抑うつ症状は、健忘型軽度認知機能障害（aMCI）においてもよく見られる症状である。抑うつ症状と認知症への転換との関連はまだ明らかになっていない。ベルギー・ブリュッセル自由大学のEllen De Roeck氏らは、aMCI患者における抑うつ症状が認知症への転換を予測するかを確認するため、縦断的研究を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年1月18日号の報告。　本研究にはaMCI患者35例が参加した。すべての参加者について、認知機能検査を行い、抑うつ症状の有無を確認するため高齢者用うつ尺度（GDS）を用いて評価した。GDSスコア11以上を、有意な抑うつ症状ありのカットオフ値とした。認知症への転換は、1.5、4、10年後のフォローアップ訪問にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・31.4％の患者は、ベースライン時に抑うつ症状が認められた。・ベースライン時のいずれの認知機能検査においても、うつ症状の有無による有意差は認められなかった。・1.5、4、10年後に認知症へ転換した患者は、それぞれ6、14、23例であった。・ベースライン時のGDSスコアは認知症への転換を予測しなかったが、認知機能検査、具体的には手がかり再生検査（記憶障害スケールを含む）は転換の良好な予測因子であった。・今回の対象者において、MCI患者における抑うつ症状は、認知症への転換を予測する因子とは言えなかった。関連医療ニュース 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標 アルツハイマー病、進行前の早期発見が可能となるか 認知症、早期介入は予後改善につながるか

　統合失調症とビタミンDとの関連について、米国・マサチューセッツ医科大学のMathew Chiang氏らが臨床レビューを行った。Evidence-based mental health誌2016年2月号の報告。・ビタミンDがカルシウムのホメオスタシスおよび骨の健康において、重要な役割を担っていることは知られている。・ビタミンDは、日光によるUVB照射により皮膚から内因的に生成される。そして、ビタミンDは現在、脳の発達や正常な脳機能に重要な役割を有する強力な神経ステロイドホルモンであると考えられており、その抗炎症特性は、ヒトの健康のさまざまな側面に影響を与えることが知られている。・ビタミンDリガンド受容体（ビタミンDの生理学的作用の多くを仲介する受容体）は、中枢神経系を含む身体全体で見つかっている。・ビタミンD欠乏は、統合失調症など重篤な精神疾患を有する患者で一般的に認められる。・統合失調症のいくつかの環境リスク因子（誕生した季節、緯度、移住）は、ビタミンD欠乏症と関連付けられる。そして、最近の研究では、統合失調症の発症におけるビタミンDの潜在的な役割が示唆されている。たとえば、新生児のビタミンDの状態と、その後の肥満やインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクとの関連が、統合失調症患者でよく認められている。ビタミンD欠乏が、これら代謝の問題に関連していることは明らかになっている。・生物学的メカニズムは、炎症の調節や免疫プロセスにおけるビタミンD作用と関連しており、その結果、臨床症状の発現や統合失調症の治療反応に影響する。・ビタミンD補充の潜在的なベネフィットとして、統合失調症症状の改善および統合失調症患者の身体的健康についても、今後の研究で検討されるべきである。関連医療ニュース 統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるか 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　運動による抑うつ症状の改善効果は確立している。無作為化試験（RCT）の脱落率は試験間で異なり、RCTにおける脱落はエビデンスに基づく信頼性に脅威を与える。英国・South London & Maudsley NHS Foundation TrustのBrendon Stubbs氏らは、運動RCTに参加したうつ病成人における脱落率とその予測因子を調査し、システマティックレビューとメタ解析を行った。Journal of affective disorders誌2016年1月15日号の報告。　著者3名は、最近のコクランレビューからRCTを特定し、2013年1月～2015年8月までの主要電子データベースのアップデート検索を行った。脱落率を報告したうつ病患者［大うつ病性障害（MDD）と抑うつ症状を含む］に対する運動介入のRCTが含まれた。ランダム効果メタ分析とメタ回帰を行った。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者1,720例［49.1歳（範囲：19～76歳）、女性72％（同：0～100％）］を含む52の運動介入における脱落率を報告したRCT 40件が含まれた。・すべての試験を通じ、脱落の調整罹患率（trim and fill法による）は18.1％（95％CI：15.0～21.8％）、MDDのみでは17.2％（95％CI：13.5～21.7％、n＝31）であった。・MDD患者において、ベースラインの抑うつ症状の高さ（β＝0.0409、95％CI：0.0809～0.0009、p＝0.04）は高い脱落率を予測し、その一方で、理学療法士（β＝－1.2029、95％CI：－2.0967～－0.3091、p＝0.008）、運動療法士（β＝－1.3396、95％CI：－2.4478～－0.2313、p＝0.01）による介入は、低い脱落率を予測した。・脱落率の比較メタ分析では、コントロール群よりも運動群で低かった（OR 0.642、95％CI：0.43～0.95、p＝0.02）。　結果を踏まえ、著者らは「運動はうつ病患者にとって忍容性が高く、RCTにおける脱落はコントロール群より低い。このように、運動は実行可能な治療法であり、とくに運動に関する特別な訓練を受けた医療従事者による実施が重要である」とまとめている。関連医療ニュース うつ病へのボルダリング介入、8週間プログラムの成果は 認知症への運動療法、効果はあるのか 統合失調症患者の運動増進、どうしたら上手くいくか

　抗うつ薬の有害事象として、攻撃行動の増加がみられ、小児/青少年では自殺行為も増えているとの北欧コクランセンター（デンマーク）のTarang Sharma氏らによる研究成果が、BMJ誌オンライン版2016年1月27日号に掲載された。この研究では、抗うつ薬の臨床試験や治験総括報告書（clinical study report）の治療関連有害事象のデータには限界があることも示された。治験総括報告書は製薬企業が医薬品の市販の承認を得るために規制機関に提出する臨床試験の結果の詳細な概要であるが、最近のレビューは、公表された論文には患者の転帰に関する重要な情報が欠けていることが多いと指摘している。5つの抗うつ薬の治験総括報告書データのメタ解析　研究グループは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）に起因する重篤な有害事象の発現状況を調査するために、治験総括報告書に基づいて系統的なレビューを行い、メタ解析を実施した。　欧州および英国の医薬品規制機関（EMA、MHRA）から、5つの抗うつ薬（デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン）の治験総括報告書を入手し、Eli Lilly社のウェブサイトからデュロキセチンとフルオキセチンの概略試験報告の情報を得た。　選択基準は、全患者の叙述（死亡、重篤な有害事象、その他の臨床的に重要なイベントの概要）または個々の患者の有害事象の一覧（患者識別子、有害事象［基本語、患者が使用した用語］、期間、重症度、転帰などの詳細を含む）が記載された二重盲検プラセボ対照試験の論文とした。　2人の研究者が別個にデータを抽出し、Peto法によるオッズ比（OR）と、固定効果モデルを用いた95％信頼区間（CI）を算出した。主要評価項目は死亡および自殺行為（自殺、自殺未遂/準備行動、意図的自傷行為、自殺念慮）、副次評価項目は攻撃行動およびアカシジアとした。攻撃行動が約2倍、小児/青少年で自殺行為と攻撃行動が2倍以上に　70件の臨床試験（治験総括報告書68本、総頁数6万4,381頁）に参加した1万8,526例が解析の対象となった。　これらの臨床試験は試験デザインに限界があり、報告の方法にも乖離がみられ、有害事象がかなり過少に報告されている可能性が示唆された。　たとえば、ベンラファキシンの試験を除くと、転帰の記述は付録の患者一覧にしかなく、それも32試験のみであった。また、症例報告書（case report form）を入手できた試験は1件もなかった。　全体では、試験薬群とプラセボ群の間に、死亡（16例、すべて成人、OR：1.28、95％CI：0.40～4.06）、自殺行為（155件、1.21、0.84～1.74）、アカシジア（30件、2.04、0.93～4.48）には有意な差はなかったが、攻撃行動は試験薬群で有意に頻度が高かった（92件、1.93、1.26～2.95）。　また、成人では自殺行為（OR：0.81、95％CI：0.51～1.28）、攻撃行動（1.09、0.55～2.14）、アカシジア（2.00、0.79～5.04）に有意差を認めなかったが、小児/青少年では自殺行為（2.39、1.31～4.33）と攻撃行動（2.79、1.62～4.81）の頻度が試験薬群で有意に高く、アカシジア（2.15、0.48～9.65）には有意な差はなかった。　Eli Lilly社のウェブサイトに掲載されているオンライン版の概略試験報告には、ほぼすべての死亡例が記載されていたが、自殺念慮の記載はなく、それ以外の転帰の情報も完全ではなかったことから、有害事象のデータを同定するための基礎的文書としては不適切と考えられた。　著者は、「臨床試験や治験総括報告書には限界があり、有害事象は正確に評価されていない可能性があるが、抗うつ薬により攻撃行動が増加し、小児/青少年では自殺行為と攻撃行動が倍増していることがわかった」とまとめ、「治療関連有害事象の発現状況を確実に解明するには、個々の患者データが必須であり、完全な情報を得るには患者の叙述、個々の患者の一覧表、症例報告書が必要である」としている。

　発作後における見当識障害の回復速度から電気ショック療法（ECT）の結果が予測可能かどうか、これまで検討されたことはなかった。ノルウェー・Diakonhjemmet病院のTor Magne Bjolseth氏らは、見当識障害の回復速度から高齢うつ病患者におけるECT治療の効果を予測できるかを検討した。Journal of affective disorders誌2016年1月15日号の報告。　formula-based ECTで治療を行った単極性または双極性うつ病高齢患者57例（60～85歳）を含む長期コホート研究。治療結果は、ECT実施期間中、17項目版ハミルトンうつ病評価尺度（HRSD17）により毎週評価した。発作後の再配向時間（PRT）は、第1回および第3回治療で評価した。　主な結果は以下のとおり。・第1および第3回治療のより長いPRTは、連続HRSD17の急速な低下（p＝0.002）とより低いエンドポイント（p＝0.019）を予測した。・寛解基準（HRSD17スコアが7以下）を満たし、5分未満で見当識障害から回復した患者はいなかった。・第1～3回のECTセッション刺激量の増加は、PRTのより小さな相対的低下を来した。　結果を踏まえ、著者らは「少なくともうつ病高齢者において、第1および第3セッションにおける見当識障害からの回復速度は、formula-based ECTの治療転帰の予測因子であると考えられる。PRTが刺激量の目安として利用できることを明らかにすべきである」とまとめている。関連医療ニュース うつ病へのECT、ケタミン併用の検討が進行 統合失調症へのECT、アジア諸国での実態調査 電気けいれん療法での麻酔薬使用、残された課題は？

1 疾患概要■ 定義肝臓およびさまざまな臓器に銅が蓄積し、臓器障害を来す常染色体劣性遺伝性の先天性銅代謝異常症である。■ 疫学わが国での発症頻度は約3万5千人に1人、保因者は約120人に1人とされている。■ 病因・病態本症は、銅輸送ATPase（ATP7B）の遺伝子異常症で、ATP7Bが機能しないために発症する。ATP7B遺伝子の変異は症例によりさまざまで、300以上の変異が報告されている。正常では、ATP7Bは肝細胞から血液および胆汁への銅分泌を司どっており、血液中への銅分泌のほとんどは、セルロプラスミンとして分泌されている。ATP7Bが機能しない本症では、肝臓に銅が蓄積し、肝障害を来す。同時に血清セルロプラスミンおよび血清銅値が低下する。さらに肝臓に蓄積した銅は、オーバーフローし、血液中に出てセルロプラスミン非結合銅（アルブミンやアミノ酸に結合しており、一般に「フリー銅」といわれている）として増加し、増加したフリー銅が脳、腎臓などに蓄積し、臓器障害を来すとされている（図1）。画像を拡大する■ 症状・分類5歳以上のすべての年齢で発症する。40～50歳で発症する例もある。神経型は肝型に比較して、発症年齢は遅く、発症は8歳以上である。ウィルソン病は、症状・所見により、肝型（肝障害のみ）、肝神経型（肝機能異常と神経障害）、神経型（肝機能は異常がなく、神経・精神症状のみ）、溶血発作型、その他に分類される。本症での肝障害は非常に多彩で、たまたま行った検査で血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）高値により発見される例（発症前）から、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変などで発症する例がある。神経症状の特徴はパーキンソン病様である。神経型でも肝臓に銅は蓄積しているが、一般肝機能検査値としては異常がみられないだけである。肝機能異常が認められなくても、表1の神経・精神症状の患者では、本症の鑑別のために血清セルロプラスミンと銅を調べるべきである。画像を拡大する神経・精神症状は多彩で、しばしば診断が遅れる。本症患者で当初はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などと誤診されていた例が報告されている。表1の「その他の症状」が初発症状を示す患者もいる。したがって、表1の症状・所見の患者で原因不明の場合は、本症を鑑別する必要がある。■ 予後本症に対する治療を行わないと、病状は進行する。肝型では、肝硬変、肝不全になり致命的になる。肝細胞がんを発症することもある。神経型では病状が進行してから治療を開始した場合、治療効果は非常に悪く、神経症状の改善がみられない場合もある。また、改善も非常に緩慢であることが多い。劇症型肝炎や溶血発作型では、迅速に対応しなければ致命的になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断に有効な検査を表2に示す。また、診断のフローチャートを図2に示す。表2の補足に示すように、診断が困難な場合がある。現在、遺伝子診断はオーファンネットジャパンに相談すれば実施してくれる。画像を拡大する症状から本症を鑑別する場合、まずは血清セルロプラスミンと銅を測定する。さらに尿中銅排泄量およびペニシラミン負荷試験で診断基準を満たせば、本症と診断できる。遺伝子変異が同定されれば確定診断できるが、臨床症状・検査所見で本症と診断できる患者でも変異が同定されない場合がある。確定診断に最も有効な検査は肝銅濃度高値である。しかし、劇症肝不全で肝細胞が著しく壊死している場合は、銅濃度は高くならないことがある。患者が診断されたら、家族検索を行い、発症前の患者を診断することも必要である。鑑別診断としては、肝型では、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎などが挙げられる。神経型はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などである。また、関節症状では関節リウマチ、心筋肥大では心筋症、血尿が初発症状では腎炎との鑑別が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症の治療薬として、キレート薬（トリエンチン、ペニシラミン）、亜鉛製剤がある（表3）。また、治療の時期により初期治療と維持治療に分けて考える。初期治療は、治療開始後数ヵ月で体内に蓄積した銅を排泄する時期でキレート薬を使用し、その後は維持治療として銅が蓄積しないように行う治療で、亜鉛製剤のみでよいとされている。画像を拡大する肝型では、トリエンチンまたはペニシラミンで開始する。神経型では、キレート薬、とくにペニシラミンは使用初期に神経症状を悪化させる率が高い。したがって神経型では、亜鉛製剤またはトリエンチンで治療を行うのが望ましい。ウィルソン病は、早期に診断し治療を開始することが重要である。とくに神経型では、症状が進行すると予後は不良である。早期に治療を開始すれば、症状は消失し、通常生活が可能である。しかし、怠薬し、急激な症状悪化を来す例が問題になっている。治療中は怠薬しないように支援することも大切である。劇症型肝炎、溶血発作型では、肝移植が適応になる。2010年現在、わが国での本症患者の肝移植数は累計で109例である。肝移植後は、本症の治療は不要である。発症前患者でも治療を行う。患者が妊娠した場合も治療は継続する。亜鉛製剤で治療を行っている場合は、妊娠前と同量または75mg/日にする。キレート薬の場合は、妊娠後期には、妊娠前の50～75％に減量する。4 今後の展望1）本症は症状が多彩であるために、しばしば誤診されていたり、診断までに年月がかかる例がある。発症前にマススクリーニングで、スクリーニングされる方法の開発と体制が構築されることが望まれる。2）神経型では、キレート薬治療で治療初期に症状が悪化する例が多い。神経型本症患者の神経症状の悪化を来さないテトラチオモリブデートが、米国で治験をされているが、まだ承認されていない。3）欧米では、本症の診断治療ガイドラインが発表されている。わが国では、2015年に「ウィルソン病診療指針」が発表された。5 主たる診療科小児科、神経内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報ウィルソン病友の会1）Roberts EA, et al. Hepatology. 2008; 47: 2089-2111.2）Kodama H, et al. Brain & Development.2011; 33: 243-251.3）European Association for the Study of the Liver. J Hepatology. 2012; 56: 671-685.4）Kodama H, et al. Current Drug Metabolism.2012; 13: 237-250.5）日本小児栄養消化器肝臓学会、他. 小児の栄養消化器肝臓病診療ガイドライン・指針.診断と治療社;2015.p.122-180.公開履歴初回2013年05月30日更新2016年02月02日

　統合失調症における予後不良には、さまざまな要因が関連することが知られているが、それらの相互作用は不明である。ドパミン過感受性精神病（DSP）は、長期的な薬物療法に関連した臨床概念であり、治療抵抗性統合失調症（TRS）へ進展する重要な要因の1つといわれている。千葉県精神科医療センターの山中 浩嗣氏らは、TRS進行へのDSPの影響を検討した。Schizophrenia research誌オンライン版2016年1月13日号の報告。　レトロスペクティブ調査と直接インタビューにより、患者265例をTRS群と非TRS群のいずれかに分類した。DSPエピソードの有無を含む予後に関連する主要な要因を抽出し、それぞれの要因を両群間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・未治療期間を除く全パラメータは、非TRS群と比較しTRS群で有意に悪化した。・とくに、TRS群は非TRS群よりもDSPエピソードの割合が有意に高かった。・回帰分析により、DSPはTRSの進展に重要な役割を果たすことが裏付けられた。・さらに、欠損症候群はTRSの診断サブカテゴリーであることが示唆された。　結果を踏まえ、著者らは「予後不良の重要な予測因子が確認され、これはTRSの進展に何らかの形で影響を及ぼすことが示唆された。薬物治療中のDSPエピソードの発生は、治療不応性を促進することが示唆された」としている。関連医療ニュース 難治例へのクロザピン vs 多剤併用 治療抵抗性統合失調症女性、エストラジオールで症状改善 統合失調症治療、ドパミン調節の概念が変わる

　小児および青年に対する抗精神病薬の使用は、米国のみならず欧州においても大幅に増加している。しかし、小児に対する第2世代抗精神病薬（SGA）の心臓への安全性に関するエビデンスは限られている。スペイン・Sant Joan de Deu病院のJose A Alda氏らは、小児および青年に対するSGAの心臓への副作用を評価し、臨床、人口統計、治療因子による影響を検討した。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2016年1月18日号の報告。　本研究は、抗精神病薬の治療を開始した未治療または準未治療の小児および青年216例を対象に、自然的縦断的多施設共同研究にて実施された。12ヵ月（ベースライン、3，6，12ヵ月）の補正QT（QTc）間隔や心拍数などの変数に対する抗精神病薬治療の影響を分析した。サンプルで使用された3種類の主要な処方薬（リスペリドン、クエチアピン、オランザピン）の違いを評価した。　主な結果は以下のとおり。・211例がクエチアピン、リスペリドン、オランザピンのいずれかで治療を行った。・フォローアップ期間中に有意なQTcの変動は認められなかった（p = 0.54）。・SGA間のQTc率の差は認められなかった（リスペリドン vs.オランザピン：p＝0.43、リスペリドンvs.クエチアピン：p＝0.42、オランザピンvs.クエチアピン：p＝0.23）。・人口統計、臨床、併用治療の変数を考慮すると、ベースラインの太り過ぎのみがQTc延長と相関していた（p＝0.003）。・全サンプルの心拍数は、フォローアップ期間中に減少傾向にあった（p＝0.054）。・しかし、クエチアピン治療患者は、リスペリドン治療患者と比較し、心拍数の増加が認められた（p＝0.04）。・本サンプルにおいて、SGAは小児や青年に対し安全な心臓への副作用プロファイルを有し、QTc間隔や心拍数の平均的な増加は認められなかった。関連医療ニュース 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索 未治療小児患者への抗精神病薬投与、その影響は 統合失調症、心臓突然死と関連するプロファイルは

　肥満外科手術を受ける患者は精神疾患を有する頻度が高く、なかでもうつ病は19％、過食性障害は17％と高いことが判明した。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のAaron J. Dawes氏らがメタ解析の結果、明らかにした。肥満外科手術を望む患者で精神疾患はよくみられるが、有病率や術後のアウトカムに与える影響については不明であった。JAMA誌2016年1月12日号掲載の報告。約30年の文献を基にメタ解析　Dawes氏らは1988～2015年にかけて、MEDLINE、PsycINFOなどの文献データベースを基に、肥満外科手術前後の精神状態に関する報告を含む試験を特定しメタ解析を行った。　試験の質についてバイアス・リスク評価ツールで、また試験結果のエビデンスの質については、GRADE（Grading of Recommendations Assessment、Development and Evaluation）で評価した。術前精神疾患と術後体重減の一貫した関連はなし　68件の発表論文を特定した。そのうち術前の精神状態の罹患率について報告したものは59件（被験者総数：6万5,363例）、術前の精神状態と術後アウトカムとの関連について報告したものは27件（同：5万182例）だった。　肥満外科手術を予定または実施した患者のうち、最も罹患率の高い精神疾患は、うつ病（19％、95％信頼区間：14～25）と過食性障害（17％、同：13～21）だった。　術前の精神疾患と、術後の体重減との関連については、一貫したエビデンスは得られなかった。また、うつ病も過食性障害も、術後体重減のアウトカムとの関連はなかった。　一方で肥満外科手術は、術後のうつ病罹患率低下（7試験、8～74％の減少）や、うつ症状の重症度（6試験、40～70％低減）と一貫した関連が認められた。著者は、「中等度のエビデンスだが、肥満外科手術と術後うつ病低下との関連が裏付けられた」とまとめている。

　予備的研究では、うつ病とその後の感染症リスク増加との関連が示唆されている。デンマーク・オーフス大学のNiklas W Andersson氏らは、うつ病とさまざまな感染症リスクとの関連を、時間的関係や用量反応関係も含み調査した。International journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号の報告。　97万6,398人のプロスペクティブな住民ベースの研究より、1995～2012年にうつ病を経験した14万2,169例を、デンマークレジストリと関連付けて調査した。性別や年齢を調整し、非うつ病者と比較した、うつ病患者における感染症の相対リスクを推定するために生存分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病は、広範囲の感染症リスク増加と関連していた（罹患率比 [IRR]：1.61、95％CI：1.49～1.74、p＝0.000、任意の感染症において）。・特定の時間的影響のエビデンスはなかったが、うつ病発症後の感染症の全般的なリスク増加は、発症後の最初の1年間（IRR：1.67、95％CI：1.25～2.22、p＝0.000）からその後11年以上（IRR：1.61、95％CI：1.39～1.85、p＝0.000）、上昇したままであった。・用量反応分析は、単一うつ病エピソードで感染症リスクが59％増加し（IRR：1.59、95％CI：1.45～1.75、p＝0.000）、4つ以上のうつ病エピソードではさらに増加した（IRR：1.97、95％CI：0.92～4.22、p＝0.082）。・しかし、結果は完全な線形的な相関を示すものではなかった。　結果を踏まえ、著者らは「本調査結果より、うつ病の存在が感染症リスクの増加と関連しており、このことはうつ病発症後の特定の期間に限定されるわけではないことが示唆された。用量反応関係も存在すると考えられるが、うつ病と感染症リスクとの関連を確認するためのさらなる検討が必要である」とまとめている。関連医療ニュース うつ病のプラセボ効果、そのメカニズムとは ビタミンDによるうつ症状軽減の可能性は 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か

　カナダ・アルバータ大学のPierre Chue氏らは、月1回アリピプラゾール持続性水懸筋注用の文献レビューを行った。Current medical research and opinion誌オンライン版2015年12月29日号の報告。　キーワードを用いて各種ウェブサイト（FDA、EMA、Otsuka、Lundbeck、NIH）のデータベースを検索し、関連論文のハンドサーチを行った。　主な結果は以下のとおり。・有効性に関しては、52週のプラセボ対照試験、38週の経口アリピプラゾールとの非劣性試験、および急性再発統合失調症成人入院患者において再発防止が認められている。・アリピプラゾール持効性注射剤（LAI）は、パリペリドンLAIとの直接比較試験より、健康関連QOLや機能の改善が認められており、他の第2世代抗精神病薬と比べ、費用対効果が高いと考えられる。・6ヵ月のミラーイメージスイッチ試験より、従来の抗精神病薬治療と比較して、入院や関連コストの削減が認められた。・安全性・忍容性に関しては、新たな報告はなく、経口アリピプラゾールと同様であった。　結果を踏まえ、著者らは「経口アリピプラゾールの治療経験やLAIの現在の有用性は、臨床にさまざまな潜在的メリットをもたらすため、統合失調症の治療選択肢として検討すべきことが示唆された」としている。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　カナダの聖フランシスコ・ザビエル大学のL Gougeon氏らは、地域在住の健康な高齢男女について、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12の摂取量と3年間のうつ病発症率との関連を調べた。その結果、食物からのビタミンB6摂取量が多い女性とビタミンB12摂取量が多い男性は、うつ病の発症リスクが低いことを報告した。European Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2015年12月9日号の掲載報告。　本検討は、Quebec Longitudinal Study on Nutrition and Aging（NuAge）に参加し、ベースラインでうつ病を認めなかった住民（30項目の高齢者用うつ尺度[GDS]のスコアが11未満）を対象とし、年1回、うつ病の発症（GDSスコア11以上）、または抗うつ薬治療の状況を調べた。ベースラインで実施した3回の「24時間思い出し法」による非連続的調査の平均値から摂取量（食物のみ・食物＋サプリメント）の三分位値を求めた。性別で層別化した多変量ロジスティック回帰モデルは、年齢、身体活動度、身体機能、ストレスのかかる出来事、総エネルギー摂取量で調整を行い、うつ病との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は1,368人、74±4歳、女性50.5％であった。・3年間に170人がうつ病と診断された。・食物からのビタミンB6摂取量が最高三分位値の女性は、人口動態学的および健康要因を調整後、うつ病を発症する確率が43％低かった（多変量オッズ比[OR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.39～0.96）。ただし、エネルギー摂取量で調整後、影響は減弱した。・食物からのビタミンB12摂取量が最高三分位値の男性では、うつ病リスクが低かった（エネルギー量調整後の多変量OR：0.42、95％CI：0.20～0.90）。・このほかに、関連性を示すデータは得られなかった。・検討により、食物からのビタミンB6摂取量が多い女性においてうつ病リスクの低下を示すエビデンスが示されたが、総エネルギー摂取量に依存するものであった。・一方、食物からのビタミンB12摂取量が多い男性では、エネルギー摂取量にかかわらずうつ病リスクの低下がみられた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　ヒトのみならず実験モデルにおいても、炎症性メディエーターがうつ病の一因となることが数多くの研究で示唆されている。しかし、抗炎症薬による治療がうつ病を予防できるかどうかは議論の余地があることから、インド・L. J. Institute of Pharmacy（LJIP）のShailendra Bhatt氏らは、慢性軽度ストレス（CMS）モデルラットを用いた実験を行った。その結果、アスピリンの単独または抗うつ薬との併用投与はいずれも、うつ病治療に役立つ可能性が示唆されたという。著者らは、「ストレス負荷または他の生理・生化学的機序において、炎症性メディエーターの阻害は抗うつ効果に関与している可能性がある」とまとめている。Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology誌オンライン版2015年12月8日号の掲載報告。　研究グループは、雄性SDラットを用い、アスピリン（10mg/kg、経口投与）群、デキサメタゾン（1mg/kg、経口投与）群、アミトリプチリン（10mg/kg、経口投与）群、アスピリン＋アミトリプチリン群、デキサメタゾン＋アミトリプチリン群、疾患対照（無治療）群および正常対照群に分け、正常対照群を除いた全群のラットに28日間CMSを負荷するとともに、疾患対照群以外は各薬剤を投与した。試験終了時、スクロース嗜好性試験、行動テスト（強制水泳、高架式十字迷路、明暗箱、自発運動）、および生化学的評価（血清コルチゾール、脳神経伝達物質）を行った。　主な結果は以下のとおり。・疾患対照群では、有意な抑うつ行動が認められた。・アスピリン群およびアスピリン＋アミトリプチリン群では、疾患対照群と比較しスクロース嗜好性の増加、強制水泳テストでの無動時間の減少、抗うつ性効果を意味する血清コルチゾール低下および脳内セロトニン濃度増加が示された。・デキサメタゾン群では、抑うつ行動が悪化した。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）の効果が不十分な大うつ病性障害（MDD）患者に対し、vortioxetineは他の抗うつ薬に比べて高い寛解率を示し、忍容性も良好であることを、フランス・Lundbeck SASのMelanie Brignonea氏らが検討の結果、報告した。結果を踏まえて著者らは、「vortioxetineが代替薬として妥当であることが示唆された」とまとめている。Current Medical Research and Opinion誌2016年2月号掲載の報告。　検討は、SSRIあるいはSNRIに対する効果不十分のMDD患者において、種々の抗うつ薬単剤と比較したvortioxetineの相対的有効性および忍容性の評価を目的とした。　初回治療の効果が不十分であったMDD患者を対象とした単剤治療の研究を系統的に検索。SSRI、SNRIおよびその他の抗うつ薬を治療薬とした研究を包含した。3段階のスクリーニング/データ抽出過程を経て、批判的吟味が行われた研究を特定した。システマティック文献レビューで示された結果の間接的な治療比較（ITC）をBucher's methodを用いて調整し、寛解率および有害事象（AE）による脱落率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究は27件であった。National Institute of Health および Care Excellence のチェックリストで「質が高い」とされた研究も数件含まれていた。・3件の研究が、vortioxetineとagomelatine、セルトラリン、ベンラファキシンXR、bupropion SRを定量的評価により比較しており、エビデンスの構築に寄与していた。・vortioxetineは、agomelatineに比べて統計学的に有意な高い寛解率を示した（リスク差[RD]：－11.0％、95％CI：－19.4～－2.6）。また、vortioxetineはセルトラリン（同：－14.4％、－29.9～1.1）、ベンラファキシン（－7.20％、－24.3～9.9）、bupropion（－10.70％、－27.8～6.4）に比べ、寛解率が数値として高かった。・vortioxetineにおけるAEによる脱落率は、セルトラリン（RD：12.1％、95％CI：3.1～21.1）、ベンラファキシンXR（同：12.3％、0.8～23.8）、bupropion SR（18.3％、6.4～30.1）に比べて統計学的有意に低かった。・SSRI/SNRIの効果が不十分なMDD患者における単剤治療を評価した、質の高い切り替え試験が数件あった。間接的な比較により、vortioxetineへの切り替えが、他の抗うつ薬に比べて寛解率が高いことがわかった。vortioxetineの忍容性は良好で、他の抗うつ薬に比べてAEによる脱落率が低い。vortioxetineは、前治療のSSRIあるいはSNRIの効果不十分例に対する妥当な代替治療薬といえる。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のChristoph Abe氏らは、双極性障害I型（BD I）およびII型（BD II）患者について、皮質容積・皮質厚・皮質表面積を同時に分析するコホート研究を行い、診断に関連した神経生物学的な違いを明らかにした。著者らは、「今回の結果から、BD IとBD IIの症状の違いを説明することができ、診断のバイオマーカーとなりうる可能性を示している」と結論している。ただし、本検討結果で示された違いについては、「疾患の進行性の変化によって、また発症前の状態によっても説明でき、社会・環境・遺伝的な未知の要因に影響された可能性もある」と研究の限界にも言及している。Journal of Psychiatry Neuroscience誌オンライン版2015年12月7日号の掲載報告。　BDは、主に躁病、軽躁病、うつ病の発症によって特徴付けられる一般的な慢性精神障害で、認知機能障害あるいは脳構造の異常（健常者に比し前頭部の皮質容積が小さいなど）と関連している。I型とII型では症状や重症度が異なるが、これまでの研究はBD Iに焦点が当てられていた。研究グループは、BD I患者81例、BD II患者59例および健康な対照群85例を対象に、皮質容積、皮質厚、皮質表面積をMRIで測定し、重要な交絡因子に関して調整し解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・BD患者の前頭部、側頭部および内側後頭部で、皮質容積・皮質厚・皮質表面積の異常が認められた。・内側後頭部の異常にはリチウムと抗てんかん薬の使用が影響を及ぼしていた。・BD I患者およびBD II患者では共に一般的な皮質異常（健常者と比較し前頭部における皮質容積・皮質厚・皮質表面積が低下）が認められた。・側頭部および内側後頭部の異常はBD I患者でのみ認められ、皮質容積および皮質厚が異常に低かった。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　フランス・Fondation FondaMentalのG. Fond氏らは、統合失調症患者の攻撃性に関する薬物治療の有用性を検討した。その結果、第2世代抗精神病薬（SGA）は第1世代抗精神病薬（FGA）に比べて攻撃性を有意に低下すること、また気分安定薬および抗うつ薬は攻撃性に大きな変化をもたらさず、ベンゾジアゼピン系薬ではむしろ攻撃性が高まることが示された。著者らは、「結果は、攻撃性を示す統合失調症患者におけるSGAの選択を支持するものであるが、より長期間で詳細な研究が必要である」と述べ、また「ベンゾジアゼピン系薬の有害事象（とくに依存および認知障害）の可能性や今回の結果を踏まえると、ベンゾジアゼピン系薬の長期処方は統合失調症患者や攻撃行動を有する患者には推奨されない」と結論している。Psychopharmacology誌オンライン版2015年12月3日号の掲載報告。　研究グループは統合失調症において、SGAがFGAと比較して攻撃性スコアを低下するか否か（主目的）、抗うつ薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン系薬がこれら薬剤を投与されていない患者と比べ攻撃性スコアの低下に関連するか否か（副次目的）を検討した。FondaMental統合失調症専門センターのネットワーク内で被験者を系統的に包含し、DSM-IV第1軸の障害について構造化臨床インタビューで評価を行い、精神病症状、病識、コンプライアンスに関する尺度で確認評価を行った。攻撃性はBuss-Perry Aggression Questionnaire（BPAQ）スコアにより測定。また投与中の向精神薬治療を記録し評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、統合失調症患者255例、統合失調感情障害76例の計331例（平均年齢 32.5歳、男性75.5％）であった。・SGA服用患者は非服用患者に比べ、BPAQスコアが低かった（p＝0.01）。具体的には、これらの患者において肉体的、言語的攻撃性スコアが低かった。・ベンゾジアゼピン系薬服用患者は非服用患者に比べ、BPAQスコアが高かった（p＝0.04）。・気分安定薬（バルプロ酸塩を含む）および抗うつ薬服用者と非服用者の間で、BPAQ スコアに有意差は認められなかった。・これらの結果は、社会人口統計学的特性、精神病症状、病識、治療コンプライアンス、抗精神病薬の1日投与量、抗精神病薬の投与経路（経口薬 vs.持効型製剤）、現在のアルコール障害、日常的な大麻の摂取と独立して認められた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　低用量ケタミンは、速やかな抗うつ効果を発揮することが最近の研究で示されている。しかし、用量反応性、患者群間の一貫性、自殺傾向への影響、クロスオーバー試験に起因するバイアスの可能性などは明らかになっていない。オーストラリア・シドニー大学のYing Xu氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、低用量ケタミンは超低用量ケタミンより有効であることを示した。ただし、5分の1の患者は1週間で寛解したが、その他の大半の患者では効果が長続きせず、臨床的効果にはかなりばらつきがみられたという。著者らは、「有効性を向上させるため、また安全性についてさらに評価するため、より大規模で長期的な比較試験が必要である」とまとめている。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年11月17日号の掲載報告。　研究グループは、Medline、Embase、PsycINFOのデータベースを用いて、2014年8月時点で関連する無作為化試験を検索した。主要評価項目は、1日目・3日目・7日目時点までのうつ病スコア（HAM-DまたはMADRS）の変化、寛解率、反応率、自殺傾向、安全性および忍容性とした。データ抽出は2人の研究者が独立して行い、可能な限りクロスオーバー比較試験の第1期における治療効果の未発表データを入手した。　主な結果は以下のとおり。・9試験を解析に組み込んだ（計201例、女性52％、平均年齢46歳）。・低用量ケタミン（静脈注射0.5mg/kg）の試験が6件、超低用量ケタミンの試験が3件（経鼻スプレー50mg：1件、静脈注射0.1～0.4mg/kg：1件、静脈注射・筋肉注射・皮下注射0.1～0.5mg/kg：1件）であった。・3日目において、超低用量ケタミンの試験（均質性のp＜0.05）および双極性障害患者群で、うつ病スコアの減少が少なかった。・クロスオーバー試験の第2期を除く分析では、7日目においてケタミン群で反応率（相対リスク[RR]：3.4、95％信頼区間[CI]：1.6～7.1、p＝0.001）、および寛解率（RR：2.6、95％CI：1.2～5.7、p=0.02）が増加し、寛解率は24％対6％と有意に大きな絶対有益性が示された（p＝0.02）。・7試験から自殺傾向に関する未発表データが提供された。自殺傾向は、7日目ではなく1日目および3日目で有意に減少した（どちらも p＜0.01）。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　大阪大学の久保田 康彦氏らは、排便頻度および下剤使用と心血管疾患（CVD）との関連について、日本人の大規模コホート研究であるJACC（Japan Collaborative Cohort）Studyで検討した。その結果、便秘はCVD危険因子への曝露を示すマーカーとなる可能性があり、下剤使用は冠動脈疾患と虚血性脳卒中による死亡の危険因子となりうることが示唆された。Journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号に掲載。　本研究では、1988～90年にCVDやがんの既往のない7万2,014人（40～79歳、男性2万9,668人、女性4万2,346人）について、排便頻度（毎日・2～3日に1回・4日以上に1回）と下剤使用（はい・いいえ）に関する情報を含むライフスタイルのアンケートを開始時に実施し、2009年まで追跡した。　主な結果は以下のとおり。・116万5,569人年のフォローアップの間に死亡した参加者は、冠動脈疾患が977人（男性561人、女性416人）、脳卒中全体が2,024人（男性1,028人、女性996人）、虚血性脳卒中が1,127人（男性606人、女性521人）、出血性脳卒中が828人（男性388人、女性440人）であった。・CVDの危険因子（糖尿病、ストレス、うつ病、運動不足など）の保有率は、下剤使用者と排便頻度の低い人で高かった。・多変量解析による下剤使用者のハザード比（95％CI）は以下のとおり。　冠動脈疾患：1.56（1.21～2.03）　脳卒中全体：1.27（1.08～1.49）　男性における虚血性脳卒中：1.37（1.07～1.76）　女性における虚血性脳卒中：1.45（1.17～1.79）・追跡期間初期の死亡を除外しても同様の結果が認められた。・排便頻度とCVDによる死亡の間に有意な関連は認められなかった。

　精神病症状は、統合失調症の中核症状だが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のBjorn H. Ebdrup氏らは、陽性症状は前頭皮質に投影している白質路の不規則性に起因するという最近の仮説を検証する目的で、拡散テンソル画像を用いた解析を行った。その結果、未治療の統合失調症患者では、白質の微細な障害が認められることを明らかにした。とくに陽性症状は前頭の神経線維束の整合性と関連しており、選択的ドパミンD2/3受容体拮抗薬が白質を修復する可能性が示唆されたという。結果を踏まえて、著者らは「ドパミンD2/3受容体拮抗薬の再ミエリン化作用をさらに検討する必要がある」とまとめている。Journal of Psychiatry Neuroscience誌オンライン版2015年11月24日号の掲載報告。　検討は2008年12月～11年7月に、未治療の初回エピソード統合失調症患者（患者群）38例と、年齢、性別などをマッチさせた健常者（対照群）38例を対象に行われた。被験者はベースラインで、3-T MRI拡散テンソル画像（DTI）の撮像と臨床評価を受けた。研究グループは、全脳的DTIデータを単位画素（ボクセル）ごとに解析するTBSS（tract-based spatial statistics）法と、解剖的関心領域について解析するROI（region of interest）法を用いて、異方性比率（fractional anisotropy：FA）値の群間差を評価した。その後、患者群はアミスルピドによる抗精神病薬単独療法を行い、投与6週後に再度検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・試験を完了し解析対象となったのは、各群28例であった。・ベースラインでのTBSS解析において、患者群では右前視床放線、右帯状束、右下縦束および右皮質脊髄路（CT）のFA値が低下しており、右前視床放線のFA値が陽性症状と相関していた（z＝2.64、p＝0.008）。・ROI解析では、前頭の神経線維束、とくに右弓状束（z＝2.83、p＝0.005）および右上縦束（z＝－3.31、p＝0.001）のFA値と陽性症状の有意な関連が認められた。・投与6週間後において、陽性症状と前頭の神経線維束とのすべての相関は消失しており、前視床放線のFA値は対照群と比較して患者群で増加した（z＝－4.92、p＜0.001）。・アミスルピリドの投与量が、右皮質脊髄路におけるFA値の変化と正の相関を示した（t＝2.52、p＝0.019）。・なお、喫煙および物質乱用の既往歴は潜在的な交絡因子であった。また、白質に対するアミスルピリドの長期的な作用は評価されなかった。

　米国・ミシガン大学のMarta Pecina氏らは、大うつ病性障害（MDD）患者におけるプラセボ効果のメカニズムを明らかにするため、プラセボを用いた導入期、主に選択的セロトニン再取り込み阻害薬を用いたオープンラベル期の2期で構成した臨床試験を実施した。その結果、プラセボによりμ-オピオイドシステムの活性化がもたらされ、これがプラセボによる抗うつ効果に関連し、さらに抗うつ薬の効果にも関連している可能性を報告した。JAMA Psychiatry誌2015年11月号の掲載報告。　MDD患者におけるプラセボ効果の背景にある神経化学的機序を検討するため、2種類のプラセボ導入期、続いて抗うつ薬を投与するオープン期で構成される検討を行った。2種類の同一の経口プラセボ（速効性抗うつ薬様効果を有する活性プラセボあるいは効果を有さない不活性プラセボ）を用い、2週間の単盲検クロスオーバーランダム化臨床試験を実施した。続いて、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、あるいはケースによっては臨床的に指示された他の薬剤を用い、10週間のオープンラベル試験を行った。　ボランティア（大学の医療システムで薬物治療を受けていないMDD患者35例）に対し、1週間の不活性経口プラセボおよび活性経口プラセボをそれぞれ投与した後、PET検査およびμ-オピオイド受容体選択的放射性トレーサーである[11C]カルフェンタニルを用いた検査を行った。さらに、化合物が気分向上に関わる脳システムの活性化に関連する可能性があるという指摘に基づき、活性プラセボを投与した後のみ、4分ごと20分以上かけたPETスキャン中、ボランティア患者の目前で1mLの等張生理食塩水を静脈内投与した。このチャレンジ刺激テストは、抗うつ薬の影響によると思われる、個人の内因性オピオイド神経伝達の急性活性化能力を検査するために行われた。主要アウトカムは、活性プラセボおよび抗うつ薬の効果としてうつ症状の変化、ベースライン時および活性化時のμ-オピオイド受容体結合状況とした。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインでの側坐核領域でのμ-オピオイド受容体の高い結合は、抗うつ薬治療の良好な反応と関連していた（r＝0.48、p＝0.02）。・活性プラセボによる治療1週間後の不活性プラセボと比較したうつ症状の軽減は、感情、ストレス制御、MDDの病態生理に関わる領域（前帯状皮質膝下野、側坐核、視床正中部、扁桃体）のネットワークにおけるプラセボ誘発μ-オピオイド神経伝達の増大と関連していた（側坐核：r＝0.6、p＜0.001）。・これらの領域に認められるプラセボ誘発内因性オピオイド放出は、抗うつ薬治療の良好な反応と関連し、抗うつ薬を用いた試験期間終了時の症状改善で43％の差が予測された。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news