1 疾患概要■ 概念・定義乳児血管腫（infantile hemangioma）は、ISSVA分類の脈管奇形（vascular anomaly）のうち血管性腫瘍（vascular tumors）に属し、胎盤絨毛膜の微小血管を構成する細胞と類似したglucose transporter-1（GLUT-1）陽性の毛細血管内皮細胞が増殖する良性の腫瘍である1,2）。出生時には存在しないあるいは小さな前駆病変のみ存在するが、生後2週間程度で病変が顕在化し、かつ自然退縮する特徴的な一連の自然歴を持つ。おおむね増殖期 （proliferating phase：～1.5歳まで）、退縮期（消退期）（involuting phase：～5歳ごろ）、消失期（involuted phase：5歳以降）と呼ばれるが、経過は個人差が大きい1,2）。わが国では従来ある名称の「いちご状血管腫」と基本的に同義であるが、ISSVA分類にのっとって乳児血管腫が一般化しつつある。なお、乳幼児肝巨大血管腫では、肝臓に大きな血管腫やたくさんの細かい血管腫ができると、血管腫の中で出血を止めるための血小板や蛋白が固まって消費されてしまうために、全身で出血しやすくなったり、肝臓が腫れて呼吸や血圧の維持が難しくなることがある。本症では、治療に反応せずに死亡する例もある。また、まったく症状を呈さない肝臓での小さな血管腫の頻度は高く、治療の必要はないものの、乳幼児期の症状が治療で軽快した後、成長に伴って、今度は肝障害などの症状が著明になり、肝移植を必要とすることがある。■ 疫学乳児期で最も頻度の高い腫瘍の1つで、女児、または早期産児、低出生体重児に多い。発生頻度には人種差が存在し、コーカソイドでの発症は2～12％、ネグロイド（米国）では1.4％、モンゴロイド（台湾）では0.2％、またわが国での発症は0.8～1.7％とされている。多くは孤発例で家族性の発生はきわめてまれであるが、発生部位は頭頸部60％、体幹25％、四肢15％と、頭頸部に多い。■ 病因乳児血管腫の病因はいまだ不明である。腫瘍細胞にはX染色体の不活性化パターンにおいてmonoclonalityが認められる。血管系の中胚葉系前駆細胞の分化異常あるいは分化遅延による発生学的異常、胎盤由来の細胞の塞栓、血管内皮細胞の増殖関連因子の遺伝子における生殖細胞変異（germline mutation）と体細胞突然変異（somatic mutation）の混合説など、多種多様な仮説があり、一定ではない。■ 臨床症状、経過、予後乳児血管腫は、前述のように他の腫瘍とは異なる特徴的な自然経過を示す。また、臨床像も多彩であり、欧米では表在型（superficial type）、深在型（deep type）および混合型（mixed type）といった臨床分類が一般的であるが、わが国では局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型という分類も頻用されている。superficial typeでは、赤く小さな凹凸を伴い“いちご”のような性状で、deep typeでは皮下に生じ皮表の変化は少ない。出生時には存在しないあるいは目立たないが、生後2週間程度で病変が明らかとなり、「増殖期」には病変が増大し、「退縮期（消退期）」では病変が徐々に縮小していき、「消失期」には消失する。これらは時間軸に沿って変容する一連の病態である。最終的には消失する症例が多いものの、乳児血管腫の中には急峻なカーブをもって増大するものがあり、発生部位により気道閉塞、視野障害、哺乳障害、難聴、排尿排便困難、そして、高拍出性心不全による哺乳困難や体重増加不良などを来す、危険を有するものには緊急対応を要する。また、大きな病変は潰瘍を形成し、出血したり、2次感染を来し敗血症の原因となることもある。その他には、シラノ（ド・ベルジュラック）の鼻型、約20％にみられる多発型、そして他臓器にも血管腫を認めるneonatal hemangiomatosisなど、多彩な病型も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床像などから診断がつくことが多いが、画像診断が必要な場合がある。造影剤を用いないMRIのT1強調画像と脂肪抑制画像（STIR法）の併用は有効で、増殖期の乳児血管腫は微細な顆粒が集簇したような形状の境界明瞭なT1-low、T2-high、STIR-highの病変として、脂肪織の信号に邪魔されずに描出される。superficial typeの乳児血管腫のダーモスコピー所見では、増殖期にはtiny lagoonが集簇した“いちご”様外観を呈するが、退縮期（消退期）になると本症の自然史を反映し、栄養血管と線維脂肪組織の増加を反映した黄白色調の拡がりとして観察されるようになる。病理診断では、増殖期・退縮期（消退期）・消失期のそれぞれに病理組織像は異なるが、いずれの時期でも免疫染色でグルコーストランスポーターの一種であるGLUT-1に陽性を示す。増殖期においてはCD31と前述のGLUT-1陽性の腫瘍細胞が明らかな血管構造に乏しい腫瘍細胞の集塊を形成し、その後内皮細胞と周皮細胞による大小さまざまな血管構造が出現する。退縮期（消退期）には次第に血管構造の数が減少し、消失期には結合組織と脂肪組織が混在するいわゆるfibrofatty residueが残存することがある。鑑別診断としては、血管性腫瘍のほか、deep typeについては粉瘤や毛母腫、脳瘤など嚢腫（cyst）、過誤腫（hamartoma）、腫瘍（tumor）、奇形（anomaly）の範疇に属する疾患でも、視診のみでは鑑別できない疾患があり、MRIや超音波検査など画像診断が有用になることがある。乳児血管腫との鑑別上、問題となる血管性腫瘍としては、まれな先天性の血管腫であるrapidly involuting congenital hemangiomas（RICH）は、出生時にすでに腫瘍が完成しており、その後、乳児血管腫と同様自然退縮傾向をみせる。一方、non-involuting congenital hemangiomas（NICH）は、同じく先天性に生じるが自然退縮傾向を有さない。partially involuting congenital hemangiomas（PICH）は退縮が部分的である。これら先天性血管腫ではGLUT-1は陰性である。また、房状血管腫（tufted angioma）とカポジ肉腫様血管内皮細胞腫（kaposiform hemangioendothelioma）は、両者ともカサバッハ・メリット現象を惹起しうる血管腫であるが、乳児血管腫がカサバッハ・メリット現象を来すことはない。房状血管腫は出生時から存在することも多く、また、痛みや多汗を伴うことがある。病理組織学的に、内腔に突出した大型で楕円形の血管内皮細胞が、真皮や皮下に大小の管腔を形成し、いわゆる“cannonball様”増殖が認められる。腫瘍細胞はGLUT-1陰性である（図1）。カポジ肉腫様血管内皮細胞腫は、異型性の乏しい紡錘形細胞の小葉構造が周囲に不規則に浸潤し、その中に裂隙様の血管腔や鬱血した毛細血管が認められ、GLUT-1陰性である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多くの病変は経過中に増大した後は退縮に向かうものの、機能障害や潰瘍、出血、2次感染、敗血症の危険性、また将来的にも整容的な問題を惹起する可能性がある。これらの可能性を有する病変に対しては、手術療法（全摘・減量手術）、ステロイド療法（外用・局所注射・全身投与）、レーザー、塞栓/硬化療法、イミキモド、液体窒素療法、さらにはインターフェロンα、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンクリスチン、becaplermin、シロリムス、放射線療法、持続圧迫療法などの有効例が報告されている。しかし、自然消退傾向があるために治療効果の判定が難しいなど、臨床試験などで効果が十分に実証された治療は少ない。病変の大きさ、部位、病型、病期、合併症の有無、整容面、年齢などにより治療方針を決定する。以下に代表的な治療法を述べる。■ プロプラノロール（商品名：ヘマンジオル シロップ）欧米ですでに使われてきたプロプラノロールが、わが国でも2016年に承認されたため、本邦でも機能障害の危険性や整容面で問題となる乳児血管腫に対しては第1選択薬として用いられている3,4）。局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型などすべてに効果が発揮でき、表面の凹凸が強い部位でも効果は高い（図2）。用法・容量は、プロプラノロールとして1日1～3mg/kgを2回に分け、空腹時を避けて経口投与する。投与は1日1mg/kgから開始し、2日以上の間隔を空けて1mg/kgずつ増量し、1日3mg/kgで維持するが、患者の状態に応じて適宜減量する。画像を拡大する副作用として血圧低下、徐脈、睡眠障害、低血糖、高カリウム血症、呼吸器症状などの発現に対し、十分な注意、対応が必要である5）。また、投与中止後や投与終了後に血管腫が再腫脹・再増大することもあるため、投与前から投与終了後も患児を慎重にフォローしていくことが必須となる。その作用機序はいまだ不明であるが、初期においてはNO産生抑制による血管収縮作用が、増殖期においてはVEGF、bFGF、MMP2/MMP9などのpro-angiogenic growth factorシグナルの発現調節による増殖の停止機序が推定されている。また、長期的な奏効機序としては血管内皮細胞のアポトーシスを誘導することが想定されており、さらなる研究が待たれる。同じβ遮断薬であるチモロールマレイン酸塩の外用剤についても有効性の報告が増加している。■ 副腎皮質ステロイド内服、静注、外用などの形で使用される。内服療法として通常初期量は2～3mg/kg/日のプレドニゾロンが用いられる。ランダム化比較試験やメタアナリシスで効果が示されているが、副作用として満月様顔貌、不眠などの精神症状、骨成長の遅延、感染症などに注意する必要がある。その他の薬物治療としてイミキモド、ビンクリスチン、インターフェロンαなどがあるが、わが国では本症で保険適用承認を受けていない。■ 外科的治療退縮期（消退期）以降に瘢痕や皮膚のたるみを残した場合、整容的に問題となる消退が遅い血管腫、小さく限局した眼周囲の血管腫、薬物療法の危険性が高い場合、そして、出血のコントロールができないなど緊急の場合は、手術が考慮される。術中出血の危険性を考慮し、増殖期の手術を可及的に避け退縮期（消退期）後半から消失期に手術を行った場合は、組織拡大効果により腫瘍切除後の組織欠損創の閉鎖が容易になる。■ パルス色素レーザー論文ごとのレーザーの性能や照射の強さの違いなどにより、その有効性、増大の予防効果や有益性について一定の結論は得られていない。ただ、レーザーの深達度には限界がありdeep typeに対しては効果が乏しいという点、退縮期（消退期）以降も毛細血管拡張が残った症例ではレーザー治療のメリットがあるものの、一時的な局所の炎症、腫脹、疼痛、出血・色素脱失および色素沈着、瘢痕、そして潰瘍化などには注意する必要がある。■ その他のレーザー炭酸ガスレーザーは炭酸ガスを媒質にしたガスレーザーで、水分の豊富な組織を加熱し、蒸散・炭化させるため出血が少ないなどの利点がある。小さな病変や、気道内病変に古くから用いられている。そのほか、Nd:YAGレーザーによる組織凝固なども行われることがある。■ 冷凍凝固療法液体窒素やドライアイスなどを用いる。手技は比較的容易であるが、疼痛、水疱形成、さらには瘢痕形成に注意が必要で熟練を要する。深在性の乳児血管腫に対してはレーザー治療よりも効果が優れているとの報告もある。■ 持続圧迫療法エビデンスは弱く、ガイドラインでも推奨の強さは弱い。■ 塞栓術ほかの治療に抵抗する症例で、巨大病変のため心負荷が大きい場合などに考慮される。■ 精神的サポート本症では、他人から好奇の目にさらされたり、虐待を疑われるなど本人や家族が不快な思いをする機会も多い。前もって自然経過、起こりうる合併症、治療の危険性と有益性などについて説明しつつ、精神的なサポートを行うことが血管腫の管理には不可欠である。4 今後の展望プロプラノロールの登場で、乳児血管腫治療は大きな転換点を迎えたといえる。有効性と副作用に関して、観察研究に基づくシステマティックレビューとメタアナリシスの結果、「腫瘍の縮小」に関してプロプラノロールはプラセボと比較し、有意に腫瘍の縮小効果を有し、ステロイドに比しても腫瘍の縮小傾向が示された。また、「合併症」に関しては、2つのRCTでステロイドと比し有意に有害事象が少ないことが判明し、『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』ではエビデンスレベルをAと判定した。有害事象を回避するための対応は必要であるが、今後詳細な作用機序の解明と、既存の治療法との併用、混合についての詳細な検討により、さらに安全、有効な治療方法の主軸となりうると期待される。5 主たる診療科小児科、小児外科、形成外科、皮膚科、放射線科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）『血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017』（医療従事者向けのまとまった情報）日本血管腫血管奇形学会（医療従事者向けのまとまった情報）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）（医療従事者向けのまとまった情報：英文ページのみ）ヘマンジオル シロップ　医療者用ページ（マルホ株式会社提供）（医療従事者向けのまとまった情報）乳児血管腫の治療　患者用ページ（マルホ株式会社提供）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報混合型脈管奇形の会（患者とその家族および支援者の会）血管腫・血管奇形の患者会（患者とその家族および支援者の会）血管奇形ネットワーク（患者とその家族および支援者の会）1）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班作成『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』2）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）3）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2008;358:2649-2651.4）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2015;372:735-746.5）Drolet BA, et al. Pediatrics. 2013;131:128-140.公開履歴初回2018年10月23日

政府が掲げる後発医薬品使用割合の目標に対する現状の達成状況は厳しく、生活保護を受給している方への後発医薬品使用について長年にわたり議論されてきました。これまでは義務化には至りませんでしたが、2018年10月1日に生活保護法が改正され、生活保護受給者には原則として後発医薬品を使用することになりました。現時点では、先発医薬品を調剤した場合のペナルティは言及されていませんが、自治体の福祉事務所がその調剤への医療扶助の可否を決め、医療機関への支払いを判断することから、実質的には相応の理由や手順なく先発医薬品を調剤すると支払いがなされない、ということがないとは言えません。実際に、不適切な先発医薬品の調剤があった場合は、厚生労働大臣または都道府県知事の行う指導対象となることや、報酬を返納させることがある旨が疑義資料で示されています。では、どういう場合に先発医薬品を調剤することができるのでしょうか。東京都のホームページに生活保護法の指定を受けている薬局向けの下記のような説明があります。医師が後発医薬品への変更不可とした場合医療機関に在庫がない場合後発医薬品が先発品よりも高価、または同額である場合薬剤師の専門的な知見から先発医薬品を調剤する必要があると考え、それを医師に疑義照会し確認が取れた場合（医師が不在の時は福祉事務所に確認）（東京都福祉保健局ホームページより引用、一部改変）医師は引き続き後発医薬品の変更不可の権利を持つことができますが、一般名処方や後発医薬品への変更を不可としていない銘柄名処方が来た場合は、薬剤師は上記の場合を除いては、後発医薬品しか調剤できなくなり、先発医薬品が必要と判断した場合は医師への疑義照会もしくは福祉事務所への確認が必要になります。これまでとは異なり、単に患者さんの希望のみを理由として先発医薬品を調剤することができない、ということも説明文書に記載されています。この生活保護法改正による後発医薬品の使用原則化について、3つほど思うところがあります。まず、この取り組みのインパクトについてです。2017年の医療扶助実態調査において、生活保護受給者の薬剤数量に占める後発医薬品割合（後発医薬品がない薬剤は集計対象外）は調剤では76.0％、2018年1月時点の全患者の使用割合は調剤では71.9％でした。それほど大きく異なるというわけではないため、生活保護法だけを変えても医療費全体でみれば大きな影響はないかもしれません。しかし、今回の法改正で2018年度までの生活保護における後発医薬品使用割合の目標である80％はクリアできるのではないでしょうか。医療費削減という金額的なインパクトというよりも、後発医薬品の使用割合を上げ、生活保護受給者の部分だけでも目標を達成するという目的が見え隠れします。病院も薬局も後発医薬品の数量は上げたいので、そのあたりをうまくついているなと思います。次に、指定薬局の薬剤師がどのように患者さんに説明するか、ということです。生活保護受給者に対して、他の患者さんとは異なる説明をすることもあるでしょう。患者さんのタイプや薬剤師との関係性にもよりますが、かなり注意深い説明や配慮が必要になると思われます。事前にありそうな場面を想定した説明方法を考えておいたほうがいいかもしれません。最後に、この取り組みのスケジュール感についてです。10月1日施行の法改正にもかかわらず、通知が出たのが9月28日でした。29日、30日は土日ですので、施行日の事実上の前日に通知を出すというのは、どういうつもりなのだろうと多少怒りを覚えます。行政の方々もギリギリまで頑張っている、とも取れますが、現場の立場になってもう少し余裕をもって通知を発出したり、条件を開示したりできなかったのかしらと思います。この強行的なスケジュール感と、薬剤師が単独で先発医薬品を選択することができなくなったという点を愚痴らずにはいられないうさこでした。

事例13　DICへのアンスロビンP500処方の査定アンチトロンビンIII低下を伴うDICで乾燥濃縮人アンチトロンビンIII（商品名：アンスロビンP）500注射用3瓶を点滴静注した。●査定点アンスロビンP500注射用3瓶が査定された。解説を見る●解説アンスロビンP500注射用の添付文書に「アンチトロンビンIII低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（DIC）→アンチトロンビンIIIが正常の70％以下に低下した場合は、通常成人に対し、ヘパリンの持続点滴静注のもとに、本剤1日1,500単位（又は30単位/kg）を投与する」と記載があります。アンチトロンビンIII検査が先月末に行われ、アンスロビンP500注射用投与時の月にはアンチトロンビンIII検査が施行されていませんでした。このケースでは、アンスロビンP500注射用投与時の月に症状詳記に「〇月〇日＋検査数値」を記載することが必要でした。事例14　セロクエル錠処方に伴うHbA1c検査の査定統合失調症で、クエチアピン（商品名：セロクエル錠）を25mg 2T投与し、HbA1cの検査を請求した。●査定点HbA1c検査が査定された。解説を見る●解説セロクエル錠の添付文書の副作用に「著しい血糖値の上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発現し、死亡に至る場合があるので、本剤投与中は、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと」と警告されているため、HbA1c検査を施行しました。しかし、その場合でも、「糖尿病の疑い」の病名がないと査定されます。ここでは処方のつど、病名を追記するよりも、症状詳記での記載が求められます。事例15　腫瘍マーカー検査の査定初診月の病名で胃潰瘍、胃がんの疑いでCEA、CA19-9の検査を請求した。●査定点CEA、CA19-9が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の腫瘍マーカーに、「診療及び腫瘍マーカー以外の検査の結果から悪性腫瘍の患者であることが強く疑われる者に対して、腫瘍マーカーの検査を行った場合に、1回に限り算定する」となっています。他の検査が施行されていない場合でCEA、CA19-9だけを請求すると査定の対象になります。また、他院からの紹介の場合では、「〇〇医療機関から〇月〇日に紹介された」と記載することが求められています。事例16　C型慢性肝炎検査の査定C型慢性肝炎でHCV核酸検出とHCV核酸定量の検査を請求した。●査定点HCV核酸定量が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の微生物核酸同定・定量検査に、「HCV核酸検出とHCV核酸定量を併せて実施した場合には、いずれか一方に限り算定する」と通知があるため、両検査の請求は認められません。

動画解説前回お話したコーチングの「ワクワクするような目標を立てる」というやり方。これを患者さんの人生にも応用できないか？しかし薬剤師が患者さんひとりひとりのコーチになるわけにもいきません。そこでカギになるのが在宅訪問計画書。薬を飲むことがワクワクに変わる夢の計画書をケアマネさんとともに作りましょう！

　ブドウ球菌菌血症において、適切な治療期間の設定は悩ましい問題である。複雑性の菌血症であれば治療期間は長く確保しなければならないが、長くなれば薬剤の副作用が出現しやすくなる。一方、短すぎてしまうと合併症や再発といった治療不全に至ってしまう。標準的な戦略としては、菌血症を複雑性、非複雑性に分類し、それぞれ適切な期間の治療を行うことが治療効果を向上させると考えられる。本研究では、臨床的な所見に基づくアルゴリズムを用いて治療期間を設定したが、この方法が重篤な副作用を増やさず、かつ効果も劣らないかどうかを検証した。　2011～17年にかけて、米国15ヵ所、スペイン1ヵ所の16の医療機関で加療した成人のブドウ球菌菌血症例（黄色ブドウ球菌またはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌［CNS］）をアルゴリズム群と、通常治療群の2群にランダムに割り付けた（オープンラベル試験）。ただしランダム化の時点で、複雑性の菌血症＊であることがわかっている、あるいは予想される例、腎機能低下例、他菌との複合感染例は除外した。アルゴリズム群では、診断時の評価に基づいた抗菌薬の選択や治療期間はあらかじめ決定してある：具体的には、黄色ブドウ球菌であれば心臓超音波を行うこととし、黄色ブドウ球菌、CNSそれぞれについて非複雑性、複雑性に場合分けし、個々に定められた治療期間に従うこととした＊＊。一方、通常治療群では、抗菌薬の選択・期間や、その他の治療内容に制限は設けず、担当医の判断とした。プライマリーアウトカムは臨床効果と重篤な副作用の2つとし、セカンダリーアウトカムは抗菌薬投与期間とした。なお臨床的な効果は、割り付け群について知らされていない3人の専門家の合議によって判定した。＊複雑性の菌血症：フォローで採取された血液培養が陽性であったり、発熱が持続したり、心内膜炎や播種性病巣を来した例をいう。＊＊たとえば黄色ブドウ球菌菌血症では、複雑性であれば28～42日間、非複雑性であれば14日間とし、複雑性のCNS菌血症であれば7～28日間の治療とした。　該当期間に血液培養が陽性になったのは2万3,666例、このうち2万3,157例が除外された（主な除外理由：［1］割り付け時に複雑性の菌血症が疑われた、［2］血液培養を1セットしか採取していなかった、［3］クレアチニンクリアランス＜30mL/min、［4］研究参加・完遂が難しそうであった、［5］ショックあるいは重症で3日以内に死亡が予想された）。最終的に509例（平均年齢56.6歳、44％が女性）がランダム化され、うち480例（94.3％）が試験を完了した。アルゴリズム群では255例中209例（82％）、通常治療群では254例中207例（81.5％）で治療が奏効し、また重篤な副作用はそれぞれ32.5％、28.3％で認められた。平均の治療期間はそれぞれ4.4日、6.2日であった。結論として、アルゴリズム群の治療効果は通常治療に劣らず、重篤な副作用の出現率にも有意差はなかった。ただし信頼区間の幅は広く、解釈には限界があり、アルゴリズムの有用性を評価するにはさらなる研究が必要であった。　黄色ブドウ球菌の治療期間について、われわれも本研究のように複雑性、非複雑性と場合を分けて決定していることが多い。しかしながら個々の症例で異なる状況・事情を考慮すると、画一的な設定は難しいことを日々感じている。本検討の目的と意義は、このような疑問に答えるものとしてきわめて重要といえるが、ただし除外された症例が多数であることからみえるように、症例ごとの多様性（影響を及ぼすファクター）が非常に大きいため、条件の近い症例をそろえる困難さもまた大きい。　また本検討では、通常治療による治療期間は、全体としてはアルゴリズム群よりも長かった一方、複雑性や黄色ブドウ球菌例においてはアルゴリズム群で治療成績が良かった。つまりアルゴリズムは、治療反応が遅い・奏効しにくい複雑性や黄色ブドウ球菌例には十分な治療を行うように、一方CNSの症例に対しては期間を長すぎないようにした効果が読み取れる。アルゴリズムが指定する治療期間は概して支持されるが、今後とくに検討を要するのは、非複雑性と判断された黄色ブドウ球菌菌血症例の治療期間かもしれない。本試験でも15％が治療不全と判断され、さらに32％が最終的に複雑性となっており、著者らも播種性病変に関する注意深い評価の必要性と、非複雑性例での2週間投与に対して慎重な姿勢を表明している。

　うがいと手洗いは、医療者であれば普段から身に付いた習慣である。まして空気の乾燥する冬季には、なお重要となる。医療機関、家庭で愛用されてきたうがい薬ポビドンヨード（商品名：イソジン）を製造するムンディファーマ株式会社は、2018年10月11日、イソジンの新製品の記者発表会を都内で開催した。（写真は左からシン氏、上戸さん、木村氏）　発表会では同社の事業戦略の説明のほか、同社がパートナー契約を締結している横浜F・マリノスの現役の選手、および同社のCMに出演している女優の上戸 彩さんが応援に駆け付けた。新しいイソジンは無色でさわやかな風味　はじめに同社のラマン・シン氏（最高経営責任者）と木村 昭介氏（代表取締役社長）が、事業紹介と今後の展望を説明した。　同社は、イソジンをはじめとする「コンシューマヘルスケア」のほか、「疼痛」「がん」などの医療分野でわが国に製品提供を行っている。とくに総合感染対策としてうがい薬「イソジン」は長年愛され、医療現場だけでなく、家庭でも使用されている。　事業説明では、うがい薬市場がすこしずつ縮小していく中でイソジンは二桁の成長を遂げていること、そして、今後は「定期的なうがい習慣のない人々への浸透をいかに図っていくかが課題」と語った。　つぎに横浜F・マリノスとのブレーンストーミングで誕生した製品「イソジン　のど飴」を紹介。本製品は、食品に位置付けられ、のどにやさしい亜鉛とヘスペリジンが配合されている。フレ－バーは、「フレッシュレモン」「はちみつ金柑」「ペパーミント」の3種類が用意されている。「うがいができないとき、のどを守るのに役立つアイテム」と同社は説明するとともに、今後日本発の製品として世界展開を行うとしている。　その他、新製品のイソジンとして無色透明で、風味をつけた「イソジン　クリアうがい薬」（アップル風味/マイルドミント風味）を紹介。洗面台を汚さない、消毒薬の臭いのしない製品をユーザー目線で開発したと紹介した。　説明会では、シン氏は「日本からいくつか製品のイノベーションができた。今後もイソジンのブランド力を保持しつつ、より改良を行いたい」と抱負を語り、木村氏は「感染対策にさまざまな場面で提供できる製品を作っていきたい」と述べ、説明を終えた。水うがいで防ぎ切れないときはイソジンで　トークセッションでは、横浜F・マリノスの選手たちがコンディション維持のためのうがいやのどの保湿の重要性を語るとともに、同社のCMに出演中の上戸さんが登場し、自己流の風邪予防法やCM撮影の裏話を披露した。扁桃腺が腫れやすいという上戸さんは、母親として子供からのもらい風邪対策や体調維持のために、うがいやイソジンの噴霧器、のど飴を携帯することで気を付けているという。最後にメッセージとして「自分が健康だと気分がいいし、周りにも風邪などうつさないことが大事。水うがいだけでは効果がないこともあるので、イソジンなどで感染予防をしてほしい」と語り、セッションを終えた。

第11回　保湿クリームを貼り薬による皮膚の炎症予防に1）日本皮膚科学会接触皮膚炎診療ガイドライン委員会. 接触皮膚炎診療ガイドライン. 日本皮膚科学会雑誌;2009. 119巻9号.2）Loden M. Contact Dermatitis. 1997;36:256-260.

インデックスページへ戻るケアネットDVD 新刊のサンプル動画をご覧いただけます。（※YouTube「ケアネット公式チャンネル」にリンクします）Dr.岡の感染症プラチナレクチャー 市中感染症編（上巻）Dr.岡の感染症プラチナレクチャー 市中感染症編（下巻）Dr.小松のとことん病歴ゼミ長門流 総合内科専門医試験MUST！2018 Vol.1長門流 総合内科専門医試験MUST！2018 Vol.2長門流 総合内科専門医試験MUST！2018 Vol.3Dr.長尾の胸部X線クイズ 初級編Dr.長尾の胸部X線クイズ 中級編民谷式 内科系試験対策ウルトラCUE Vol.1民谷式 内科系試験対策ウルトラCUE Vol.2民谷式 内科系試験対策ウルトラCUE Vol.3志水太郎の診断戦略エッセンスDr.林の笑劇的救急問答13〈上巻〉Dr.林の笑劇的救急問答13〈下巻〉Dr.大山のがんレク！すべての医療者に捧ぐがん種別薬物療法講義（上巻）Dr.大山のがんレク！すべての医療者に捧ぐがん種別薬物療法講義（下巻）Dr.志賀のパーフェクト！基本手技～プライマリ・ケアの疑問～　Dr.前野のスペシャリストにQ！【整形外科編】Dr.徳田のすぐできるフィジカル超実技国立国際医療研究センター総合診療科presents　内科インテンシブレビュー2017 （2枚組）すべての作品のサンプル動画はこちらからご覧いただけます。

Q1　予想される原因菌は？Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）･･･全員Bordetella pertussis（百日咳菌）･･･6名Chlamydophila pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）･･･4名Mycobacterium tuberculosis（結核菌）･･･3名マクロライド耐性の肺炎マイコプラズマ 奥村雪男さん（薬局）母子ともに急性の乾性咳嗽のみで他に目立った症状がないこと、およびテトラサイクリン、ニューキノロン系抗菌薬が選択されていることから、肺炎マイコプラズマ感染症、それもマクロライド耐性株による市中肺炎を想定しているのではないかと思います。「肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針」によれば、成人のマクロライド耐性マイコプラズマの第1選択はテトラサイクリンとされています。マイコプラズマと百日咳 中堅薬剤師さん（薬局）母子ともマイコプラズマか百日咳と予想します。しつこい乾性咳嗽（鎮咳薬が2週間も処方されていることから想像）もこれらの感染症の典型的症状だと思います。結核の可能性も わらび餅さん（病院）百日咳も考えましたが、普通に予防接種しているはずの13 歳がなる可能性は低いのではないでしょうか。症状からは結核も考えられますが、病歴など情報収集がもっと必要です。百日咳以外の可能性も？ 清水直明さん（病院）発熱がなく2週間以上続く「カハっと乾いた咳」、「一度咳をし出すとなかなか止まらない」状態は、発作性けいれん性の咳嗽と考えられ、百日咳に特徴的な所見だと考えます。母親を含めた周囲の方にも咳嗽が見られることから、周囲への感染性が高い病原体であると予想されます。百日咳は基本再生産数（R0）※が16～21とされており、周囲へ感染させる確率がかなり高い疾患です。成人の百日咳の症状は小児ほど典型的ではないので、whoop（ゼーゼーとした息）が見られないのかもしれません。また、14日以上咳が続く成人の10～20％は百日咳だとも言われています。ただし、百日咳以外にもアデノウイルス、マイコプラズマ、クラミジアなどでも同様の症状が見られることがあるので、百日咳菌を含めたこれらが原因微生物の可能性が高いと予想します。※免疫を持たない人の集団の中に、感染者が1人入ったときに、何人感染するかを表した数で、この数値が高いほど感染力が高い。R0＜1であれば、流行は自然と消失する。なお、インフルエンザはR0が2～3とされている。Q2　患者さんに確認することは？アレルギーやこれまでの投与歴など JITHURYOUさん（病院）母子ともにアトピー体質など含めたアレルギー、この処方に至るまでの投薬歴、ピロリ除菌中など含めた基礎疾患の有無、併用薬（間質性肺炎のリスク除外も含めて）、鳥接触歴を確認します。さらに、母親には妊娠の有無、子供には基礎疾患（喘息など）の有無、症状はいつからか、運動時など息苦しさや倦怠感の増強などがないかも合わせて確認します。併用薬・サプリメントについて  柏木紀久さん（薬局）車の運転や機械作業などをすることがあるか。ミノサイクリンやレボフロキサシンとの相互作用のあるサプリメントを含めた鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの含有薬品の使用も確認します。結核の検査 ふな3さん（薬局）母には結核の検査を受けたか、結果確認の受診はいつかを聞きます。子にはNSAIDs などレボフロキサシンの併用注意薬の服用の有無、てんかん、痙攣などの既往、アレルギーを確認します。お薬手帳の確認 わらび餅さん（病院）母は前医での処方が何だったのか、お薬手帳などで確認したいです。Q3　疑義照会する？母の処方について疑義照会する･･･2人子の処方について疑義照会する･･･全員ミノサイクリンの用法 キャンプ人さん（病院）ミノサイクリンの副作用によるめまい感があるので、起床時から夕食後または眠前へ用法の変更を依頼します。疑義照会しない 中堅薬剤師さん（薬局）母については、第1選択はマクロライド系抗菌薬ですが、おそらく他で処方されて改善がないので第2 選択のミノサイクリンになったのでしょう。というわけで、疑義照会はしません。ミノサイクリン起床時服用の理由 ふな3さん（薬局）疑義照会はしません。ミノサイクリンが起床時となっているのは、相互作用が懸念される鉄剤や酸化マグネシウムを併用中などの理由があるのかもしれません。食事による相互作用も考えられるため、併用薬がなかったとしても、起床時で問題ないと思います。ミノサイクリンのあまりみない用法 中西剛明さん（薬局）母に関しては、疑義照会しません。初回200mgの用法は最近見かけませんが、PK-PD理論からしても、時間依存型、濃度依存型、どちらにも区分できない薬剤ですので、問題はないと考えます。加えて、2回目の服用法が添付文書通りなので、計算ずくの処方と考えます。起床時の服用も見かけませんが、食道刺激性があること、食物、特に乳製品との相互作用があることから、この服用法も理にかなっていると思います。レボフロキサシンは小児で禁忌 児玉暁人さん（病院）13歳は小児で禁忌にあたるので、レボフロキサシンについて疑義照会します。代替薬としてトスフロキサシン、ミノサイクリンがありますので、あえてレボフロキサシンでなくてもよいかと思います。キノロン系抗菌薬は切り札 キャンプ人さん（病院）最近の服用歴を確認して、前治療がなければマクロライド系抗菌薬がガイドラインなどで推奨されていることを伝えます。小児肺炎の各種原因菌の耐性化が進んでおり、レボフロキサシンはこれらの原因菌に対して良好な抗菌活性を示すため、キノロン系抗菌薬は小児（15 歳まで）では切り札としていることも伝えます。マクロライド系抗菌薬かミノサイクリンを提案 荒川隆之さん（病院）子に対して、医師がマイコプラズマを想定しているならクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗菌薬、マクロライド耐性を危惧しているなら、母親と同じくミノサイクリンを提案します。ミノサイクリンの場合、歯牙着色などもあり8 才未満は特に注意なのですが、お子さんは13才ですので選択肢になると考えます。そもそも抗菌薬は必要か JITHURYOUさん（病院）子の抗菌薬投与の必要性を確認します。必要なら小児の適応があるノルフロキサシンやトスフロキサシンなどへの変更を提案します。咳自体はQOLを下げ、体力を消耗し飛沫感染リスクを上げることに加え、患者が投与を希望することがあり、心情的に鎮咳薬の必要性を感じます。効果不十分なら他の鎮咳薬も提案します。子の服薬アドヒアランスについて わらび餅さん（病院）体重56kgと言っても、まだ13歳。レボフロキサシンは禁忌であることを問い合わせる必要があります。処方医は一般内科なので、小児禁忌であることを知らないケースは有り得ます。ついでに、なぜ母と子で抗菌薬の選択が異なるのか、医師からその意図をききだしたいです。母の前医での処方がマクロライド系抗菌薬だったら、その効果不良（耐性）のためだと納得できます。子供だけがキノロン系抗菌薬になったのは、1日1回の服用で済むため、アドヒアランスを考慮しての選択かと思いました。学童が1日2～3回飲むのは、難しいこともありますが、母子でミノマイシンにしても1日2回になるだけで、アドヒアランスは維持できるものと思います。あくまで第1選択はマクロライド系抗菌薬 清水直明さん（病院）母と子は基本的に同じ病原体によって症状が出ていると考えられるので、同一の抗菌薬で様子を見てもよいのではないでしょうか。ミノサイクリン、レボフロキサシンともにマイコプラズマ、クラミジアなどの非定型菌にも効果があると思いますが、百日咳菌をカバーしていないので、これらをカバーするマクロライド系抗菌薬であるクラリスロマイシンやアジスロマイシンなどへの変更を打診します。マイコプラズマのマクロライド耐性化が問題になっていますが、それでも第1選択薬はマクロライド系抗菌薬です。13歳の小児にレボフロキサシン投与は添付文書上、禁忌とされていますが、アメリカでは安全かつ有効な他の選択肢がない場合、小児に対しても使用されているようです。前治療が不明なので何とも言えませんが、他の医療機関でマクロライド系抗菌薬の投与を「適正に」受けていたとすると、第2選択肢としてミノサイクリン、レボフロキサシン（15歳以上）が選択されることは妥当かもしれません。他の医療機関でマクロライド系抗菌薬の投与を「不適切に」（過少な投与量・投与期間）受けていたとすると、十分な投与量・投与期間で仕切り直してもよいのではないでしょうか。後編では、抗菌薬について患者さんに説明することは？、その他気付いたことを聞きます。

　2018年9月27日、日本抗加齢医学会 広報委員会は、都内でメディアセミナーを開催し、ヘルスケアベンチャー大賞事業の創設と第1回の開催概要について説明を行った。　同学会には、約8,500人の学会員が所属し、学術集会も2019年で19回を迎える。わが国の高齢化にともない健康寿命をいかに延伸するかが課題となっているが、そのための医学的な解決を学会では研究している。　学会では、わが国の科学的競争力や経済力が低下していくことに鑑み、「医学会からのイノベーション」を合言葉に、今回の事業を創設。セミナーでは、大賞概要などについて説明が行われた。この大賞が大きな流れのスタート　はじめに今回の大賞を発案し、担当するイノベーション委員会の委員長である坪田 一男氏（同学会 理事/慶應義塾大学医学部眼科学教室 教授）が、「イノベーション委員会立ち上げとヘルスケアベンチャー大賞　事業の意義とは」をテーマにレクチャーを行った。　同氏は、わが国の経済成長率が鈍化・低迷する現状を説明、創薬ベンチャーの未成熟（開発品目数：アメリカ334、イギリス38、日本10）を指摘するとともに、今後のわが国の置かれる環境への危機感を示した。　そのうえで、わが国の将来にとって、「技術革新とビジネス化が掛け合わさることで『社会改革』を起こすイノベーションが必要だ」と語る。とくにイノベーションは大学発だけでなく、「個々人がWEBを武器に挑戦できる時代が到来した。こうした挑戦を応援するために、抗加齢医学会というシーズをもとに新しい可能性を拓くためにイノベーション委員会を立ちあげた」と委員会設立の経緯を語った。　すでに欧米をはじめとする先進国では、大学内に学部横断の組織があり、医療者が経営を学ぶなどの組織やカリキュラムができ、さまざまなベンチャー企業が誕生していることを紹介するとともに、わが国の後塵を拝する状況に警鐘を鳴らした。　おわりに同氏は、「健康医療の分野にイノベーションが求められている。この創出の流れを、大学ばかりでなく、医学会も推進する必要がある。とくに抗加齢医学領域は、今後大きなイノベーションが起きると考えられ、わが国発の産業に発展させることが大切。今回の大賞をロールモデルとして、大きな流れのスタートにしてほしい」と期待を示し、レクチャーを終えた。挑戦者が尊敬される社会　つぎに森下 竜一氏（同学会 副理事長/大阪大学大学院医学系研究科 臨床遺伝子治療学寄附講座 教授）が、「本事業が求めるものと国の政策とは」をテーマに、産業としての医療の面などから、今回の大賞の意義を説明した。　ヘルスケア産業は、2000年に2.93兆米ドルだった産業規模が、2010年には6.43兆米ドルと拡大。世界人口の増加と高齢化により、今後も増大を続けていくと説明した。そして、政府も「健康・医療戦略推進本部」を設置し、「健康長寿社会の実現」は成長戦力の要と位置付け、医療分野の研究開発を政府一体で進めていくため、「健康医療戦略法」を制定し、「健康長寿産業の創出・活性化による経済の成長」を進める姿勢であることを説明した。具体的には、各種規制の緩和だけでなく、1,000億円にのぼる官民イノベーションプログラムの実施、診療報酬の改定などを実施していくことになるという。　最後に同氏は、「イノベーションがないと将来がない。わが国の大学もイノベーションを起こすだけでなく、欧米のようにベンチャー企業を創設し、パテントなどで自立化することも重要だ。挑戦者が尊敬される社会にならなければいけない」と語り、講演を終えた。　なお、本大賞は、2019年1月25日（金）まで募集されている。第1回 ヘルスケアベンチャー大賞の概要・募集テーマ　抗加齢を目的とした創薬、遺伝子治療、再生医療製品、機能性食品、機能性化粧品など、またはヘルスケアIT（ビッグデータ解析、ディープラーニング、ウェアラブルデバイスなど）の製品、ビジネスプラン・応募条件　応募者の内、最低1名は学会員、協会員、協会賛助企業、事業協賛企業が含まれていること（詳細は下記のWEBサイトを参照のこと）・スケジュール　応募締切：2019年1月25日（金）　　最終選考：2019年6月14日（金）・賞金/副賞　賞金：大賞100万円　学会賞30万円　副賞：起業支援サービス/大学発新産業創出プログラムへの推薦など・最終選考/受賞会場　2019年6月14日（金）パシフィコ横浜　最終選考では5つのテーマを 5分間のピッチ方式で行い、最終選考を実施　（第19回日本抗加齢医学会総会会場にて発表）■参考第1回 ヘルスケアベンチャー大賞日本抗加齢医学会

抗菌スペクトルが選択的で腸内細菌に影響しづらい感染性腸炎治療薬「ダフクリア錠200mg」今回は、「フィダキソマイシン錠（商品名：ダフクリア錠200mg）」を紹介します。本剤は、抗菌スペクトルが狭く、クロストリジウム・ディフィシル（C.difficile）に選択的に作用するため、腸内細菌に大きな影響を与えにくく、再発リスクの軽減が期待されています。＜効能・効果＞本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシルによる感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月18日より販売されています。細菌RNAポリメラーゼを阻害することでクロストリジウム・ディフィシルをはじめとする一部のグラム陽性菌に抗菌活性を示しますが、ほとんどのグラム陰性菌に対しては抗菌活性を示しません。＜用法・用量＞通常、成人には、フィダキソマイシンとして1回200mgを1日2回経口投与します。本剤の投与期間は原則として10日間であり、この期間を超えて使用する場合はベネフィット・リスクを考慮して投与の継続を慎重に判断する必要があります。＜副作用＞米国の第III相臨床試験において、発現割合が1％以上であった副作用は、悪心2.3％、嘔吐1.0％、便秘1.3％、食欲不振1.3％、頭痛1.0％、浮動性めまい1.3％でした。＜患者さんへの指導例＞1.感染性腸炎の原因であるクロストリジウム・ディフィシルを殺菌する薬です。2.自分の判断で飲むのを止めてしまうと、現在の病気が治りにくくなったり、悪化したりする恐れがあるので、医師の指示があるまでは必ず続けてください。3.悪心、嘔吐、便秘などの症状が現れることがあります。症状が強く出るようであれば連絡してください。＜Shimo's eyes＞クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）は、抗菌スペクトルの広い抗菌薬の使用などによって、腸内細菌叢が撹乱されて菌交代症が生じ、C.difficileが過増殖して毒素を産生することで起こります。主な症状は下痢や腹痛、発熱などですが、致死的な病態にもなりえるため注意が必要です。また、C.difficileは偽膜性大腸炎の主要原因菌としても知られています。本剤は、18員環マクロライド骨格を持つ新しいクラスの抗菌薬であり、わが国の既存CDI治療薬であるメトロニダゾールやバンコマイシンとは異なる作用機序を有します。抗菌スペクトルが狭いため腸内細菌叢を撹乱しにくく、また、芽胞形成を抑制する作用や毒素産生を阻害する作用も併せ持つという特徴があります。2018年10月に公表された「Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン」では、「フィダキソマイシンを初発CDI患者の初期治療薬として使用すべきか？」というCQに対し、「使用しないことを弱く推奨する」としながらも、「ただし、海外CDI患者において、CDIの再発抑制および治癒維持に対して優れていることが示されており、国内CDI患者においても再発率はバンコマイシンよりも低く、治癒維持率はバンコマイシンよりも高かった。そのため、再発リスクの高い患者では初期治療薬として推奨できる」と記載されています。CDIは再発が起こりやすく、海外では抗菌薬治療を受けたCDI患者のうち、約25％が再発し、そのうち約45～65％がさらに再発を繰り返しているという報告があり、いかに再発を減らすかということが課題となっています。米国のCDI患者623例を対象とした第III相試験の副次評価項目として再発率が検討され、本剤群は15.7％、対照薬であるバンコマイシン群は25.1％であり、本剤群のCDI再発率が統計学的に有意に少ないことが認められています（p＝0.0080）。そのため、65歳以上であったり、CDIを繰り返しているなどの再発リスク因子をもつ患者さんや、継続的に発生している施設などでは、本剤の治療による再発の抑制が期待されます。なお、本剤は2018年2月現在、55の国と地域で承認されており、欧州のガイドラインでは再発に、米国のガイドラインでは初感染および再発に本剤が推奨されています。医療施設におけるCDIの発生数減少は、抗菌薬適正使用支援チーム（AST：Antimicrobial Stewardship Team）の成果指標にもなっています。CDIの感染予防は、石鹸と流水による手指衛生が基本となります。芽胞にはアルコールが効かないため、便や陰部に触れる場合には、ディスポーザブルガウン・手袋や器具を使用するなど細心の注意を払い、環境消毒には1日1回以上の次亜塩素酸による消毒が必要です。■参考資料一般社団法人　日本感染症学会　Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン

動画解説現在コーチングセミナーを行っている川添先生。先生がコーチングスキルを学んだ時、講師に叶えたい目標を聞かれたそうです。先生の答えは「ハーレーに乗って阿蘇でツーリングをしてソフトクリームを食べること!」。この具体的でわくわくするような目標設定こそ、コーチングの要。あなたの今の目標を必ず実現させる方法を伝授します！

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　レボチロキシンは甲状腺機能低下症、甲状腺腫や甲状腺がん術後療法などで、長期間ないし一生涯服用する患者さんも少なくありません。経験上、用法や相互作用についての質問を受けることが多い薬でもあります。相互作用については、カルシウム製剤、スクラルファート、水酸化アルミニウム、鉄剤、コレスチラミン、酸化マグネシウムなどの制酸剤やコーヒー1）などレボチロキシンの吸収を低下させるものから、ビタミンC2）などの吸収を亢進させるものまで多くの変動要因が知られており、注意を払っている薬剤師も多いかと思います。用法については、添付文書には1日1回の服用とだけ記載があり、インタビューフォームを見ても食事・併用薬の影響について該当資料なしとの記載になっていて、判断に迷うシーンもあります。本邦の添付文書に用法記載がなければ海外（米国やカナダ）の添付文書を見るのも一案なので、総合医薬品データベースのLexicomp Onlineで調べてみると、「朝空腹時少なくとも朝食の30～60分前もしくは夜最後の食事の3～4時間後服用」の記載があり、日本と異なっています。そこで今回は、レボチロキシンの用法について検討した論文を紹介しましょう。Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration.Bach-Huynh TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3905-3912.1つ目は、レボチロキシンの用法や食事の有無が血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度に及ぼす影響を調査した研究です。レボチロキシンを75μg以上服用している18～75歳の患者が組み入れられ、甲状腺機能低下症42例、甲状腺がん23例の計65例（女性50例、男性15例）が試験を完遂しています。患者は、（1）夜間絶食かつ朝食の1時間以上前の起床時、（2）その日の最後の食事より2時間以上後の就寝前、（3）朝食後20分以内、という3つの用法をくまなく組み合わせた6パターンのうち1つに割り当てられ、1～8週目、9～16週目、17～24週目の8週間ずつクロスオーバーしました。プライマリアウトカムは8週間レジメンにおける絶食時の血清TSH濃度とその他2つの用法時の血清TSH濃度の差です。結果、絶食時服用のTSHの血中濃度はもっとも低く1.06±1.23mIU/Lであり、就寝前服用では2.19±2.66mIU/L、朝食後服用では2.93±3.29mIU/Lと有意に高くなっていました。TSHの血中濃度が低いほど甲状腺ホルモンが多いということなので、空腹時服用のほうがレボチロキシンの吸収がよいことがわかります。論文でも、食後服用では血清TSH濃度がより高く、変動しやすいため、ターゲットレンジに入れたい場合は絶食時が勧められることが示唆されています。夜間かつ空腹でレボチロキシンは効果最大それでは、同じ空腹時であれば朝と夜ではどちらがよいのでしょうか。それを比較した研究もあります。Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial.Bolk N, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1996-2003.この文献のBackgroundには、レボチロキシンは約70～80％が小腸で吸収されるので、食物や他の薬剤による腸内吸収阻害を防ぐために、朝食前に服用するのがよいというコンセンサスが得られている、と書かれています。ただ、筆者の少ない経験則では朝食後処方を見掛ける機会が多く、起床時処方は少数であると感じています。朝食後は飲み忘れにくいですし、処方オーダー上の用法選択で選びやすいためかもしれません。本試験の目的は、就寝前服用では朝服用よりも甲状腺ホルモン値が改善するかどうかという検証です。18歳以上で、レボチロキシン治療を少なくとも6ヵ月以上受けている原発性甲状腺機能低下のある105例の被験者を対象に、ダブルブラインドのクロスオーバー試験を行っています。患者はレボチロキシンまたはプラセボを入れたカプセルを朝と就寝前に1カプセルずつ12週間服用し、朝夜のカプセルを入れ替えてさらに12週間服用しました。プライマリアウトカムとして、それぞれ12週間服用時における甲状腺ホルモンの数値の変化、セカンダリアウトカムとしてクレアチニン、脂質、BMI、脈拍、QOL（生活の質）が設定されています。90例が試験を完遂し、解析に組み入れられました。平均TSH濃度は、最初に朝にレボチロキシンを服用した群では12週時点の2.66（標準偏差：2.53）mIU/Lから24週時点の1.74（同：2.43）mIU/Lに減少している一方で、最初に就寝前にレボチロキシンを服用した群では12週時点の2.36（同：2.55）mIU/Lから24週時点の3.86（同：4.02）mIU/Lに増加しています。また、平均FT4（遊離サイロキシン）値は、最初に朝にレボチロキシンを服用した群では12週時点の1.48（同：0.24）ng/dLから24週時点の1.59（同：0.33）ng/dLに増加していて、最初に就寝前にレボチロキシンを服用した群では、12週時点の1.54（同：0.28）ng/dLから24週時点の1.51（同：0.20）ng/dLに減少しています。つまり、就寝前のレボチロキシン服用でFT4の増加という直接的な治療効果とTSHの低下に寄与していると考えられます。総T3（トリヨードサイロニン）値の変化は、FT4の変化と同じ傾向でした。なお、セカンダリエンドポイントとして解析されたクレアチニン、脂質、BMI、脈拍、QOLに関しては有意な差がありませんでした。甲状腺機能の検査値基準と意味を理解していないとややわかりづらい部分もありますが、以上の研究を踏まえレボチロキシンについてのポイントを抽出すると、下記のことがいえそうです。・レボチロキシンは食事により吸収が低下するため、空腹時服用が有利・活性の低いT4から活性の高いT3への変換は夜間に亢進する・夜間は腸の運動が緩やかで腸壁にレボチロキシンがさらされる時間が延長し、吸収がよくなる・夜間に胃酸分泌が亢進し、酸性環境により吸収が促されるこれらのことから、就寝前も選択肢としてよいものと思われます。就寝前にすれば朝食を遅らせる必要がないため、都合がいい患者さんもいるでしょう。セカンダリアウトカムに差がなく、半減期も長いことから臨床上食後が明確にいけないといえるほどのエビデンスではありませんが、効果や生活リズムなどに不満がある場合は、医師に確認のうえ、用法の選択肢を提示してみるのもよいかもしれません。1）Almandoz JP, et al. Med Clin North Am. 2012;96:203-221.2）Jubiz W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1031-E1034.3）チラーヂンS錠　添付文書（2015年1月改訂 第12版）4）チラーヂンS錠　インタビューフォーム（2015年10月改訂 第10版）5）Bach-Huynh TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3905-3912.6）Bolk N, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1996-2003.

　心血管疾患を有する2型糖尿病患者において、GLP-1受容体作動薬albiglutideはプラセボと比べて、主要心血管イベント（MACE）を有意に抑制することが示された。米国・デューク大学のAdrian F. Hernandez氏らが、28ヵ国、610の医療機関を通じ、約9,500例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験「Harmony Outcomes」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年10月2日号で発表した。GLP-1受容体作動薬は、化学的構造や作用時間の違いで、臨床的アウトカムへの影響は異なることが知られているが、週1回投与タイプのalbiglutideの、2型糖尿病患者における心血管系への効果についてはこれまで不明であった。今回の結果を受けて著者は、「GLP-1受容体作動薬は、エビデンスベースに基づき、2型糖尿病患者の心血管イベントリスクを低減するための総合的な戦略の一部と見なすべきであろう」と述べている。9,463例を対象に、週1回投与のalbiglutideの安全性と有効性を試験　試験では、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の予防に関するalbiglutideの安全性と有効性を調べた。2015年7月～2016年11月にかけて、28ヵ国、610の医療機関を通じ、2型糖尿病で心血管疾患のある40歳以上の患者9,463例を登録。無作為に2群に分け、標準治療に加えて、一方の群にはalbiglutide（30～50mg、血糖反応と忍容性に応じて）を、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ週1回皮下注射した。　治療割り付けは、双方向性の通話またはウェブ上のシステムを用いて行われ、すべての患者と試験担当医は、治療割り付けをマスキングされた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の初回発生の複合アウトカムで、albiglutide群がプラセボ群に対し非劣性であると仮説を立て、ITT集団で検討した。非劣性マージンはハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限1.30未満とし、確認された場合には閉検定で優越性について検討することを事前に規定した。追跡期間中央値1.6年のMACE発生、albiglutide群がプラセボ群の0.78倍　被験者9,463例のうち、albiglutide群は4,731例、プラセボ群は4,732例だった。試験は、611例の主要エンドポイント発生が認められ、追跡期間中央値が1.5年以上に達し、被験者の最終の外来受診と試験治療の中断がなされたとして、2017年11月に終了が決められた。最後の被験者の診察は2018年3月で、その時点での追跡期間中央値は1.6年（四分位範囲：1.3～2.0）だった。　主要複合アウトカムの発生は、albiglutide群7％（338/4,731例、4.6件/100人年）、プラセボ群9％（428/4,732例、5.9件/100人年）で（HR：0.78、95％CI：0.68～0.90）、albiglutide群のプラセボ群に対する優越性が示された（非劣性のp＜0.0001、優越性のp＝0.0006）。　急性膵炎（albiglutide群10例、プラセボ群7例）、膵がん（6例、5例）、甲状腺髄様がん（両群とも0例）の発生、およびその他の重篤な有害事象の発現頻度に、両群間で差はなかった。また、マスキングされた試験担当医によって試験薬に関連すると判断された死亡は、albiglutide群2例（1％未満）、プラセボ群3例（1％未満）だった。

起業のルールが劇的に変わった！こんにちは、自由気ままな整形外科医です。前2回は、チャンスがあれば医師が起業にチャレンジすることは理に適っていること、および実際にどのようなツールを使用すればよいのかをお話ししました。しかし、理論的なことはわかったけど、実際に展開している新規ビジネスはどんな感じなのかな？ そんなことを思っている方が、多いのではないでしょうか。今回は、私の身近にいる起業家医師の事例をご紹介したいと思います。事例1　株式会社encounterhttp://encounter.skr.jp業務内容：スポーツ・運動器に関するセミナー運営【事業内容】肩関節専門の勤務医が起業したサービスです。スポーツ選手を治療していくためには、トレーナーなど医療従事者以外との連携が必要です。そういった人達と交流する機会を増やし、院内のスタッフが学べる環境を整備するためには、自分たちの知りたい内容のセミナーを自ら開催して、誰もが参加できるようにすることが近道だと考えたそうです。そして、自分の立ち位置が変わっても、継続してセミナーを開催していけるように会社を起業しました。【内部の仕組み】スタッフとの連絡手段や、どのように時間を捻出しているのかといった実際の内部の仕組みは、どうなっているのでしょうか？ スタッフのほとんどは勤務先の職員で、連絡はFacebookの非公開グループ内で行っているそうです。Facebookの非公開グループは、無料のプラットフォームなので、利用しない手はありません。週末の業務時間外に、月1回のペースでセミナーを開催しています。講師はスタッフが聴講を希望する方に依頼します。病院施設を使用し、聴講したいスタッフが手伝ってくれるため、経費が抑えられているそうです。スタッフの知識も増え、ネットワークも広がってきているため、勤務先への相乗効果も期待できることがポイントですね。事例2　株式会社クオトミーhttps://www.quotomy.co.jp業務内容：医療研究者支援事業【事業内容】脊椎外科専門の勤務医が起業したサ－ビスです。わが国の科学研究の地位は急速に低下していますが、医療分野でも同様のことが起きています。起業した医師が、米国へ留学した際、お金や地位を目的とした外発的モチベーション主導の医療研究を取り巻くエコシステムが、上手く機能していると感じたそうです。米国に比べて人的・金銭的リソ－スが潤沢でないわが国では、個人の内発的モチベーションを高める手法で、医療研究活動を盛り上げることができるのではないか？ このような仮説を立て、新しい知見や出会いを医師同士が共有する場として“Quotomy”をオンライン上に構築しました。【内部の仕組み】ほとんどすべての業務を外部委託されているそうです。ミーティングで顔を合わせる必要があるときは、都心にある職場（病院）近くに来てもらうことで移動時間を減らしています。これらは、勤務医であるハンディを軽減する工夫ですね。検討事項を自分のところに留めてしまうと、事業がまったく進まなくなるので、とにかく判断をして前に進めることを心掛けています。また、相談できるチャネルを増やすことに注力しているとのことです。事例3　株式会社ジャパン・バイオメディカルhttps://www.japan-biomedical.jp業務内容：細胞培養用添加剤であるウシ血清のオリジナル製品の製造販売【事業内容】循環器専門医と再生医療認定医のダブルライセンスを持つ内科医が、保有している特許を利用するために起業した会社です。ユーザーが自分自身である点が興味深いです。本社は北海道十勝にあり、現地の銀行からの問い合わせも多いとのことです。自分はもっぱら広告塔となり、医師・研究者であることを最大限アピールして、医療・研究系企業からの出資を受けています。【内部の仕組み】親会社へ業務を完全に委託しているため、専属従業員はいないそうです。親会社の部長を代表取締役にすることで、業務委託がスムーズになっています。メール、LINE、Slackでの業務連絡に加えて、ほぼ毎朝1時間はSkypeで打ち合わせをしているそうです。ビジネスアイデアは日常生活に埋まっている！例示した3つの新規ビジネスは、いずれも日々の臨床で感じたことや、研究での気付きや成果を具現化しています。ビジネスの仕組みや回し方は、ある程度定型化することができますが、ビジネスアイデアをひねりだすことは容易ではありません。ロジカルに収益から逆算してビジネスを構築できれば理想的なのですが、実際の現場でこのような芸当ができることはほとんどありません。今回ご紹介した事例や私自身の経験でも、日常診療や研究の際のちょっとした気付きが、ビジネスアイデアを得るきっかけとなっています。私は、日常生活や研究の中にこそ、ビジネスアイデアが埋まっていると思います。当たり前過ぎて見過ごしてしまっていることに気付くのは容易ではありません。漫然と暮らしているだけでは、これらのビジネスアイデアに気付くことはないでしょう。他人には見えないチャンスを見つけるためには、能動的に周囲を観察し続ける必要があります。「こんなモノがあればいいな」「こんなサービスがあればいいな」といった漠然とした思いを、ビジネスのネタになるのではないのか？と1度はシミュレーションしてみるのがよいと思います。もちろん、ほとんどのアイデアは使い物にならず、お蔵入りとなりますが、このような習慣を継続することで、ひらめきを得ることができます。私の場合、これはイケそうだ！というアイデアに遭遇するのは、半年～1年に１度程度です。常にビジネスのネタを探して周囲を観察しているにもかかわらず、実際にアイデアを得るのは、この程度の頻度しかありません。しかし、何事も始めなければ何も変わりません。あなたも明日からの診療、研究、日常生活でビジネスのタネを探してみませんか？

Q1　予想される原因菌は？Escherichia coli（大腸菌）･･･10名Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）･･･6名Staphylococcus saprophyticus（腐性ブドウ球菌）※1･･･4名Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）※2･･･3名腸球菌･･･2名淋菌、クラミジアなど（性感染症）･･･2名※1　腐性ブドウ球菌は、主に泌尿器周辺の皮膚に常在しており、尿道口から膀胱へ到達することで膀胱炎の原因になる。※2　グラム陰性桿菌で、ヒトの腸内や土壌中、水中に生息している。尿路感染症、敗血症などの原因となる。ガイドラインも参考に 荒川隆之さん（病院）やはり一番頻度が高いのはE. coli です。性交渉を持つ年代の女性の単純性尿路感染としては、S.saprophyticus なども考えます。JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015では、閉経前の急性単純性膀胱炎について推定される原因微生物について、下記のように記載されています。グラム陰性桿菌が約80％を占め、そのうち約90％はE. coli である。その他のグラム陰性桿菌としてP.mirabilis やKlebsiella 属が認められる。グラム陽性球菌は約20％に認められ、なかでもS. saprophyticus が最も多く、次いでその他のStaphylococcus 属、Streptococcus 属、Enterococcus 属などが分離される。JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015急性単純性腎盂腎炎と膀胱炎の併発の場合 清水直明さん（病院）閉経前の若い女性、排尿痛、背部叩打痛があることから、急性単純性腎盂腎炎）※3に膀胱炎を併発している可能性が考えられます。その場合の原因菌は前述のJAID/JSC感染症治療ガイドライン2015の通りで、これらがほとんどを占めるといってもよいと思います。E. coliなどのグラム陰性桿菌（健常人にも常在している腸内細菌）には近年ESBL（extended spectrum β-lactamase）産生菌が増加しており、加えてこれらはキロノン系抗菌薬にも耐性を示すことが多く、セフェム系、キノロン系抗菌薬が効かない場合が多くなっているので注意が必要です。※3 尿道口から細菌が侵入し、腎盂まで達して炎症を起こす。20～40歳代の女性に多いとされる。グラム陰性桿菌が原因菌であることが多い。Q2　患者さんに確認することは？アレルギーや腎臓疾患など 柏木紀久さん（薬局）セフェム系抗菌薬やペニシリン系抗菌薬のアレルギー、気管支喘息や蕁麻疹などのアレルギー関連疾患、腎臓疾患の有無。妊娠の有無  わらび餅さん（病院）アレルギー歴や併用薬（相互作用の観点で必要時指導がいるので）に加え、妊娠の有無を確認します。Q3　疑義照会する？軟便や胃腸障害への対策 中堅薬剤師さん（薬局）処方内容自体に疑義はありませんが、抗菌薬で軟便になりやすい患者さんならば耐性乳酸菌製剤、胃腸障害が出やすい患者さんであれば胃薬の追加を提案します。1日2回への変更 柏木紀久さん（薬局）職業等生活状況によっては1日2回で成人適応もあるセファレキシン顆粒を提案します。フラボキサートの必要性 キャンプ人さん（病院）今回は急性症状でもあり、フラボキサートは過剰かなと思いました。今回の症例の経過や再受診時の状況にもよりますが、一度は「フラボキサートは不要では」と疑義照会します。症状の確認をしてから JITHURYOUさん（病院）フラボキサートについては、排尿時痛だけでは処方はされないと考えます。それ以外の排尿困難症、すなわち頻尿・ひょっとしたら尿漏れの可能性？ それらがないとすれば、疑義照会して処方中止提案をします。下腹部の冷えを避け、排尿我慢や便秘などしないように、性交渉後、排尿をするなどの習慣についても指導できればいいと思います。疑義照会しない 奥村雪男さん（薬局）セファレキシンは6時間ごと1日4回ですが、今回の1 日3 回で1,500mgにした処方では疑義照会しません。なお、JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015 では閉経前の急性単純性膀胱炎のセカンドラインの推奨として、セファクロル250mgを1 日3 回、7 日間を挙げています。患者さんのアドヒアランスを考慮？ わらび餅さん（病院）疑義照会はしません。投与量がJAID/JSCガイドラインと異なり多いと思いましたが、患者さんが若くアドヒアランスの低下の可能性を疑って、膀胱炎を繰り返さないためにも、あえて高用量で処方したのかとも考えました。ESBL産生菌を念頭に置く 清水直明さん（病院）セファレキシンは未変化体のまま尿中に排泄される腎排泄型の薬剤であり、尿路に高濃度移行すると考えられ、本症例のような尿路感染症には使用できると思います。しかし、地域のアンチバイオグラムにもよりますが、腸内細菌にESBL産生菌が増えており（平均して1～3割程度でしょうか）、単純なセフェム系抗菌薬の治療では3割失敗する可能性があるともいえます。ケフレックス®（セファレキシン）のインタビューフォームによると、E. coli、K. pneumoniae、P. mirabilisに対するMICはそれぞれ6.25、6.25、12.5μg/mLです。一方、JAID/JSCガイドラインで推奨されている1つであるフロモックス®（セフカペンピボキシル塩酸塩）のMICは、インタビューフォームによると、それぞれ3.13、0.013、0.20 μg/mLと、同じセフェム系抗菌薬でも2つの薬剤間で感受性がかなり異なることが分かります。やはり、セファレキシンは高用量で用いないと効果が出ない可能性があるので高用量処方となっているのだと思います。これらのことから、1つの選択肢としては疑義照会をして感受性のより高いセフカペンなどのセフェム系抗菌薬に変更してもらい、3日ほどたっても症状が変わらないか増悪するようであれば、薬が残っていても再度受診するように伝えることが挙げられます。もう1つの選択肢としては、初めからESBL産生菌を念頭に置いて、下痢発現の心配はあるものの、βラクタマーゼ配合ペニシリン系抗菌薬、ファロペネムなどを提案するかもしれません。私見ですが、キノロン系抗菌薬は温存の意味と、キノロン耐性菌を増やす可能性があり、あまり勧めたくありません。キノロン耐性菌の中にはESBL産生菌が含まれるので、ESBL産生菌を増やすことに繋がってしまいます。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？他科受診時や高熱に注意 柏木紀久さん（薬局）「セファレキシンは症状が治まっても服用を続けてください。服用途中でも高熱が出てきたら受診してください。水分をよく取って、排尿も我慢せず頻繁にしてください。セファレキシン服用中は尿検査で尿糖の偽陽性が出ることがあるので、他科を受診する際には申告してください」。腎盂腎炎に進行する可能性を懸念し、熱が上がってきたら再受診を勧めます。牛乳で飲まないように わらび餅さん（病院）飲み忘れなく、しっかりセファレキシンを飲むように指導します。牛乳と同時に摂取するのは避ける※4ように説明します。※4 セファレキシンやテトラサイクリン系抗菌薬は、牛乳の中のカルシウムにより吸収が低下する。キノロン系抗菌薬の服用歴 JITHURYOUさん（病院）性交渉頻度など（セックスワーカー・不特定多数との性交渉の可能性？ ）は気になるところですが、なかなか聞きにくい質問でもあります。レボフロキサシンなどのキノロン系抗菌薬は、開業医での処方が多いです。このため、これらの薬剤の服用歴や受診歴が重要であると思います。ESBL産生菌の可能性はないかもしれませんが、さまざまな抗菌薬にさらされている現状を考慮して、数日で症状改善しなければ、耐性菌や腎盂腎炎などの可能性もあるので再受診を促します。中止か継続かの判断 中西剛明さん（薬局）蕁麻疹や皮膚粘膜の剝落などのアレルギー症状が出た場合は中止を、下痢の場合はやがて改善するので水分をしっかり取った上で中止しないよう付け加えます。あまりに下痢がひどい場合は、耐性乳酸菌製剤が必要かもしれません。Q5　その他、気付いたことは？薬薬連携で情報を共有 荒川隆之さん（病院）閉経前の急性単純性膀胱炎から分離されるE. coliの薬剤感受性は比較的良好とされてはいるものの、地域のE. coliの薬剤感受性は把握しておくべきだと考えます。ESBL産生菌の頻度が高い地域においては、キノロン系抗菌薬の使用は控えた方がよいかもしれませんし、ファロペネムなどの選択も必要となるかもしれません。病院側もアンチバイオグラムなどの感受性情報は地域の医療機関で共有すべきだと考えますし、薬局側も必要だとアクションしていただきたいと思います。薬薬連携の中でこのような情報が共有できるとよいですね。余談ですが、ESBLを考える場合、ガイドライン上にはホスホマイシンも推奨されていますが、通常量経口投与しても血中濃度が低すぎるため、個人的にあまりお勧めしません。注射の場合は十分上がります。欧米のように高用量1回投与などができればよいのにと考えています。地域のアンチバイオグラムを参考に 児玉暁人さん（病院）ESBL産生菌の可能性は低いかもしれませんが、地域のアンチバイオグラムがあれば抗菌薬選択の参考になるかもしれません。背部叩打痛があるようですが、腎盂腎炎は否定されているのでしょうか。膀胱炎の原因 中堅薬剤師さん（薬局）膀胱炎であることは確かだと思いますが、その原因が気になります。泌尿器科の処方箋が多い薬局で数年働き、若い女性の膀胱炎をよく見てきましたが、間質性膀胱炎のことが多く、そのような場合には、保険適用外でしたがスプラタスト（アイピーディ®）やシメチジンなどが投与されていました。背部叩打痛があることから、尿路結石の可能性もあります。また、若い女性であることから、ストレス性も考えられます。営業職で、トイレを我慢し過ぎて膀胱炎になるケースも少なくありません。最悪、敗血症になる可能性も ふな3さん（薬局）発熱・背部叩打痛があることから、腎盂腎炎への進行リスクが心配されます。最悪の場合、敗血症への進行の可能性も懸念されるため、高熱や腰痛などの症状発現や、2～3日で排尿痛等の改善がない場合には、早めに再受診または、泌尿器科専門医を受診するよう説明します。後日談この患者は１週間後、再受診、来局した。薬を飲み始めて数日したら排尿時の痛みがなくなったため、服薬をやめてしまい、再発したという。レボフロキサシン錠500mg/1錠、朝食後3日分の処方で治療することになった。医師の診断は急性単純性膀胱炎で、腎盂腎炎は否定的だったそうだ。担当した薬剤師から再治療がニューキノロン系抗菌薬になったのは、より短期間の治療で済むからでしょう。セファレキシンなどの第一世代セフェムを含むβラクタム系抗菌薬を使う場合、１週間は服用を続ける必要があるといわれています。この症例は、服薬中断に加え、フラボキサートで排尿痛を減らす方法では残尿をつくってしまう可能性があり、よくなかったのかもしれません。症状がよくなっても服薬を中断しないこと、加えて、水分摂取量を増やして尿量を増やすことも治療の一環であると説明しました。[PharmaTribune 2017年1月号掲載]

　未治療の転移を有する扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を化学療法と併用すると、化学療法単独に比べ全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間がいずれも有意に延長することが、スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏らが行った「KEYNOTE-407試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号に掲載された。転移を有する扁平上皮NSCLCの現在の標準的1次治療は、プラチナ製剤ベースの化学療法またはペムブロリズマブ（腫瘍細胞の≧50％がPD-L1を発現している患者）とされる。一方、非扁平上皮NSCLCでは、最近、プラチナ製剤ベース化学療法とペムブロリズマブの併用により、OS期間の有意な延長が報告されていた。化学療法との併用の効果をプラセボと比較　本研究は、日本を含む17ヵ国137施設が参加した二重盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。今回は、2回目の中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、病理学的にStageIVの扁平上皮NSCLCと確認され、転移病変に対する全身療法が行われておらず、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg）またはプラセボを、3週を1サイクルとしてDay 1に投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。全例が、1～4サイクルまで、カルボプラチンと、パクリタキセルまたはナブパクリタキセルの投与を受けた。5サイクル以降は、ペムブロリズマブまたはプラセボのみが投与され、最大で合計35サイクルまで治療が行われた。　主要エンドポイントはOSおよびPFSの2つとし、盲検化された独立の中央判定委員会により画像の評価が行われた。2016年8月～2017年12月の期間に559例が登録され、ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群には281例が割り付けられた。OS期間が4.6ヵ月、PFS期間は1.6ヵ月延長し、リスクが36％、44％低減　ベースラインの年齢中央値は、ペムブロリズマブ群が65歳（範囲：29～87歳）、プラセボ群も65歳（36～88歳）、男性がそれぞれ79.1％、83.6％であった。全体の63.1％がPD-L1発現率（tumor proportion score: TPS）≧1％であり、60.1％でパクリタキセルが選択され、19.0％が東アジア人であった。フォローアップ期間中央値は7.8ヵ月だった。　OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が15.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.2～未到達）と、プラセボ群の11.3ヵ月（9.5～14.8）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.64、95％CI：0.49～0.85、p＜0.001）。1年OS率はペムブロリズマブ群が65.2％、プラセボ群は48.3％であった。PD-L1の発現状況（TPS＜1％、≧1％、1～49％、≧50％）を含む、事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがOSが良好であった。東アジア人のHRは0.44（95％CI：0.22～0.89）、その他の地域は0.69（0.51～0.93）だった。　PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が6.4ヵ月（95％CI：6.2～8.3）であり、プラセボ群の4.8ヵ月（4.3～5.7）に比し有意に良好であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70、p＜0.001）。事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがPFSが良好であり、PD-L1の発現が増加するにしたがってPFSの改善度が大きくなった（TPS＜1％：6.3 vs.5.3ヵ月［HR：0.68、95％CI：0.47～0.98］、1～49％：7.2 vs.5.2ヵ月［0.56、0.39～0.80］、≧50％：8.0 vs.4.2ヵ月［0.37、0.24～0.58］）。東アジア人のHRは0.49（95％CI：0.30～0.82）、その他の地域は0.58（0.46～0.73）だった。　奏効率は、ペムブロリズマブ群が57.9％（95％CI：51.9～63.8）、プラセボ群は38.4％（32.7～44.4）、奏効期間中央値は、それぞれ7.7ヵ月、4.8ヵ月であり、いずれもペムブロリズマブ群で良好だった。　両群とも、貧血（53.2 vs.51.8％）、脱毛（46.0 vs.36.4％）、好中球減少（37.8 vs.32.9％）の頻度が高かった。Grade3～5の有害事象の発症率は、ペムブロリズマブ群が69.8％、プラセボ群は68.2％であった。有害事象による治療中止の頻度は、ペムブロリズマブ群のほうが高かった（13.3 vs.6.4％）。免疫関連有害事象とinfusion reactionの発症率は、それぞれ28.8％（そのうちGrade3～5は10.8％）、8.6％（3.2％）であった。治療関連死はそれぞれ3.6％、2.1％にみられ、免疫関連有害事象による死亡は両群に1例ずつ認められた（いずれもGrade5の肺臓炎）。　著者は、「2回目の中間解析の結果であるため、フォローアップ期間が短いが、他の長期フォローアップ試験の結果から、ペムブロリズマブ群のベネフィットは、今後も維持または増大すると期待される」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義本疾患は、「既存の関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）に、血管炎をはじめとする関節外症状を認め、難治性もしくは重篤な臨床病態を伴う場合」と定義される。本疾患は、わが国独自の概念で、欧米では血管炎を伴ったRAは「リウマチ様血管炎（rheumatoid vasculitis）」として二次性血管炎の1つとして分類されている。悪性関節リウマチ（malignant RA：MRA）は中・小血管炎だけでなく、肺線維症、胸膜炎などの関節外症状を伴った場合など、難治性もしくは重症の臨床病態を認める場合も含んでいる。■ 疫学MRAはRA患者の0.6〜1.0％にみられる。診断時の年齢のピークは60歳代で、男女比は1:2と女性に多い。MRAは厚生労働省特定医療費（指定難病）の対象疾患となっており、平成28年度末の受給者証所持者数は6,067名である。■ 病因現在も病因は不明である。発症に免疫学的機序の関与が推測されている。MRAは、さまざまな関節外症状を呈する疾患であるため、発症因子には、関節リウマチの発症因子、血管炎の発症因子、間質性肺炎の発症因子、その他の関節外症状の発症因子などが混在していると思われる。血管炎を呈したMRAでは、血清のリウマトイド因子高値、低補体血症、血清中免疫複合体高値を認め、免疫複合体の関与する血管炎が生じていると推測される。■ 症状表１に「厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班」によるMRAの診断基準を示す。関節リウマチによる多関節の腫脹・疼痛に加え、中・小型血管炎に基づく諸症状（多発性神経炎、皮膚潰瘍、指趾壊疽、上強膜炎、虹彩炎、心筋炎、腸管・肺などの梗塞など）、間質性肺炎、胸膜炎などが主症状である。一般にMRAを呈するのは、長期罹患のRAで疾患活動性の高い症例である。同様に重症度分類を表2に示す。表1　悪性関節リウマチの診断基準（厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班作成）＜診断基準＞1.臨床症状(1)多発性神経炎：知覚障害、運動障害いずれを伴ってもよい。(2)皮膚潰瘍または梗塞または指趾壊疽：感染や外傷によるものは含まない。(3)皮下結節：骨突起部、伸側表面または関節近傍にみられる皮下結節。(4)上強膜炎または虹彩炎：眼科的に確認され、他の原因によるものは含まない。(5)滲出性胸膜炎または心嚢炎：感染症など、他の原因によるものは含まない。癒着のみの所見は陽性にとらない。(6)心筋炎：臨床所見、炎症反応、筋原性酵素、心電図、心エコーなどにより診断されたものを陽性とする。(7)間質性肺炎または肺線維症：理学的所見、胸部X線、肺機能検査により確認されたものとし、病変の広がりは問わない。(8)臓器梗塞：血管炎による虚血、壊死に起因した腸管、心筋、肺などの臓器梗塞。(9)リウマトイド因子高値：2回以上の検査で、RAHAないしRAPAテスト2,560倍以上（RF960IU/mL以上）の高値を示すこと。(10)血清低補体価または血中免疫複合体陽性：2回以上の検査で、C3、C4などの血清補体成分の低下もしくはCH50による補体活性化の低下をみること、または2回以上の検査で血中免疫複合体陽性（C1q結合能を基準とする）をみること。2.組織所見皮膚、筋、神経、その他の臓器の生検により小ないし中動脈壊死性血管炎、肉芽腫性血管炎ないしは閉塞性内膜炎を認めること。3.診断のカテゴリー皮膚、筋、神経、その他の臓器の生検により小ないし中動脈壊死性血管炎、肉芽腫性血管炎ないしは閉塞性内膜炎を認めること。ACR/EULARによる関節リウマチの分類基準 2010年（表1）を満たし、上記に掲げる項目の中で、(1)1.臨床症状(1)～（10）のうち3項目以上満たすもの、または(2)1.臨床症状(1)～（10）の項目の1項目以上と2.組織所見の項目があるもの、を悪性関節リウマチ（MRA）と診断する。4.鑑別診断鑑別すべき疾患、病態として、感染症、続発性アミロイドーシス、治療薬剤（薬剤誘発性間質性肺炎、薬剤誘発性血管炎など）の副作用があげられる。アミロイドーシスでは、胃、直腸、皮膚、腎、肝などの生検によりアミロイドの沈着をみる。関節リウマチ（RA）以外の膠原病（全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎など）との重複症候群にも留意する。シェーグレン症候群は、関節リウマチに最も合併しやすく、悪性関節リウマチにおいても約10％の合併をみる。フェルティー症候群も鑑別すべき疾患であるが、この場合、白血球数減少、脾腫、易感染性をみる。画像を拡大する■ 分類定まった分類はないが、血管炎型と間質性肺炎型など血管炎以外の症候を呈する型の2型に大別できる。血管炎型は、さらに全身性動脈炎型（多臓器性）と末梢動脈炎型（四肢末梢および皮膚の血管内膜の線維性増殖を呈する）の2つの型に分けられる。■ 予後血管炎型の中で全身性動脈炎型は、多臓器を侵し、生命予後は不良である。末梢動脈炎型は、生命予後は良好である。血管炎以外の予後不良を来す臓器症状としては、間質性肺炎がある。皮膚潰瘍が難治の場合もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）長期罹患の関節破壊が進行したRAに、血管炎症状または肺症状（間質性肺炎、胸膜炎）や皮下結節を認めた場合に疑う。診断基準は、表1に示したように臨床症状のみ、または臨床症状と組織所見を組み合わせて診断する。鑑別診断として、RAに合併した感染症、続発性アミロイドーシスおよび治療薬剤による多臓器障害。RAと全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、抗好中球細胞質抗体関連血管炎など他の膠原病との重複（オーバーラップ）例などが挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）関節リウマチに対する治療と関節外症状に対する治療を行う。抗リウマチ薬を含む免疫抑制療法が基本である。皮膚病変や胸膜炎に対しては、主に中等量の副腎皮質ステロイド薬の経口投与（PSL換算0.5mg/kg/日）で治療を開始。全身性血管炎症候に対しては、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン500～1,000mg大量点滴静注療法、3日間連続）、シクロホスファミド点滴静注療法（500～750mg/m2/月）または経口シクロホスファミド（1～2mg/kg/日）治療を行う。4 今後の展望生物学的製剤など関節リウマチに対する治療の進歩により、血管炎を呈したMRAの頻度は減少し、臨床像も変化していると思われる。MRAに関する全国的な調査により、臨床病型や予後を検討する必要があると思われる。5 主たる診療科リウマチ科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班　悪性関節リウマチ/リウマチ性血管炎（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター：悪性関節リウマチ（リウマトイド血管炎）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）松岡康夫. 難治性血管炎の診療マニュアル（難治性血管炎に関する調査研究班 班長 橋本博史）2002;35-40.公開履歴初回2018年10月9日

医薬品に関する情報は日々変化しています。開発段階での被験者や医師の属性は限られたものであり、上市後にさまざまな場面で使用されることで適正使用に関わる情報が充実してくる、というのが医薬品情報の特徴でもあります。そんな医薬品の安全性情報の入手や伝達に関する調査結果が明らかになりました。医薬品医療機器総合機構（PMDA）は9月20日、2017年度「病院における医薬品安全性情報の入手・伝達・活用状況等に関する調査」の結果を公表した。全国の医療機関の医薬品安全管理責任者に対しアンケートしたもの。そのなかで、添付文書改訂などの安全性情報を入手する際の「情報源」について選択式で聞いたところ、「迅速」あるいは「網羅的」に情報を得る場合は、PMDAメディナビ（メールサービス）やPMDAホームページの利用が多かった。一方、「詳細」な情報を得る場合に利用している情報源としては「製薬企業の医薬情報担当者（MR）」が他を圧倒していた。（2018年9月21日付　RISFAX）この調査はPMDAが実施したもので、厚生労働省やPMDA、企業から提供された情報が医療機関でどのように入手・伝達・活用されているかを把握するために、2018年1月9日～2月16日に行われました。ランダムに全国の病院の10％（844施設）と薬局の5％（2,934施設）にアンケート調査票を郵送し、ウェブまたは調査紙面の返送により回答を得ました。薬局に対する調査の有効回収数は1,647施設、有効回収率は56.3％でした。結果としては、情報入手の目的によって入手経路が異なっていました。薬局で迅速に情報を得る場合はPMDAメディナビやPMDAのホームページ、網羅的に情報を得る場合はDSU（医薬品安全対策情報）やPMDAホームページ、詳細な情報を得る場合はMRやPMDAのホームページから、という結果でした。PMDAホームページは即時的かつ網羅的に情報収集できるので、どの目的でも上位に挙げられたのは想像どおりだと思います。そして製品の詳細な情報を持っているのはやはり製薬会社なので、詳しいことはMRからというのも納得です。気になったのは、迅速に情報を得る場合に医薬品・医療機器等安全性情報やDSUから情報を得る、と回答した薬局が約10％もあったことです。これらは約１ヵ月分の安全性情報をまとめて発出するものであり、最大１ヵ月のタイムラグが生じている可能性があるため注意が必要です。安全性情報を入手してきちんと共有している薬局は35.8％このアンケートでは、情報の伝達や活用の手順に関しても調査されました。薬局内での安全性情報収集の担当者が決まっていない薬局は11.7％で、処方箋応需枚数が多いほど担当者が決まっていない割合が多い傾向にありました。また、安全性情報を入手する手順がある薬局は60.9％でしたが、実際に入手した安全性情報を定められた手順に従って情報提供・共有している薬局は35.8％でした。この調査によるとPMDAメディナビに登録している薬局は67.5％であり、前回調査時の44.1％より増加しています。登録が増えた要因としては、常に最新の情報収集を行うことが2016年から基準調剤加算の要件とされ、PMDAメディナビに登録するとその要件を満たせることが挙げられます。基準調剤加算は、2018年度より地域支援体制加算に名前を変えましたが、この要件は残っています。PMDAメディナビに登録するだけで加算の要件を満たせますが、それで満足することなく、最新の情報を迅速かつ十分に収集できているか、その情報の伝達・共有の手順は実行できているか、他の薬局の状況を参考に確認してみてはいかがでしょうか。薬局で日々の医薬品の情報を収集し、患者さんや他の医療者にタイムリーに情報提供することが求められているのは間違いありません。医療機関等における医薬品安全性情報の入手・伝達・活用状況に関する調査