カナダの聖フランシスコ・ザビエル大学のL Gougeon氏らは、地域在住の健康な高齢男女について、葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12の摂取量と3年間のうつ病発症率との関連を調べた。その結果、食物からのビタミンB6摂取量が多い女性とビタミンB12摂取量が多い男性は、うつ病の発症リスクが低いことを報告した。European Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2015年12月9日号の掲載報告。　本検討は、Quebec Longitudinal Study on Nutrition and Aging（NuAge）に参加し、ベースラインでうつ病を認めなかった住民（30項目の高齢者用うつ尺度[GDS]のスコアが11未満）を対象とし、年1回、うつ病の発症（GDSスコア11以上）、または抗うつ薬治療の状況を調べた。ベースラインで実施した3回の「24時間思い出し法」による非連続的調査の平均値から摂取量（食物のみ・食物＋サプリメント）の三分位値を求めた。性別で層別化した多変量ロジスティック回帰モデルは、年齢、身体活動度、身体機能、ストレスのかかる出来事、総エネルギー摂取量で調整を行い、うつ病との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は1,368人、74±4歳、女性50.5％であった。・3年間に170人がうつ病と診断された。・食物からのビタミンB6摂取量が最高三分位値の女性は、人口動態学的および健康要因を調整後、うつ病を発症する確率が43％低かった（多変量オッズ比[OR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.39～0.96）。ただし、エネルギー摂取量で調整後、影響は減弱した。・食物からのビタミンB12摂取量が最高三分位値の男性では、うつ病リスクが低かった（エネルギー量調整後の多変量OR：0.42、95％CI：0.20～0.90）。・このほかに、関連性を示すデータは得られなかった。・検討により、食物からのビタミンB6摂取量が多い女性においてうつ病リスクの低下を示すエビデンスが示されたが、総エネルギー摂取量に依存するものであった。・一方、食物からのビタミンB12摂取量が多い男性では、エネルギー摂取量にかかわらずうつ病リスクの低下がみられた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　ヒトのみならず実験モデルにおいても、炎症性メディエーターがうつ病の一因となることが数多くの研究で示唆されている。しかし、抗炎症薬による治療がうつ病を予防できるかどうかは議論の余地があることから、インド・L. J. Institute of Pharmacy（LJIP）のShailendra Bhatt氏らは、慢性軽度ストレス（CMS）モデルラットを用いた実験を行った。その結果、アスピリンの単独または抗うつ薬との併用投与はいずれも、うつ病治療に役立つ可能性が示唆されたという。著者らは、「ストレス負荷または他の生理・生化学的機序において、炎症性メディエーターの阻害は抗うつ効果に関与している可能性がある」とまとめている。Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology誌オンライン版2015年12月8日号の掲載報告。　研究グループは、雄性SDラットを用い、アスピリン（10mg/kg、経口投与）群、デキサメタゾン（1mg/kg、経口投与）群、アミトリプチリン（10mg/kg、経口投与）群、アスピリン＋アミトリプチリン群、デキサメタゾン＋アミトリプチリン群、疾患対照（無治療）群および正常対照群に分け、正常対照群を除いた全群のラットに28日間CMSを負荷するとともに、疾患対照群以外は各薬剤を投与した。試験終了時、スクロース嗜好性試験、行動テスト（強制水泳、高架式十字迷路、明暗箱、自発運動）、および生化学的評価（血清コルチゾール、脳神経伝達物質）を行った。　主な結果は以下のとおり。・疾患対照群では、有意な抑うつ行動が認められた。・アスピリン群およびアスピリン＋アミトリプチリン群では、疾患対照群と比較しスクロース嗜好性の増加、強制水泳テストでの無動時間の減少、抗うつ性効果を意味する血清コルチゾール低下および脳内セロトニン濃度増加が示された。・デキサメタゾン群では、抑うつ行動が悪化した。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）の効果が不十分な大うつ病性障害（MDD）患者に対し、vortioxetineは他の抗うつ薬に比べて高い寛解率を示し、忍容性も良好であることを、フランス・Lundbeck SASのMelanie Brignonea氏らが検討の結果、報告した。結果を踏まえて著者らは、「vortioxetineが代替薬として妥当であることが示唆された」とまとめている。Current Medical Research and Opinion誌2016年2月号掲載の報告。　検討は、SSRIあるいはSNRIに対する効果不十分のMDD患者において、種々の抗うつ薬単剤と比較したvortioxetineの相対的有効性および忍容性の評価を目的とした。　初回治療の効果が不十分であったMDD患者を対象とした単剤治療の研究を系統的に検索。SSRI、SNRIおよびその他の抗うつ薬を治療薬とした研究を包含した。3段階のスクリーニング/データ抽出過程を経て、批判的吟味が行われた研究を特定した。システマティック文献レビューで示された結果の間接的な治療比較（ITC）をBucher's methodを用いて調整し、寛解率および有害事象（AE）による脱落率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究は27件であった。National Institute of Health および Care Excellence のチェックリストで「質が高い」とされた研究も数件含まれていた。・3件の研究が、vortioxetineとagomelatine、セルトラリン、ベンラファキシンXR、bupropion SRを定量的評価により比較しており、エビデンスの構築に寄与していた。・vortioxetineは、agomelatineに比べて統計学的に有意な高い寛解率を示した（リスク差[RD]：－11.0％、95％CI：－19.4～－2.6）。また、vortioxetineはセルトラリン（同：－14.4％、－29.9～1.1）、ベンラファキシン（－7.20％、－24.3～9.9）、bupropion（－10.70％、－27.8～6.4）に比べ、寛解率が数値として高かった。・vortioxetineにおけるAEによる脱落率は、セルトラリン（RD：12.1％、95％CI：3.1～21.1）、ベンラファキシンXR（同：12.3％、0.8～23.8）、bupropion SR（18.3％、6.4～30.1）に比べて統計学的有意に低かった。・SSRI/SNRIの効果が不十分なMDD患者における単剤治療を評価した、質の高い切り替え試験が数件あった。間接的な比較により、vortioxetineへの切り替えが、他の抗うつ薬に比べて寛解率が高いことがわかった。vortioxetineの忍容性は良好で、他の抗うつ薬に比べてAEによる脱落率が低い。vortioxetineは、前治療のSSRIあるいはSNRIの効果不十分例に対する妥当な代替治療薬といえる。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のChristoph Abe氏らは、双極性障害I型（BD I）およびII型（BD II）患者について、皮質容積・皮質厚・皮質表面積を同時に分析するコホート研究を行い、診断に関連した神経生物学的な違いを明らかにした。著者らは、「今回の結果から、BD IとBD IIの症状の違いを説明することができ、診断のバイオマーカーとなりうる可能性を示している」と結論している。ただし、本検討結果で示された違いについては、「疾患の進行性の変化によって、また発症前の状態によっても説明でき、社会・環境・遺伝的な未知の要因に影響された可能性もある」と研究の限界にも言及している。Journal of Psychiatry Neuroscience誌オンライン版2015年12月7日号の掲載報告。　BDは、主に躁病、軽躁病、うつ病の発症によって特徴付けられる一般的な慢性精神障害で、認知機能障害あるいは脳構造の異常（健常者に比し前頭部の皮質容積が小さいなど）と関連している。I型とII型では症状や重症度が異なるが、これまでの研究はBD Iに焦点が当てられていた。研究グループは、BD I患者81例、BD II患者59例および健康な対照群85例を対象に、皮質容積、皮質厚、皮質表面積をMRIで測定し、重要な交絡因子に関して調整し解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・BD患者の前頭部、側頭部および内側後頭部で、皮質容積・皮質厚・皮質表面積の異常が認められた。・内側後頭部の異常にはリチウムと抗てんかん薬の使用が影響を及ぼしていた。・BD I患者およびBD II患者では共に一般的な皮質異常（健常者と比較し前頭部における皮質容積・皮質厚・皮質表面積が低下）が認められた。・側頭部および内側後頭部の異常はBD I患者でのみ認められ、皮質容積および皮質厚が異常に低かった。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　フランス・Fondation FondaMentalのG. Fond氏らは、統合失調症患者の攻撃性に関する薬物治療の有用性を検討した。その結果、第2世代抗精神病薬（SGA）は第1世代抗精神病薬（FGA）に比べて攻撃性を有意に低下すること、また気分安定薬および抗うつ薬は攻撃性に大きな変化をもたらさず、ベンゾジアゼピン系薬ではむしろ攻撃性が高まることが示された。著者らは、「結果は、攻撃性を示す統合失調症患者におけるSGAの選択を支持するものであるが、より長期間で詳細な研究が必要である」と述べ、また「ベンゾジアゼピン系薬の有害事象（とくに依存および認知障害）の可能性や今回の結果を踏まえると、ベンゾジアゼピン系薬の長期処方は統合失調症患者や攻撃行動を有する患者には推奨されない」と結論している。Psychopharmacology誌オンライン版2015年12月3日号の掲載報告。　研究グループは統合失調症において、SGAがFGAと比較して攻撃性スコアを低下するか否か（主目的）、抗うつ薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン系薬がこれら薬剤を投与されていない患者と比べ攻撃性スコアの低下に関連するか否か（副次目的）を検討した。FondaMental統合失調症専門センターのネットワーク内で被験者を系統的に包含し、DSM-IV第1軸の障害について構造化臨床インタビューで評価を行い、精神病症状、病識、コンプライアンスに関する尺度で確認評価を行った。攻撃性はBuss-Perry Aggression Questionnaire（BPAQ）スコアにより測定。また投与中の向精神薬治療を記録し評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、統合失調症患者255例、統合失調感情障害76例の計331例（平均年齢 32.5歳、男性75.5％）であった。・SGA服用患者は非服用患者に比べ、BPAQスコアが低かった（p＝0.01）。具体的には、これらの患者において肉体的、言語的攻撃性スコアが低かった。・ベンゾジアゼピン系薬服用患者は非服用患者に比べ、BPAQスコアが高かった（p＝0.04）。・気分安定薬（バルプロ酸塩を含む）および抗うつ薬服用者と非服用者の間で、BPAQ スコアに有意差は認められなかった。・これらの結果は、社会人口統計学的特性、精神病症状、病識、治療コンプライアンス、抗精神病薬の1日投与量、抗精神病薬の投与経路（経口薬 vs.持効型製剤）、現在のアルコール障害、日常的な大麻の摂取と独立して認められた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　低用量ケタミンは、速やかな抗うつ効果を発揮することが最近の研究で示されている。しかし、用量反応性、患者群間の一貫性、自殺傾向への影響、クロスオーバー試験に起因するバイアスの可能性などは明らかになっていない。オーストラリア・シドニー大学のYing Xu氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、低用量ケタミンは超低用量ケタミンより有効であることを示した。ただし、5分の1の患者は1週間で寛解したが、その他の大半の患者では効果が長続きせず、臨床的効果にはかなりばらつきがみられたという。著者らは、「有効性を向上させるため、また安全性についてさらに評価するため、より大規模で長期的な比較試験が必要である」とまとめている。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年11月17日号の掲載報告。　研究グループは、Medline、Embase、PsycINFOのデータベースを用いて、2014年8月時点で関連する無作為化試験を検索した。主要評価項目は、1日目・3日目・7日目時点までのうつ病スコア（HAM-DまたはMADRS）の変化、寛解率、反応率、自殺傾向、安全性および忍容性とした。データ抽出は2人の研究者が独立して行い、可能な限りクロスオーバー比較試験の第1期における治療効果の未発表データを入手した。　主な結果は以下のとおり。・9試験を解析に組み込んだ（計201例、女性52％、平均年齢46歳）。・低用量ケタミン（静脈注射0.5mg/kg）の試験が6件、超低用量ケタミンの試験が3件（経鼻スプレー50mg：1件、静脈注射0.1～0.4mg/kg：1件、静脈注射・筋肉注射・皮下注射0.1～0.5mg/kg：1件）であった。・3日目において、超低用量ケタミンの試験（均質性のp＜0.05）および双極性障害患者群で、うつ病スコアの減少が少なかった。・クロスオーバー試験の第2期を除く分析では、7日目においてケタミン群で反応率（相対リスク[RR]：3.4、95％信頼区間[CI]：1.6～7.1、p＝0.001）、および寛解率（RR：2.6、95％CI：1.2～5.7、p=0.02）が増加し、寛解率は24％対6％と有意に大きな絶対有益性が示された（p＝0.02）。・7試験から自殺傾向に関する未発表データが提供された。自殺傾向は、7日目ではなく1日目および3日目で有意に減少した（どちらも p＜0.01）。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　大阪大学の久保田 康彦氏らは、排便頻度および下剤使用と心血管疾患（CVD）との関連について、日本人の大規模コホート研究であるJACC（Japan Collaborative Cohort）Studyで検討した。その結果、便秘はCVD危険因子への曝露を示すマーカーとなる可能性があり、下剤使用は冠動脈疾患と虚血性脳卒中による死亡の危険因子となりうることが示唆された。Journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号に掲載。　本研究では、1988～90年にCVDやがんの既往のない7万2,014人（40～79歳、男性2万9,668人、女性4万2,346人）について、排便頻度（毎日・2～3日に1回・4日以上に1回）と下剤使用（はい・いいえ）に関する情報を含むライフスタイルのアンケートを開始時に実施し、2009年まで追跡した。　主な結果は以下のとおり。・116万5,569人年のフォローアップの間に死亡した参加者は、冠動脈疾患が977人（男性561人、女性416人）、脳卒中全体が2,024人（男性1,028人、女性996人）、虚血性脳卒中が1,127人（男性606人、女性521人）、出血性脳卒中が828人（男性388人、女性440人）であった。・CVDの危険因子（糖尿病、ストレス、うつ病、運動不足など）の保有率は、下剤使用者と排便頻度の低い人で高かった。・多変量解析による下剤使用者のハザード比（95％CI）は以下のとおり。　冠動脈疾患：1.56（1.21～2.03）　脳卒中全体：1.27（1.08～1.49）　男性における虚血性脳卒中：1.37（1.07～1.76）　女性における虚血性脳卒中：1.45（1.17～1.79）・追跡期間初期の死亡を除外しても同様の結果が認められた。・排便頻度とCVDによる死亡の間に有意な関連は認められなかった。

　精神病症状は、統合失調症の中核症状だが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のBjorn H. Ebdrup氏らは、陽性症状は前頭皮質に投影している白質路の不規則性に起因するという最近の仮説を検証する目的で、拡散テンソル画像を用いた解析を行った。その結果、未治療の統合失調症患者では、白質の微細な障害が認められることを明らかにした。とくに陽性症状は前頭の神経線維束の整合性と関連しており、選択的ドパミンD2/3受容体拮抗薬が白質を修復する可能性が示唆されたという。結果を踏まえて、著者らは「ドパミンD2/3受容体拮抗薬の再ミエリン化作用をさらに検討する必要がある」とまとめている。Journal of Psychiatry Neuroscience誌オンライン版2015年11月24日号の掲載報告。　検討は2008年12月～11年7月に、未治療の初回エピソード統合失調症患者（患者群）38例と、年齢、性別などをマッチさせた健常者（対照群）38例を対象に行われた。被験者はベースラインで、3-T MRI拡散テンソル画像（DTI）の撮像と臨床評価を受けた。研究グループは、全脳的DTIデータを単位画素（ボクセル）ごとに解析するTBSS（tract-based spatial statistics）法と、解剖的関心領域について解析するROI（region of interest）法を用いて、異方性比率（fractional anisotropy：FA）値の群間差を評価した。その後、患者群はアミスルピドによる抗精神病薬単独療法を行い、投与6週後に再度検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・試験を完了し解析対象となったのは、各群28例であった。・ベースラインでのTBSS解析において、患者群では右前視床放線、右帯状束、右下縦束および右皮質脊髄路（CT）のFA値が低下しており、右前視床放線のFA値が陽性症状と相関していた（z＝2.64、p＝0.008）。・ROI解析では、前頭の神経線維束、とくに右弓状束（z＝2.83、p＝0.005）および右上縦束（z＝－3.31、p＝0.001）のFA値と陽性症状の有意な関連が認められた。・投与6週間後において、陽性症状と前頭の神経線維束とのすべての相関は消失しており、前視床放線のFA値は対照群と比較して患者群で増加した（z＝－4.92、p＜0.001）。・アミスルピリドの投与量が、右皮質脊髄路におけるFA値の変化と正の相関を示した（t＝2.52、p＝0.019）。・なお、喫煙および物質乱用の既往歴は潜在的な交絡因子であった。また、白質に対するアミスルピリドの長期的な作用は評価されなかった。

　米国・ミシガン大学のMarta Pecina氏らは、大うつ病性障害（MDD）患者におけるプラセボ効果のメカニズムを明らかにするため、プラセボを用いた導入期、主に選択的セロトニン再取り込み阻害薬を用いたオープンラベル期の2期で構成した臨床試験を実施した。その結果、プラセボによりμ-オピオイドシステムの活性化がもたらされ、これがプラセボによる抗うつ効果に関連し、さらに抗うつ薬の効果にも関連している可能性を報告した。JAMA Psychiatry誌2015年11月号の掲載報告。　MDD患者におけるプラセボ効果の背景にある神経化学的機序を検討するため、2種類のプラセボ導入期、続いて抗うつ薬を投与するオープン期で構成される検討を行った。2種類の同一の経口プラセボ（速効性抗うつ薬様効果を有する活性プラセボあるいは効果を有さない不活性プラセボ）を用い、2週間の単盲検クロスオーバーランダム化臨床試験を実施した。続いて、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、あるいはケースによっては臨床的に指示された他の薬剤を用い、10週間のオープンラベル試験を行った。　ボランティア（大学の医療システムで薬物治療を受けていないMDD患者35例）に対し、1週間の不活性経口プラセボおよび活性経口プラセボをそれぞれ投与した後、PET検査およびμ-オピオイド受容体選択的放射性トレーサーである[11C]カルフェンタニルを用いた検査を行った。さらに、化合物が気分向上に関わる脳システムの活性化に関連する可能性があるという指摘に基づき、活性プラセボを投与した後のみ、4分ごと20分以上かけたPETスキャン中、ボランティア患者の目前で1mLの等張生理食塩水を静脈内投与した。このチャレンジ刺激テストは、抗うつ薬の影響によると思われる、個人の内因性オピオイド神経伝達の急性活性化能力を検査するために行われた。主要アウトカムは、活性プラセボおよび抗うつ薬の効果としてうつ症状の変化、ベースライン時および活性化時のμ-オピオイド受容体結合状況とした。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインでの側坐核領域でのμ-オピオイド受容体の高い結合は、抗うつ薬治療の良好な反応と関連していた（r＝0.48、p＝0.02）。・活性プラセボによる治療1週間後の不活性プラセボと比較したうつ症状の軽減は、感情、ストレス制御、MDDの病態生理に関わる領域（前帯状皮質膝下野、側坐核、視床正中部、扁桃体）のネットワークにおけるプラセボ誘発μ-オピオイド神経伝達の増大と関連していた（側坐核：r＝0.6、p＜0.001）。・これらの領域に認められるプラセボ誘発内因性オピオイド放出は、抗うつ薬治療の良好な反応と関連し、抗うつ薬を用いた試験期間終了時の症状改善で43％の差が予測された。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　閉経後の統合失調症女性に対し、通常療法にラロキシフェンを併用することで、陰性症状や総合精神病理、会話能力の低下などの改善が認めたことが示された。スペイン・カタロニア女性メンタルヘルス研究グループのJudith Usall氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。統合失調症において、エストロゲンの治療的有用性に関する認識が高まっている。選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるラロキシフェンは、ドパミン・セロトニン脳システムに対しエストロゲン様作用を示すと考えられ、著者らは先行研究において、ラロキシフェンがエストロゲンに起因する有害事象を示すことなく、陰性症状、陽性症状、総合精神病理の改善に有用であることを明らかにしていた。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2015年11月20日号の掲載報告。　本検討では、陰性症状が優勢な閉経後の統合失調症女性患者を対象に、陰性症状およびその他の症状に対するラロキシフェンの有用性を評価することを目的に、24週間のランダム化並行群間二重盲検プラセボ対照試験を実施した。被験者は、Parc Sanitari Sant Joan de Deu、Hospital Universitari Institut Pere Mata、Corporacio Sanitaria Parc Tauliの入院患者および外来患者症例から登録。閉経後の統合失調症（DSM-IV）女性を、通常の抗精神病薬治療にラロキシフェン（60mg/日）を併用する群（38例）、またはプラセボ群（32例）に無作為に割り付けた。ベースライン、4、12、24週時に陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）および陰性症状評価尺度（SANS）を用いて精神病理を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ラロキシフェン併用群は試験期間の24週間にわたり、PANSSによる陰性スコア（p＝0.027）、全般スコア（p＝0.003）、総スコア（p＝0.005）が、プラセボ群に比べ有意に低下した。・ラロキシフェン併用群は、SANSS下位尺度である会話能力の低下に関してもプラセボ群に比べて改善を認めた（p＝0.048）。・本試験で示されたデータは、先行試験で報告した結果を、より大規模サンプルと長期フォローアップで再現したものであった。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　大うつ病性障害（MDD）患者に対する8週間のビタミンD投与は、プラセボと比較してうつ症状を改善し、インスリン抵抗性や酸化ストレスに対しても好影響を及ぼすことが、イラン・カシュハン医科大学のZahra Sepehrmanesh氏らによる無作為化二重盲検試験の結果、報告された。ビタミンDについては、神経伝達物質、代謝プロファイル、炎症性バイオマーカーおよび酸化ストレスに有益な影響を及ぼし、うつ症状を軽減させる可能性が示唆されていた。The Journal of nutrition誌オンライン版2015年11月25日号掲載の報告。　研究グループは、MDD患者へのビタミンD投与が、うつ症状、代謝プロファイル、血清中高感度C反応性蛋白（hs-CRP）、酸化ストレスのバイオマーカーを減少させうるか否かを評価する、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を実施した。被験者は、DSM診断基準でMDDと診断された18～65歳の患者40例。ビタミンD 1カプセル（50kIU）/週群（20例）またはプラセボ群（20例）に無作為に割り付け、8週間投与した。　ベースラインと介入後に、空腹時血液サンプルを採取し、関連項目を測定した。主要アウトカムは、ベックうつ病評価尺度（BDI）で評価したうつ症状とした。副次的アウトカムは、グルコースホメオスタシス変数、脂質プロファイル、hs-CRP、酸化ストレスのバイオマーカーなどであった。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおいて、2群間の平均血清25-ヒドロキシビタミンD濃度は、有意な差が認められた（それぞれ9.2±6.0、13.6±7.9μg/L、p＝0.02）。・介入8週後における血清25-ヒドロキシビタミンD濃度の変化は、ビタミンD群（＋20.4μg/L）のほうが、プラセボ群（－0.9μg/L）と比べて有意に大きかった（p＜0.001）。・ビタミンD群はプラセボ群に比べ、BDIのより大幅な減少傾向が認められた（それぞれ－8.0、－3.3、p＝0.06）。・ビタミンD群とプラセボ群の間で、血清インスリン変化（－3.6 vs.＋2.9μIU/mL、p＝0.02）、ホメオスタシスモデルで推定したインスリン抵抗性（－1.0 vs.＋0.6、p＝0.01）、同推定のβ細胞機能（－13.9 vs.＋10.3、p＝0.03）、血漿中総抗酸化能（＋63.1 vs.－23.4mmol/L、p＝0.04）、グルタチオン（＋170 vs.－213μmol/L、p＝0.04）について有意差が認められた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news

　閉経後の非浸潤性乳管がん（DCIS）の術後の再発予防において、タモキシフェン（商品名：ノルバデックスほか）とアナストロゾール（同：アリミデックスほか）のQOL（身体機能、心の健康）に差はないが、薬剤関連症状には違いがみられることが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のPatricia A Ganz氏らが実施したNSABP B-35試験で示された。2002年に本試験が立案された時点のDCISの標準治療はタモキシフェンの5年投与であったが、同年、ATAC試験により、浸潤性乳がんの術後補助療法ではアナストロゾールがタモキシフェンに比べ無病生存期間を延長し、毒性も良好であることが明らかにされた。NSABP B-35試験では、最近、60歳未満の患者においてアナストロゾール5年投与による無乳がん期間の、わずかだが有意な改善効果が確認されている（非浸潤性乳管がん、アナストロゾールの再発予防効果を確認／Lancet）。Lancet誌オンライン版2015年12月10日号掲載の報告。約1,200例で5年投与期間中のQOLを評価　NSABP B-35試験は、閉経後DCISの再発予防（局所、領域、遠隔部位、対側乳房）におけるタモキシフェンとアナストロゾールの効果を比較する二重盲検無作為化第III相試験（米国国立がん研究所[NCI]などの助成による）。　対象は、乳房温存術＋全乳房照射療法を受けたエストロゲンもしくはプロゲステロン受容体陽性の閉経後DCIS女性であった。　被験者は、タモキシフェン（20mg/日）またはアナストロゾール（1mg/日）を5年間投与する群に無作為に割り付けられた。また、ベースラインおよびその後は6ヵ月ごとに5年間、QOLに関する質問票に回答した。　主要評価項目は、SF-12の身体機能と心の健康のスコアおよび血管運動症状（Breast Cancer Prevention Trial[BCPT]の症状スケール）とした。副次評価項目は、膣症状および性交機能であった。　2003年1月6日～2006年6月15日に北米の333施設に3,104例が登録され、このうち1,193例（タモキシフェン群：601例、アナストロゾール群：592例）でQOL評価が行われた。5年時まで質問票への回答を完遂したのは、それぞれ393例、380例だった。60歳以上が54％、52％含まれた。タモキシフェンで相対的に血管運動症状が不良、膣症状は良好　身体機能の平均重症度スコアは、タモキシフェン群が46.72点、アナストロゾール群は45.85点であり、有意な差は認めなかった（p＝0.20）。心の健康はそれぞれ52.38点、51.48点であり、やはり有意差はみられなかった（p＝0.38）。　SF-36の活力スケールのエネルギー/疲労（58.34 vs.57.54点、p＝0.86）および疫学研究用うつ病尺度（CES-D）によるうつ状態（6.19 vs.6.39点、p＝0.46）にも有意な差はなかった。　血管運動症状（1.33 vs.1.17点、p＝0.011）、排尿制御困難（0.96 vs.0.80点、p＝0.0002）、婦人科症状（0.29 vs.0.18点、p＝0.0001）は、タモキシフェン群で有意に重症度が高かった。　一方、筋骨格系の疼痛（1.50 vs.1.72点、p＝0.0006）および膣症状（0.76 vs.0.86点、p＝0.035）は、アナストロゾール群で有意に重症度が高かった。　認知機能（0.89 vs.0.92点、p＝0.72）、体重問題（1.15 vs.1.17点、p＝0.48）、性交機能（43.65 vs.45.29点、p＝0.56）は、両群間に有意な差はなかった。　60歳未満の患者は60歳以上に比べ、血管運動症状の重症度スコア（1.45 vs.0.65点、p＝0.0006）、膣症状（0.98 vs.0.65点、p＜0.0001）、体重問題（1.32 vs.1.02点、p＜0.0001）、婦人科症状（0.26 vs. 0.22点、p＝0.014）が不良であった。　著者は、「60歳以上の女性では両薬剤の効果は同等であり、薬剤の選択は重篤な有害事象（血栓塞栓症、子宮がん、骨量減少）や薬剤関連症状のリスクのほか、患者の好みを考慮して決めるべきである。一方、60歳未満では、効果がより良好なアナストロゾールを選ぶべきと考えられるが、血管運動症状や膣症状、婦人科症状などの副作用が耐容不能な場合はタモキシフェンに変更するのがよいだろう」と指摘している。

　統合失調症では構造的脳内ネットワークを構成する白質統合が不十分な状況が認められ、脳領域での情報伝達能を減弱させると考えられている。しかし、これらの異常が、統合失調症発症の遺伝的リスクに影響する程度については不明であった。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのMarc M. Bohlken氏らは、統合失調症発症の遺伝的リスクと脳内ネットワークを構成する白質統合性との関連について検討した結果、白質統合指標のMRI画像上のfractional anisotropy（FA）が、統合失調症発症リスクと関連する可能性を明らかにした。JAMA Psychiatry誌オンライン版2015年11月25日号の掲載報告。　検討は、統合失調症に関する状況が一致しない双生児70組、適合させた健常な双子（対照群）130組を対象とし、脳統合および疾患リスクに対する遺伝的、環境的要因の独立した寄与状況を構造方程式モデルを用いて定量化した。2008年10月1日～13年9月30日にデータを収集し、2013年11月1日～15年3月30日に解析を実施した。主要アウトカムは、拡散強調画像におけるfractional anisotropy（FA）とstreamlineにより評価した構造的結合性およびネットワーク機能とした。　主な結果は以下のとおり。・症例構成は、30組の一卵性双生児と72組の適合対照双生児、40組の二卵性双生児と58組の適合対照双生児であった。・FA値の低下は、統合失調症のリスク増大と有意に関連し（表現型相関：－0.25、95％信頼区間[CI]：－0.38～－0.10、p＝0.001）、83.4％で共通の遺伝子が認められた。・全体として、FAにおける遺伝的変異の8.1％は、統合失調症リスクにおける遺伝的分散と共通であった。・ネットワーク統合における、前頭、線条体、視床領域の局所低下（FA-強調による局所への影響）は、遺伝的な影響を受ける部位の85.7％を占めていた。・多変量遺伝解析モデルにより、FAは白質量、皮質厚など他の遺伝的マーカーとは独立して統合失調症リスクに関与していることが示された。・以上のように、統合失調症患者における白質統合の異常は、主として疾患発症の遺伝的リスクであることを示すものであった。・ネットワーク解析で統合失調症の遺伝的リスクは、主として前頭部および皮質下部の結合性減少、すなわち同領域における白質神経線維の異常と関連することが示された。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　大うつ病の外来患者の初期治療における、第2世代抗うつ薬と認知行動療法を比較した。メタアナリシスを行い、両者に有意差がないと報告している。臨床的にも妥当な結果と思われる。　当サイトをご覧の皆さまにおかれてはありえないと思うが、すわ薬物療法よりも認知行動療法が素晴らしい、など早とちりする向きも多いので一応解説したい。　著者らも書いているが、この結果は米国等のガイドライン（初期治療ではこれらは両方とも推奨される）をなぞるものであり、なんら斬新ではない。臨床家なら誰もが知っている当たり前のことを当たり前に示したという点で、優れた論文である。　過去の認知行動療法の優位性を示す論文は、「本物の」（とその論文の著者が認める）認知行動療法のみが組み込まれるなど、公平とは言い難かったが、本論文は淡々と比較した。　では、今日外来受診した患者さん（Aさん）に、どう治療しようが結果は変わらないのだろうか？ そんなことはあるまい。外来で薬物療法、環境調整、精神療法をどの順番で組み合わせて治療するかは臨床知である。制止が強い場合は薬物がよく効くだろうし、ケースワークだけで必要かつ十分なケースもあろう、あるいは本人の認知が歪んでいることもあろう。また、言うまでもないが、入院が必要な重症・切迫したケースでは薬物治療が重要である。　著者らは、患者さんがさまざまな治療選択肢を持つことが治療成績を伸ばすし、また精神疾患に対する偏見も減らし、より早く援助希求ができるだろうと最後に書いている。まさに大人の論文であった…。

　大うつ病性障害の初期治療において、第2世代抗うつ薬投与および認知行動療法（CBT）の治療効果や有害作用は同等であることを、米国・ノースカロライナ大学のHalle R. Amick氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。すでに第2世代抗うつ薬およびCBTの、大うつ病性障害における効果および有害性は実証されている。しかし、プライマリケア医からは、最適な治療オプションを選択できるよう質の高い治療比較のエビデンスを求める声が寄せられていた。BMJ誌オンライン版2015年12月8日号掲載の報告。1990～2015年の試験結果を再調査　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane Libraryなどを基に、1990年1月～2015年1月に発表された、大うつ病に対する第2世代抗うつ薬やCBTに関する試験結果について、システマティックレビューを行った。質的評価およびランダム効果モデルや固定効果モデルを用いたメタ解析で両治療について検討した。　検索により、第2世代抗うつ薬とCBTに関する無作為化比較試験11件（報告論文14本）、被験者総数1,511例のデータを得た。そのうち、抗うつ薬単独治療とCBTを比較した試験が10件、抗うつ薬単独療法と抗うつ薬＋CBTの併用療法を比較した試験が3件あった。治療反応率、寛解率、試験中止率にいずれも有意差なし　メタ解析の結果、第2世代抗うつ薬とCBTでは、治療反応率（リスク比[RR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.77～1.07）や寛解率（同：0.98、0.73～1.32）について、いずれも有意差は認められなかった。また、17項目うつ病用ハミルトン評価尺度による評価でも、両群間の有意差はみられなかった（加重平均較差：－0.38、95％CI：－2.87～2.10）。　同様に、試験中止率（RR：0.90、95％CI：0.49～1.65）や、治療効果が上がらないことによる治療中止率（同：0.40、0.05～2.91）も、両群間の有意差は示されなかった。　有害作用による治療中止率は、第2世代抗うつ病薬でCBTより高率だったものの、有意差は認められなかった（RR：3.29、95％CI：0.42～25.72）。　なお、その他のアウトカムについてはエビデンス不足で検討できなかったという。また示された結果についても著者は、エビデンスが低く解釈は慎重にすべきだとしている。

　ノルウェー・ベルゲン大学のTore Ivar Malmei Aarsland氏らは、成人の注意欠如・多動症（ADHD）とトリプトファンおよびその代謝物の血清中濃度との関連を検討した。その結果、トリプトファン、キヌレン酸、キサンツレン酸、3-ヒドロキシアントラニル酸などの血清中濃度低値、およびコチニンの血清中濃度高値がADHDと有意に関連していたことを報告した。必須アミノ酸のトリプトファンは、主にキヌレニン経路によって異化される。一方で、慢性炎症状態およびうつ病や統合失調症などいくつかの神経精神障害において、循環血中キヌレニン濃度に変化が認められるとの報告があり、また候補遺伝子研究により、キヌレニン異化に関連する遺伝子とADHDとの関連が示唆されていた。さらに、ADHD患者はうつ病や不安をしばしば併存していることが報告されており、研究グループは、ノルウェーの成人ADHD患者および成人対照における血清キヌレニン濃度を検討した。Behavioral and Brain Functions誌2015年11月号の掲載報告。　成人ADHD患者133例と成人対照131例（18～40歳）において、トリプトファンおよび7種類のトリプトファン代謝物であるキヌレニン、キヌレン酸、アントラニル酸、3-ヒドロキシキヌレニン、キサンツレン酸、3-ヒドロキシアントラニル酸、キノリン酸の血清中濃度を比較した。リボフラビン（ビタミンB2）、総ビタミンB6およびニコチン代謝物コチニンについても測定した。質量分析法により血清サンプルを分析。患者および対照は、併存疾患と過去（幼少期）および現在のADHD症状について、Wender Utah Rating Scale（WURS）およびAdult ADHD Self-report Scale（ASRS）を用いて報告した。各代謝物の血清濃度別に、ADHD診断に対するオッズ比をロジスティック回帰により算出。さらに、スピアマン相関分析を用いて、トリプトファンおよびキヌレニンの血清中濃度とADHD症状スコアとの関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・トリプトファン（オッズ比：0.61、95％信頼区間：0.45～0.83）、キヌレン酸（0.73、0.53～0.99）、キサンツレン酸（0.65、0.48～0.89）、3-ヒドロキシアントラニル酸（0.63、0.46～0.85）の血清中低濃度、およびコチニン（7.17、4.37～12.58）の血清中高濃度は、いずれもADHDと有意に関連していた。・トリプトファン濃度で補正後、3-ヒドロキシアントラニル酸とコチニンのみ有意な関連がみられた。・喫煙と年齢で補正すると、トリプトファンおよびキヌレニンの低濃度は、総ASRSスコア高値および総WURSスコア高値と関連していた。・以上より、成人ADHD患者と成人対照とでは、トリプトファンおよびキヌレニンの血清中濃度に違いがある可能性が示唆された。・本知見においてADHDにおける慢性免疫活性は示されていないが、ADHDの発症機序および血清中濃度の相違による臨床的意義について、さらに探索を進めるべきと思われた。関連医療ニュース 9割の成人ADHD、小児期の病歴とは無関係 成人ADHDをどう見極める 2つのADHD治療薬、安全性の違いは

　「統合失調症のリカバリー実現に向けた有力な治療選択肢」というテーマで、大塚製薬株式会社主催のプレスセミナーが2015年12月9日に開催された。統合失調症患者は社会コミュニティに参加できないことも多く、患者は苦しみを抱えている。患者のQOLを向上し、健常人と変わりない生活を続けてもらう、いわゆる「リカバリー」を実現するためには、どのような点が重要となるのだろうか。統合失調症治療のゴールは「リカバリー」　昨年5月、アメリカ精神医学会から「Schizophrenia：time to commit to policy change」という宣言が出された。そのなかで、統合失調症治療は「リカバリー」を目指すことが重要だということが示された。　リカバリーは「症状を回復させ、健常者とほぼ変わらない生活を維持すること」を指し、統合失調症治療の目指すべきゴールとして最近用いられている概念である。統合失調症は、考えや気持ちがまとまらなくなる状態が続く疾患で、その症状が原因で学校・会社を辞めるケースも多く、患者は日常生活・社会生活に大きな支障を抱えている。そのため治療においては健常者とほぼ変わらない生活を維持すること、つまり「リカバリー」を目指すことが重要である。「怠薬」がリカバリーを困難にする原因　一方で、リカバリーは非常に難しいといわれている。初めて治療を開始する統合失調症患者118例の追跡調査では、5年間の累積リカバリー到達率はわずか13.7％ときわめて低かった。1）　リカバリーを目指すうえで重要となるのが「再発させない」ことだ。再発を起こす要因にはさまざまなものが挙げられるが、なかでも大きな原因となっているのが「怠薬」である。実際、「服薬を中断すると再発リスクは約5倍になる」と示唆されている。2）怠薬に関しては、「服薬アドヒアランスは1ヵ月で20％悪化、その後経時的に悪化する」「患者の約半数がときどき服薬するのを忘れる」などのデータが報告されている。3,4）　しかし、患者の服薬アドヒアランスを確認することは難しい。服薬モニタリングシステムを用いた研究では、服薬アドヒアランス不良の患者は57％であったのに対し、医師が服薬アドヒアランス不良を把握していた患者の割合は7％であった。5）「怠薬」させないポイントとは？　では「怠薬」を防ぐにはどうしたらよいか。セミナーで講演した、藤田保健衛生大学医学部 精神神経科学講座 教授 岩田 仲生氏は、「服薬アドヒアランスが良好でないのであれば他の許容可能な薬剤を考慮することも必要であり、その選択肢の1つとして持続性注射剤（LAI）が挙げられる」と語る。　注射剤のLAIは4週間に1度の来院で投薬が済むため、患者にとって大きなメリットとなる。患者アンケートではLAIを「ぜひ試したい」「試しても良い」が41％となっており、その一番の理由が「4週間に1回の通院が楽」であった。6） またLAIは再発のリスクを抑制したというデータも得られている。7）　しかし、LAIは日本ではあまり使用されない傾向にある。LAIが広まらない一番の原因としては、「患者がLAIを知らない」「医師がLAIでの成功体験が少ない」ことがあると岩田氏は話す。患者におけるLAIの浸透、そして医師にもLAIをもっと理解してもらうことが、今後のLAIの課題といえる。　統合失調症患者をリカバリーまで到達させるためには「服薬アドヒアランスの向上」が大きなカギを握っている。そのためには、患者の訴えに耳を傾け、患者の希望やライフスタイルに合わせて処方をカスタマイズすることが非常に重要である。■参考1）Robinson DG, et al. Am J Psychiatry. 2004; 161: 473-479.2）Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 241-247.3）趙 岳人, 岩田仲生ほか.　臨床精神薬理. 2011; 14(9).4）Dibonaventura M, et al. BMC Psychiatry. 2012; 12: 20.5）Byerly MJ, et al. Psychiatr Serv. 2007; 58: 844-847.6）西尾洋平, 亀井浩行：アリピプラゾール持続性注射剤発売時の患者アンケートより7）Hogarty GE, et al. Arch Gen Psychiatry. 1979; 36: 1283-1294.

　うつ病の新規発症への認知行動予防（CBP）プログラムは、早期に開始するほど有効であり、6年後も明らかな効果がみられるなど持続的効果があることが明らかにされた。米国・ピッツバーグ大学医学部のDavid A. Brent氏らが、通常ケアと比較した無作為化比較試験の結果、報告した。両親がうつ病歴を有する子供は、青年期にうつ病や機能障害を発症するリスクがある。しかし、青年期うつや機能障害に対する予防プログラムの長期効果については知られていなかった。今回の結果を踏まえ、著者らは「CBPの効果は、ブースターセッションの追加や両親のうつ病に対する同時治療により増強される可能性がある」と述べている。JAMA Psychiatry誌2015年11月号の掲載報告。　研究グループは、CBPプログラムがうつ病エピソードの発生を減少させるか、うつ症状のない日を増加させるか、そして実施6年後の発達能改善に寄与するかどうかを調べるため、CBP＋通常ケアと通常ケア単独を比較検討した。健康維持組織（HMO）、大学医療センター、地域のメンタルヘルスセンターなど4ヵ所で被験者を登録。年齢13～17歳で、少なくともどちらか一方の親に現在あるいは過去にうつ病エピソードあり、被験者自身は現時点でうつ病エピソードはないが、亜症候性うつ症状を有するか、過去にうつ病エピソードがあり現在は寛解している症例を適格とした。CBPプログラムは、週1回90分のグループセッションを8回、以降は継続セッションを月1回6回実施した。通常ケアは、家族主導によるメンタルヘルス治療とした。主要アウトカムは、うつ病エピソードの新規発症で、うつ症状評価スケールを用いて評価した。また同スケールで、うつ症状のない日を算出した。改訂Status Questionnaireで、青年期における発達能（例：学術的あるいは対人関係）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2003年8月～06年2月に被験者316例を登録。介入後、75ヵ月間追跡し（維持率88％）、2014年8月～15年6月に解析を行った。・登録時点での親のうつ病状態、登録施設、すべての相互作用因子を補正後、追跡期間75ヵ月にわたってCBP群の青年期うつ病発症率が低下した（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.53～0.96）。・CBPプログラムの有意な効果は、登録初期9ヵ月間の、うつ病エピソードの発生低下によるものであった。・CBPプログラムのベネフィットは、登録時、親が非うつ病の青年において、うつ病発症（HR：0.54、95％CI：0.36～0.81）、うつ症状のない日（d＝0.34、p＝0 .01）、発達能（d＝0.36、p＝0.04）に関して認められた。・発達能に関する効果は、CBPプログラムのうつ症状のない日々に対する効果を介してもたらされたものであった。関連医療ニュース 青年期からの適切な対策で精神疾患の発症予防は可能か 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大 これからのうつ病治療、どんな介入を行うべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　双極性障害と強迫症の併存は小児期・思春期および双極I型障害患者に多いことが、イタリア・パルマ大学のA. Amerio氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかにされた。ただし、著者らは、本研究の限界として「ほとんどの研究は、真の自我異和的な強迫観念と抑うつ的な反芻の区別において感度の低い後ろ向き評価尺度を使用しているため、強迫症状の有病率を過大評価する方向へバイアスが生じている可能性がある」と述べている。Journal of Affective Disorders誌2015年11月1日号の掲載報告。　双極性障害と不安症の併発については最近、調査が行われたが、双極性障害と強迫症の併発に関する研究は不十分なままであった。双極性障害と強迫症の併存率と予測因子を明らかにすることは、疾病分類学においても臨床・治療のうえでも重要な意味を持つ。研究グループは、2015年3月30日までに発表された関連論文を、電子データベース（MEDLINE、Embase、PsycINFO、Cochrane Library）を用いて検索し、システマティックレビューならびにメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・論文46本が選択基準を満たした。・双極性障害における強迫症の有病率は17.0％（95％信頼区間[CI]：12.7～22.4％）、強迫症における双極性障害の有病率は18.35％（95％CI：13.2～24.8％）で、ほぼ同等であった。・双極性障害患者における強迫症の有病率が低いことの予測因子は平均年齢が高いことであった。・サブグループメタ解析において、双極性障害患者において強迫症の併存率が高かったのは、小児・思春期［24.2％（vs.成人13.5％）］、双極I型［24.6％（vs.混合状態13.6％）］、住民ベース研究［22.2％（vs.病院ベースの研究13.2％）］であった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害患者の約半数が不安障害を併存 治療抵抗性強迫症に抗精神病薬の増強療法は有効か  担当者へのご意見箱はこちら

　英国の地域在住高齢者のコホート研究（CFAS I ・CFAS II）を使って、1991年から2011年の間に平均余命が伸びたうち、主観的健康な期間、認知機能が保たれている期間、そして日常生活の障害がない期間は、どのくらいかということを調べたものである。　認知機能が障害されている期間は短くなっていた。これは、近年同じコホートから報告されているように、英国で認知症の有病率が低下していることとも対応しているだろう。生活習慣病の減少や教育の向上が関連するとされる1)。　主観的に健康な期間も伸びている。　一方で、残念ながら、生活障害を持つ期間は増えている。これは肥満が増加したことと関連する可能性が示唆されている。　われわれは、長生きはいいことだとアプリオリに考える。「だが本当にそうだろうか？」…、そんなことを公共の場で言ったら「不謹慎」と思われてしまうかもしれない。しかし、社会全体が長寿を目指すのであれば（政策とするのであれば）、本当は考えておかねばならないことだ。　本研究は、寿命が延びたのはいいが、不健康で認知症の時期が増えたのでは、という懐疑に答えを出すものだ。答えは「否」であった。浅薄な発言かもしれぬが、長寿を目指すこと（政策）のエビデンスが得られたといえる。　研究者の端くれとしては、本当は「幸せに生きた期間」は増えたのか、という疑問があったに違いないと思う。同時にその困難さも想像に難くない。幸せや生活の質といわれるものは常に主観的なものであり、尺度化の難しさは身に染みている。たとえば、今回の研究に即していえば、障害があっても他人に頼って生きるようになり、むしろ他人とのつながりを回復し、こころの安定が得られるというケースもあろう（もちろん私は障害を促進しているわけではないので誤解なきよう）。　この論文は、読者の探究心を激しく呼び覚ますものだ。さすがロックやヒュームを生んだ国である、というと言い過ぎであろうか。当然、「私たちの社会ではどうだろうか？」「実証的に検討する材料はあるのだろうか？」と考えなければなるまい。