夜型生活は、うつ病のより悪いアウトカムと関連している。時間生物学的治療による夜型生活の改善の可能性や、その結果がうつ病の長期アウトカムに及ぼす影響については、よくわかっていない。これらの影響を明らかにするため、香港中文大学のJoey Wy Chan氏らは、うつ病治療における夜型生活改善効果について検討を行った。Journal of Clinical Sleep Medicine誌オンライン版2021年9月21日号の報告。　5週間の補助的光療法のランダム化比較試験に参加した非季節性単極性うつ病で夜型生活の成人患者91例を対象とし、そのデータを分析した。夜型生活の定義は、朝型夜型質問票（MEQ）スコア41以下とした。治療5週目でのMEQスコア41超を達成した場合を夜型生活の改善とし、治療後5ヵ月目までMEQスコア41超を維持した場合を夜型生活の持続的な改善と定義した。　主な結果は以下のとおり。・治療5週目に夜型生活の改善が認められた患者は33例（36％）であった。・一般化推定方程式モデルでは、治療5週目の夜型生活の改善は、5ヵ月後のうつ病寛解の2倍増を予測していた（OR：2.61、95％CI：1.20～5.71、p＝0.016）。・夜型生活の持続的な改善が認められた患者は25例（75.7％）であり、5ヵ月後のうつ病寛解の可能性が高かった（OR：3.18、95％CI：1.35～7.50、p＝0.008）。　著者らは「夜型生活のうつ病患者に対する5週間の時間生物学的治療は、約3分の1の患者で夜型生活を改善し、5ヵ月後の寛解の可能性が高まることが示唆された」としている。

　双極性障害患者は、服薬アドヒアランスが不良であることが少なくない。米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学のMartha Sajatovic氏らは、長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬を組み合わせたカスタマイズアドヒアランス強化（CAE）戦略が双極性障害患者のアドヒアランス、症状、機能へ及ぼす影響を評価するため、パイロット研究を実施した。The Primary Care Companion for CNS Disorders誌2021年9月16日号の報告。　アドヒアランスが不良な双極性障害患者30例を対象に、LAI抗精神病薬を組み合わせたCAE戦略の有効性を評価するため6ヵ月間の非対照試験を行った。アドヒアランスの評価にはTablets Routine Questionnaire（TRQ）、症状の評価には簡易精神症状評価尺度（BPRS）、ヤング躁病評価尺度（YMRS）、ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD）、臨床全般印象評価尺度（CGI）を用いた。機能は、社会的職業的機能評定尺度（SOFAS）、機能の全体的評定尺度（GAF）を用いて評価した。評価は、スクリーニング時、ベースライン時、12週目、24週目（6ヵ月後）に実施した。調査期間は、2018年4月～2020年5月であった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の平均年齢は49.5±9.3歳、黒人の割合は56.7％であった。・研究を途中で中止した患者は9例（30％）であり、副作用による中止は1例（振戦）のみであった。・LAIの平均投与量は、314.3±96.4mgであった。・過去1週間で服薬を守れなかった割合（平均TRQ）は、スクリーニング時の50.1±24.8％から24週目の16.9±27.0％へ有意な改善が認められた（p＜0.001）。過去1ヵ月間のTRQについても40.6±23.8％から19.2±24.0％への改善が認められた（有意傾向、p＝0.599）。・ベースライン時から24週目のTRQの変化に有意な差は認められなかった。・BPRS（p＜0.001）、MADRS（p＝0.01）、YMRS（p＜0.001）、CGI（p＜0.001）、SOFAS（p＜0.001）、GAF（p＜0.001）においても、有意な改善が認められた。　著者らは「LAIを組み合わせた個別のアドヒアランス強化戦略は、ハイリスク双極性障害患者のリカバリー向上が期待できる」としている。

　統合失調症の急性期治療において抗精神病薬の最適な投与量を決定することは、臨床的に非常に重要なポイントである。また、急性期治療後には維持期治療へ移行するため、陰性症状に対する抗精神病薬の効果を考慮することも求められる。スイス・ジュネーブ大学のMichel Sabe氏らは、急性期統合失調症に対する抗精神病薬の有効性を評価した固定用量ランダム化比較試験（RCT）のシステマティックレビューに基づき、陰性症状および陽性症状の用量反応メタ解析を実施した。NPJ Schizophrenia誌2021年9月13日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・40件のRCTより、1万5,689例が抽出された。・各薬剤の1日当たりの95％有効量は、以下のとおりであり、多くの薬剤で陰性症状と陽性症状で違いが認められた。　●amisulpride（陰性症状：481mg、陽性症状：690.6mg）　●アリピプラゾール（陰性症状：11.9mg、陽性症状：11mg）　●アセナピン（陰性症状：7.61mg、5.66mg）　●ブレクスピプラゾール（陰性症状：2.1mg、陽性症状：4mg）　●cariprazine（陰性症状：4mg、陽性症状：6.51mg）　●ハロペリドール（陰性症状：6.34mg、陽性症状：7.36mg）　●ルラシドン（陰性症状：58.2mg、陽性症状：86.3mg）　●オランザピン（陽性症状：15.5mg、陽性症状：9.52mg）　●オランザピン長時間作用型注射剤（陰性症状：15.7mg、陽性症状：13.5mg）　●パリペリドン（陰性症状：7.2mg、陽性症状：7mg）　●パリペリドン長時間作用型注射剤（陰性症状：7.5mg、5.9mg）　●クエチアピン即放性製剤（陰性症状：264.2mg、陽性症状：316.5mg）　●クエチアピン徐放性製剤（陰性症状：774mg、陽性症状：707.2mg）　●リスペリドン（陰性症状：7.5mg、陽性症状：7.7mg）　●リスペリドン長時間作用型注射剤（陰性症状：5.13mg、陽性症状：6.7mg）　●sertindole（陰性症状：13.5mg、陽性症状：16.3mg）●ziprasidone（陰性症状：71.6mg、陽性症状：152.6mg）・用量反応曲線の形状は薬剤により異なっていたが、ほとんどの薬剤は高用量で定常状態に達していた。　著者らは「ほとんどの薬剤の最大有効量は、各薬剤の承認用量の低～中程度の範囲であることが確認された。最適な用量を把握するためには、さらなるRCTが必要とされる」としている。

　産業医科大学の近野 祐介氏らは、双極性障害患者の就労状況を改善するため、気分エピソードと就労との関係について調査を行った。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2021年9月7日号の報告。　2016年9月～10月に日本精神神経科診療所協会の会員クリニック176施設を受診した双極性障害患者のすべてのカルテデータを、2017年9月～10月に調査した。カルテデータの詳細は、就労状況を含む調査シートを用いて収集した。就労状況による気分エピソードのオッズ比（OR）を分析するため、ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・60歳以下の患者において、2,292例の職業を把握できた。・単変量解析では、うつ病エピソードおよび躁病エピソードとの有意な関連が認められたが、混合エピソードでは認められなかった。●うつ病エピソード（OR：2.68、95％CI：1.50～4.78、p＝0.001）●躁病エピソード（OR：2.64、95％CI：1.07～6.47、p＝0.034）●混合エピソード（OR：1.72、95％CI：0.69～4.33、p＝0.246）・多変量解析でも、同様の結果が認められた。●うつ病エピソード（OR：2.16、95％CI：1.13～4.13、p＝0.020）●躁病エピソード（OR：3.55、95％CI：1.36～9.25、p＝0.010）●混合エピソード（OR：1.83、95％CI：0.65～5.14、p＝0.254）　著者らは「外来治療中の日本人双極性障害患者の就労率は、43.5％であった。寛解エピソードと比較し、うつ病および躁病エピソードを有する患者は、失業リスクが高いことが示唆された」としている。

　日本うつ病センターの樋口 輝彦氏らは、日本人双極I型障害患者に対するルラシドン治療（リチウムまたはバルプロ酸の有無にかかわらず）の長期（52週間）安全性と有用性について評価を行った。International Journal of Bipolar Disorders誌2021年8月2日号の報告。　本研究は、オープンラベルで行われたルラシドンのフレキシブルドーズ試験（20～120mg/日）である。対象は、6週間のルラシドン二重盲検プラセボ対照試験を完了したうつ病エピソードを有する患者（うつ群）および長期試験へのエントリーを同意した躁病、軽躁病、混合性エピソードを有する患者（非うつ群）。有害事象と安全性については、治療に起因する有害事象、バイタルサイン、体重、心電図、臨床検査値、自殺傾向、錐体外路症状を測定した。症状改善効果の測定には、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）、ヤング躁病評価尺度（YMRS）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ルラシドンに関連する最も一般的な有害事象は、アカシジア（30.7％）、鼻咽頭炎（26.6％）、悪心（12.1％）、傾眠（12.1％）であった。・脂質に関する最小限の変化が認められ、血糖コントロール対策の実施も行われた。・体重の平均変化は、うつ群で－0.8kg、非うつ群で＋1.0kgであった。・MADRS合計スコアは、過去6週間の試験でプラセボを投与されたうつ群において、2.0±14.7ポイントの減少が認められた。・過去6週間の試験でルラシドンを投与されたうつ群では、うつ症状の改善は持続していた。・非うつ群では、YMRS合計スコアの経時的な減少が認められた。・本研究は非盲検試験で、対照群を含んでいなかった。また、52週間の試験を完了した患者の割合は、49.7％であった。　著者らは「日本人双極性障害患者に対するルラシドンの長期治療では、うつ症状の継続的な改善や、躁病、軽躁病、混合性エピソードを有する患者での症状改善が認められた。体重や代謝パラメータの変化は、ほとんど認められなかった」としている。

　統合失調症患者は、死亡リスクが高く、その主な原因は呼吸器系疾患であるにもかかわらず、有病率などの調査は十分に行われていない。オーストラリア・クイーンズランド大学のShuichi Suetani氏らは、統合失調症患者における呼吸器系疾患の有病率を明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Schizophrenia Research誌オンライン版2021年9月11日号の報告。統合失調症患者の呼吸器系疾患の有病率は有意に高かった　2020年4月27日までに公表された統合失調症患者（可能であれば対照群を含む）の呼吸器系疾患について調査した研究を、主要な電子データベースより検索した。分析では、ランダム効果メタ解析を実施した。　統合失調症患者における呼吸器系疾患の有病率を分析した主な結果は以下のとおり。・引用文献1,569件中21件をメタ解析に含めた。対象数は、統合失調症患者61万9,214例、対照群5,215万9,551例であった。・統合失調症患者は、対照群と比較し、COPD（オッズ比［OR］：1.82、95％CI：1.28～2.57）、喘息（OR：1.70、95％CI：1.02～2.83）、肺炎（OR：2.62、95％CI：1.10～6.23）の発症率が有意に高かった。・統合失調症患者の主な呼吸器系疾患の有病率は、以下のとおりであった。　●COPD：7.7％（95％CI：4.0～14.4）　●喘息：7.5％（95％CI：4.9～11.3）　●肺炎：10.3％（95％CI：5.4～18.6）　●結核：0.3％（95％CI：0.1～0.8）・出版バイアスで調整した後、統合失調症患者のCOPD有病率は、19.9％（95％CI：9.6～36.7）まで増加した。　著者らは「今回調査した呼吸器系疾患の有病率は、一般集団よりも統合失調症患者において有意に高かった。統合失調症患者の死亡リスクを軽減するためにも、呼吸器系疾患の予防やマネジメントの改善に焦点を当てる必要がある」としている。

＜先週の動き＞1.過労自殺の半数はうつ病発症から6日以内／過労死等防止対策白書2.12月開始の3回目ワクチン、接種対象者は限定せず／厚労省3.新型コロナワクチンの接種率、日本は人口の7割に到達4.制度にそぐわないDPC病院に是正か退出を／中医協5.研修医マッチング、昨年に続き6割以上が大学病院外で内定1.過労自殺の半数はうつ病発症から6日以内／過労死等防止対策白書政府は、「過労死等防止対策白書」を10月26日に閣議決定した。これは2014年に成立した過労死等防止対策推進法に基づいて国会に毎年報告を行っており、過労死等の概要や政府が過労死等の防止のために講じた施策の状況を取りまとめたもの。今回の白書によれば、うつ病など精神障害で労災認定された過労自殺者は、発症から6日以内と短期間で亡くなる人が半数に上るとの調査結果が明らかとなっており、より一層の対策を求めている。（参考）コロナ影響の悩み、ストレスチェックで気付きを　厚労省が過労死等防止対策白書を公表（CBnewsマネジメント）過労自殺の半数、うつなど発症から6日以内　厚労省報告（日経新聞）資料 令和3年版過労死等防止対策白書の概要（厚労省）2.12月開始の3回目ワクチン、接種対象者は限定せず／厚労省厚生労働省は、10月28日に厚生科学審議会予防接種を開催し、新型コロナウイルスワクチンの追加接種（3回目）の対応方針をめぐって議論を行った。国内外の感染動向やワクチン効果の持続期間、諸外国の対応状況から、追加接種の必要があるとした。また、追加接種の時期は2回目接種完了からおおむね8ヵ月以上経過後に実施、使用するワクチンは、原則1・2回目に用いたワクチンと同一のものを用いることとされる。3回目接種の実施対象者は、高齢者や重症化リスクのある人に限定せず、2回目接種が完了したすべての人とする方針で一致した。（参考）“3回目接種”12月から順次開始へ 気になる副反応は（NHK）3回目ワクチン接種、対象者を限定せず　2回目終えた全員に、厚科審・分科会（CBnewsマネジメント）資料 新型コロナワクチンの接種について（厚労省）3.新型コロナワクチンの接種率、日本は人口の7割に到達政府は10月26日に、新型コロナウイルスワクチンの2回目接種を終えた人が、全人口の70.1％である8,879万人に到達したと発表した。アメリカは全人口の57％、フランス68％、イギリス67％、ドイツ66％であり、G7では2位のイタリア（71％）とほぼ肩を並べ、1位のカナダ74％に次ぐトップ水準となった。（参考）新型コロナワクチンについて（内閣府）ワクチン2回接種終えた人、人口の7割超える…海外より高水準（読売新聞）人口7割がワクチン完了　G7でトップ水準（産経新聞）Which countries are on track to reach global COVID-19 vaccination targets?（Our World in Data）4.制度にそぐわないDPC病院に是正か退出を／中医協厚労省は10月27日に中央社会保険医療協議会 診療報酬基本問題小委員会を開催し、2022年度診療報酬改定に向けて検討結果の取りまとめを行った。そこでDPC病院において、診療密度や在院日数が平均から外れている病院も認められ、DPC制度にそぐわない可能性があると指摘があったことから、調査報告について、支払い側の委員から「イエローカードを出し、それでも是正がなければレッドカードを出すべきだ」と意見が出された。今後、DPC制度にそぐわない病院をどのように対処するか仕組みの検討がなされるだろう。（参考）DPC外れ値病院、当面は「退出ルール」設定でなく、「診断群分類を分ける」等の対応検討しては―入院医療分科会（Gem Med）DPC外れ値病院へ、「是正なければレッドカードを」中医協・小委で支払側委員（CBnewsマネジメント）資料 第206回 中央社会保険医療協議会 診療報酬基本問題小委員会（厚労省）5.研修医マッチング、昨年に続き6割以上が大学病院外で内定厚労省は10月28日に、2021年度「医師臨床研修マッチング」の結果を発表した。新医師臨床研修制度が2004年4月に導入され、その翌年から大学病院以外の研修病院で研修を受ける医師が半数を超えている。今回、大学病院の内定割合36.7％（前年度38.1％）に対し、大学病院以外の臨床研修病院での内定割合は63.3％（前年度61.9％）と、大学病院以外での研修がさらに浸透してきていることが明らかとなった。（参考）2022年4月からの臨床研修医、都市部6都府県以外での研修が59.2％、大学病院以外での研修が63.3％に―厚労省（Gem Med）医師臨床研修の内定者数が増加 厚労省が2021年度のマッチング結果公表（CBnewsマネジメント）資料 令和3年度 研修医マッチングの結果（医師臨床研修マッチング協議会）資料 2021年度　研修プログラム別マッチング結果（同）

　これまでの研究では、双極性障害患者は、対人関係、教育または就業に問題を抱えて、QOLが低下しているといわれている。順天堂大学の加藤 忠史氏らは、健康関連QOL、労働生産性およびそれらに関連するコストに対する双極性障害の影響を推定するため、検討を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2021年8月1日号の報告。　オンライン調査National Health and Wellness Surveyの2019年のデータを用いて、検討を行った。双極性障害患者179例、うつ病患者1,549例、対照群（双極性障害、うつ病、統合失調症でない人）2万7,485例について比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害の生涯有病率は0.60％、うつ病の生涯有病率は5.16％と推定された。・双極性障害患者では、精神的QOLサマリー（MCS）スコア、役割的QOLサマリー（RCS）スコア、EQ-5D-5Lサマリーインデックスの有意な低下が認められ、Work Productivity and Activity Impairment questionnaireで評価されたプレゼンティズム、労働生産性の問題、活動性の問題および対照群と比較した双極性障害に関連するコスト、PHQ-9スコア10以上の割合の有意な増加が認められた。・双極性障害患者は、うつ病患者と比較し、RCSスコアが有意に低く、労働生産性の損失と活動性の問題が多かった。・日本における双極性障害の全コストは、human-capital approachを用いて、1兆2,360億円と推定された。・本研究の限界として、本分析で使用したデータは自己申告であり、横断的であるため、因果関係を推測することはできない。　著者らは「双極性障害患者および重度の抑うつ症状を有する患者では、健康関連QOLの有意な低下が認められ、労働生産性の損失や関連コストが増大することが示唆された。このことは、双極性障害および双極性うつ病の適切なスクリーニングや診断および治療の重要性を表している」としている。

　うつ病は、しばしば再発を繰り返す疾患である。そのため、患者を良い状態に導くだけでなく、良い状態を保つために最も効果的な治療法から選択すべきである。京都大学の古川 壽亮氏らは、成人うつ病患者の急性期治療における心理療法（PSY）、プロトコール化された薬物療法（PHA）、心理療法と薬物療法の併用（COM）、プライマリまたはセカンダリケアでの標準的治療（STD）、プラセボ治療についてランダム化比較試験（RCT）のネットワークメタ解析を実施し、治療期間およびフォローアップ期間を通じた初期治療と持続的治療反応との関連を調査した。World Psychiatry誌2021年10月号の報告。　研究デザイン上、急性期治療は、維持期まで継続するか、別の治療法へ切り替えるか、任意の治療を行うか選択可能であった。対象は、81件のRCTより抽出された1万3,722例。持続的治療反応の定義は、急性期治療の反応が認められた後、維持期を通じて抑うつ症状の再発が認められなかった場合とした（平均期間：42.2±16.2週間、範囲：24～104週間）。12ヵ月目に最も近い時点で報告されたデータを抽出した。　主な結果は以下のとおり。・COMは、COM治療が維持期まで継続された場合（OR：2.52、95％CI：1.66～3.85）と任意の治療が行われた場合（OR：1.80、95％CI：1.21～2.67）のいずれにおいても、PHAと比較し、持続的治療反応が認められた。・STDとの比較においても、COMは、COM治療が維持期まで継続された場合（OR：2.90、95％CI：1.68～5.01）と任意の治療が行われた場合（OR：1.97、95％CI：1.51～2.58）に同様の結果が得られた。・PSYは、PSY治療が維持期まで継続された場合（OR：1.53、95％CI：1.00～2.35）と任意の治療が行われた場合（OR：1.66、95％CI：1.13～2.44）のいずれにおいても、PHAと比較し、持続的治療反応がより維持された。・STDとの比較においても、PSYは、PSY治療が維持期まで継続された場合（OR：1.76、95％CI：0.97～3.21）と任意の治療が行われた場合（OR：1.83、95％CI：1.20～2.78）に同様の結果が得られた。・STDによる持続的治療反応率の平均値が29％であることを考慮すると、PHAまたはSTDに対するPSYまたはCOMの利点は、12～16％ポイントの範囲でリスク差に影響を及ぼすと考えられる。　著者らは「心理療法または心理療法と薬物療法の併用は、薬物療法単独よりも持続的治療反応が得られることが示唆された。これを踏まえて、臨床ガイドラインにおけるうつ病の第1選択治療に関する項は、改訂が必要になるかもしれない」としている。

　米国・メリーランド大学のO' Mareen Spence氏らは、小児における抗うつ薬治療開始後最初の6ヵ月間の抗うつ薬の投与量を調査し、その投与量と他の向精神薬による増強との関連について評価を行った。Pharmacoepidemiology and Drug Safety誌オンライン版2021年9月16日号の報告。　対象は、米国の商業保険患者に関する包括的なデータベースであるIQVIA PharMetrics Plusを用いて特定された、2007年1月～2015年6月に新規で抗うつ薬治療を開始した3～18歳のうつ病患者5,655例。新規抗うつ薬使用の定義は、治療開始前1年以内での抗うつ薬使用がないこととした。抗うつ薬治療開始6ヵ月間における投与量の推移は、潜在クラス成長分析を用いて分類した。アウトカムは、レジメンの変更（他の向精神薬による増強療法、他の抗精神病薬への切り替えの有無にかかわらず抗うつ薬の中止）とした。抗うつ薬治療開始前6ヵ月間に測定したベースラインの共変量は、人口統計学的要因、精神医学的併存疾患、医療サービスの利用であった。抗うつ薬の投与量の推移とレジメン変更とのオッズ比（OR）の算出には、多項ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬の投与量の推移は、以下の5つに分類された。　●急激な減量：897例（16％）　●ゆっくりと減量：1,029例（18％）　●最小用量で安定：1,397例（25％）　●最大用量で安定：1,783例（32％）　●高用量への増量：549例（10％）・最小用量で安定した患者と比較し、急激な減量およびゆっくりと減量を行った患者では、抗うつ薬を中止する可能性が高かった。【他の向精神薬への切り替え】　●急激な減量（OR：5.91、95％CI：3.23～10.80）　●ゆっくりと減量（OR：1.67、95％CI：1.04～2.68）【すべての向精神薬中止】　●急激な減量（OR：6.64、95％CI：4.24～10.39）　●ゆっくりと減量（OR：1.62、95％CI：1.22～2.13）・最大用量で安定および高用量への増量を行った患者は、他の向精神薬への切り替えよりも、治療を中止する可能性が低かった。【どちらかの切り替え】　●最大用量で安定（OR：0.38、95％CI：0.24～0.61）　●高用量への増量（OR：0.30、95％CI：0.16～0.59）【すべての向精神薬中止】　●最大用量で安定（OR：0.15、95％CI：0.12～0.20）　●高用量への増量（OR：0.02、95％CI：0.01～0.03）　著者らは「抗うつ薬治療開始6ヵ月間の抗うつ薬の投与量の推移は、他の向精神薬による増強療法に影響を及ぼしていることが示唆された」としている。

若年性認知症（EOD）患者さんを取り巻く状況認知症専門のクリニックで働く筆者は、この6年で100数十名、現時点で約50名の若年性認知症（65歳未満）の方を診ている。言うまでもなく実に大変な病気である。当事者はもとより家族皆が巻き込まれ、思いもかけなかった人生の大波に飲み込まれる。若年性認知症の問題は30年来注目されてきた。厚生労働省による3回の全国調査が行われている。報告患者総数は通して3万台後半である(第7回参照)。しかし個人的には、実数は5万人前後であり、直接関係される方は20万～30万人程度ではないかと考えている。患者数はさておき、今回、これに注目するのは、最近進行中の定年延長に伴って、現職中に発病する人が急増するからである。60～65歳における認知症の人の数は60歳未満の人の認知症の総和と同じと考えられる。ところが数年後には必至のこのことが、世の中にはほぼ知られていない。就労面からこの問題を考える時、筆者はざっくりと次の分類をしている。男女という性別、ついで民間企業勤務者か700万人の公務員かである。主流は男性であれば民間勤務者、女性は少なくとも従来は主婦が多かった。なお男性公務員には相当の該当者がいると思われるが、その対応法は知る限りではケースバイケースで多彩である。一貫した対応ルールのようなものを多くの人が知らない。女性の主婦の場合、若年性認知症の中では、深刻さがいくらかは軽微でないかと思われかねない。ところが過去の全国調査の報告書では、こうした人を介護している配偶者が仕事でも収入でも一番アップアップになりやすいという結果が報告されている。若年性認知症に気付くきっかけさて以下では、最も多数派と思われる男性の民間企業勤務者を念頭において述べてみたい。まず何をきっかけに認知症に気付かれるか？ である。一般的には、認知症の初期症状、とくに物忘れに起因する失敗が職場で起こる。アルツハイマー病の記憶障害と言うと、記銘力障害つまり新たに情報をインプットできないことが有名である。それもあるが展望記憶の低下による失敗も職場では目立ちやすい。若いころは、今日の予定を確認しなくても覚えているものである。たとえば13時から自分に責任がある会議があるとする。若いころは、わざわざ思い出さなくても12：30頃になれば自然と「そろそろ部屋に行って準備しようか」となってしまう。ところがこれができず、肝心な自分抜きで他の関係者だけが集まるような事態が生じる。これが展望記憶の障害である。また「うっかりにもほどがある」と謗られかねない失態がある。重要な顧客に朝一番で報告を入れるというような、その日のプライオリティ1番を完全に忘れてしまうようなことである。当初は年1、2回程度の失敗だが、その頻度は徐々に増えていく。「またか！」と最初に思うようになるのは、直属の部下である。しかし簡単には、当人にもその上司にもこの事実を伝えられない。知る限りでは、まさに「猫に鈴付け」だから、申し出方法と担当者決定がこの部下の仲間内でなされる。そこで当事者の上司に、「恐れながら、実は...」と申し出る。個人情報の最たるものだから、上司も慎重なのが常である。人事部・総務部、あるいはその担当役員クラスがチームを作って善後策を練ることが多い。さらに産業医への相談がある。もっとも、認知症に関わる精神科医や脳神経内科医は増えたとは言え、産業医全体ではまだ少数派であるだけに相談を受けても返事に窮してしまう。なお精神科医や脳神経内科医といえどもこうした問題に通じた人はとても稀である。仕事に支障をきたすようになってしまった場合にどうするかこうしているうちに認知症は緩徐でも着実に進行するから、会社の幹部もこれ以上は看過できないという時点がくる。そこで本人とその配偶者に連絡が行き、面談となって最近の状態が説明されることになる。しかしとくに「飯、風呂、寝る」の昔ながらのタイプの夫を持つ妻にはまさに寝耳に水である。「家では何も変わっていません、忘れての失敗もありません」という言葉が発せられるのが常である。この時から後のポイントは以下である。会社側の主張は「これまでの功績は有難いが、現在では今の職位にも給与にも値する仕事ができていない。役職を解くとともに、異動してもらい給与も削らざるを得ない」というものが多い。当事者とその妻は、「これまでやってきた自負がある。今でもできるはずだ。役職はともかく、異動とは...。さらに給与を下げられては。自分にはここで働く権利があるはずだ」この両者の全面対決になってしまう。多くの会社では社内の担当者だけで、法的に逸脱なくこの問題を解決していくことは至難の業である。労働に関する幾つかの法律に依拠して、労働基準監督署や社会労務士なども絡まざるを得ない事態にいたりがちだ。一方で人事部も社会労務士も、職場のメンタルヘルスとしてのうつ病や適応障害には経験も知識も身に付けている。しかし若年性認知症となると経験がない、うちには関係ないという人がこれまでは普通であった。次回は、治療をしながら社会生活を継続していくために、使える制度や助成金などについて紹介したい。

　週末のキャッチアップ睡眠とうつ病との関係を検討するため、韓国・延世大学校医科大学のKyung Min Kim氏らは、調査を行った。Sleep Medicine誌オンライン版2021年9月1日号の報告。週末のキャッチアップ睡眠が1～2時間の人においてうつ病リスクが低下　2016年の第7回韓国国民健康栄養調査のデータを用いて検討を行った。うつ病の定義は、こころとからだの質問票（PHQ-9）スコア10以上とした。キャッチアップ睡眠の時間は、0時間以下、0～1時間、1～2時間、2時間以上で分類した。　週末のキャッチアップ睡眠とうつ病との関係を検討した主な結果は以下のとおり。・全体の参加人数は、5,550人。キャッチアップ睡眠の時間別うつ病有病率は、以下のとおりであった。　●0時間以下（3,286人）：7.0％　●0～1時間（1,033人）：4.2％　●1～2時間（723人）：2.9％　●2時間以上（508人）：6.0％・共変量を含む多変量回帰分析では、キャッチアップ睡眠の時間が1～2時間の人は、0時間以下の人と比較し、うつ病リスクの有意な低下が認められた（オッズ比[OR]：0.517、95％CI：0.309～0.865）。・キャッチアップ睡眠の時間が0～1時間の人（OR：0.731、95％CI：0.505～1.060）と2時間以上の人（OR：1.164、95％CI：0.718～1.886）では、うつ病リスクに有意な変化は認められなかった。　著者らは「週末のキャッチアップ睡眠の時間が1～2時間の人において、うつ病リスクの低下が認められた。このことは、より良いうつ病マネジメントのために役立つ可能性がある」としている。

　うつ病は、健康に重大な影響を及ぼす疾患である。うつ病患者の健康アウトカムを改善するために、薬剤師が関与した診療が役立つ可能性がある。タイ・シラパコーン大学のWaranee Bunchuailua氏らは、うつ病患者に対する薬剤師介入の影響を評価するため、ランダム化比較試験のシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。The Annals of Pharmacotherapy誌オンライン版2021年8月29日号の報告。　2019年12月までに報告された研究を国際データベース4件、国内データベース3件よりシステマティックに検索した。事前に定義した包括基準に基づき研究を選択し、バイアスリスク基準を用いて品質評価を行った。プールした推定値を分析し、相対リスク（RR）および標準平均差（SMD）を算出した。メタ解析において、研究間の不均一性が認められた場合には、変量効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした研究12件より抽出された、うつ病患者2,133例を分析に含めた。・薬剤師介入には、薬物療法マネジメント、アドヒアランスカウンセリング、うつ病や抗うつ薬に関する教育的アドバイスが含まれていた。・メタ解析では、薬剤師介入は、良好なアドヒアランスを有する患者数（RR：1.39、95％CI：1.11～1.75）および服薬アドヒアランススコアの改善（SMD：0.32、95％CI：0.07～0.56）において、有意な効果が認められた。・臨床評価尺度（SMD：－0.03、95％CI：－0.16～0.10）およびQOL（SMD：0.10、95％CI：－0.04～0.25）に関しては、有意な影響は認められなかった。　著者らは「うつ病患者に対する薬剤師介入は、服薬アドヒアランスに対しプラスの影響を及ぼすことが示唆された」としている。

　抗うつ薬をいつまで内服すればよいのかという質問をよく受ける。世間的には「ずっと内服させるなんて論外だ、精神科医よ、さっさと減量・中止させよ」という声が大きいと思う。　ところが現実はそう単純ではない。それを説明しよう。　うつ病エピソードで、恐る恐る、あるいは半信半疑で精神科の外来を初診した患者さんがいるとする。『うつ病ですよ、薬物治療をしたほうがいいですよ』と言うと、最初は「薬は嫌だなあ」とか「どうしても飲んだほうがいいですか？」という姿勢の方も多い。　治療が順調に進むと、会社に復帰し、さまざまな症状が良くなって、本人も自信を取り戻す。また医師ともなじみの関係になってきて、外来で冗談の1つも言うようになる。月日がたち、医師の側が『ではそろそろ減量して中止しましょう』と言うと、「それはよかった」と喜ぶ人と、「でも再発は嫌だなあ、あんな体験は絶対に嫌だ、ずっと薬飲んじゃだめですか」という人がいる。　一方で、ちょっと症状が良くなると来なくなってしまう人がいる。いわゆる自己中断である（社会的な偏見が大きいため、残念ながら精神科では非常に多い）。それで幸せに暮らしてくれればいいのだが、しばらくしてだいぶ悪くなって舞い戻ってくる人もいる。　上記を鑑みて、私は最初に見通しをはっきり伝えることにしている。　『薬物治療が必要な状況だと思います。薬はできれば使いたくないのは誰でも同じですが、現状は使ったほうが良いと思います。順調に回復したとして、元の状態に戻って半年程度たったら、減薬し、外来からの卒業を検討します。とはいえ、ずっと通院したいという人もいます。その場合は少量で通院していただくことは可能です』と伝えている。また『少し良くなると来なくなってしまう人がいますが、結局悪くなって再度来る人も多いのです。通院を中断したいと思ったら、正直にそう言ってください。その時にできることを検討します』とも伝える。　では、実際にずっと内服するのと、あるところで中断するのは、どちらが正しいのであろうか？ 本研究はこの疑問に答えようとする非常に臨床的で、実際的な研究である。　対象は英国のプライマリケアにて抗うつ薬を長期に飲んでいる人で、もう安定しており、やめても大丈夫と医師も本人も思っている患者さんである。中断群と継続群にランダムに分けたところ、1年後には、中断群の再発率は56％、継続群では39％であり、中断による再発リスクは確かに高い。　一方で、中断によるメリットと思われる薬物の有害事象については期間を通じて差はない（うつ病の再発後には当然放置されず、薬物治療が行われていることも影響しているかもしれない）。　本研究はプライマリケア医を対象にしており、精神科の専門医の外来であれば、より精緻に治療継続と治療中断（卒業）を分けている可能性はあるので、わが国の臨床に即応用できるとは言い切れないが、重要な知見を報告している。中断すると再発率は高いが、とはいえ継続していても再発はあることも認識しなければならないということだ。本研究の結果からは、絶対に内服を継続したほうがいいとは言えないし、中断すべきだとも言えない。　要するに医療が患者さんの生活のすべてではないし、医学的妥当性がすべてを決定するわけではない。どうしても中断したい、どうしても継続したいという患者さんの意思は尊重されるべきだろう。一方で意思は医師-患者関係と共に変わっていくだろう。結局はしっかり話し合って決めていくということに尽きる。本研究の結果は、話し合いの際の重要な判断材料になるだろう。

　統合失調症および抗精神病薬と代謝調整不全との関係は、現在十分に確立された知見が示されているが、肥満に対する影響についてはよくわかっていない。カナダ・Centre for Addiction and Mental HealthのEmily Smith氏らは、肥満測定画像技術の所見を統合することにより、統合失調症患者の病状や治療に対する肥満の影響を検討するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2021年8月30日号の報告。統合失調症は肥満リスクが高く、抗精神病薬に使用により増強される　2021年2月までに報告されたケースコントロール研究およびプロスペクティブ縦断研究を、MEDLINE、EMBASE、PsychINFO、Scopusより検索した。主要アウトカムは、体脂肪率、皮下脂肪、内臓脂肪を含む肥満関連の測定値とした。　統合失調症への肥満の影響を検討した主な結果は以下のとおり。・統合失調症スペクトラム障害患者における肥満を定量化するため画像診断法を用いた29件の研究を特定した。・統合失調症スペクトラム障害患者群では、対照群と比較し、肥満関連の測定値が高かった。　●体脂肪率の平均差：3.09％（95％CI：0.75～5.44）　●皮下脂肪の平均差：24.29cm2（95％CI：2.97～45.61）　●内臓脂肪の平均差：33.73cm2（95％CI：4.19～63.27）・抗精神病薬の使用は、皮下脂肪、内臓脂肪の増加との関連が認められたが、体脂肪率には影響を及ぼさないようであった。　●皮下脂肪の平均差：31.98cm2（95％CI：11.33～52.64）　●内臓脂肪の平均差：16.30cm2（95％CI：8.17～24.44）・しかし、体脂肪率の変化は、治療を受けていた統合失調症スペクトラム障害患者と比較し、抗精神病薬未使用/初めて使用の患者のほうが高かった。　著者らは「統合失調症スペクトラム障害患者は、肥満リスクが高く、とくに抗精神病薬に使用により増強されることが示唆された。抗精神病薬未使用の若年患者では、この影響をとくに受けやすい可能性がある。今後の研究では、特定の抗精神病薬の肥満に対する影響や全体的な代謝関連への影響を調査する必要がある」としている。

　うつ病は、男性よりも女性の割合が高い疾患である。これは、思春期、月経、妊娠、更年期などにおける女性の生理学的調整が、男性と異なることが原因であると考えられる。そのため、うつ病女性の治療は、健康上の課題となっている。また、うつ病に対する運動介入に関する最近の研究では、薬物療法や心理療法と対照的に、優れた効果が示唆されており、利便性、迅速性、副作用がないこと、短長期的有効性が認められている。中国・広西師範大学のLin-Bo Yan氏らは、抑うつ症状を有する女性に対する運動介入の臨床的な有効性を明らかにするため、システマティックレビューを行った。Medicine誌2021年8月20日号の報告。　PubMed、Cochrane Library、Embaseより、うつ病女性に対する運動介入について検討したランダム化比較試験を検索した。文献スクリーニング後のデータ抽出、品質評価、取得データのメタ解析は、RevMan5.3ソフトウエアを用いて実施した。　主な結果は以下のとおり。・25件の研究より抽出した、2,294例を分析に含めた。・メタ解析では、運動は、対照群と比較し、女性のうつ病を軽減することが示唆された（標準平均差：－0.64、95％信頼区間：－0.89～－0.39、Z＝4.99、p＜0.001）。・サブグループ解析では、さまざまな種類の運動において、抑うつ症状改善に有意な効果が認められた。・運動介入は、通常のうつ病患者よりも、生理学的または他の疾患により誘発されるうつ病患者に対し、より効果的であることが示唆された。　著者らは「運動介入は、女性の抑うつ症状を有意に改善することが確認された」としている。

　抗うつ薬治療を中止できるほど良好な状態であったプライマリケアのうつ病患者において、投薬を中止した患者は継続した患者と比べて、52週までのうつ病再発リスクが高いことが示された。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）Faculty of Brain SciencesのGemma Lewis氏らが両者を比較する無作為化二重盲検試験の結果を報告した。プライマリケアで治療を受けるうつ病患者は、長期間抗うつ薬の投与を受ける可能性があるとされるが、投与を継続または中止した場合の影響に関するデータは限定的であった。NEJM誌2021年9月30日号掲載の報告。52週の無作為化試験で、うつ病再発を評価　研究グループは、英国にある150の一般診療所（GP）で治療を受ける成人患者を対象に試験を行った。全患者が2つ以上のうつエピソード歴があるか、抗うつ薬治療を2年以上受けており、治療中止を考慮可能なほど良好な状態であった。　被験者（citalopram、fluoxetine、セルトラリン、ミルタザピンのいずれかを服用）は1対1の割合で無作為に、現行の抗うつ薬治療を継続する群（継続群）またはマッチさせたプラセボを用いて漸減・中止する群（中止群）に割り付けられた。　主要アウトカムは、52週の試験期間中の初回うつ病再発（time-to-event解析で評価）であった。副次アウトカムは、抑うつ・不安症状、身体的・離脱症状、QOL、抗うつ薬/プラセボ中止までの期間、全般的な気分の評価とした。再発は継続群39％、中止群56％、ハザード比2.06　合計1,466例がスクリーニングを受け、478例が試験に登録された（継続群238例、中止群240例）。被験者の平均年齢は54歳、女性が73％。割り付けられた試験薬のアドヒアランスは、継続群70％、中止群52％であった。　52週までに再発を認めたのは、継続群92/238例（39％）、中止群135/240例（56％）であった（ハザード比：2.06、95％信頼区間：1.56～2.70、p＜0.001）。　副次アウトカムは、概して主要アウトカムと同様の傾向が認められた。中止群は継続群と比べて、抑うつ症状（12週時のPHQ-9評価で推定群間差2.2ポイント）、不安症状（12週時のGAD-7評価で同2.4ポイント）、離脱症状（12週時のDESS評価で同1.9ポイント）が多かった。

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、最も一般的に使用されている抗うつ薬である。通常の臨床試験では、SSRIの副作用は過少報告されているといわれている。各SSRIの副作用プロファイルを完全に理解するためには、自然主義的な環境で構造化された手法を用いてシステマティックに評価することが求められる。インド・JDT Islam College of PharmacyのK. Anagha氏らは、自然主義的な治療環境で患者の主観的な症状を測定するために設計された自己評価法を用いて、3種類のSSRI（セルトラリン、エスシタロプラム、fluoxetine）によって誘発される副作用の頻度を調査した。The Primary Care Companion for CNS Disorders誌2021年7月29日号の報告。3種類のSSRIの副作用プロファイルを調査　対象は、3次医療施設の精神科より登録された外来患者。対象条件は、ICD-10基準でうつ病、不安スペクトラム障害、適応障害、心気症、衝動調節障害と診断されSSRI単剤治療を受けた18歳以上の患者とした。評価法には、42項目を含み、米FDAよりリリースされた抗うつ薬の最も一般的な副作用に関する添付文書データを用いて考案した。　自然主義的な治療環境でSSRIの副作用の頻度を調査した主な結果は以下のとおり。・対象患者数は100例、女性の割合は70％であった。・最も一般的な診断は、うつ病であった（49％）。・使用薬剤の割合は、セルトラリンが53％、エスシタロプラムが38％、fluoxetineが8％であった。・患者より報告された一般的な副作用は、腹部膨満感（64％）、傾眠（59％）、記憶障害（51％）、集中力低下（50％）、あくび（47％）、倦怠感（45％）、口渇（45％）、体重増加（45％）、ふらつき（43％）、発汗（38％）であった。・エスシタロプラムでは、頭痛、そう痒症、記憶障害、集中力低下、めまいの発生率が有意に高かった。・セルトラリンでは、食欲不振が有意に多かった。　著者らは「一般的に使用される3種類のSSRIに関する副作用の発生率やパターンが示された。また本結果は、他の同様な研究と比較するためのベースラインデータとなりうるであろう」としている。

　慶應義塾大学の下村 雄太郎氏らは、急性期および治療抵抗性統合失調症に対する抗精神病薬の治療戦略に関する現状を要約するため、ガイドラインおよびアルゴリズムのシステマティックレビューを実施した。Schizophrenia Research誌オンライン版2021年9月8日号の報告。治療抵抗性統合失調症に対するクロザピンの使用を多くのガイドラインが推奨　急性期および治療抵抗性統合失調症に対する抗精神病薬治療に関する臨床ガイドラインおよびアルゴリズムを特定するため、MEDLINEおよびEmbaseを用いて、システマティックに文献検索を行った。治療反応不良（抗精神病薬の増量や切り替えなど）や治療抵抗性を含む抗精神病薬治療戦略の推奨事項に関する情報を収集した。　主な結果は以下のとおり。・2011年以降に公開された、各国の急性期および治療抵抗性統合失調症治療のガイドラインやアルゴリズムを17件特定した。・急性期および治療抵抗性統合失調症に対する抗精神病薬の投与量に関しては、ほとんどのガイドライン（11件中10件）において、低用量または有効最低用量から開始し、漸増することとしていた。・治療反応不良例に対する抗精神病薬治療戦略に関しては、すべてのガイドライン（9件中9件）において、承認用量範囲の最大用量に向かって抗精神病薬の増量が推奨されていた。・例外的な場合に、承認用量範囲を超えた抗精神病薬の増量に肯定的であったガイドラインは5件、否定的であったガイドラインは10件であった。・多くのガイドライン（17件中16件）において、治療反応不良例には、他の抗精神病薬への切り替えを推奨していたが、クロザピン以外の抗精神病薬については、エビデンスが十分でないことが、いくつかのガイドラインにおいて指摘されていた。・すべてのガイドライン（17件中17件）において、2種類の抗精神病薬で治療反応が不十分であった場合に、クロザピンの使用を推奨していた。・4件のガイドラインでは、クロザピンの早期使用を推奨していたが、あくまで第3選択薬としてであった。　著者らは「現在利用可能なガイドラインやアルゴリズムでは、急性期統合失調症治療に対し治療反応が不良な場合には、抗精神病薬の増量や他の抗精神病薬への切り替えが推奨されていた。とくに、治療抵抗性統合失調症に対するクロザピンの使用が推奨されていた」としている。

　片頭痛は、うつ病のみならず、QOLや仕事の生産性へ影響を及ぼす疾患である。ヒト化モノクローナル抗体であるフレマネズマブは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした薬剤であり、片頭痛の予防的治療に対する有効性が認められている。米国・Boston Headache Institute & MedVadis Research CorporationのEgilius L. H. Spierings氏らは、第IIIb相FOCUS試験のオープンラベル延長試験において患者が報告したアウトカムを、経時的に評価した。Headache誌オンライン版2021年8月10日号の報告。　12週間の二重盲検試験であるFOCUS試験を終了した反復性片頭痛および慢性片頭痛患者を対象に、12週間のオープンラベル延長試験へ移行し、フレマネズマブ225mg月1回投与を行った。患者の自己評価には、片頭痛用QOL調査票（MSQoL）による日常役割機能の制限（RFR）、日常役割機能の予防（RFP）、感情的機能（EF）やEuroQol-5-Dimension-5-Level（EQ-5D-5L）、患者による変化に関する包括印象度（PGIC）、Work Productivity and Activity Impairment（WPAI）、こころとからだの質問票（PHQ-9）を含めた。　主な結果は以下のとおり。・FOCUS試験の二重盲検期間に参加した838例のうち、オープンラベル延長試験に807例が移行し、6ヵ月時点で772例が登録されていた。・6ヵ月時点でのフレマネズマブ四半期ごと投与群（四半期群）、フレマネズマブ月1回投与群（月1群）、プラセボ群における各評価項目に対する改善は以下のとおりであった。●MSQoL-RFRのベースラインからの平均変化　四半期群：24.6±21.9、月1群：22.9±21.3、プラセボ群：20.8±26.5●MSQoL-RFPのベースラインからの平均変化　四半期群：19.6±20.0、月1群：18.3±19.7、プラセボ群：16.0±19.9●MSQoL-EFのベースラインからの平均変化　四半期群：22.5±24.2、月1群：19.1±23.6、プラセボ群：17.2±24.7●EQ-5D-5Lのベースラインからの平均変化　四半期群：8.0±19.6、月1群：7.3±21.1、プラセボ群：6.6±21.0●WPAIの労働時間損失率のベースラインからの平均変化　四半期群：－4.9±28.3、月1群：－6.9±23.3、プラセボ群：－4.0±22.5●WPAIの労働効率低下率のベースラインからの平均変化　四半期群：－18.5±26.1、月1群：－17.1±27.8、プラセボ群：－13.4±28.3●WPAIの全般労働障害率のベースラインからの平均変化　四半期群：－20.0±28.3、月1群：－19.1±30.6、プラセボ群：－14.5±30.5●WPAIの活動性障害率のベースラインからの平均変化　四半期群：－19.5±28.0、月1群：－18.0±29.3、プラセボ群：－15.4±27.5●PHQ-9のベースラインからの平均変化　四半期群：－2.4±5.3、月1群：－1.6±5.5、プラセボ群：－2.0±4.9●PGICによる治療反応率　四半期群：77.1％（271例中209例）、月1群：75.4％（272例中205例）、プラセボ群：68.8％（263例中181例）　著者らは「反復性および慢性片頭痛でこれまで複数のクラスの片頭痛予防薬で効果不十分であった患者に対し、6ヵ月間のフレマネズマブ治療を実施することにより、MSQoL、うつ病、労働生産性の改善が期待できる」としている。