聞かせください』実施日：2016年10月24日調査方法：インターネット対象：CareNet.com会員医師有効回答数：524件

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問4　カプランマイヤー法では、なぜ経時的に症例数が減少するのか？質問１　質問２　質問３■カプランマイヤー法とは？イベントが発生するまでの時間を解析する方法で、医学においては生存率を評価するときによく用いられます。たとえば、致死的な疾患へのある薬剤の治療効果をみる場合に、薬剤投与による生存率の推定薬剤対薬剤、薬剤対プラセボといった2群間の生存率の差を把握することができます。■生存率を算出するには仮に5年後の生存率を算出するには、本来、薬剤を投与した患者全員について、5年後の生死を把握することができればベストです。たとえば、観察開始日から5年が経過した症例のみを集計対象とし、その中の生存患者の割合を求めるなど、ある薬剤を投与した患者全員を5年間追跡すればいいのです。このような方法を「直接法」といいます。しかし、臨床試験では、そのように患者をきちんとエントリーし、フォローすることができません。直接法は、患者全員が臨床試験の観察開始時に存在していれば適用できますが、とても難しく現実的ではありません。■カプランマイヤー法による生存曲線の例カプランマイヤー法による生存率の評価の例をみてみましょう（本データは学習用に作成した架空データです）。【例】NYHA class III以上の重症心不全患者1,251例を対象に、従来の標準治療に加えて、製品Aまたはプラセボを投与し、36ヵ月間の経過観察を行いました。この臨床試験の目的は、重症心不全に対する薬剤の治療効果を、治療後の生存期間の延びで確認することです。図1は、製品A群（640例）とプラセボ群（611例）の観察開始から36ヵ月間（3年間）の生存率をカプランマイヤー法で求め、折れ線グラフで表したものです。この折れ線グラフを生存曲線といいます。図1　カプランマイヤー法で算出した累積生存率の例この結果から、製品A群ではプラセボ群に比べて総死亡率が26ポイント減少し、従来の標準治療への製品Aの追加により生命予後の改善がみられたことが読み取れます。■被験者によって試験の開始時期や観察期間が異なる図1を読むとき、3つのポイントがあります。1つ目のポイントは、この図の下にある観察時期ごとのn数に着目してください。臨床試験の観察時期ごとに、しかも製品A群とプラセボ群でもn数が全部違います。通常、患者全員が36ヵ月から経過観察しているわけではなく、24ヵ月、12ヵ月、あるいはつい先月から経過観察し始めた人もいるわけです。2つ目のポイントは、この試験では36ヵ月で経過観察を打ち切っていますが、さらに試験を12ヵ月延ばして48ヵ月にしたらどうなっていたでしょうか？「打ち切る」や「打ち切られた」という用語は、対象が何か不適切なことをしたかのような印象を与えますが、この言葉は単にある時点以降の生存について情報がないことを意味しています。ちなみに打ち切られた患者のことを「センサー」ということもあります。では、試験期間を48ヵ月にしたらどうなるでしょうか？観察期間の長い人では死亡する人が出るかもしれませんし、観察期間の短い人は生存している可能性が高いかもしれません。ということは、試験をどこで打ち切るかによって生存率が変わってしまうということです。さらに3つ目のポイントです。試験の打ち切りとは別に、患者によっては観察自体が不可能になる場合もあります。たとえば、交通事故で死亡してしまったなど、試験とは無関係の理由で死亡した場合や観察患者が別の施設に移ったとか、別の疾患を併発してプロトコルとは異なる治療をせざるを得なくなって試験を中止したとか、いろいろと考えられます。直接法の場合、これら3つによって生存率の値は変化します。言い換えれば、真の生存率を導くことはできないのです。ですから、患者の観察時期が異なったりしても、カプランマイヤー法によって、ある一定のルールの中で生存率を推計するのです。■カプランマイヤー法では、なぜ経時的に症例数が減少するのか？このように、カプランマイヤー法の生存曲線の生存率は、累積生存率です。生存率には、「期別生存率」と「累積生存率」があることを知っておきましょう。期別生存率とは観察から1ヵ月目、2ヵ月目、3ヵ月目の各時期について、製品Aを投与した対象患者数と生存者数が観察された場合、期別生存率は、その時期ごとに「生存者数を対象患者数で割った値」となります。図2は期別生存率の算出を表したものですが、1ヵ月目は110÷110で100％、2ヵ月目は90÷100で90％、3ヵ月目は72÷90で80％となります。図2　期別生存率の算出例累積生存率とは仮に、ある人が交通事故に遭って死亡する確率を1ヵ月当たり10％とすると、生存率は90％なので、3ヵ月間で交通事故に遭わずに生存している確率は、90％×90％×90％＝73％と計算できるのと同じことです。これを「3ヵ月間の累積生存率」と表現します。先ほどの簡単な事例の1ヵ月目の累積生存率は100％、n数は対象患者数で110、生存者数で110、2ヵ月目の累積生存率は100％×90％＝90％、n数は対象患者数で100、生存者数で90、3ヵ月目の累積生存率は、100％×90％×80％＝72％ となり、n数は対象患者数で90、生存者数で72となります。ですから、カプランマイヤー法では、このように継時的に症例数（n数）が減少していくのです。カプランマイヤー法での累積生存率の計算方法については、『わかる統計教室　第3回 セクション2　カプランマイヤー法で累積生存率を計算してみる』をご参照ください。今回のポイント1）生存率を算出する方法には「直接法」と「カプランマイヤー法」がある！2）直接法は、患者全員が臨床試験の観察開始時に存在していれば適用できるが、実際にはとても難しく現実的ではない！3）カプランマイヤー法では被験者によっては、試験の開始時期や観察期間が異なる！4）生存率には、期別生存率と累積生存率があり、カプランマイヤー法の生存曲線の生存率は累積生存率である！5）カプランマイヤー法では、継時的に症例数（n数）が減少していく！インデックスページへ戻る

コメント対象論文Mehra MR, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 16. [Epub ahead of print]　植込み型左室補助人工心臓LVADは、第1世代の拍動流型（Novacor、HeartMate I）、第2世代の軸流ポンプ型（HeartMate II、Jarvik 2000）、第3世代の遠心ポンプ型（EVAHEART、DuraHeart、HVAD）に分類されることが多い。内科治療抵抗性の重症心不全に対して、REMATCH試験という金字塔を打ち立てた第1世代の拍動流型HeartMate Iは、第2世代のHeartMate IIに瞬く間に駆逐されたが、2008年以来世界中で植込まれ、現在でもベストセラーとなっているのは実はそのHeartMate IIのままである。より新しい技術と考えられた第3世代の遠心ポンプ型で、動圧浮上と磁気浮上を組み合わせたHVADは、ADVANCE試験の結果をみると脳血管障害やポンプ血栓症などの重大合併症はHeartMate IIと同等かむしろ多いという結果で、第3世代が第2世代を凌駕するには至っていない。　そこに今回登場したのがHeartMate IIIである。遠心ポンプという点で第3世代に属し、さらに完全磁気浮上を電磁石により達成し、非接触軸受であるばかりかその間隙がHVADよりも20倍程度大きいということで、小型化を実現しながら血液成分に対する機械的影響がきわめて少ないという想定であった。その効果は、このMomentum 3試験で期待を裏切らず遺憾なく発揮されるところとなり、HeartMate IIで植込み後6ヵ月間に約10％の患者で認められたポンプ血栓症はHeartMate IIIではゼロ！であった。HeartMate IIIの1次エンドポイントの優越性を支えているのはポンプ血栓症によるデバイス交換の回避ということに尽きるようで、全死亡やよく知られた重大なその他の合併症（右心不全、不整脈、消化管出血、脳血管障害、ドライブライン感染）に関しては、基本的にHeartMate IIと差がない。植込み型LVADの最大の問題点として上記のさまざまな合併症による再入院率が、植込み後1年で75％にも上ることが指摘されている。　したがって、HeartMate IIIにおいても一定程度の再入院は引き続きケアする必要があるということになるが、ポンプ交換を必要とする医療コスト的にもまた患者の生命リスクにとっても重大イベントであるポンプ血栓症がデバイスの進化によってほとんど駆逐できたということは著しい進歩といえる。また、ポンプ血栓症がほぼ皆無ということになれば、抗凝固療法を一定程度緩和することで少なくとも重大な消化管出血や一部の脳出血の発症を減らすことができると考えられ、この結果を受けたHeartMate III植込み後のさらなる抗凝固プロトコル最適化が期待される。　実は、HeartMate IIIにはもう1つ回転数を周期的変化させるモードにより連続流型LVADの問題点である脈圧の狭小化を回避できる可能性がある。消化管出血の大きな原因となっている消化管の動静脈奇形出現は、少なくとも一部はこの連続流型LVADの脈圧狭小化によって生じるとの意見が強く、今回のMomentum 3試験6ヵ月時点で消化管出血に差は出ていないものの、予定されている長期フォローデータでは異なる結果になる可能性もある。いずれにせよ、NEJM誌に掲載されたことからすでにCEマークは取得しているがFDAの認可も間もなくではないか。　さて、最後にわが国の対応である。日本での植込み型LVADは、2016年12月現在保険償還されている機種はEVAHEART、HeartMate II、Jarvik 2000であり、Duraheartは2017年3月販売終了の予定で、今後の新規植込みはまずないものと思われる。HVADも治験終了し、製造販売承認手続き中である。しかしながら、Momentum 3試験のデータは、HeartMate IIIが今後第4世代のLVADとなりうる可能性を十分予想させるものであり、どのような形でわが国に導入されていくか、黒船襲来ともいうべきインパクトを感じる。

毎年恒例となっている日本漢字能力検定協会の『今年の漢字』。今年も漢字の日である12月12日に発表されますが、CareNet.comでは一足先に医師会員に募集してみました。その結果、2016年を言い表す漢字、1位に選ばれたのは「震」でした。2位以下にランクインした漢字にも、今年らしさがよく表れています。アンケートの結果から、トップ5を発表します。発表に当たって、今年もケアネットの達筆社員が筆を執りました。書を持つ5人も弊社社員です。1位震4月に発生した熊本地震、そして10月の鳥取地震と、同じ年に強い地震が2つも発生したことを、この字を選んだ理由に挙げる先生がとても多くいらっしゃいました。また、地震以外にも「世の中を震撼させる」「心が震える」出来事が多かった1年であった、そういう思いも込められての選出でした。 「震」を選んだ理由（コメント抜粋）地震もあるし、震撼するような事件も多いため。（50代 腎臓内科医／石川県）熊本市で熊本地震を実際に被災した経験と、その後の支援のありがたさに心が震える思いをしたから。（40代 精神科医／熊本県）熊本、鳥取の地震も含めて、世の中が「震」えたから。（30代 皮膚科医／秋田県）地震（熊本、鳥取等）もあり、東京オリンピックの問題や、築地移転問題等震える事柄が多かった。（60代 内科医／福島県）地震、噴火、爆発などが相次ぎ、大地が震えるというイメージがあった1年でした。（60代 小児科医／茨城県）2位災1位と同じく熊本地震と鳥取地震、そして阿蘇山噴火、台風の影響による東北と北海道での浸水被害など、地震以外の自然災害が複数起きたことも含めてというのが主な選出理由でした。また、築地市場の豊洲移転問題、不安定な世界情勢によって繰り返される戦闘なども、「災」の字を選んだ理由に挙げられています。 「災」を選んだ理由（コメント抜粋）熊本や鳥取の地震や台風による被害など大きな自然災害が目立った。（50代 整形外科医／群馬県）天災が多い年だった。（20代 臨床研修医／兵庫県）地震、豊洲問題、かけつけ警護を必要とする戦闘状態などの問題が印象深いので。（50代 小児科医／愛媛県）熊本に住んでいて、予想だにできなかった地震でした。世界を見ればIS、シリア、ソマリアなどの紛争も解決の道筋が見えません。（50代 腎臓内科医／熊本県）熊本地震、阿蘇山噴火、鳥取地震、北海道洪水被害など自然災害が目立った。（60代 小児科医／北海道）3位乱昨年のCareNet.comのアンケートで1位だった「乱」は、今年は3位にランクイン。まさに混乱した世相を表す漢字です。国内だけでも、2020年の東京オリンピック開催場所にまつわる問題、築地市場の豊洲移転に伴ってさまざまな問題が噴出したこと、また海外に至ってはいまだ予断を許さない状況が続くなど、世の中が相変わらず混乱していることを、この字に当てはめての選出です。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）気候、世界情勢、国内でいろいろあり。（60代 糖尿病・代謝・内分泌内科医／宮城県）異常気象や女性新都知事の種々の既存組織への乱入（挑戦？）（50代 内科医／京都府）混乱した世相を反映して。（30代 精神科医／大分県）オリンピック関連で開催場所の変更、築地市場でのゼネコンの問題等これからもいろいろ出てきそうなので。（40代 循環器内科医／京都府）地震や台風などの天災で日本中が乱れ、中東ではシリア問題で乱れ、ヨーロッパでは移民問題からイギリスのEU離脱問題で足並みが乱れ、アメリカでは大統領選挙がお互いの中傷合戦で乱れているから。（50代 内科医／岡山県）4位金リオ五輪が開催された今年、まず「金」の字のイメージとしてオリンピックの金メダルを挙げる方が多いと思います。今回の五輪での日本のメダル獲得数は、41個と過去最多を記録しました。閉会式では安倍首相がマリオの姿で登場するというサプライズも、閉幕から3ヵ月余りたった今も記憶に新しいと思います。ほかには、2020年の東京五輪の費用問題、舛添前都知事の政治資金問題、日銀のマイナス金利政策など、喜べない「金」の話題もあり、両方の意味を含めての選出です。 「金」を選んだ理由（コメント抜粋）オリンピック・パラリンピックイヤー。（50代 循環器内科医／福井県）オリンピックの金、舛添の金、金利マイナス。（30代 糖尿病・代謝・内分泌内科医／大阪府）オリンピックの金メダルと、総額3兆円超といわれる東京五輪費用問題を引っ掛けて。（60代 内科医／東京都）リオ五輪の金メダルと、東京五輪のお金の問題。（40代 放射線科医／兵庫県）5位倫この漢字一文字が、芸能人の不倫報道をはじめ、精神保健指定医資格の大量取り消し問題など、倫理観を問う問題が一年を通じて世間を賑わせ続けていたことを物語るかのような一文字です。余談ですが、本家の今年の漢字の予想では、同じ理由で（文春砲の）「砲」も挙がっているようです。12日の発表がどうなるか楽しみですね。 「倫」を選んだ理由（コメント抜粋）医療倫理、政治倫理、不倫など、倫理観の変化がみられる。（50代 内科医／東京都）公務員倫理や芸能界の不倫が話題になったから。（30代 精神科医／埼玉県）倫理的に問題なことが多かった。（40代 外科医／愛媛県） アンケート概要アンケート名　:『2016年を総まとめ！今年の漢字と印象に残ったニュースをお聞かせください』実施日　　　　:2016年10月24日調査方法　　　:インターネット対象　　　　　:CareNet.com会員医師有効回答数　　:524件

　1975～2015年の世界200ヵ国における血圧値の動向を調べたところ、血圧高値の傾向は高所得国から低所得国へ移行したことが認められた。しかし、南アジア、サハラ以南アフリカ諸国の最貧集団では血圧高値の増加傾向はみられず、また中央・東欧諸国では血圧高値が継続していることが示された。世界200ヵ国の非感染性疾患（NCD）について調査を行っている科学者ネットワーク「NCD Risk Factor Collaboration」（NCD-RisC）が、1,479試験を基に分析し明らかにしたもので、Lancet誌オンライン版2016年11月15日号で発表した。被験者総数1,910万例を階層ベイズモデルで分析　研究グループは、18歳以上について血圧を測定した1,479試験、被験者総数1,910万例のデータについて、階層ベイズモデルを用い、1975～2015年の世界の平均収縮期・拡張期血圧値と、200ヵ国における高血圧症の有病率を推定した。　高血圧症の定義としては、収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上とした。2015年の世界の高血圧症有病率、男性24％、女性20％　その結果、2015年の年齢調整平均収縮期血圧は、男性が127.0mmHg（95％信頼区間[CI]：125.7～128.3）で、女性は122.3mmHg（同：121.0～123.6）、年齢調整平均拡張期血圧は、男性が78.7mmHg（同：77.9～79.5）、女性が76.7mmHg（同：75.9～77.6）だった。　2015年の世界の年齢調整高血圧症有病率は、男性が24.1％（同：21.4～27.1）、女性が20.1％（同：17.8～22.5）だった。　1975～2015年に、西欧・環太平洋の高所得国では平均収縮期・拡張期血圧値が大幅に低下していた。これらの国のいくつかは、1975年には血圧値が最も高かったが、2015年には最も低くなっていた。なお、収縮期血圧値の低下が最も大きかったのは、環太平洋の高所得国で、女性3.2mmHg（95％CI：2.4～3.9）、男性は2.4mmHg（同：1.6～3.1）低下が認められた。拡張期血圧については西欧の高所得地域で最も大きかった。　女性の平均血圧値については、中央・東欧、ラテンアメリカ、カリブ海諸国でも低下し、より最近になって、中央アジア、中東、北アフリカ諸国でも同じく低下が認められたが、これら地域の傾向は高所得国における低下傾向のように確定性は高くなかった。対照的に、東・東南アジア、南アジア、オセアニア、サハラ以南のアフリカ諸国では平均血圧値の上昇が認められた。　2015年に最も血圧値が高かったのは、中央・東欧、サハラ以南アフリカ、南アジアの諸国だった。　高血圧症の有病率は、高所得国と一部の中所得国で低下傾向が見られたものの、その他の国では変化はみられなかった。　1975～2015年の間に、高血圧症の人の数は5億9,400万人から11億3,000万人に増え、低・中所得国で大きな増加が認められた。世界の高血圧症の増加は、人口増加と高齢化による増加と、年齢別罹患率の低下による減少を総合した結果と考えられた。

　侵襲的手術に伴い施行する虚血コンディショニングは、総じて死亡リスクには影響しないことが、オーストラリア・シドニー大学のLouisa Sukkar氏らが、無作為化試験の被験者データを臨床設定を問わずに包含して評価したシステマティックレビューとメタ解析の結果、示された。また、脳卒中と急性腎障害（AKI）への影響については、発生を低下する可能性が示唆されたが、エビデンスの質が低かった。虚血コンディショニングの役割については多くの臨床試験で検討されているが、アウトカムに及ぼす影響については不明であった。今回の結果を踏まえて著者は、「虚血コンディショニングの採用は、質が高く統計的検出力が良好なエビデンスの下で有益性があることが示されない限り、ルーティンに用いることは推奨できない」と述べている。BMJ誌2016年11月7日号掲載の報告。システマティックレビューとメタ解析で検討　検討は、Medline、Embase、Cochrane databases、International Clinical Trials Registryを検索（発行開始～2015年10月時点まで）して行われた。虚血コンディショニングの臨床的アウトカムへの影響を比較検討していたすべての無作為化試験を適格とし、2人の論文執筆研究者がそれぞれ、各試験報告からデータ（被験者のベースライン特性、試験特性、アウトカム）を抽出した。複数介入の報告は、それぞれ異なる試験とみなした。　ランダム効果モデルを用いて、全死因死亡とその他の事前規定の特異的臨床的アウトカム（心筋梗塞・脳卒中・心血管死の複合など複合心血管イベント、心筋梗塞、脳卒中、新規の不整脈、AKIなど）の発生率を算出。全死因死亡と副次的アウトカム（p＜0.1）について、GRADE評価ツールを用いて試験の質を調べ、事前規定の被験者特性をメタ回帰法とCochran C検定法にて調べ、Copenhagen Trial Unit法にて試験の逐次解析を行った。全死因死亡への影響は認められず、脳卒中とAKIについては抑制効果あり？　検索の結果、85本の報告、無作為化試験89件、被験者1万3,800例のデータが特定できた。被験者の年齢中央値は80歳（四分位範囲：60～149）、フォローアップの計画期間は1ヵ月（範囲：1日～72ヵ月）であった。　結果、虚血コンディショニングは、臨床設定や被験者介入関連の特性を問わず全死因死亡への影響は認められなかった（68比較、424イベント、被験者1万1,619例、リスク比[RR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.80～1.16、p＝0.68、エビデンスの質中程度）。　一方、副次的アウトカムのうち、脳卒中（18試験、5,995例、149イベント、RR：0.72、95％CI：0.52～1.00、p＝0.048、エビデンスの質は非常に低い）、AKI（36試験、8,493例、1,443イベント、RR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.02）については、虚血コンディショニングによって発生が有意に減少する可能性が示唆された。しかし、そのベネフィットは、非外科的な設定に限定され、AKIについては軽度のエピソードに限られるようであった。

　アムジェン社は2016年11月15日、冠動脈疾患（CAD）患者に対して最適用量のスタチン療法にエボロクマブ（商品名：レパーサ）を上乗せした結果、統計学的に有意なアテローム性動脈硬化の退縮が確認されたことを発表した。この第III相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（GLAGOV試験）の結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会での発表と同時に、Journal of the American Medical Association（JAMA）誌にも掲載された。　GLAGOV試験では、サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤エボロクマブの、最適用量のスタチン療法を受けている患者に対する冠動脈のアテローム性プラーク進展への影響をベースラインおよび78週目の血管内超音波（IVUS）測定により検証した。　この試験は主要評価項目を達成し、エボロクマブの治療が、動脈血管内に占めるプラークの割合であるアテローム体積率（PAV：Percent Atheroma Volume）をベースライン時から統計学的に有意に減少することを明らかにした。　最適用量スタチン＋エボロクマブ（エボロクマブ群）ではPAVがベースラインに対し0.95％の減少が認められたが、最適用量スタチン＋プラセボ群では0.05％の増加が認められた（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.78）。投与群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらに、エボロクマブ群ではプラセボ（プラセボ群）と比較し、より多くの患者でPAVの退縮が認められた（エボロクマブ群：64.3％、プラセボ群：47.3％、p＜0.0001）。　プラーク量測定のもう1つの基準である標準化した総アテローム体積（TAV：Total Atheroma Volume）の減少ついては、エボロクマブ群で平均5.8mm3、プラセボ群では0.9mm3で（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.45）、2群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　ベースラインでは、いずれの群でも患者の平均LDL-C値は92.5mg/dLであり、両群で98％の患者が高用量から中用量のスタチン療法を受けていた。78週間の治療期間中、エボロクマブ群のLDL-C値の時間加重平均は36.6mg/dLで、プラセボ群の93.0mg/dLと比較し59.8％の低下が認められた。78週目において、エボロクマブ群の平均LDL-C値は29mg/dLで、プラセボ群が90mg/dLを示したのに対し、ベースラインから68.0％低下を認めた。 　この試験では、安全性に関する新たな所見は認められなかった。治療中の有害事象の発現率は両群で同等であった（エボロクマブ群：67.9％、プラセボ群：79.8％）。本試験で検討された臨床的に重要な有害事象は筋肉痛（エボロクマブ群：7.0％、プラセボ群：5.8％）、新たに診断された糖尿病（エボロクマブ群：3.6％、プラセボ群：3.7％）、神経認知機能関連の事象（エボロクマブ群：1.4％、プラセボ群：1.2％）、注射部位反応（エボロクマブ群：0.4％、プラセボ群：0.0％）であった。 GLAGOV試験では結合抗体はほとんど認められず（エボロクマブ群：0.2％［1例］）、中和抗体は検出されなかった。　また、心血管イベントへの影響を評価する目的では設計されていないものの、明確に主要心血管イベントと判定された事象の発現率はエボロクマブ群で12.2％、プラセボ群で15.3％であった。判定された事象の多くは、冠動脈血行再生術（エボロクマブ群：10.3％、プラセボ群：13.6％）、心筋梗塞（エボロクマブ群：2.1％、プラセボ群：2.9％）、その他の判定された心血管イベントの発現率はいずれの治療群でも0.8％以下であった。GLAGOV試験について　GLAGOV（GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound）試験は、臨床的に冠動脈造影が必要とされている最適用量のスタチン治療中の患者968例を対象に、冠動脈疾患における動脈硬化（プラーク）に対するエボロクマブの効果を評価するため設計された。患者は、最低4週間継続して定用量のスタチン療法を受けており、LDL-C80mg/dL以上か、60～80mg/dL の場合は、1件の重要な心血管リスク要因（冠動脈以外のアテローム性血管疾患、直前2年間における心筋梗塞または不安定狭心症による入院、もしくは2型糖尿病と定義）または3件の軽微な心血管リスク要因（現在喫煙している者、高血圧、HDLコレステロール低値、若年性冠動脈疾患の家族歴、2mg/dL以上の高感度C反応性タンパク質、50歳以上の男性、55歳以上の女性）があることが要件であった。被験者は、エボロクマブ420mg月1回またはプラセボに1：1で割り付けられた。最適用量のスタチン療法の定義は、20mg/日以上相当のアトルバスタチンを投与し、ガイドラインに沿ってLDL-Cを低下させられる投与用量とした。主要評価項目は、IVUS測定による、プラセボと比較した78週目におけるPAVのベースラインからの変化率。副次的評価項目は、PAVの減少（ベースラインからのすべての減少）、78週目におけるTAVのベースラインからの変化、およびTAVの減少（ベースラインからのすべての減少）であった。（ケアネット　細田 雅之）原著論文はこちらNicholls SJ, et al.JAMA. 2016 Nov 15. [Epub ahead of print]参考アムジェン社（米国）：ニュースリリースGLAGOV試験（ClinicalTrials.gov）

　2015年3月、WHO加盟国80ヵ国と4つの国連機関を含む160人の代表が集まり、認知症に対する世界的アクションに関する第1回WHO大臣級会合が開かれた。そのなかで、さらなる研究に向けて総力結集を後押しし、認知症の世界的な負担を軽減するためのアクションの呼びかけ（Call for Action）が発表された。米国・コロンビア大学のHiral Shah氏らは、この取り組みを促進するために、Child Health and Nutrition Research Initiative法の改良バージョンを用いて、世界の代表的研究の優先順位付けを行った。The Lancet Neurology誌2016年11月号の報告。　201人の参加者から863件の研究質問を収集し、59テーマの研究手段に統合した。39ヵ国、162人の研究者、利害関係者により、5つの基準に従って匿名により採点した。　主な結果は以下のとおり。・トップ10の研究優先順位のうち6件は予防に重点が置かれていた。その他、鑑別、認知症リスク低下、デリバリー、認知症者と介護者のためのケア品質であった。・診断に関する他の優先順位は、バイオマーカー、治療法の開発、疾患メカニズムの基礎研究、一般市民の意識、認知症への理解であった。・このシステマティックな国際法により識別された研究の優先順位は、世界的な認知症研究状況との重要なギャップを特定するためにマッピングする必要がある。そのうえで、通知し、政策立案者や資金提供者に動機を与え、研究者をサポートし、認知症の世界的な負担を軽減するための研究を行う必要がある。・Global Dementia Observatoryなどの国際プラットホームを介した継続的な研究への投資と進捗状況の監理するために、WHO、WHO加盟国、一般市民社会といったすべてのステークホルダーの努力が必要である。関連医療ニュース 認知症のための学部医療教育強化 認知症の世界的トレンドはどうなっているか 認知症に進行しやすい体型は

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問１　質問２質問3　標準偏差と標準誤差の違いは何か？■標準偏差と標準誤差仮説検定で最初にすることは、標準誤差（standard error：SE）を求めることです。よく似た統計用語に標準偏差（standard deviation：SD）があります。標準誤差（SE）とは、標準偏差（SD）を√nで割った値です。注）標準誤差と標準偏差とは類似しているので、混乱を避けるため本文では「標準誤差」を「標準誤差（SE）」あるいは「SE」と表します。標準偏差と標準誤差の違いは何か？ との問いのとおり、この標準誤差（SE）とはいったい何なのかが気になりますね。この式の中にある標準偏差（SD）はおわかりだと思います。データの散らばりの程度を示す値です。SDが大きいと、外れ値があったり、解熱剤でいえば解熱の効果が患者によって異なったりするという傾向が大きいということです。したがって、SDは小さいほうが良いわけです。では、サンプルサイズnの大小関係については、どう考えればよいでしょうか。母集団のことを知るためには、サンプルサイズnは大きいほうが良いですね。標準誤差（SE）の式をみてください。SD、nがどのような場合、SEは小さくなるでしょうか？SDが小さく、nが大きいときにSEが小さくなります。つまり、データの散らばり程度とサンプルサイズnの大きさを考慮して求められたSEは、母集団のことを知るためのバロメーターとなるのです。ですから、SEは重要だということです。下記のTopicsようにSEは標本平均のSDであるという考えに基づき、仮説検定の公式が作られています。●Topics標準誤差（SE）について、興味深いお話をしておきましょう。少し難しいかもしれません。ある母集団について調査を行い、調査データの平均と散らばり程度を求めました。調査データの平均を標本平均、散らばり程度を標本標準偏差といいます。推測統計学の目的は、標本平均や標本標準偏差を用いて母平均や母標準偏差を推計することです。調査の実施は通常1回ですが、多数回（たとえば1,000回）実施したとします。各調査の標本平均をx1、x2、…、x1,000とします。1,000個の標本平均の平均を期待値といいます。期待値は母平均とほぼ一致します。期待値を、母平均をm、とすると、=m1,000個の標本平均の散らばり程度を標準誤差（SE）といいます。標準誤差（SE）は母標準偏差を√nで割った値とほぼ一致します。標準誤差をSE、母標準偏差をσとすると、nが十分に大きな値のときは、1回の調査の標本標準偏差sは母集団の標準偏差σにほぼ等しくなります。これにより、SEは次の式でも示せます。調査より求められた標準誤差（SE）は、実際には実施していない多数回（1,000回）の調査の標本平均の散らばり程度（標準偏差）を示しているということになります。この法則を「中心極限定理」といいます。1730年代にフランスの数学者シモン・ラプラス（Pierre-Simon de Laplace）は、中心極限定理の法則を見出しました。最終的に1930年代フィンランドのリンデベルグ（Jarl Waldemar Lindeberg）とフランスのレヴィ（Paul Pierre Levy）が、中心極限定理が成立することを証明しました。標準偏差については、『わかる統計教室　第3回 セクション3　データのバラツキを調べる標準偏差』をご参照ください。今回のポイント1）データの散らばり具合を表す「標準偏差（SD）」、数値が大きいほど散らばりが大きい！2）標準偏差（SD）が小さく、サンプルサイズnが大きいときに標準誤差（SE）は小さくなる！3）データの散らばり程度、サンプルサイズnの大きさを考慮して求められたSEは、母集団のことを知るためのバロメーター！4）標準誤差（SE）は標本平均の分布の標準偏差（SD）！インデックスページへ戻る