治療抵抗性うつ病は、公衆衛生上の重大な問題である。ギリシャ・Psychiatric Hospital of AtticaのCharalampos Touloumis氏は、治療抵抗性うつ病に関する現状や課題についての報告を行った。Psychiatriki誌2021年12月号の報告。　主な報告は以下のとおり。・うつ病エピソード（単極性または双極性）を有する患者の約20～40％は、抗うつ薬治療に臨床的な治療反応（症状スケール50％以上低下）を示さないと考えられる。・症状が改善した患者の約半数は、機能の悪影響や再発の可能性が高まる残存症状が認められる。・うつ病エピソードの初回治療を受けた患者の20～40％は寛解が認められる（STAR*D研究では36.8％）。・治療目標として、症状重症度70％以上の低下またはHAMDスコア7以下/MADRSスコア10以下を目指す必要がある。・うつ病患者は、寛解達成後も回復や病前の職業的および社会的状態に戻るまでには、長い期間を有することが少なくない。また、良好な状態を維持するためには、長期にわたる治療が必要となる。・治療抵抗性うつ病は、高血圧、糖尿病、心不全などの併存疾患発生率が高く、入院率が2倍、入院期間が36％延長される。・治療抵抗性うつ病患者の自殺リスクは、治療反応が認められるうつ病患者と比較し、7倍であった。・治療抵抗性うつ病患者は、治療反応が認められるうつ病患者と比較し、死亡率が高く、すべての原因による死亡率は、29～35％上昇する。死亡率の高さは、13歳以上および非うつ病患者との比較でも同様であった。・治療抵抗性うつ病は、その発生率やうつ病治療において重要な問題であるにもかかわらず、専門家の考える基準は明確ではない。・治療抵抗性うつ病の最も一般的な基準は、コンプライアンスを確認したうえで、適切な用量および期間による2種類以上の異なる抗うつ薬（同クラスまたは異なるクラス）による治療に対して抵抗性を示すとされるが、有意な臨床的な結果を示すことはできない。・虚無主義を改善するための難治性うつ病、心理療法やECTなどの非薬物療法を併用する必要がある薬物治療抵抗性うつ病、複数の治療抵抗性うつ病、致死的なうつ病などを治療抵抗性うつ病として考える場合もある。・治療抵抗性うつ病に対する治療は、すべての臨床医にとって課題である。・治療抵抗性に対し不十分な治療レジメン、併存疾患（不安障害、摂食障害、パーソナリティ障害、薬物乱用や依存、PTSDなど）、治療不適合、未確認の有機的および慢性期的なストレス原因を除外した後、利用可能な治療法は、治療の最適化、注意深い経過観察、過去の治療反応、併用療法、追加療法、ECT、TMS、迷走神経刺激、光線療法、心理療法、脳神経外科的治療である。

　多疾患罹患（multimorbidity）は、高年期よりも中年期の発症で認知症との関連が強く、併存する慢性疾患の数が多いほど認知症のリスクが高くなることが、フランス・パリ大学のCeline Ben Hassen氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年2月2日号で報告された。Whitehall II研究のデータを用いた前向きコホート研究　研究グループは、中年期および高年期の多疾患罹患と、認知症の新規発症との関連を評価する目的で、前向きコホート研究を実施した（米国国立老化研究所［NIA］などの助成を受けた）。　解析には、進行中のWhitehall II研究のデータが用いられた。Whitehall II研究には、ベースライン時（1985～88年）に35～55歳のロンドン市の公務員が登録され、約4～5年ごとにフォローアップの調査が行われている。　主要アウトカムは、1985～2019年におけるフォローアップ時の新規発症の認知症とされた。原因別Cox比例ハザード回帰を用い、死亡の競合リスクを考慮したうえで、全体、55歳、60歳、65歳、70歳の時点での多疾患罹患とその後の認知症との関連が評価された。55歳時の多疾患罹患で、認知症リスクが2.44倍に　1万95例が解析に含まれた。多疾患罹患（13の慢性疾患のうち2つ以上）の有病率は、55歳時が6.6％（655/9,937例）、70歳時は31.7％（2,464/7,783例）であった。フォローアップ期間中央値31.7年の時点で、639例（平均年齢49.9［SD 4.9］歳、男性58.5％）が新規の認知症に罹患した。　認知症罹患者で最も頻度の高い慢性疾患は高血圧症（77.9％）で、次いで冠動脈疾患（27.7％）、抑うつ（27.2％）、糖尿病（24.7％）の順であった。がんを除く12の慢性疾患は、認知症罹患と関連が認められた。　社会人口学的因子と健康行動（喫煙、身体活動、飲酒、果物/野菜摂取）で補正すると、慢性疾患がないまたは1つの集団と比較して、55歳時の多疾患罹患はその後の認知症のリスクと関連が認められた（1,000人年当たりの罹患率の差：1.56、95％信頼区間[CI]：0.62～2.77、ハザード比[HR]：2.44、95％CI：1.82～3.26）。　この関連性は、多疾患罹患の発症年齢が高くなるに従って徐々に弱くなった。たとえば、55歳以前に多疾患罹患を発症した場合は、65歳時の1,000人年当たりの認知症罹患率の、慢性疾患がないまたは1つの集団との差は3.86（95％CI：1.80～6.52）であった（HR：2.46、95％CI：1.80～3.36）のに対し、60～65歳時に発症した場合は、65歳時の1,000人年当たりの認知症罹患率の同差は1.85（95％CI：0.64～3.39）であった（HR：1.51、1.16～1.97）。　70歳時の多疾患罹患の状態の解析では、多疾患罹患の発症年齢が5歳若くなるごとに、認知症リスクは18％ずつ高くなった（HR：1.18、95％CI：1.04～1.34）。　また、55歳時に3つ以上の慢性疾患を有する多疾患罹患の場合は、1,000人年当たりの認知症罹患率の、慢性疾患がないまたは1つの集団との差は5.22（95％CI：1.14～11.95）であった（HR：4.96、95％CI：2.54～9.67）。一方で70歳時の同様の解析では、1,000人年当たりの認知症罹患率の同差は4.49（95％CI：2.33～7.19）であり（HR：1.65、95％CI：1.25～2.18）、多疾患罹患の発症年齢が高くなるに従って関連性が徐々に弱くなった。　著者は、「多疾患罹患は発症年齢の若年化が進んでいるため、初発の慢性疾患を有する集団における多疾患罹患の予防が重要である」としている。

　韓国・順天大学校のHai Duc Nguyen氏らは、カレーライスの消費と心血管疾患（CVD）、2型糖尿病（T2DB）、関節炎、うつ病との関連について調査を行った。Diabetes & Metabolic Syndrome誌オンライン版2021年12月26日号の報告。カレーライスの消費が多かった人は高血圧やうつ病のリスクが有意に低い　18歳以上の1万7,625人を対象に、社会人口統計学的特性、ライフスタイル、病歴、現在使用している薬剤、家族歴、食物消費に関するデータを収集した。カレーライスの消費とCVD、T2DB、関節炎、うつ病との関連を調査するため、多変数調整分析を用いた。　カレーライスの消費と心血管疾患やうつ病との関連について調査した主な結果は以下のとおり。・ロジスティックモデルでは、カレーライスの消費が多かった人は、少なかった人と比較し、トリグリセリドの上昇（OR：0.89、95％CI：0.82～0.97、p＝0.006）、HbA1cの上昇（OR：0.81、95％CI：0.73～0.91、p＜0.001）、グルコースの上昇（OR：0.86、95％CI：0.79～0.94、p＜0.001）の割合が有意に低かった。・カレーライスの消費が多かった人は、少なかった人と比較し、高血圧（OR：0.88、95％CI：0.78～0.98、p＝0.044）、T2DB（OR：0.82、95％CI：0.68～0.98、p＜0.001）、うつ病（OR：0.82、95％CI：0.70～0.97、p＝0.026）のリスクが有意に低かった。・これらの結果は、カレーライスの消費量を連続変数として扱った場合においても同様であった。　著者らは「通常の食事で、カレーライスを摂取することで得られる健康上のベネフィットとして、非感染性疾患の負担やメンタルヘルスを保護する可能性が示唆された。これらの疾患に対するカレーライスの役割を明らかにするためには、継続的な調査が必要である」としている。

　うつ病患者の治療では、抗うつ薬による治療効果が出るまで数週間を要する場合がある。東京医科大学の井上 猛氏らは、治療反応や寛解に対するボルチオキセチンの早期部分寛解の予測値について調査を行った。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2021年12月18日号の報告。　20～75歳の日本人再発性うつ病患者（Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）スコア26以上）を対象としたボルチオキセチン（10mgまたは20mg）の8週間ランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験の事後分析を行った。主要アウトカムは、ボルチオキセチン治療8週目における治療反応（ベースラインからMADRS合計スコア50％以上減少）および寛解（MADRSスコア10以下に減少）に対する早期部分寛解（ベースラインから2週目までのMADRSスコア20％以上減少）の予測値とした。　主な結果は以下のとおり。・分析対象患者数は478例、プラセボ群158例中62例、ボルチオキセチン10mg群162例中71例、ボルチオキセチン20mg群158例中66例が早期部分寛解患者であった。・ボルチオキセチン群（10mgまたは20mg）の早期部分寛解患者は、早期に部分寛解がみられなかった患者と比較し、8週目の治療反応率（71.2～73.2％ vs.29.7～38.0％）および寛解率（50.7～51.5％ vs.17.4～18.7％）が高かった。・ボルチオキセチンによる治療反応および寛解のポジティブ予測値はそれぞれ、約70％と約50％であり、ネガティブ予測値は約70％と約80％であった。　著者らは「うつ病患者に対するボルチオキセチン治療による改善は、MADRSスコアの早期部分寛解により予測される可能性がある。一部の患者では、早期部分寛解が認められなくても長期治療のベネフィットが得られる可能性があり、このことも臨床上の意思決定に役立つ可能性がある」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患し、集中治療室（ICU）で治療を受けた生存例では、1年後に約74％で身体症状が認められ、また約26％で精神症状が、約16％で認知症状が発現していたことが、オランダ・ラドバウド大学医療センターのHidde Heesakkers氏らが同国のICUで行った調査で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2022年1月24日号に掲載された。オランダの11のICUの探索的前向きコホート研究　本研究は、ICUで治療を受けたCOVID-19生存例における1年後の身体、精神、認知症状の発現の評価を目的とする探索的な前向きコホート研究で、ICU生存例（非COVID-19患者を含む）を対象とした多施設共同試験であるMONITOR-IC試験の一環として実施された。　対象は、年齢16歳以上のCOVID-19患者で、オランダにおけるCOVID-19急増の第1波の期間中（2020年3月1日～7月1日）に、同国の11の病院のICUに入室し、生存退院した集団であった。患者は1年間追跡された（最終追跡日は2021年6月16日）。　主要アウトカムは、ICU退室から1年後の自己報告式質問票で評価された身体症状、精神症状、認知症状であった。　身体症状については、フレイル（臨床フレイル尺度［≧5点］）、疲労（Checklist Individual Strength下位尺度の疲労［≧27点］）、身体機能障害の評価が行われた。精神症状は、不安（病院不安と抑うつ尺度［HADS］：下位尺度の不安［HADS-A］≧8点）、抑うつ（HADS下位尺度の抑うつ［HADS-D］≧8点）、心的外傷後ストレス障害（出来事インパクト尺度の平均値≧1.75点）で、認知症状は、簡易認知的失敗質問票14項目（≧43点）で評価された。30.6％で2領域以上、10.5％で3領域すべての症状　試験期間中にICUで治療を受け、病院を生存退院したCOVID-19患者452例のうち、302例（66.8％）が試験に含まれ、このうち1年後の質問票に回答した246例（81.5％、平均年齢61.2歳［SD 9.3］、男性176例［71.5％］、平均BMI値28.0［SD 4.5］、ICU入室期間中央値18.5日［IQR：11～32］）が解析の対象となった。　ICU治療から1年後の時点で、身体症状が74.3％（182/245例）、精神症状が26.2％（64/244例）、認知症状は16.2％（39/241例）で報告された。2領域以上の症状は30.6％、3領域すべての症状は10.5％の患者で認められた。また、ICU入室前に就業していた生存者の57.8％で、仕事関連の問題（就業時間の短縮、病気による欠勤の継続など）が報告された。　身体症状のうち、フレイルが6.1％（15/245例）、疲労が56.1％（138/246例）、1つ以上の身体機能障害（新規、悪化）は67.1％（165/246例）で発現した。最も頻度の高い新規の身体機能障害は体力低下（38.9％［95/244例］）で、次いで関節のこわばり（26.3％［64/243例］）、関節痛（25.5％［62/243例］）、筋力低下（24.8％［60/242例］）、筋肉痛（21.3％［52/244例］）、呼吸困難（20.8％［51/245例］）の順だった。　精神症状では、不安が17.9％（44/246例）、抑うつが18.3％（45/246例）でみられ、心的外傷後ストレス障害は9.8％（24/244例）で発現した。また、認知症状では、認知的失敗質問票のスコア中央値は24.8点（IQR：12.8～37.0）であり、発生率は16.2％（39/241例）であった。　著者は、「他のウイルスの感染爆発（2003年のSARS、2012年のMERSなど）では、ICU生存例の約3分の1で退院後6ヵ月以降に精神健康上の問題が発生しており、これは今回の研究の1年後の発生率（26.2％）よりもわずかに高かった。また、非COVID-19のICU生存例では、1年後に77.0％で身体症状が、35.5％で精神症状が、14％で認知症状が発現したと報告されている。これと比べると、本研究の身体症状（74.3％）、認知症状（16.2％）の発生率は同程度であるが、精神症状（26.2％）の発生率は低かった。一方、職場復帰の問題は、非COVID-19のICU生存例では43％だったのに対し、本研究では58％であった」としている。

　統合失調症は、再発を繰り返すことが多い疾患であり、このことはしばしば患者にとって悪影響を及ぼす。過去の再発歴は、今後の再発を予測する強力な因子であるといわれているが、この関連性は十分に定量化されているわけではない。デンマーク・ルンドベック社のKristian Tore Jorgensen氏らは、統合失調症の再発までの期間と患者の再発歴との関連を定量化するため、スウェーデンの実臨床データを用いて検討を行った。BMC Psychiatry誌2021年12月21日号の報告。　スウェーデン国立患者レジストリと処方薬レジストリのデータを用いて、2006～15年に初めて登録された統合失調症患者の再発について、再発のプロキシ定義を用いて検討した。主要なプロキシは、7日以上の精神科入院を再発と定義した。その後、各再発リスクについてハザード比（HR）を算出し、Aalen-Johansen推定量を用いて、次の再発までの期間を推定した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数2,994例、再発エピソード5,820件のデータを分析した。・過去の再発回数が多いと、次回再発までの期間が短くなる傾向が認められた。・再発歴のない統合失調症患者の半数は、フォローアップから1.52年以内に最初の再発エピソードに遭遇すると推定された。・1回目の再発を経験した統合失調症患者の半数は、1.23年以内に2回目の再発を経験すると推定された。・次の再発までの期間は、2回の再発経験を有する患者では0.89年に減少し、10回の再発経験を有する患者では0.22年に減少した。・研究母集団の異なる包括除外基準と再定義された再発プロキシを用いた補足分析では、次の再発までの期間の短縮に関連する過去の再発歴の回数の多さは、一時分析で観察された結果を反映していた。　著者らは「再発は、統合失調症の疾患進行を加速させる傾向を示し、再発回数が多くなると、より短い期間で再発することが明らかとなった。このことから、統合失調症患者の個々のニーズをよく理解し、早期に効果的かつ忍容性の高い治療を提供することが重要であると考えられる」としている。

　アセナピンは、多元受容体作用抗精神病薬（MARTA）に分類される第2世代抗精神病薬であり、その薬理学的特徴はオランザピンと類似している。藤田医科大学の松崎 遥菜氏らは、実臨床データを用いて、統合失調症に対するアセナピンとオランザピンの治療継続率や中止理由についての比較を行った。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2021年12月14日号の報告。アセナピン群の6ヵ月間の治療継続率は27.3％、オランザピン群で50.8％　本研究は、レトロスペクティブ研究として実施した。主要エンドポイントは、6ヵ月間に治療継続率のカプランマイヤー推定とし、潜在的な交絡因子で調整するため傾向スコア法を用いて評価した。　統合失調症に対するアセナピンとオランザピンの治療継続率や中止理由について比較した主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者95例（アセナピン群：46例、オランザピン群：49例）を対象とし、分析を行った。・一致したデータを6つの共変量（年齢、性別、クロルプロマジン換算量、ジアゼパム換算量、クロザピンの使用歴、修正型電気けいれん療法の使用歴）を考慮し調整した。・一致したデータにおける6ヵ月間の治療継続率は、アセナピン群で27.3％（95％信頼区間[CI]：15.6～47.6）、オランザピン群で50.8％（95％CI：34.3～75.3）であった（ハザード比[HR]：0.41、95％CI：0.21～0.82、p＝0.0088[Log rank検定]）。・効果不十分による中止率は、アセナピン群で13.0％、オランザピン群で10.2％とほぼ同様であった。・アセナピン群のみで観察された副作用は、苦みによる中止（6.5％）、投薬方法の負担（6.5％）であり、オランザピン群のみで観察された副作用は、口渇（4.1％）や便秘（2.0％）などの抗コリン作用系副作用であった。　著者らは「実臨床におけるアセナピンの治療継続率の低さは、苦みや投薬方法などの特定の因子に関連している可能性が考えられる」としている。

コクシで学ぼう（7）第43回　うつ病治療の原則と気持ちが伝わる服薬指導講師堀　美智子氏 ／ 薬剤師堀　紗耶華氏 ／ 薬剤師堀　正隆氏 ／ 薬剤師

専門医が教える病気と処方～精神科編～統合失調症　第3回　症例解説1講師：松崎　朝樹氏 ／ 筑波大学附属病院　精神神経科

専門医が教える病気と処方～精神科編～統合失調症　第4回　症例解説2講師：松崎　朝樹氏 ／ 筑波大学附属病院　精神神経科

　京都大学の降籏 隆二氏らは、統合失調症およびうつ病の入院患者に対する睡眠薬の使用率と睡眠薬と抗精神病薬使用との関連について調査を行った。Sleep Medicine誌オンライン版2021年11月22日号の報告。　全国の精神科病院200施設以上が参加する「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究」（EGUIDEプロジェクト）の一環として、全国横断的研究を実施した。統合失調症入院患者2,146例とうつ病入院患者1,031例のデータを分析した。すべての向精神薬の投与量を記録し、退院時のデータを分析した。睡眠薬と抗精神病薬使用との関連を評価するため、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・睡眠薬を単剤または2剤以上で使用していた患者の割合は、それぞれ以下のとおりであった。　●統合失調症入院患者：睡眠薬単剤療法55.7％、併用療法17.6％　●うつ病入院患者：睡眠薬単剤療法63.6％、併用療法22.6％・多変量ロジスティック回帰分析では、統合失調症入院患者における睡眠薬使用と正の関連が認められた因子は、2種類以上の抗精神病薬の使用および抗コリン作用薬、抗不安薬、気分安定薬、抗てんかん薬の使用であった。・うつ病入院患者では、2種類以上の抗うつ薬、抗精神病薬の使用および抗不安薬、気分安定薬、抗てんかん薬の使用と睡眠薬使用との間に正の関連が認められた。　著者らは「睡眠薬の使用は、精神疾患を有する入院患者において、頻繁に認められることが明らかであった。統合失調症およびうつ病の入院患者のいずれにおいても、抗精神病薬の併用療法は、睡眠薬使用に影響を及ぼすことが示唆された」としている。

　順天堂大学の八田 耕太郎氏らは、統合失調症患者に対する長時間作用型持続性注射剤（LAI）と抗精神病薬の多剤併用（クロザピンを含まない）の実臨床における有効性の比較を行った。Asian Journal of Psychiatry誌オンライン版2021年11月6日号の報告。　日本の精神科救急病院12施設において、19ヵ月間のプロスペクティブ研究を実施した。対象は、DSM-Vで定義される統合失調症およびその他の精神病性障害の急性発症または悪化のために、2019年9月～2020年3月に精神科救急病棟に新たに入院した患者。すべての患者を退院後1年間または2021年3月31日までフォローアップを行った。主要アウトカムは、治療失敗リスク（精神科再入院、治療薬使用の中止、死亡、1年間の入院継続）とした。分析は、Cox比例ハザード多変量回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・期間中に登録された患者数は1,011例であった（女性の割合：53.7％、平均年齢：47.5±14.8歳）。・フォローアップ期間中に治療が失敗した患者は588例（58.2％）、それぞれの内訳は以下のとおりであった。　●再入院：513例　●治療薬使用の中止：17例　●死亡：11例　●1年間の入院継続：47例・LAIへの切り替え（ハザード比[HR]：0.810、95％信頼区間[CI]：0.659～0.996）および抗精神病薬の多剤併用（HR：0.829、95％CI：0.695～0.990）と治療失敗率の低さとの間に有意な関連が認められた。　著者らは「急性期統合失調症の治療では、初期に治療反応が認められない患者に対するLAIへの切り替えや抗精神病薬の多剤併用は、治療失敗リスクの低減に有益である可能性が示唆された。治療失敗リスクは、LAI治療患者では非LAI治療患者と比較し約19％低く、多剤併用患者では単剤患者と比較し約17％低かった」としている。

　治療抵抗性うつ病（TRD）は、治療転帰不良であることは言うまでもないが、最良の薬理学的増強戦略にどの抗うつ薬を用いるべきかに関するエビデンスは十分ではない。イタリア・Azienda Socio Sanitaria Territoriale MonzaのAlice Caldiroli氏らは、TRDに対する抗うつ薬の薬理学的増強療法に関するエビデンスを包括的にレビューした。International Journal of Molecular Sciences誌2021年12月2日号の報告。　TRDに対する抗うつ薬の薬理学的増強療法に関する利用可能なエビデンスを特定するため、主要な精神医学データベース（PubMed、ISI Web of Knowledge、PsychInfo）より検索を行った。TRDに対する薬理学的増強療法を主なトピックスとし、TRDの明確な定義が記載されている英語論文を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・最も研究されていた薬剤は、アリピプラゾールとリチウムであった。・有効性に関して、最も強力なエビデンスが示された薬剤は、アリピプラゾールであった。・オランザピン、クエチアピン、cariprazine、リスペリドン、ziprasidoneは、良好な結果が認められたが、その程度は低かった。・ブレクスピプラゾール、esketamine点鼻薬については、実臨床でのさらなる研究が求められる。・ケタミン静脈内投与は、短期的な抗うつ効果が認められた。・補助的な治療薬（抗てんかん薬、神経刺激薬、プラミペキソール、ロピニロール、アスピリン、メチラポン、レセルピン、テストステロン、T3/T4、naltrexone、SAM-e、亜鉛）の有効性に関するエビデンスは限られており、その有効性を正確に推定することは困難であった。・ラモトリギン、ピンドロールに関するエビデンスは、否定的なものであった。　著者らは「リチウムに関するデータは多少の議論の余地があるものの、TRD患者に対する効果的な増強療法として、アリピプラゾールとリチウムが有効であることが示唆された。他の薬剤については、信頼できる結論を導き出すことができなかった。これらの結果を明らかにするためには、標準化されたデザイン、用量、治療期間を用いて制御された比較研究が必要であろう」としている。

　魚を食べるとうつにならないというのは本当かという研究である。正確には魚などに多く含まれるオメガ3脂肪酸を多くとるとうつにならないかという研究である。1）魚は健康に良いとされている。2）魚を食べている人は健康そうである。知り合いのAさんもBさんも、ジャンクフードは食べずに日本食を好み、運動をし、そして魚をよく食べている。3）そこで手近な100人くらいの人を調査した。魚を食べているかと、健康状態を聞いた。そしたら魚を食べている人は確かに健康だった。うつも少ない。4）魚はうつを予防する。　…典型的な間違いである。　頑張って魚を食べている人は、健康に気を使っているだろうし、所得も高そうだし、余裕もありそうだ。こうした要因が介在しているから見かけの関係が見えてしまったにすぎない（交絡といいます）。　本当に効果があるのか調べるには、ある地点から前向きにオメガ3脂肪酸を摂取する群、しない群に分けて、その後のうつの発症を調べればよい。その結果は、何とオメガ3脂肪酸群の方がややうつが多かった。　本研究はVITALスタディ（Vitamin D and Omega-3 Trial）という大規模研究の一環である。わかったことは、ビタミンDもオメガ3脂肪酸も、心の健康には何ら効果がなさそうだということであった。　こう書くと、魚なんて食べても意味ないのだ、明日からはカップラーメンと酒だ、と早とちりする人がいるので、強く止めておきたい。要するに自分を大切にしている人は、食生活に気を付けているので健康だということにすぎない。一方で食生活に気を付けても、病気になるときはなることも忘れてはならない。機械じゃないんだ、人間だもの、と言うしかない。　運動とか、魚とか、野菜は健康に良いことは事実だが、それ自体がうつや認知症を予防することはない。同時に、自分のことを大切にして、自堕落な生活はやめた方がよくて（もちろん、したければしてもよい）、魚や野菜をきちんと食べて運動をしましょう、という当たり前の事実があるのだ。　ここで終わっては面白くないのでもう一歩話を進めよう。　人々は「〇〇を食べると病気にならない」という話が大好きである。私の専門分野でいうと、特定の油が認知症予防に効くという一時流行った説を吹き込まれて、高カロリーの油をたくさん摂取している人がたまにいた。「太りますよ、むしろ血管病変を介して認知症になりかねないです」と外来ではやんわりお伝えしている。そもそも〇〇を食べれば病気にならないなどというものは存在しない。していればみんなもう食べているだろう。人間は集団的には合理的な動きをするのだから。　一方で、そういうばかげた話を、怒りをもって眺めている専門家も多いが、それはそれで大人げないとも思う。みんなネタとして捉えて、おしゃべりをしているだけなのである。個人的な見解だが、テレビを真面目に信じている人は10％もいないのではないか？ ハイデガーという哲学者は、人々は本質を忘れ（死を忘れ）おしゃべりをして過ごすものだと言ったが、典型的などうでもいいおしゃべりは「食べ物健康談義」であろう。だって誰も傷つけないし、ほどほど盛り上がるし、「某ワクチンが危険だ」みたいな陰謀論のようにどぎつくないから友達をなくすこともないだろう。　問題は本当に信じているごく一部の人だけだ。テレビや週刊誌のビジネスの邪魔はしたくはないが、まともな情報は公共的な組織に提供してほしいものだ。たとえば、厚生労働省は『「統合医療」に係る 情報発信等推進事業』という事業できちんとした情報を提供している。　とても参考になるので一読を勧める。

　統合失調症、とくに認知機能障害の病因として、GABA作動システムの機能不全が関係しているといわれている。治療抵抗性統合失調症（TRS）患者の多くは、重度の陽性症状や認知機能障害に苦しんでおり、これにはGABAシステムの機能障害が関連している可能性が示唆されている。千葉大学大学院医学研究院の宮澤 惇宏氏らは、TRS患者を対象に4つのSNPを同定し、さらに5つのSNPの関連研究を実施した。Molecular Biology Reports誌オンライン版2021年11月29日号の報告。　本研究では、TRS患者14例を対象に、エクソームシーケンシングを実施し、GAD1、GABBR1、GABBR2遺伝子で4つのSNPを同定した。その後、これら4つのSNPとGAD1上のrs3749034を含む5つのSNPの関連研究を、TRS患者357例、非TRS患者682例、健康対照者508例で実施した。　主な結果は以下のとおり。・5つのSNPのいずれにおいても、対立遺伝子および/または遺伝的分布に有意な差が認められなかった。・しかし、統合失調症患者と健康対照者との比較におけるサブグループ解析では、3群ともに、GAD1ではrs3749034、GABBR2ではrs10985765/rs3750344の名義レベル（nominal-level）の有意な差が認められた。・とくに女性では、rs3749034のより厳格な分析において、統合失調症患者と健康対照者、TRS患者と健康対照者との間で統計学的に有意な差が認められた。　著者らは「今回のサブグループ解析で示された統合失調症またはTRS患者に対するGABAシステムの遺伝的脆弱性は、性別またはサンプリング領域の影響を受けることが示唆された。全体として、GAD1のrs3749034、GABBR2のrs10985765がTRSと関連している可能性がある。ただし、本研究では少数のSNPのみが検証され、GABA関連遺伝子の他の領域にある遺伝的変異を考慮していなかった可能性も考えられる」としている。

　地域の腫瘍科診療施設で治療を受けている乳がん患者において、実装科学（implementation science）に基づき日常診療で抑うつ状態のスクリーニングを行う個別化戦略は、抑うつスクリーニング指導のみの治療戦略と比較して、行動療法への紹介に結びつく患者の割合が高く、腫瘍内科の外来受診の頻度は低下することが、米国・カイザーパーマネンテ南カリフォルニア（KPSC）のErin E. Hahn氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2022年1月4日号で報告された。米国の6つの地域施設のクラスター無作為化試験　本研究は、KPSC（南カリフォルニアの450万人以上の会員に包括的な治療を提供する統合保健システム）に所属する6つの医療センターが参加した実践的なクラスター無作為化試験であり、2017年10月1日～2018年9月30日の期間に患者の登録が行われ、最終フォローアップ日は2019年3月31日であった（Regents of the University of Californiaなどの助成を受けた）。　6つの参加施設は、抑うつ状態に対する個別化介入を受ける群（介入群）または抑うつ状態のスクリーニングの指導のみを受ける群（対照群）に、それぞれ3施設が無作為に割り付けられた。対象は、腫瘍内科で診察を受け、新規の原発性乳がんと診断された患者であった。病期や組織型、性別、人種/民族、併存疾患、その他の臨床的・人口統計学的因子による除外基準は設けられなかった。　抑うつ状態のスクリーニングプログラムでは、患者は9項目患者健康質問票（9-item Patient Health Questionnaire：PHQ-9）に回答し、アルゴリズムに基づくスコア化で軽度、中等度、重度に分けられ、これらの重症度に応じた行動学的精神保健サービスが紹介された。　介入群の施設は、抑うつ状態のスクリーニングプログラムの一般的な指導のほか、審査、パフォーマンスデータの評価、診療変更を実装するための支援を受け、診療内容は地域の状況に合わせて行われた。対照群の施設は、スクリーニングプログラムの一般的な指導のみを受けた。　主要アウトカムは、スクリーニングと紹介が適切に行われた患者の割合とされた。プライマリケア医、急病診療所、救急診療部の受診に差はない　1,436例（平均年齢61.5［SD 12.9］歳、女性99％、アジア系/太平洋諸島系18％、黒人17％、ヒスパニック系26％、白人37％、Stage 0～II乳がん82％）が登録され、介入群に744例（男性4例を含む）、対照群に692例（同3例）が割り付けられた。　抑うつのスクリーニングを受けた患者は、介入群が596例、対照群は3例で、このうち行動医療（behavioral health）へ紹介されたのはそれぞれ59例および1例だった。試験期間中に28例が死亡した（介入群19例、対照群9例、群間差：1.3％［95％信頼区間[CI]：－0.2～2.7］）。　主要アウトカムのイベント発生率は、介入群が7.9％（59/744例）と、対照群の0.1％（1/692例）に比べ有意に高かった（群間差：7.8％、95％CI：5.8～9.8）。　行動医療を受けた患者は、介入群では紹介を受けた59例のうち44例（75％）、対照群は紹介を受けた1例中1例（100％）であった。　また、年齢、人種/民族、がんの病期、パートナーの有無、Charlson併存疾患指数で補正したモデルでは、介入群で腫瘍内科の外来受診患者の割合が有意に低かった（補正後率比：0.86、95％CI：0.86～0.89、p＝0.001）が、プライマリケア医（1.07、0.93～1.24）、急病診療所（0.84、0.51～1.38）、救急診療部（1.16、0.84～1.62）の受診については、両群間で差は認められなかった。　著者は、「このプログラムの臨床的有益性や費用対効果を知るために、さらなる研究を要する」としている。

　統合失調症は、重度の身体的および精神医学的な症状を伴う深刻な精神疾患である。併発する健康被害が遺伝的リスクにより発生するのか、統合失調症の影響で発生しているかは、よくわかっていない。スウェーデン・カロリンスカ研究所のRuyue Zhang氏らは、この課題に対し統合失調症の遺伝的リスクからアプローチを試みるため、英国バイオバンクより統合失調症と診断されていない40万6,929例を対象に、健康関連問題に対する統合失調症ポリジーンリスクスコア（PRS）の影響について調査を行った。Molecular Psychiatry誌オンライン版2021年11月19日号の報告。　各診断は、プライマリケアおよび入院患者の医療記録、がんや死亡に関連する情報を含む健康データを用いて判断した。統合失調症のPRSを生成し、線形回帰とロジスティック回帰を用いて、一般的な健康状態、ICD10における16の主要分類および603疾患との関連をテストした。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症PRSの高さは、全体的な健康評価の低下、入院診断の増加、特殊な疾患の増加との有意な関連が認められた。・ICD10の4つの主要分類との有意な関連が認められた。　●正の関連：呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、妊娠・分娩・産褥　●負の関連：筋骨格系の疾患・31の表現型は、統合失調症PRSとの有意な関連が認められ、19の新たな所見については、いくつかの筋骨格系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、静脈瘤、下垂体機能亢進、その他の末梢神経障害との関連が認められた。　著者らは「これらの発見は、統合失調症の遺伝的リスクの多面的な影響に関する情報を提供し、統合失調症と併発するいくつかの疾患がどのように発生するかを考える上で役立つであろう。統合失調症の病態生理学におけるホルモン調節の遺伝的基礎や免疫機構との関連を含めた今後の研究により、統合失調症とその併存疾患の根底にある生物学的機構を解明できる可能性がある」としている。

第3回　原因はSAD？毎年秋から体調を崩す患者さん季節の変化で気持ちが落ち込むことがあるって本当ですか？コム太君、そうなんです。近年、知られるようになってきましたが、「季節性感情障害（SAD）」という疾患概念があります。とくに日照時間が減り、寒くなる秋～冬に多い印象です。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】SAD【日本語】季節性感情障害・季節性気分障害【英字】seasonal affective disorder【分野】精神神経【診療科】精神科・内科・心療内科【関連】冬季うつ病・夏季うつ病実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。本シリーズでは皆様のお役に立つかもしれない医療略語をご紹介します。今回は『SAD』です。「だるい」「眠れない」「気力が出ない」「気が滅入る」「不安で仕方ない」ことを主訴に内科を受診される患者さんは少なくありません。各種検査をしても異常がなく、症状を一元的に説明できない不定愁訴の患者さんの中には、詳しくお話を伺うと、実は毎年、秋頃から体調が悪くなり始めることが分かります。症状出現が早い人は、夏の終わり頃から症状を自覚し始めます。そして、年末年始をピークに、春に近づくにつれて、知らず知らずのうちに症状が軽快していることが少なくありません。そんな患者さんにはSADの可能性があります。ご本人も季節的な気分障害を認識していないことが多く、冬季を過ぎると症状が改善する可能性をお伝えすると、それだけで安心される方も少なくありません。このSADですが、Rosenthal氏らが、以下の4項目を満たす疾患と定義しています1)。（1）RDC診断基準による大感情障害を有する（2）少なくとも2年以上連続して秋冬に発症し、春夏に寛解するうつ状態（3）他の精神障害を有さない（4）明確な心理・社会的要因を有しない外来レベルだけではなく、救急受診患者数を季節で検証した研究でも、冬季に増加する傾向が報告されています2)。SADの原因は、日照時間の減少、日照時間減少によるビタミンD低下、セロトニンへの影響、気温の低下など、諸説あります。ただ、臨床現場において、SADの概念があることを明確に認識しておくことは、患者さんへの症状推移の予測や治療方針の決定、病状説明に役立つかもしれません。1）Wehr TA, et al. Am J Psychiatry. 1989;146:829-839.2）大槻 秀樹ほか. 日本救急医学会. 2009;20:763-771.

　これまでのいくつかの研究において、転倒のリスク因子の1つとして向精神薬の使用が挙げられている。しかし、これまでの研究では、管理データベースより取得したデータを用いる、向精神薬の使用から転倒や転落までの時間間隔に関する情報が欠如しているなど、いくつかの制限が含まれていた。東京医科大学の森下 千尋氏らは、カルテより収集した信頼できるデータを用いて、入院患者における向精神薬の使用と転倒や転落との関連について評価を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2021年12月8日号の報告。　カルテから抽出したデータに基づき、東京医科大学病院に入院している患者を対象に、年齢、性別、入院部門をマッチさせた新規使用者デザイン（new -user design）の症例対照研究を実施した。アウトカムは、転倒・転落の発生率とした。抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、睡眠薬の4つのクラスの向精神薬の使用について、転倒経験患者254例と転倒経験のない対照患者254例の間で比較を行った。転倒や転落とこれら向精神薬の使用との関連を調査するため、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・単変量分析では、すべてのクラスの向精神薬使用と転倒リスクとの間に統計学的に有意な関連が認められた。・年齢、性別、入院部門、BMI、入院時の転倒リスク評価スコア、他の向精神薬使用などの潜在的な交絡因子で構築された多変量ロジスティック回帰分析では、睡眠薬の使用と転倒リスクとの関連は、有意なままであった。　著者らは「入院患者において睡眠薬の使用は、転倒や転落の危険因子であることが示唆された。転倒や転落の発生率の低減させるためには、睡眠薬の使用を可能な限り控えることが重要であろう」としている。

　うつ病患者は、他の併存疾患を有する可能性が高いといわれているが、これまでの併存疾患に関する研究は、主に特定の一般的な疾患に焦点が当てられており、また自己申告のデータに依存していた。中国・電子科技大学のHang Qiu氏らは、全範囲の慢性疾患を対象とし、うつ病患者における併存疾患の調査を行うため、ネットワークメタ解析を実施した。Journal of Affective Disorders誌2022年1月1日号の報告。　本レトロスペクティブ研究では、うつ病入院患者2万2,872例とこれに1：1でマッチした対照群の登録を行った。併存疾患を測定するために、退院記録を集計し、有病率1％以上の患者について、さらなる分析を行った。共起頻度に基づいて、うつ病患者の性別および年齢別の併存疾患ネットワークを構築し、その結果を対照群と比較した。高度に相互リンクされたコミュニティを検出するため、Louvainアルゴリズムを用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者は、平均4つの併存疾患を有しており、84.4％で1つ以上の併存疾患が認められた。・うつ病を対象とした併存疾患ネットワークは、対照群よりも複雑であった（839 vs. 369）。・うつ病患者の併存疾患ネットワーク内には、複雑ではあるが明確なコミュニティが発見された。その最大のコミュニティは、脳血管疾患、慢性虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症が含まれた。・性別特有の疾患は、中枢神経性疾患であった。また、男女ともに心血管疾患が主要な中枢性疾患であった。・併存疾患ネットワークの主要な疾患は、うつ病患者が高齢になるほど、疾患重症度が高まった。・なお、観察された相互関連の因果関係は特定できなかった。　著者らは「併存疾患のパターンを評価するための縦断的な医療データセットへのネットワーク解析の適用は、従来の臨床研究のアプローチを補完するうえで役立つであろう。本調査結果により、うつ病関連の併存疾患についての理解が向上し、うつ病の統合管理が強化されることが望まれる」としている。