英国の小児の原因不明の急な肝炎は減少傾向今年に入ってから6月13日までに英国ではA～E型以外の原因不明の急な肝炎が260人の小児に認められており、死亡例はありませんが12人（4.6％）が肝臓移植を必要としました1）。新たな発生は続いているものの一週間当たりの数はおおむね減っています。いまだはっきりしない病原の検査ではアデノウイルスの検出が引き続き最も多く、検査した241例中156例（約65％）からアデノウイルスが見つかりました。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は入院の際の検査結果がある196人のうち34人（約17％）から検出されています。ほとんどはSARS-CoV-2ワクチン接種の対象年齢ではない5歳までの乳幼児に発生しており、SARS-CoV-2ワクチンとの関連は認められていません。英国の状況報告と時を同じくして米国からも報告があり、小児の肝炎と関連した救急科治療/入院や肝臓移植はSARS-CoV-2感染（COVID-19）流行前に比べて増えてはおらず2017年以降一定でした2）。たとえば0～4歳の小児の1ヵ月当たりの肝炎関連入院数はより最近の2021年10月～2022年3月までは22件、COVID-19流行前は19.5件であり、有意な変化はありませんでした。それに、原因不明の肝炎小児からアデノウイルス41型が検出されていますが、米国での調査ではアデノウイルス40/41型陽性の小児の割合の増加も認められませんでした（40と41型が一括りになっているのは市販の検査のほとんどがそれらを区別できないため）。だからといって小児の原因不明の肝炎はもはや心配する必要がないというわけではないと米国カリフォルニアの小児病院のリーダーRohit Kohli氏はMedscapeに話しています3）。小児肝炎の増加が認められている英国などの他の国のデータと違いがあるからです。血中のアミノ酸・プロリンが多いこととうつ症状が関連軽度～かなりのうつ病やうつでない人あわせて116人を調べたところ腸内細菌の組成に依存して血中（血漿）のアミノ酸・プロリン濃度が高いこととより重度のうつ症状の関連が認められました4-6）。プロリンはどうやらうつ発症の引き金となるらしく、マウスにプロリンを余分に与えたところうつを示す振る舞いが増えました。また、うつ症状と血漿プロリン濃度の関連が強い被験者20人の糞、つまり腸内微生物をマウスに移植したところ、血中のプロリンが多くてより重症のうつ患者の微生物が移植されたマウスほどプロリンを余分に与えた場合と同様にうつを示す振る舞いをより示しました。さらに遺伝子発現を調べたところ、微生物が移植されてよりうつになったマウスの脳ではプロリン輸送体遺伝子Slc6a20などの発現がより増えていました。そこで、プロリン輸送体のうつ症状への寄与がハエ（ショウジョウバエ）を使って調べられました。Slc6a20のショウジョウバエ同等遺伝子CG43066を抑制したショウジョウバエ、すなわち脳がプロリンを受け付けないショウジョウバエはうつを示す振る舞いを示し難くなりました。また、マウスでうつになり難いことと関連し、GABAを大量に生成する乳酸菌（ラクトバチルス プランタルム）を移植したショウジョウバエもうつ様になり難いことが確認されています。GABAやグルタミン酸はプロリンの分解で最終的に生み出されうる神経伝達物質であり、プロリンの蓄積はGABA生成やグルタミン酸放出を妨げてシナプス伝達を害しうることが先立つ研究で示されています7,8）。そういった先立つ研究と同様に今回の研究でもプロリンがGABA/グルタミン酸分泌シナプスのいくつかの経路と強く関連することが示されています。どうやら共生微生物はプロリン代謝に手出ししてグルタミン酸やGABA放出の均衡を妨害してうつに寄与しうるようであり、グルタミン酸やGABAの使われ方へのプロリンの寄与に共生微生物がどう関わるかを調べることがうつ病によく効く新しい治療の開発に必要でしょう4）。そういう今後の課題はさておき、今回の新たな研究によるとプロリンが控えめな食事をすることでうつ症状は大いに緩和できる可能性があります。参考1）Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England: case update / gov.uk2）Kambhampati AK,et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jun 17;71:797-802.3）Pediatric Hepatitis Has Not Increased During Pandemic: CDC / Medscape4）Mayneris-Perxachs J, et al.Cell Metab. 2022 May 3;34:681-701.5）Study Links Depression with High Levels of an Amino Acid / TheScientist6）A study confirms the relationship between an amino acid present in diet and depression / Eurekalert7）Crabtree GW, et al. Cell Rep. 2016 Oct 4;17(2):570-582.8）Wyse AT, et al. Metab Brain Dis. 2011 Sep;26:159-72.

　ICD-10では、うつ病を重症度に応じて分類している。また、ガイドラインでは、重症度に応じたうつ病治療に関する推奨事項を記載している。ドイツ・ハノーファー医科大学のJohanna Seifert氏らは、実臨床における精神科入院患者に対するうつ病の重症度に基づいた向精神薬の使用について評価を行った。その結果、ガイドラインの推奨事項と実臨床での薬物治療には乖離があり、精神科入院うつ病患者の治療における臨床ニーズをガイドラインに十分反映できていない可能性が示唆された。Journal of Neural Transmission誌オンライン版2022年5月7日号の報告。　精神医学における医薬品の安全性（AMSP）プログラムを用いて、うつ病の重症度に基づく薬物治療のデータを分析した。　主な結果は以下のとおり。・2001～17年に、参加病院で治療を受けた精神科入院うつ病患者は、4万3,868例であった。・多くの患者は、複数の抗うつ薬による治療を受けていた（中等度うつ病患者：85.8％、重度うつ病患者：89.8％、精神病性うつ病患者：87.9％）。・より重度の患者では、SNRIやミルタザピンで治療されることが多く、SSRIで治療されることは少なかった（各々、p＜0.001）。・重症度の上昇とともに、抗精神病薬、とくに第2世代抗精神病薬使用の有意な増加が認められた（中等度うつ病患者：37.0％、重度うつ病患者：47.9％、精神病性うつ病患者：84.1％［各々、p＜0.001］）。・併用では、抗精神病薬＋抗うつ薬が最も多く（中等度うつ病患者：32.8％、重度うつ病患者：43.6％、精神病性うつ病患者：74.4％）、次いで抗うつ薬の2剤併用であった（中等度うつ病患者：26.3％、重度うつ病患者：29.3％、精神病性うつ病患者：24.9％）。・リチウムの使用は少なかった（中等度うつ病患者：3.3％、重度うつ病患者：6.1％、精神病性うつ病患者：7.1％）。・向精神薬の数は、うつ病の重症度とともに増加が認められ、精神病性うつ病患者では、向精神薬の使用率が最も高かった（中等度うつ病患者：93.4％、重度うつ病患者：96.5％、精神病性うつ病患者：98.7％［各々、p＜0.001］）。・抗うつ薬単剤治療の割合は、重症度が低い場合でもあまり多くなかった（中等度うつ病患者：23.2％、重度うつ病患者：17.1％、精神病性うつ病患者：4.4％）。

　抗精神病薬治療は、統合失調症の最も主要な治療法であるが、その有効性を比較することは簡単ではない。国立台湾大学のYi-Hsuan Lin氏らは、アジア人初回入院統合失調症患者の再入院予防に対する抗精神病薬のリアルワールドでの有効性を比較するため、検討を行った。その結果、統合失調症の初回入院後に抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）による治療を行うことで、再入院予防に対する顕著なベネフィットが確認されたことから、初期段階でのLAI使用が再入院予防の重要な治療戦略であることを報告した。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2022年5月15日号の報告。　2001～17年の初回入院統合失調症患者（ICD-9-CM：295、ICD-10-CM：F20およびF25）を対象に、レトロスペクティブコホート研究を実施した。対象患者は台湾全民健康保険研究データベース（NHIRD）より特定し、退院後に使用された抗精神病薬を調査した。主要アウトカムは、精神病性障害による再入院リスクとし、調整済みハザード比（aHR）を算出した。経口リスペリドン使用患者を対象に、使用期間を対照期間とした個人内変動Coxモデルによる分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象は、台湾の初回入院統合失調症患者7万5,986例（男性の割合：53.4％、平均年齢：37.6±12.0歳、平均フォローアップ期間：8.9±5.0年）。・4万7,150例（62.05％）は、4年以内に1回以上の再入院が認められた。・経口リスペリドン使用期間と比較し、LAI抗精神病薬単剤治療期間では、精神病性障害による再入院リスクが最も低く、15～20％のリスク低下が認められた。・しかし、フォローアップ期間中のLAI使用率は低かった（10％未満）。

　統合失調症のさまざまな臨床ガイドラインにおいて、抗コリン薬の長期使用は推奨されていない。福岡大学の堀 輝氏らは、向精神薬使用のパターンおよび病院間での違いを考慮したうえで、統合失調症患者に対する抗コリン薬使用の特徴について、調査を行った。その結果、抗精神病薬の高用量および多剤併用、第1世代抗精神病薬の使用に加え、病院の特性が抗コリン薬の使用に影響を及ぼすことが示唆された。Frontiers in Psychiatry誌2022年5月17日号の報告。統合失調症に対する抗コリン薬処方率は0～66.7％と病院ごとに大きく異なる　日本の医療機関69施設の統合失調症患者2,027例を対象に、退院時治療薬に関する横断的レトロスペクティブ調査を実施。抗コリン薬と向精神薬使用との関連を調査した。各病院を抗コリン薬の処方率に応じて、低、中、高の3グループに分類し、抗コリン薬処方率と抗精神病薬使用との関連を分析した。　統合失調症患者に対する抗コリン薬使用の特徴について調査を行った主な結果は以下のとおり。・抗コリン薬が処方されていた統合失調症患者数は618例（30.5％）であり、抗精神病薬の高用量、多剤併用、第1世代抗精神病薬使用の患者で有意に高かった。・抗コリン薬処方率は0～66.7％と病院ごとに大きく異なり、低・中グループと比較し高グループにおいて、抗精神病薬の単剤治療、多剤併用、標準および高用量使用患者で有意に高かった。・高グループにおける第2世代抗精神病薬単剤治療患者の抗コリン薬処方率も、低・中グループと比較し有意に高かったが、第1世代抗精神病薬単剤治療患者では、有意な差が認められなかった。

　不眠症は、うつ病に関連する重要な症状であり、自殺のリスク因子の1つであるといわれている。いくつかの研究によると、うつ病患者では不眠症と自殺行動との関連が示唆されているが、入院患者の大規模サンプルによる評価は十分に行われていなかった。米国・ハーバード大学医学大学院のZeeshan Mansuri氏らは、入院うつ病患者を対象に不眠症の有無による自殺リスクの評価を行った。その結果、うつ病患者の不眠症は自殺リスクと有意に関連することが示唆されたことから、不眠症を合併しているうつ病患者では、自殺行動をより注意深くモニタリングする必要があると報告した。Behavioral Sciences誌2022年4月19日号の報告。　ICD-9のコードを用いたNational Inpatient Sample（NIS 2006-2015）データベースより、1次診断時うつ病と診断され、不眠症状を併発していた患者（MDD＋I群）のデータを収集した。比較対照を行うため、MDD＋I群と1対2でマッチさせた不眠症のないうつ病患者を対照群として設定した。両群間の自殺念慮および自殺企図に関するデータを比較するため、多変量ロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・分析には、MDD＋I群13万9,061例と対照群27万6,496例が含まれた。・MDD＋I群は、対照群と比較し、より高齢であった（47歳 vs.45歳、p＜0.001）。・自殺念慮および自殺企図の割合は、MDD＋I群で56.0％、対照群で42.0％であった（p＜0.001）。・年齢、性別、人種、境界性パーソナリティ障害、不安症、物質使用障害で調整した後、不眠症は、入院うつ病患者における自殺行動の1.71倍増加と関連することが認められた（オッズ比：1.71、95％CI：1.60～1.82、p＜0.001）。

　2019年に発生したCOVID-19により人々の行動が変化し、座りがちな行動の割合が増え、うつ病の増加につながっていることが示唆されている。医学生におけるこのような影響は、今後の医療提供体制に負の作用をもたらす可能性がある。広島大学の田城 翼氏らは、日本人医学生を対象にCOVID-19パンデミック中の座位行動とうつ病との関連を調査した。その結果、COVID-19パンデミック下の日本人医学生のうつ病リスクを減少させるためには、座位時間および余暇でのスクリーンタイムの減少が有効である可能性が示唆された。著者らは、これらの結果に基づき、うつ病の予防や治療を行うための適切な介入の開発が求められると報告している。BMC Psychiatry誌2022年5月20日号の報告。　2021年7月30日～8月30日に匿名アンケートシステムを用いてオンライン調査を実施し、日本人大学生1,000人を対象に社会人口統計学的特性、身体活動、座位行動に関するデータを収集。うつ病は、Patient Health Questionnaire-2（PHQ-2）を用いて評価した。484人の回答者データをステップワイズ法で分析し、モデル1として医学生と非医学生の違いを、モデル2としてうつ病を有する医学生と非うつ病の医学生の違いを評価した。両モデルの群間比較には、社会人口統計学的特性ではカイ二乗検定、身体活動および座位行動ではマン・ホイットニーのU検定を用いた。モデル2では、医学生のうつ病に関連する因子を分析するため、ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・モデル1では、医学生は非医学生と比較し、身体活動時間が短く（p＜0.001）、座位時間が長く（p＜0.001）、PHQ-2スコアが高かった（p＝0.048）。・モデル2では、うつ病医学生は非うつ病医学生と比較し、座位時間が長く（p＝0.004）、余暇のスクリーンタイムが長かった（p＝0.007）。・潜在的な交絡因子で調整後のロジスティック回帰分析では、座位時間（OR：1.001、p＝0.048）と余暇のスクリーンタイム（OR：1.003、p＝0.003）が医学生のうつ病と有意に関連していることが示唆された。

　うつ病または双極性障害の小児および青年における自殺行動の割合や死亡率を評価するため、イタリア・IRCCS Bambino Gesu Pediatric HospitalのGiulia Serra氏らが、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、気分障害と診断された若者の死亡率（自殺企図当たりの死亡者数）は、一般的な若者よりも高いものの、成人よりは低いことを報告した。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2022年5月16日号の報告。双極性障害の自殺企図の平均発生率はうつ病より高い　18歳以下の自殺行動に関する報告をシステマティックにレビューし、プールされたデータから自殺行動リスクや1年発生率を評価するため、ランダム効果メタ解析および多変量線形回帰モデルを用いた。　双極性障害またはうつ病の小児および青年における自殺行動の割合や死亡率を評価した主な結果は以下のとおり。・対象は、15ヵ国で検討された研究41件（1995～2020年）より抽出された10万4,801例（うつ病：10万2,519例、双極性障害：2,282例）。自殺行動リスクは0.80～12.5年であった。・メタ解析では、自殺企図の発生率は、双極性障害で7.44％/年（95％CI：5.63～9.25）、うつ病で6.27％/年（95％CI：5.13～7.41）であった。・うつ病および双極性障害の患者群を用いた研究5件のメタ解析では、双極性障害患者はうつ病患者と比較し、自殺企図リスクが有意に高かった（OR：1.59、95％CI：1.24～2.05、p＜0.0001）。・6件の研究における若年性気分障害を伴う平均自殺率は、10万人当たり125人/年（56.9～236）であった。この値は成人と同様で、一般的な若者の30倍以上に当たり、年齢が上がるごとにリスクが高まった。・若年性気分障害患者の自殺企図/自殺の比率（A/S）は52.6であり、一般的な若者（A/S≧250）よりも死亡率が高かったが、成人で推定される死亡率（A/S：約30）よりも低かった。・若年性気分障害における自殺企図の平均発生率は10万人当たり6,580人/年であり、うつ病患者よりも双極性障害患者のほうが高く、観察期間が短いほど高かった。

　統合失調症治療では、主に抗精神病薬が用いられており、急性期症状の軽減に有効であるとされている。2012年に公表された現在のレビューのオリジナルバージョンでは、統合失調症または統合失調症様障害の患者に対する抗精神病薬の再発予防効果について、ランダム化試験のエビデンスに基づき検討が行われた。イタリア・ASST Spedali CiviliのAnna Ceraso氏らは、寛解とリカバリー率、社会的機能やQOLの変化に着目したいくつかの新たな調査結果に焦点を当て、レビューの更新を行った。その結果、統合失調症患者に対する抗精神病薬による維持療法は、再発および再入院を予防するだけでなく、患者のQOLや機能、持続的な寛解にもベネフィットをもたらすことが示唆された。著者らは、抗精神病薬によるこれらの肯定的な効果は、副作用を背景として比較検討する必要があると報告している。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2022年5月12日号の報告。　レビューの更新には、1959～2017年に公表された75件のランダム化比較試験（RCT）より、9,145例を含めた。　主な結果は以下のとおり。・バイアスの潜在的ないくつかの原因により全体的な質は制限されたが、統合失調症の維持療法に対する抗精神病薬の有効性は、一連の感度分析に対して明確かつ堅牢であった。・抗精神病薬は、プラセボと比較し、1年後の再発予防（薬物療法：24％、プラセボ：61％、30 RCT、4,249例、RR＝0.38、95％CI：0.32～0.45）および入院率減少（薬物療法：7％、プラセボ：18％、21 RCT、3,558件、RR＝0.43、95％CI：0.32～0.57）に有効であった。・抗精神病薬治療患者では、QOL（7 RCT、1,573例、SMD＝－0.32、95％CI：－0.57～－0.07）および社会的機能（15 RCT、3,588例、SMD＝－0.43、95％CI：－0.53～－0.34）も良好であった。・少数の研究データに基づくものの、維持療法は症状寛解達成率（薬物療法：53％、プラセボ：31％、7 RCT、867例、RR＝1.73、95％CI：1.20～2.48）を高め、その効果を6ヵ月間維持（薬物療法：36％、プラセボ：26％、8 RCT、1,807例、RR＝1.67、95％CI：1.28～2.19）することが示唆された。・リカバリー率に関するデータはなかった。・抗精神病薬治療患者では、運動障害（薬物療法：14％、プラセボ：8％、29 RCT、5,276例、RR＝1.52、95％CI：1.25～1.85）や体重増加（薬物療法：9％、プラセボ：6％、19 RCT、4,767例、RR＝1.69、95％CI：1.21～2.35、NNTH＝25、95％CI：20～50）などの副作用が認められる割合が高かった。

チェーンソーと首吊りによる複合自殺の一例pixabayより使用法医学の世界では、自殺や他殺の症例報告がたくさんあります。死因を特定する重要性を啓蒙するためですが、世の中には、自殺に見せかけた他殺であったり、その逆であったりすることがあるため、事実の究明に役立つという側面もあります。さて今日は痛そうなタイトルです…。チェーンソーと首吊りの複合自殺の一例です。え、どういうことでしょうか？Gualco B, et al.An unusual complex suicide involving a chainsaw and a hanging: a case report.J Med Case Rep . 2022 Mar 28;16(1):122.58歳の白人男性が、地下室の天井で首を吊って死んでいるのを妻に発見されました。すでに死後3時間ほどが経過していました。彼は重度のうつ病を罹患し、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を定期内服していました。数年前から引きこもりがちになり、いつしか地下室に住むようになったそうです。当初の現場検証では自殺と思われましたが、なぜか首吊り死体の下に多量の血だまりがあったのです。調べてみると、セーターに多量の血液が付着して、腹部に多数の切創があることがわかりました。臍周辺に不規則な広い切開創が広がっており、筋肉・脂肪組織が見えていました。「自殺ではないのかもしれない―――」現場では、そんな思いがよぎったに違いありません。地下室の周辺を調べると、中庭で血痕が付いたチェーンソーが発見されました。チェーンソーの近くには、セーターの切れ端が見つかりました。チェーンソーからは、被害者の指紋のみが検出されました。また、腹部に切り込まれたチェーンソーの角度が不自然であり、自分で傷を付けたとしか考えられないことが判明しました。つまり、チェーンソーで腹部を切ろうとして死にきれず、最終的に首吊り自殺で死を遂げたというのが真実のようです。謎はすべて解けた。さて、チェーンソー自殺については、この連載の第194回で斬首した症例を紹介しました。「キックバック」がとても危ないという話でしたよね。

四百二十八の段　謎の病気雨が続いています。いつの間にか梅雨になったのかもしれません。でも、雨の合間は爽やかな気候なので、6月も悪くないなと思います。さて、今回は診断にてこずった症例を紹介します。その女性は80歳前後。局所というか、陰部に違和感があるということで、総合診療科外来を受診されました。すでに泌尿器科と婦人科をそれぞれ2病院くらいずつ受診し、どちらでも問題はないということでした。もちろん私は局所の専門家ではありません。謎の訴えをされても困る、というのが本音です。でも、とにかくお話を伺うことにしました。朝は調子良いが、夜になると違和感が強くなる。立ったり歩いたりしていると機嫌良くしていられるが、座ったら不快になる。何というか、陰部がむずむずしてくる。頭がおかしくなりそう。そういった深刻な訴えでした。もう皆目見当がつきません。気が付けば初診から半年。低髄液圧症候群だろうか、内服薬の副作用だろうか、うつ病だろうか。あれこれ試行錯誤をしたのですが、効果はほとんどありません。一時的に良くなったと思っても、すぐに元に戻ります。患者さんの眉間の皺は深くなる一方。「助けてください」「何とかならないでしょうか」「もう頭がおかしくなってしまいます」色々言われるのですが、いわゆる不定愁訴でもなさそう。というのも、この患者さん、調子が良いときは年齢以上にしっかりしているからです。そんなある日のこと。女房「陰部むずむず感で発症したパーキンソン病の1例」たまたまiPadを見ていた女房にそう言われたのです。中島「なんじゃそれ。まさしくそのものやんか！」私は驚きました。女房「住友病院から出ているわよ」中島「どうやったらそんな論文が見つかるわけ？」女房「Googleに『陰部』『むずむず』って入力したら4番目くらいに出てくるから」なんとまあ、そんな簡単なことでしたか。その論文によれば「陰部むずむず感」というのは、いわゆる「むずむず脚症候群」の類縁疾患で、治療も同じようにするのだそうです。むずむず脚症候群なら、これまでの人生で何度も治療しました。たいていはプラミペキソール（商品名：ビ・シフロール）であっさり改善します。念のため、大阪医療センターの総診のカンファレンスの参加者たちに尋ねてみました。研修医向けのカンファレンスですが、クリニックとか老健とかフリーランスの医師も出席しています。この先生方には、マンパワー不足の総診外来を非常勤で手伝ってもらっているわけです。すると、出席者から驚くべき答えが次々に……。「むずむず脚症候群というのは手にも起こるんですよ」「腹部でも起こったのを経験したことがあります」「鉄欠乏とかコーヒーの飲みすぎも原因になりますね」皆さん、よくご存じで。というわけで、件の患者さんにプラミペキソールを処方してみました。すっきりと良くならないまでも、今までとは明らかに手応えが違います。とはいえ、患者さん自身は納得がいかないのか、薬を飲んだり飲まなかったり。で、つい先日のこと。久しぶりに顔を見たら、患者さんの眉間の皺がなくなっていました。ずいぶんスッキリした表情になっています。患者「先生、おかげさまで治りました！」中島「それは良かった。でも、何でまた急に治ったりしたのでしょうか？」患者「この前、買い物で梅田を歩き回ってですね、それから調子が良くなったんです」なるほど。病院や施設では、歩くといっても距離は知れています。でも、女性の買い物というのは、途方もない時間をかけて歩き回るわけです。一時的にせよ、むずむず感が引っ込んでも不思議ではありません。中島「また症状が出てきても、外を歩き回ったら治るってことですよね」患者「買い物に行ったらいいのでしょうか、先生」中島「そう。自分が病気をコントロールできれば、ずいぶん気持ちも楽になると思いますよ」患者さん自身のコントロール感というのが大切だと、私は思います。ともあれ、しばらく見守ることとします。調べてみると、プラミペキソールのほかにも効果のある薬が色々あるみたいだし。めでたく決着がついたところで１句むずむずは　歩いて治せ　梅雨なれど

　治療抵抗性統合失調症に対するクロザピン治療は、ゴールデンスタンダードである。しかし、クロザピン治療でも約60％の患者は治療反応が得られず、クロザピン治療中止後の臨床アウトカムについては明らかになっていない。東京・大泉病院の三浦 元太郎氏らは、クロザピン治療中止後のアウトカムを明らかにするため、システマティックレビューを実施した。その結果、クロザピン治療中止後に臨床アウトカムは悪化しており、その後の治療として、クロザピン再投与やオランザピン治療が検討されていることを報告した。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2022年5月5日号の報告。　検索キーワードを用いて、MEDLINE、Embaseよりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・27文献より28件の臨床研究が特定され、システマティックレビューに含まれた。・ランダム化比較試験3件において、精神症状の悪化が報告された。・シングルアーム研究10件において、精神症状の悪化と改善の結果に一貫性は認められなかった。・大規模レトロスペクティブコホート研究1件において、クロザピン治療中止後のクロザピン再投与、オランザピン治療、抗精神病薬の多剤併用は、薬物治療を行わなかった場合と比較し、再入院率が低かった。・その他のレトロスペクティブ研究14件では、クロザピン治療中止後の臨床状態悪化が多く認められた。・クロザピン再投与後の臨床アウトカムに関する研究5件のうち4件では、クロザピン再投与を行った患者の半数以上で臨床状態改善が報告されていた。・残りの研究では、クロザピン治療中止後に再投与を行った群は、再投与を行わなかった群よりも、寛解評価スコアが不良であったと報告されていた。・クロザピン治療不応答患者におけるクロザピン治療中止後のアウトカムは不明なままであり、適切に設計された今後の研究が求められる。

　徳島・城南病院のYoshimune Ishii氏らは、統合失調症入院患者におけるQOLと臨床的要因の関係を明らかにするため検討を行った。その結果、抑うつ症状の治療が統合失調症入院患者の主観的QOLの改善に影響を及ぼす可能性が示唆された。The Journal of Medical Investigation誌2022年1.2号の報告。　対象は、統合失調症入院患者50例（平均年齢：56.48±11.93歳）。主観的QOLの評価には、統合失調症QOL尺度日本語版（JSQLS）および主観的ウェルビーイング評価尺度短縮版-日本語版（SWNS-J）を用い、認知機能の評価には、ミニメンタルステート検査（MMSE）-日本語版を用いた。うつ症状の重症度、精神症状、薬物誘発性錐体外路症状の評価には、それぞれ、カルガリー統合失調症用抑うつ症状評価尺度日本語版（JCDSS）、簡易精神症状評価尺度（BPRS）、薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）を用いた。JSQLSおよびSWNS-Jに影響を及ぼす因子を特定するため、段階的回帰分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・うつ症状の重症度を評価するJCDSSは、主観的QOLを評価するJSQLSの2つのスケールの予測因子であり、同じくSWNS-Jの総スコアと2つのサブスケールの予測因子でもあった。・他の臨床的因子では、JSQLSおよびSWNS-Jとの関連は認められなかった。

　双極性障害の治療において、症状転換は臨床的な問題になることが多い。実臨床では、双極性うつ病の治療に抗うつ薬が用いられることがあるが、そのベネフィットについては議論の余地が残っている。これまで双極性うつ病の躁転に焦点を当てた遺伝子研究はほとんど行われておらず、ゲノムワイド関連解析（GWAS）はなかった。台湾・Chang Gung Memorial HospitalのChih-Ken Chen氏らは、双極I型障害の躁転リスクに対するゲノム研究と抗うつ薬の影響について調査を行った。その結果、抗うつ薬治療とrs10262219は、複合的に双極性うつ病後の躁転リスクを増加させることを報告した。Journal of Personalized Medicine誌2022年4月11日号の報告。　対象は、抗うつ薬治療とアウトカムの完全なデータがあり、複数のうつ病エピソードを有する双極性障害患者1,004例。躁症状とうつ症状の臨床評価は、訓練を受けた精神科看護師および精神科医がSchedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry（SCAN）の中国語版を用いて実施した。双極I型障害の診断はDSM-IV基準に従った。躁転は、急性うつ病エピソードの寛解から8週間以内に認められた躁病エピソードと定義した。対象患者の初回うつ病エピソード発症年齢は30.7±12.5歳であり、全患者の56％は女性であった。GWASは746例で実施し、その後255例の独立したグループで複製を行った。　主な結果は以下のとおり。・GWASにおいて、7番染色体上のrs10262219は、躁転リスクと最も強く関連する対立遺伝子であることが示唆されたが（p＝0.000000221）、複製では有意性は認められなかった。・抗うつ薬治療は、躁転リスクを有意に増加させた（オッズ比：1.7、95％CI：1.3～2.2、p＜0.001）。・ロジスティック回帰分析では、rs10262219のCC遺伝子型（オッズ比：3.0、95％CI：1.7～5.2）および抗うつ薬治療（オッズ比：2.3、95％CI：1.4～3.7）が、複合的な影響を伴う躁転リスクを有意に増加させた（オッズ比：5.9、95％CI：3.7～9.4）。

日医・中川会長不出馬、政権と日医との対立構造も変化かこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。先週末、大きなニュースが飛び込んで来ました。日本医師会の中川 俊男会長が6月に予定される会長選に立候補しない意向を周囲に伝えたことがわかったのです。中川会長と日医については、本連載で幾度も取り上げて来ました。今年に入ってからも、「第107回　会長選前に日医で内紛勃発、リフィル処方箋導入で松原副会長が中川会長を批判」「第108回　『かかりつけ医』の制度化めぐり、日本医師会と財務省の攻防本格化」などで、2022年診療報酬改定を機に勃発した日医執行部内部での内紛や、財務省の力が増す中での日医の立ち位置の難しさなどについて書きました。中川会長は、中央社会保険医療協議会委員の頃から強面で、政策通を自認していました。もっとも医師の利益だけを重視する発言は昔から有名で、そのスタンスはコロナ禍となっても変わりませんでした。しかし、「第92回　改定率で面目保つも『リフィル処方』導入で財務省に“負け”た日医・中川会長」でも書いたように、リフィル処方を執行部の了解も得ずに飲んでしまったことが致命傷となりました。医師の利益よりも、権力にしがみつきたいという私欲が、日医執行部の面々をも呆れさせたのかもしれません。いったん飲んでしまってから、リフィル処方に反対する姿勢を見せてはいましたが、悪あがきのようにも映りました。結局、国民と政権からそっぽを向かれ、日医内部からもそっぽを向かれた格好です。“お山の大将”のまま日医会長になったものの、その“大将”ぶりを変えずリーダーシップを取り続けた結果、失脚してしまったというわけです。5月23日に開いた記者会見で不出馬を正式表明した中川会長は、「出馬しないことで日本医師会の分断を回避し、一致団結して夏の参院選に向かうことができるのであれば本望」と語ったとのことです。また、「強権的だったとの一部批判があった。反省している」とも述べたそうです。5月25日時点で会長選に出馬を表明しているのは日本医師会副会長の松原 謙二氏と日本医師会常任理事の松本 吉郎氏です。このうち優勢と言われる松本氏は前回会長選で敗れた横倉 義武氏（前日本医師会会長）の陣営の一員でした。仮に松本氏が新会長となり、政界ともパイプが太かった横倉氏の“路線”、“政策”を引き継ぐとしたら、政権と日医との対立構造にも少しは変化が出てくるかもしれません。DTxに対する素朴な疑問をさらに深掘りさて、先週の続きです。前回は、高血圧治療用の「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の製造販売承認（薬事承認）取得を機に盛り上がりを見せる「デジタル薬=DTx（Digital Therapeutics）」に対する素朴な疑問について書きました。今週はその疑問をもう少し深掘りしてみます。前回詳しく書いたように、「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の臨床試験では、主要評価項目であるABPM （24時間自由行動下血圧測定）による24時間のSBP（収縮期血圧）が、高血圧治療ガイドラインに準拠した生活習慣の修正に同アプリを併用した「介入群」と、同ガイドラインに準拠した生活習慣の修正を指導するのみの「対照群」を比較評価した結果、「介入群」の方が有意な改善を示した、とのことでした。もっとも、「有意な改善」とは言うものの、血圧の変化量の群間差は-2.4［-4.5〜-0.3］で、素人目には劇的というほどではありませんでした。「スマホアプリにうまく順応して素直に行動を変えられる人ならいいが、頑固でアプリのアドバイスにもなかなか従わない人に果たして効果があるのだろうか」という私の素朴な疑問に対し、DTxの開発に詳しい知人の記者は「行動変容を促すDTxは、アプリを使用するだけでなく、アプリの提案を基に患者自身が行動を起こす必要がある。通常の薬剤の“服用”よりもアドヒアランスのハードルがとても高く、臨床試験で目に見える効果を出すのが難しいと言われている」と教えてくれました。「なるほど」と思い、少し調べてみたのですが、DTxの臨床試験は、国内外でなかなか難しい状況にあることがわかってきました。大日本住友製薬は2型糖尿病管理指導用のアプリの開発を中止DTxの開発は国内外で活発化しています。対象となっている疾患領域も糖尿病、うつ病、不眠症、アルコール依存症とさまざまです。そんな中、開発に頓挫したケースもみられます。たとえば、大日本住友製薬は、日本で2型糖尿病患者を対象に第III相臨床試験を実施していたDTxの開発を2022年1月に中止しています。同DTxは、スタートアップのSave Medicalと共同開発していた2型糖尿病管理指導用のアプリです。食事や運動、体重といった生活習慣や服薬や血圧、血糖値の指標などをアプリで管理することで、患者の行動変容を促し、2型糖尿病患者の臨床的指標を改善することを目指していました。しかし、第III相臨床試験の結果、主要評価項目であるHbA1cのベースラインからの変化量が未達となり、開発は中止されました。デジタル流行りの昨今、デジタル治療の現状については、一般メディアも専門メディアも甘口の記事が多いですが、日経バイオテクは今年3月22日付の「あの『BlueStar』に学ぶ、デジタル治療の臨床開発の難しさ」というタイトルで、辛口の分析記事を掲載しています。その記事は大日本住友製薬のDTx開発断念について、「第3相のデータの詳細は明らかではないが、大日本住友製薬の幹部は、『被験者の組み入れ基準などが厳密にコントロールされていなかったことなどが課題かもしれない』と明かしており、被験者によって効果が認められた患者とそうでない患者がいた可能性がありそうだ」と書いています。臨床試験とは、良いデータを出すことが目的ではなく、その“薬”が効くかどうかを証明することが目的のはずです。しかし、ともすれば開発者は、良いデータを出すために恣意的に臨床試験をデザインすることがあります。DTxの場合であれば、対照群も含めて「アプリ治療に反応しやすい人」だけを選んでおけば、良好な結果を出しやすくなるはずです。ただ、そうした臨床試験の結果をもって「効く」と言ってしまっていいのか、難しい問題です。治験の被検者を厳格に選んでいたBlueStar先程の日経バイオテクの記事は、DTxの成功例として知られる米Welldoc社の糖尿病治療用アプリ「BlueStar」にも切り込んでいます。BlueStarとは、DTxの成功例として知られるWelldoc社の糖尿病治療用アプリのことです。米食品医薬品局（FDA）の認可を2010年8月に受けており、同社と提携したアステラス製薬が日本と一部アジア地域での共同開発と製品化を進めています。同記事によれば、2008年から行われたBlueStarの2型糖尿病患者に対する臨床試験では、標準治療群と、標準治療にアプリを上乗せした群で有意差が出た（HbA1c値は対照群では0.7％の低下に留まったが、標準治療にアプリと医師による意思決定支援を上乗せした群では1.9％低下）ものの、被検者登録の段階で2度にわたって患者の同意を取るよう医師に求めるという、極めて厳格なセレクションが行われていたとのことです。最初2,602例をスクリーニングの対象としたものの、最終的に2度の同意手続きに反応のあった163例が被験者として登録されたとのことです。同記事は「被験者登録の過程で、結果的にアプリの効果が得られやすい患者が登録されていた、という可能性も否定できない」と書いています。また、同記事は、カナダにおける多施設でのランダム化対照試験では有意差が示されなかった、とも書いています。なお、アステラス製薬はBlueStarの臨床試験を日本でまだ開始していません。CureAppは「降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」にDTxのパイオニアであるBlueStarですら、相当厳格な対象患者絞り込みによって、有意差のある結果を出していたらしいという事実は、万人に効くようなDTxの開発は相当困難であることを示唆しています。逆に言えば、「こういう性格や行動パターンの人には効く」という明確な線引きが行われて、臨床試験にもそれが反映されていれば、「効能又は効果」にその旨が記載されることで、本当に効く人だけに処方されることになります。私の素朴な疑問もこれで解消です。ただ、現状、DTxの臨床試験の対象患者選びはある意味、ブラックボックス化しているようです。たとえば、PMDAが先日公開した「CureApp HT 高血圧症治療補助アプリ」の審議結果報告書1）によれば、このアプリの臨床試験の対象患者は「20歳以上65歳未満の降圧薬による内服治療を受けていないI度又はII度の本態性高血圧患者のうち、 食事・運動療法等の生活習慣の修正を行うことで降圧効果を十分に期待できると判断された患者を対象」と書かれていますが、「降圧効果を十分に期待できる」をどう判断したかについては書かれていません。なお、臨床試験の同意取得症例は946例で、うち登録例399例（治験治療実施例390例）、未登録例547例となっています。市場に出る前に効く人と効かない人の線引きを国はDTxをはじめとするプログラム医療機器（SaMD）の普及・定着に相当前のめりになっている印象です。2022年度診療報酬改定では、プログラム医療機器を使用した医学管理を行った場合に算定する「プログラム医療機器等医学管理加算」の項目が新設されました。また、3月30日のデジタル臨時行政調査会で、岸田 文雄総理大臣は医療や介護のデジタル化の推進策を取りまとめるよう規制改革推進会議に指示、同会議ではプログラム医療機器の承認審査の在り方も検討される予定です。先週、5月18日には、自民党の「医療・ヘルスケア産業の新時代を創る議員の会」（ヘルステック推進議員連盟、 田村憲久会長）がデジタルヘルス推進に向けた提言を取りまとめており、この中でもプログラム医療機器の重要性が強調され、 利活用に向けた環境整備を求めています。しかし、デジタルは万能ではありません。効果が微妙なDTxがどんどん市場に出ていっても、迷惑を被るのは患者です。「市販後調査できちんと評価」という声もあるようですが、むしろ市場に出る前に効く人と効かない人の線引きをきちんとすることの方が重要ではないでしょうか。鳴り物入りのDTxですが、医療費の無駄遣いにならないことを願うばかりです。参考1）CureApp HT 高血圧治療補助アプリ　審議結果報告書／PMDA

　メタ認知トレーニング（MCT）は、統合失調症患者の精神症状や認知バイアスを改善するためのグループプログラムであるが、入院中の回復初期段階の統合失調症患者への介入効果は、あまりわかっていない。長野県・千曲荘病院の芳賀 彩織氏らは、日本の精神科救急病棟に入院している統合失調症患者の回復初期段階におけるMCTの有効性を調査した。その結果、MCTは精神症状、自己内省の不良、再入院の予防に有効である可能性が示唆された。Frontiers in Psychology誌2022年4月11日号の報告。　20～65歳の統合失調症患者24例を対象に、非盲検パイロットランダム化比較試験を実施した。患者を作業療法（OT）＋MCT群とOTのみを行う群（OT群）にランダムに割り付けた。ベースライン時と介入後の認知機能、精神症状、認知的洞察、内発的動機付けの変化を両群間で比較するため、2要因反復測定分散分析（ANOVA）を用いた。さらに、退院後1年間の再入院率を両群間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・一部の患者は本研究から除外されたため、最終分析には各群ともに8例が含まれた。・ANOVAでは、対象患者のいくつかのドメインで、認知機能に有意な差が認められた。・対象患者間での有意な差は認められなかった。・個々の患者において、精神症状の有意な改善が認められ、精神病理学との相互関係が確認された（p＝0.03）。・認知的洞察および自己内省の値は、患者間で有意な違いが認められた（p＝0.03）。・内発的動機付けに有意な差は認められなかった。・1年以内の再入院率は、OT＋MCT群（25％、8例中2例）のほうがOT群（75％、8例中6例）よりも有意に低かった（p＝0.046）。

　双極性障害のうつ症状（双極性うつ病）と単極性うつ病の鑑別は、誤診しないために重要である。中国・上海交通大学のShuqi Kong氏らは、双極性うつ病および単極性うつ病の初回入院患者における季節的な症状および非酵素性酸化ストレスの特徴を調査した。その結果、単極性うつ病患者と比較し、双極性うつ病患者は季節的な特徴を有している可能性が示唆された。著者らは、「季節性の単極性うつ病と双極性うつ病を鑑別するうえで、臨床症状や酸化ストレスの指標は有用である可能性がある」とし、「15～35歳の比較的若い年代では、冬期に双極性うつ病を発症する可能性が高い」と併せて報告している。Frontiers in Psychiatry誌2022年4月6日号の報告。　対象は、双極性うつ病患者450例および単極性うつ病患者855例。うつ症状の急性発症で入院した季節に応じて、春、夏、秋、冬の4群に患者を分類した。DSM-Vに基づいた双極性障害の特徴的な症状は医療記録から収集し、酸化ストレスを反映した臨床生化学的指標も併せて収集した。双極性うつ病患者または単極性うつ病患者における季節的リスク因子を分析し、冬期発症の患者では年齢や性別との関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・春期発症（双極性うつ病：124例、単極性うつ病：233例）では、メランコリックな特徴、非定型の特徴、抱合型ビリルビンに両群間で有意な差が認められた。・夏期発症（同：115例、260例）では、メランコリックな特徴、尿酸、抱合型ビリルビンに両群間で有意な差が認められた。・秋期発症（同：122例、211例）では、メランコリックな特徴、不安や疼痛、非定型の特徴、尿酸、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、アルブミンに両群間で著しい差が認められた。・冬期発症（同：89例、161例）では、抱合型ビリルビン、プレアルブミンに両群間で有意な差が認められた。・双極性うつ病と比較した単極性うつ病の季節的な独立したリスク因子は、夏期発症のメランコリックな特徴および尿酸、秋期発症のメランコリックな特徴、尿酸、総ビリルビンであった。・冬期発症では、両群間で年齢に有意な差が認められ、15～35歳の若年層で、冬期に双極性うつ病を発症する可能性が高かった。

　産後うつ病に対する母乳育児の影響については、あまり知られていない。また、産後うつ病のマネジメントにおいて、母乳育児の役割に関連するガイドラインは作成されていない。中国・Taizhou UniversityのMengjie Xia氏らは、産後うつ病と母乳育児との関連を明らかにするため、メタ解析を実施した。その結果、母乳育児が産後うつ病リスクの低下に寄与することが示唆された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2022年4月20日号の報告。　産後うつ病と母乳育児との関連について報告した研究をPubMed、Cochrane Library、EMBASE（～2021年12月）より検索した。プールされたオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）の算出には、ランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・8研究より、1万8,570例が抽出された。・母乳育児により、産後うつ病リスクが14％低下していた（OR：0.86、95％CI：0.77～0.94、I2＝51.78％）。・母乳育児の期間が1ヵ月超では産後うつ病リスクが37％低下し（OR：0.63、95％CI：0.47～0.79、I2＝34.98％、p＝0.19）、1ヵ月未満では6％低下していた（OR：0.94、95％CI：0.89～0.99、I2＝0.00％、p＝0.61）。・母乳育児を行わなかった場合と比較し、母乳のみで育児を行った場合では、産後うつ病リスクが53％低下した（OR：0.47、95％CI：0.27～0.66、I2＝0.00％、p＝0.98）。・部分的に母乳育児を行った場合と比較し、母乳のみで育児を行った場合では、産後うつ病リスクが8％低下した（OR：0.92、95％CI：0.86～0.98、I2＝13.86％、p＝0.31）。・本研究のサブグループは、異質性の原因である可能性が示唆された。

　統合失調症患者の精神科病棟への入院は、経済的な負担を引き起こす。そのため、服薬アドヒアランスは重要な因子であるが、依然として難しい問題である。米国・Hassman Research InstituteのElan A. Cohen氏らは、センサー付きアリピプラゾール錠（システムに摂取可能なセンサー、シグナル検出用パッチ、スマートフォンアプリを含む）が、標準的な経口抗精神病薬と比較し、精神科入院数の減少に寄与するかを評価した。その結果、センサー付きアリピプラゾール錠は、標準的な経口抗精神病薬と比較し、軽度から中等度の成人統合失調症患者の精神科入院率を低下させることが示された。本システムにより、統合失調症患者の薬物摂取の支援および症状改善を通じて、急性期治療の必要性を減少させることが期待される。The Journal of Clinical Psychiatry誌2022年4月11日号の報告。　本試験は、6ヵ月間の標準的な経口抗精神病薬治療期間（レトロスペクティブ期）があり、過去48ヵ月間に1回以上の入院を経験した成人統合失調症患者を対象とした、第IIIb相ミラーイメージ臨床試験（実施期間2019年4月29日～2020年8月11日）である。すべての対象患者に対し、3～6ヵ月間のセンサー付きアリピプラゾール錠による治療を行った。主要評価項目は、レトロスペクティブ期と比較した1～3ヵ月目の修正ITT集団（mITT：113例）における精神科入院率とした。副次評価項目は、投与対象となる日数の割合とした。安全性の評価には、服薬またはパッチと自殺傾向に関連する有害事象を含めた。　主な結果は以下のとおり。・センサー付きアリピプラゾール錠は、対応するレトロスペクティブ期と比較し、mITT集団の1～3ヵ月目（－9.7％、p≦0.001）および1～6ヵ月目（－21.3％、p≦0.001）の入院を有意に減少させた。・センサー付きアリピプラゾール錠の使用により、確認された薬物摂取が1～3ヵ月目で26.5ポイント改善され（p≦0.001）、PANSSスコアは低下した。・パッチは忍容性が高く、試験参加者の報告による自殺リスクの変化は認められなかった。

　抗精神病薬の多剤併用療法について、支持するエビデンスはほとんどなく、安全性や副作用に対する懸念が存在する。それにもかかわらず、多剤併用療法は、統合失調症の長期入院患者に対し一般的に行われている。オランダ・マーストリヒト大学のMushde Shakir氏らは、第1世代抗精神病薬（FGA）および第2世代抗精神病薬（SGA）の併用療法からいずれかの単剤療法への切り替えが及ぼす、再発率および精神症状への影響を検討した。その結果、統合失調症の長期入院患者においてFGAとSGAの併用療法から単剤療法へ切り替えた場合、再発率は増加することなく、逆に減少することが示唆された。Schizophrenia Research誌オンライン版2022年4月6日号の報告。　SGAとFGAの併用療法を行っている入院中の慢性期統合失調症患者136例を対象にランダム化非盲検試験を実施した。切り替え群はFGAまたはSGAのいずれかを中止し、現状維持群は併用療法をそのまま継続した。再発および精神症状は、ベースライン時、フォローアップ後3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月の時点で測定した。精神症状の評価には、簡易精神症状評価尺度（BPRS）を用いた。再発の定義は、（1）BPRSのいずれかの項目における2ポイント以上の増加、または（2）BPRS合計スコア4ポイント以上増加および抗精神病薬の調整とした。　主な結果は以下のとおり。・性別で補正したロジスティック回帰モデルでは、切り替え群の再発率が有意に低いことが示唆された（OR：0.29、95％CI：0.13～0.62）。・単剤療法への切り替えによる保護効果は、単剤療法としてクロザピンを継続している患者で認められた。・再発および脱落しなかった患者では、切り替え群においてBPRS合計スコアの有意な減少が認められた（p＝0.0001）。

　米国において統合失調症の影響は320万人超に及ぶとされる。しかし、統合失調症の併存疾患パターンは、リアルワールドでシステマティックに検証されていない。米国・ハーバード大学のChenyue Lu氏らはこの課題を解決するため、米国の健康保険データセットの8,600万例の患者コホートを用いた観察研究を実施した。その結果、統合失調症患者の既知の併存疾患だけでなく、これまであまり知られていなかった併存疾患パターンも特定された。Translational Psychiatry誌2022年4月11日号の報告。統合失調症患者の併存疾患の初期兆候に臨床医が注意を払う　統合失調症患者と非統合失調症患者を年齢、性別、居住地（郵便番号の最初の3桁）でマッチさせた。統合失調症患者とマッチした非統合失調症患者の疾患ごとの有病率を比較し、年齢、性別で層別化したサブグループ分析を行った。　統合失調症の併存疾患パターンを観察研究した主な結果は以下のとおり。・青年および若年成人では、統合失調症診断前に、不安症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、薬物乱用が認められることが多かった。・60歳以上の統合失調症患者の併存疾患として、せん妄、アルコール依存症、認知症、骨盤骨折、骨髄炎の発症リスクが高かった。・統合失調症診断前の女性では、2型糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、摂食障害が認められることが多く、男性では、急性腎不全、横紋筋融解症、発達遅延が多かった。・統合失調感情障害患者では、他の統合失調症患者と比較し、不安症状や肥満の頻度が高かった。　著者らは「これらの併存疾患プロファイルは、同時に発生する疾患の初期兆候に臨床医が注意を払うよう導いてくれるだろう」としている。