私が循環器内科医として臨床の現場に入ったのは1980年（昭和55年）である。当時、心不全治療においてまず教えられたのは、利尿薬の使い方とジギタリスの使い方であった。病棟では、浮腫や肺うっ血に対して利尿薬をどう調節するか、また心不全例あるいは心房細動合併例に対してジギタリスをどのように用いるかが、循環器診療の基本手技の1つとして扱われていた。しかし、当時は現在のように、大規模ランダム化比較試験によって薬剤の有効性を検証し、その結果に基づいてガイドライン上の位置付けを定めるという考え方は、まだ一般的ではなかった。利尿薬もジギタリスも、経験的に症状を改善する薬として使用されていたのである。　その後、心不全治療は大きく変化した。ACE阻害薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、さらにARNIやSGLT2阻害薬が、次々に生命予後を改善する薬剤として位置付けられた。一方、ジギタリスは、症状や心不全入院を減らす可能性は示されながらも、死亡率を改善しない薬剤として、次第に主役の座から退いていった。これは、必ずしもその臨床的有用性が完全に否定されたからではない。むしろ、心不全治療の評価軸が大きく変化したことが大きかった。　大規模臨床試験の時代に入り、死亡率あるいは心不全入院を減らす薬剤が次々に登場すると、心不全治療は、経験的治療から、臨床試験によって生命予後改善効果を示した薬剤を基軸とする治療へと移行していった。その中で、ジギタリスは不利な立場に置かれた。DIG試験では、ジゴキシンは心不全入院を減らす一方で、全死亡を減らすことは示せなかった。以後、ジギタリスは「症状や入院には効くかもしれないが、生命予後を改善する薬ではない」と理解され、心不全治療の主役から次第に外れていった。またジギタリスは治療域が狭く、腎機能低下、低カリウム血症、薬物相互作用などによって中毒を来しやすいという古典的な問題がある。新しい薬剤が次々に登場する中で、エビデンスが明確で安全域の広い新規治療を導入する方向へ臨床の関心が移ったことは、ある意味で自然であったといえる。　今回のメタ解析は、そのような歴史を持つジギタリス配糖体を、現代の心不全試験で用いられる評価項目に照らして再評価しようとしたものである。本研究の成果は、ジギタリス配糖体を現代心不全治療の中で再評価した点にある。解析の結果、ジギタリス配糖体は、HFrEFまたはHFmrEF患者において、心血管死または初回心不全悪化イベントからなる複合エンドポイントを有意に減少させた。しかし、その効果の主体は心不全悪化イベントの減少であり、心血管死および全死亡については有意な低下を示していない。　したがって、本研究から導かれる臨床的メッセージは、ジギタリス配糖体を生命予後改善薬として復権させることではなく、標準的心不全治療を行ってもなお心不全悪化リスクが残るHFrEF/HFmrEF患者において、低用量のジギタリス配糖体が心不全悪化・入院を減らす補助的治療となりうる、という点にある。この意味で、本研究は「ジギタリスの復権」を示したというより、長い歴史を持つ古典的薬剤を、現代の心不全治療体系の中でどこに置き直すべきかを考えるための研究と位置付けるべきであろう。　ただし、その臨床的射程は明確に限定しておく必要がある。本研究における複合エンドポイントの改善は、主として心不全悪化イベントの減少によるものであり、心血管死および全死亡の低下は示されていない。また、対象はHFrEFまたはHFmrEFに限られており、HFpEFへの外挿はできない。さらに、心不全の原因疾患別の検討は十分ではなく、虚血性心筋症、非虚血性心筋症、弁膜症性心疾患、心房細動関連心不全などにおいて、ジギタリス配糖体の意義が同一であるかどうかは、本研究からは明らかでない。　今回のメタ解析に取り上げられた3つの試験は、それぞれ異なる時代的背景を持っている。DIG試験は、ジギタリスがなお心不全治療の重要な薬剤として用いられていた時代に、その有効性を大規模臨床試験の枠組みで検証しようとした研究であった。当時問われた中心的課題は、ジゴキシンが全死亡を減らすかどうかであった。その結果、ジゴキシンは全死亡を減らさなかったが、心不全入院を減少させることが示された。　これに対して、DIGIT-HF試験とDECISION試験は、ジギタリスをかつてのような中心的治療薬として復活させようとした研究ではない。むしろ、ACE阻害薬/ARB/ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬などの標準治療が普及した後にもなお残る心不全悪化リスクに対して、低用量のジギタリス配糖体が追加療法として意味を持つかどうかを検討した研究と位置付けるべきである。3者は同じ薬剤群を扱ってはいるが、問われている臨床的意味は同一ではない。　今回統合された3つの試験は、いずれもジギタリス配糖体を扱っているとはいえ、同じ臨床的問いに答えた試験ではない点には、十分な注意が必要である。DIG試験の主要エンドポイントは全死亡であり、DIGIT-HF試験では全死亡と心不全入院、DECISION試験では心血管死と反復性心不全悪化イベントが用いられている。さらに、DIG試験は現代的心不全治療が確立する以前の試験であり、最近の2試験とは背景治療が大きく異なる。すなわち、対象患者、治療背景、評価項目のいずれもそろっていない。　本メタ解析では、これらの試験を「心血管死または初回心不全悪化イベントまでの期間」という現代的複合エンドポイントに組み替えて統合している。これは統計学的には可能であっても、臨床的にはかなり人工的な再構成である。したがって、本研究は「3つの大規模試験が一貫してジギタリス配糖体の有効性を示した」と読むべきではない。むしろ、異なる時代、異なる背景治療、異なる評価項目を持つ試験を、現代的な物差しで読み替えた研究と理解すべきである。　さらに重要なのは、本メタ解析の結果が、量的にはDIG試験に大きく依存している点である。主要複合エンドポイントにおける試験ごとの重みをみると、DIG試験が全体の約8割を占めており、DIGIT-HF試験およびDECISION試験の寄与は相対的に小さい。したがって、本研究の統合結果は、3つの試験が均等に支えた結論というより、DIG試験で示されていた心不全悪化イベント抑制効果を、最近の2試験が大きく否定しなかったために成立している、と読むべきである。　つまり、本研究は古典的なDIG試験の結果を、近年の2試験を加えて現代的評価項目のもとに再解釈した研究と位置付けるのが妥当であろう。したがって、この論文はジギタリスの復権を宣言するものではなく、心不全悪化イベントを減らす補助薬として、現代的文脈で再評価した研究である。ただし、その結論は異質な3試験の再構成に基づくものであり、慎重に読む必要がある。

　降圧薬に関する短期の二重盲検無作為化試験における有害事象や治療中止の発現は、薬剤クラスやレジメンによってばらつきがあり、一部の併用療法では単剤療法と比べて忍容性が優れることが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のNelson Wang氏らによるネットワークメタ解析の結果で示された。レジメンの中には、プラセボよりも有害事象による治療中止率が低く、症状の改善が示されたものもあった。得られた知見について著者は、「試験レベルに基づく結果であり、またネットワークメタ解析の前提条件に依存しているため、すべての患者に適用されるものではない」と述べている。JAMA誌オンライン版2026年5月28日号掲載の報告。4～26週のRCTデータをネットワークメタ解析で評価　研究グループは、短期臨床試験における主要5クラスの降圧薬（ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、Ca拮抗薬、サイアザイド系利尿薬）とそれらの併用療法について、有害事象と治療中止について評価した。　創刊日～2024年12月31日のCochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Epistemonikosを検索し、主要5クラスの降圧薬またはそれらの併用療法に関する二重盲検無作為化試験（追跡期間は4～26週）を特定した。　2人のレビュワーがそれぞれデータを抽出し、固定効果ネットワークメタ解析にて薬剤クラスごとにデータを統合し、オッズ比（OR）と95％信用区間（CrI）および累積順位曲線下面積（SUCRA）を用いて要約を行った。　最終統計学的解析は、2026年4月に実施された。主要アウトカムは、有害事象による治療中止（無作為化された治療の中止と定義）。副次アウトカムは、頭痛、めまい、浮腫、咳の発現などであった。5つの併用療法、2つの単剤療法がプラセボよりも忍容性が優れ、症状を改善　計716試験が解析対象に含まれた。平均追跡期間は8.6（SD 5）週間、被験者は計15万9,362例であり、平均年齢は54.6（SD 7）歳、女性44％、ベースラインの平均血圧値は158/100mmHgであった。12試験に日本人が含まれた。　プラセボとの比較において、有害事象による治療中止率が有意に増加したのはCa拮抗薬（OR：1.43［95％CrI：1.23～1.67］、リスク群間差[RD]：1.2％［95％CrI：0.6～2.0］）、ACE阻害薬＋Ca拮抗薬（OR：1.46［1.13～1.87］、RD：1.1％［0.2～2.4］）、β遮断薬＋サイアザイド系利尿薬（OR：1.58［1.04～2.47］、RD：1.7％［0.1～4.3］）であった。　ARBを含むすべてのレジメンは、プラセボとの比較において、有害事象による治療中止例が少なかった。統計学的に有意差が認められたのは、ARB単剤（OR：0.73［95％CrI：0.61～0.86］、RD：－0.8％［95％CrI：－1.3～－0.4］）、ARB＋Ca拮抗薬（OR：0.61［0.47～0.79］、RD：－1.2％［－1.8～－0.6］）であった。　ネットワークメタ解析により、5つの併用療法と2つの単剤療法が、有害事象による治療中止に関してプラセボよりもSUCRA値が高く（上位からARB＋Ca拮抗薬、ARB＋β遮断薬、ARB単剤、Ca拮抗薬＋サイアザイド系利尿薬、ARB＋サイアザイド系利尿薬、サイアザイド系利尿薬、ARB＋Ca拮抗薬＋サイアザイド系利尿薬）、プラセボと比較して全般的な症状改善が示唆された。　プラセボと比較して、すべてのレジメンでめまいが有意に増加したが、頭痛はCa拮抗薬を含む3レジメン（Ca拮抗薬、ACE阻害薬＋Ca拮抗薬、β遮断薬＋Ca拮抗薬）を除いて、すべてのレジメンで有意に減少した。

　リウマチ性心疾患（RHD）は、低・中所得国（LMIC）の若年層における罹患および死亡の重要な原因で、駆出率が保たれた心不全の25％を占め、死亡の大部分は心不全に関連するとされる。RHD患者の心不全症状は、主にさまざまな程度の僧帽弁狭窄によって発生し、とくに心房細動の発症に伴い悪化する。インド・All India Institute of Medical Sciences（AIIMS）のGanesan Karthikeyan氏らDig-RHD Investigatorsは「Dig-RHD試験」において、症候性RHD患者では経口ジゴキシンの連日投与により、全死因死亡または心不全の新規発症・悪化の複合アウトカムのリスクが軽減し、毒性の発現は少ないことを示した。ジゴキシンは、その陽性変力作用が逆流性病変や心室機能障害を有する患者にも有用である可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2026年5月10日号掲載の報告。インドの研究者主導型無作為化プラセボ対照比較試験　Dig-RHD試験は、インドの12施設で実施した研究者主導型の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Indian Council of Medical Researchの助成を受けた）。2022年2月～2024年8月に、年齢18歳以上、心エコー図検査でRHDと確定され、すでにジゴキシンの投与を受けているか、心不全、心房細動または心房粗動を有する患者1,769例を登録した。　被験者を、通常治療に加え、ジゴキシン（0.125～0.25mg）を1日1回、経口投与する群（885例）またはプラセボ群（884例）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、36ヵ月以内または試験終了までに発生した全死因死亡または心不全の新規発症・悪化の複合であった。全死因死亡には差がない　主解析には試験薬の投与を1回以上受けた1,759例（ジゴキシン群880例、プラセボ群879例）が含まれた。ベースラインの全体の平均年齢は46歳、72％が女性で、70％が心房細動または心房粗動を有し、90％がNYHA心機能分類クラスII～IV、85％が中等度～重度の僧帽弁狭窄症を有していた。平均左室駆出率は58％で、34％がすでにジゴキシンの投与を受けていた。　主要複合アウトカムのイベントは、プラセボ群の312例（35.5％）で発生したのに対し、ジゴキシン群は276例（31.4％）と有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.70～0.97、p＝0.02）。　主要複合アウトカムの構成要素のうち、心不全の新規発症・悪化の発生率はジゴキシン群で有意に低かった（227例［25.8％］vs.257例［29.2％］、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.03）。心不全の悪化のほとんどは、入院を要することなく、利尿薬（経口または静脈内投与）の増量で治療された。　一方、全死因死亡の発生には両群間に有意な差を認めなかった（88例［10％］vs.91例［10.4％］、HR：0.94、95％CI：0.70～1.26、p＝0.69）。死亡のほとんどが心不全によるものだった。安全で安価な治療法となる可能性　副次アウトカムのうち、心不全関連死または心不全の新規発症・悪化の複合はジゴキシン群で有意に良好であった（249例［28.3％］vs.284例［32.3％］、HR：0.82、95％CI：0.69～0.97、p＝0.02）。　心不全関連死または心不全による入院の複合（ジゴキシン群80例［9.1％］vs.プラセボ群86例［9.8％］、p＝0.49）、心不全関連死（41例［4.7％］vs.53例［6％］、p＝0.16）、突然死（20例［2.3％］vs.16例［1.8％］、p＝0.56）には両群間に差はなかった。　24例で、ジゴキシンが原因と疑われる毒性が発現した（ジゴキシン群17例、プラセボ群7例）。このうち11例（10例［1.1％］、1例）で、試験薬の投与が恒久的に中止された。　著者は、「通常治療として、β遮断薬とカルシウム拮抗薬を使用した基礎治療を受けている症候性RHD患者において、ジゴキシンの追加は全死因死亡または心不全の新規発症・悪化の複合アウトカムのリスクを低減した。この良好な結果は、心不全の新規発症・悪化の減少によってもたらされた」「ジゴキシンは、死亡リスクを増加させずに、心不全の悪化を軽減する安全で安価な方法と考えられる」としている。　また、「サブグループ解析では、ベースライン時にジゴキシンを服用していた患者（HR：0.61、95％CI：0.46～0.81）や心房細動を呈していた患者（HR：0.75、95％CI：0.62～0.90）で、ジゴキシンの有益性が大きかったが、この効果の差が生じた理由は不明である」「ジゴキシンが原因と疑われる毒性の発現が少なかったが、これは患者が比較的若く、併存疾患が少なく、腎機能も良好であったことで説明可能と考えられる」と指摘している。

　TRIDENT研究は、脳出血発症後、収縮期血圧が130～160mmHgに安定した状態の1,670例（平均年齢58歳）を、テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mg、インダパミド1.25mgの1つの合剤治療（ピル）群とプラセボ群に1：1にランダム化して追跡した国際試験である。　結果としては、2.5年間の追跡期間中に、主要エンドポイントである脳卒中の再発は合剤（ピル）群は38例（4.6％）であり、プラセボ群の62例（7.4％）に比して有意に少なかったというものである。追跡中の血圧値はピル群127mmHg、プラセボ群138mmHgであった。重大な有害事象には両群で差がなかったが、試験の中止の理由は合剤群で血清クレアチニンレベルが有意に上昇したためであると報じている。　本試験の結果は、以下の2点について示唆的である。1つは、脳出血の最初には積極的な降圧が重要である点。そしてそのためには、ARB、ACEなどのRA系抑制薬にサイアザイド系類似薬インダパミドを加える降圧治療がきわめて有用であることはPROGRESS試験でも証明されている。ただし、本試験の合剤は、テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mg、インダパミド1.25mgであるが、わが国では1.25mgは発売されておらず、1mg・2mg錠のみである。さらに、高齢者の多いわが国では、インダパミドは高齢者では低ナトリウム血症や低カリウムなどを来すため、0.5mg（1錠の半分）で安全かつ十分な効果を発揮できる。また、本試験の中断の要因となったクレアチニン値の上昇が可逆性とはいえ使いづらい。したがって、本試験で用いられているピルは、日本人では副作用による用量調整が困難となり、適用は困難である。わが国のガイドラインで示されているように、カルシウム拮抗薬、RA系で降圧不十分な場合、積極的にサイアザイド系利尿薬を少量追加するのが妥当である。本試験のようにインダパミド1.25mgを含有する合剤をいきなり処方することは、高齢者では慎重であるべきである。まずは0.5mgから開始し、電解質異常が発生しないことを確認しながら処方すべきである。　近年、ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）であるエンレストが降圧薬としてかなり処方されているというが、本来は心不全治療薬であり、欧米では降圧薬としては認可されていない。製薬会社は、心不全に比べて高血圧市場のほうが圧倒的に多いという事情から、降圧薬としての高血圧治療の認可を取得したが、最近発表された日本高血圧学会のガイドライン2025では、ステップ1段階では、カルシウム拮抗薬、ARB/ACE阻害薬、少量のサイアザイド系利尿薬、β遮断薬のみに限定し、それでも降圧不十分な場合にのみARNI、MR拮抗薬を用いるべきとの指針を示している。南江堂の『今日の治療薬』にも、エンレストは慢性心不全の治療を受けている患者に限定して用いると明記、強調されている点は立派である。　その指針に従わない場合には、保険審査により査定される可能性があることは忘れてはならない。ARB/ACE阻害薬に少量のサイアザイド系利尿薬を追加するのみで、かなりの降圧効果が得られることは念頭に置くべきである。　本試験の奇異に感じる点は、オーストラリアや英国などの先進国にスリランカ、ナイジェリアなどの発展途上国を交えた国際試験であることだが、60歳未満ですでに脳出血に罹患している例が多いことは、発展途上国では健康管理がいまだ不十分な症例が多いことをうかがわせる。

　急性肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism：PTE）の死亡率は、診断されず未治療の場合は約30％と高いが、適切な治療を実施すれば2～8％まで低下することが知られている。致死的PTE患者の75％は発症から1時間以内に、残りの25％は発症48時間以内に死亡するとされており、遅れることなくPTEを診断して適切な治療を施すことがきわめて重要である。　心停止やショックといった高リスク例では、早急に機械的補助循環を導入し、抗凝固療法に加えて再灌流療法（血栓溶解療法、外科的血栓摘除術、カテーテル治療）の実施を検討することが国内外で推奨されている。　一方、中リスクのPTE患者に対する血栓溶解療法の有効性は確立していなかった。2014年に発表になったPEITHO試験では、血行動態が安定している中リスクのPTE患者約1,000例に対し、抗凝固療法（ヘパリン）に加えて血栓溶解薬としてのtPAを全身投与する治療が、抗凝固療法単独よりも死亡・血行動態悪化の発生率を低下させたものの、重大な出血リスクを高めた（Meyer G, et al. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.）。　日本循環器学会と日本肺高血圧・肺循環学会による2025年改訂版「肺血栓塞栓症・深部静脈血栓症および肺高血圧症に関するガイドライン」においては、重症度別に急性PTEに対する治療戦略をフローチャートで提示している。中リスクのうち、右心機能障害と心臓バイオマーカーの上昇のいずれも認める場合、抗凝固療法を開始するとともに慎重なモニタリングを行い、血行動態が悪化した場合には再灌流療法の実施を考慮することが推奨されている。　Boston Scientific社が開発したEKOSシステムでは、高周波・低出力の超音波エネルギーカテーテルを用いることで、血栓溶解薬の投与量、投与期間を減じても従来と同等の血栓溶解効果が期待できることが示され、欧米では販売されている。本HI-PEITHO試験は市販後非盲検無作為化試験である。中リスクの急性PTEに対するEKOSシステムを使用した血栓溶解と抗凝固の併用療法は、抗凝固療法のみと比較して、7日以内のPTE関連死、症候性のPTE再発、心肺機能の代償不全/虚脱の複合イベントの発生率を低下させたが、重篤な出血リスクは増加させなかった。　今まで、PTEに対するカテーテルを用いた血栓溶解療法については十分なエビデンスは示されておらず、わが国では、海外で使用されているカテーテルが承認されていない。そのため、もっぱらガイディングカテーテルを用いた用手的吸引術が用いられてきており、関連学会から未承認の血栓吸引あるいは血栓除去カテーテルについて早期承認申請が行われている。抗凝固療法としてDOACが主流となった現在、日本でもPTEに対する血栓除去カテーテル治療が本研究のようなRCTの結果に基づき承認されていき、患者の予後改善につながることを期待したい。

　日本循環器学会と日本不整脈心電学会の合同研究班による「2026年改訂版 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン」1）が、2026年3月20日にオンライン上で公開された。2018年の前回改訂以来、8年ぶりの全面改訂となる。今回の改訂では、「遺伝学的知見と臨床エビデンスの統合」が基本コンセプトに掲げられ、新たに8つの章が追加されるなど、ページ数が前回の約1.6倍（127ページ）に拡充された。3月20～22日に開催された第90回日本循環器学会学術集会では、班長を務めた牧山 武氏（京都大学大学院医学研究科 循環器内科学）が本ガイドラインの要点を解説した。目次第1章 総論第2章 先天性QT延長症候群（先天性LQTS）第3章 ブルガダ症候群（BrS）第4章 カテコラミン誘発多形性心室頻拍（CPVT）第5章 QT短縮症候群（SQTS）第6章 早期再分極症候群（ERS）第7章 特発性心室細動（IVF）［新規］第8章 進行性心臓伝導障害（PCCD）第9章 家族性心房細動（AF）［新規］第10章 家族性洞不全症候群（SSS）［新規］第11章 不整脈原性右室心筋症（ARVC）［新規］第12章 ラミン心筋症［新規］第13章 予期せぬ突然死（SUD）/予期せぬ乳幼児突然死（SUDI）［新規］第14章 先天性LQTS、CPVT女性患者の妊娠、出産、産褥期における注意点［新規］第15章 市民・患者への情報提供［新規］付表［新規］　今回の改訂では、不整脈が臨床上重要な位置を占める「原発性心筋症」であるARVC（第11章）、ラミン心筋症（第12章）も遺伝性不整脈スペクトラムの一部として含まれた。本ガイドライン改訂の主なポイント遺伝性不整脈の定義と遺伝学的検査　遺伝性不整脈は、心筋細胞の電気的興奮・刺激伝導に関わる遺伝子、すなわち心筋イオンチャネルおよびその関連蛋白をコードする遺伝子の病的バリアントに起因し、明らかな器質的心疾患を認めない、もしくは軽微であるにもかかわらず、心室・上室不整脈や心臓突然死を来しうる疾患群を指す。本ガイドラインでは、日本医学会が2022年に改訂した「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」2）に沿って、従来使われていた「遺伝子異常」という言葉を「病的バリアント」に統一している。　遺伝学的検査は、診断、治療方針の選択、予後予測、患者および家族の疾患理解・健康管理（スクリーニング）において非常に重要であり、2024年に改訂された「心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」で詳細に解説されている3）。遺伝学的解析における次世代シーケンサーの主流化　遺伝学的解析手法は従来のサンガー法から、次世代シーケンサー（NGS）を用いた解析が主流となり、パネル検査では一度に60以上の候補遺伝子を網羅的に解析することが可能となっている。より多くの症例で、従来よりも短期間で病的バリアントを検出することが可能となり、遺伝型に基づいた個別化医療が加速している。新たな遺伝性不整脈疾患　また、この遺伝学的解析技術の向上により、新たな遺伝性不整脈疾患が同定されるようになってきた。「カルモジュリン関連LQTS（CALM-LQTS）」は、先天性LQTSの約0.3％に認められ、まれではあるが、幼少期から致死性不整脈を来す最重症型である。また、新しい疾患概念として、心臓リアノジン受容体遺伝子（RYR2）に関連する「カルシウム放出不全症候群（CRDS）」も初めて収載された。従来、RYR2機能獲得型バリアントにより運動や興奮で心室不整脈が誘発されるCPVTが引き起こされることが知られているが、CRDSは、同じRYR2バリアントに起因するものの、CPVTとは対照的に運動やストレスがない安静時や睡眠中に致死性不整脈を来す疾患である。主要3疾患（LQTS/BrS/CPVT）の診断・治療アップデート　今回の改訂では、主要3疾患（LQTS/BrS/CPVT）の診断基準がアップデートされ、定量的に明確に整理されている。非専門医にとっても「循環器専門医へ紹介すべきタイミング」を判別しやすくなっている。　先天性LQTSでは、繰り返す12誘導心電図でQTc≧500msまたはSchwartzスコア3.5点以上を認める場合が診断基準に用いられる。BrSでは、自然発生または発熱時のタイプ1波形が診断の主軸として定義されている。疫学に関しては、日本の多施設コホート研究による最新データが掲載された4）。LQTS/CPVTの治療に用いるβ遮断薬に関しても、エビデンスが蓄積されている非選択的β遮断薬（ナドロール、プロプラノロール）の使用が推奨されている。CPVTでは、安静時心電図が正常でも「運動・ストレス時の失神」というエピソード自体が重要な鍵となる。　これらの指標に基づいた標準的なフローチャートが整備されたことで、健診や一般外来における疑い例に対するリスク層別化と、専門施設へのスムーズな連携が図られている。治療および生活管理においては、CPVTでは、従来のβ遮断薬に加え、フレカイニド併用療法の有効性が強調される一方、ICD作動がさらなる致死的不整脈（VFストーム）を誘発し得る点にも注意が喚起されており、適切なデバイス適応の検討と除細動器設定の最適化の重要性が明記されている。さらに、難治例に対しては左心臓交感神経切除術（LCSD）の推奨も記載されている。先天性LQTS患者の運動・スポーツ参加の目安　今回の改訂における重要トピックの一つが、生活指導における、先天性LQTS患者および家族と医療関係者の間での「共同意思決定（shared decision making）」の導入である。これまでの「一律の運動禁止」という画一的な管理から脱却し、高強度・競技レベルの運動参加について、適切な予防治療の継続と、AEDの配備や指導者の監視といった安全環境の整備を前提に、病状および患者・家族の意向を踏まえたshared decision makingにより管理方針を決定するフローが明確に示された。ガイドラインでは、運動強度（METs）と学校生活指導管理表の区分を対照させた詳細なフローチャート「先天性LQTS患者の運動または競技スポーツ参加の目安」（図8）が掲載されており、競技スポーツへの復帰についても、専門医によるリスク評価と十分な対話を通じて個別に検討する道筋が立てられている。ライフステージに応じた妊娠・産褥期の管理　女性患者のライフステージに合わせた管理指針として、第14章が新設された。とくにLQT2患者は出産後（産褥期）に心イベントのリスクが著しく高まることが示されており、厳重な注意が必要である。この時期、授乳中であってもβ遮断薬の内服を確実に継続することが強く推奨されており、産科医と循環器医の緊密な連携が致死的不整脈イベントの予防において不可欠であることが強調されている。実臨床において活用しやすい「付表」と市民・患者向けQ&Aの充実　第15章の市民・患者向けQ&Aは、職域健診・学校心臓検診で異常を指摘された際の家族への説明の進め方など、教育現場や一般外来でのコミュニケーションを支援する実用的なツールとして構成されている。また、非専門医や学校医が日常診療で即座に参照できるよう、巻末の付表が新設された。とくに、疾患ごとに「避けるべき薬剤リスト」が最新の知見に基づき整理されたほか、急性期・慢性期治療に用いられる薬剤の具体的な用法・用量が明記されている。　牧山氏は、本ガイドラインについて「『遺伝学的知見と臨床エビデンスの統合』を軸に、臨床現場における診療の標準化を目的として、最新の知見に基づき国内のエキスパートとともに改訂を行った。専門医のみならず、一般内科医、学校医や検診担当医が日常診療で直面する課題解決に役立ててほしい」と展望を述べた。日本循環器学会（JCS）学術集会まとめページはこちら

　『2026年JCS/JSOGガイドラインフォーカスアップデート版 心血管疾患患者の妊娠・出産の適応と診療』1）が第90回日本循環器学会学術集会（2026年3月20～22日）会期中の3月20日に発刊された。本ガイドラインの研究班長を務めた神谷 千津子氏（国立循環器病研究センター循環器病周産期センター）と桂木 真司氏（宮崎大学産科・婦人科 主任教授）が本学術集会プログラム「ガイドラインを学ぶ2」において、妊娠を避けることを強く望まれる心疾患、妊産婦に注意が必要な循環器用薬を中心に解説した。　本書では、新規薬物治療をはじめとした循環器診療の進歩、思春期以降の男女を対象にしたプレコンセプションケアの取り組み、国内外からの心血管疾患合併妊娠を中心に、シェアード・ディシジョン・メイキング（SDM）を支えることも目標として作成され、今回のアップデート版では以下の7項目を主に取り扱う。そこで本稿では、とくに押さえておきたい項目として、「妊娠を避けることを強く推奨する疾患、病態」「妊娠中、授乳中の循環器薬物治療の安全性」にフォーカスする。―――――――――――――――――――・日本の疫学（周産期データベース、妊産婦死亡症例検討）・プレコンセプションケアと妊娠関連ハートチーム（PHT）・妊娠を避けることを強く推奨する疾患、病態・妊娠中、授乳中の循環器薬物治療の安全性・周産期管理：産科（分娩方法の選択、妊娠高血圧症候群）・周産期管理：麻酔科（麻酔方法の選択、硬膜外麻酔）・産後の注意点―――――――――――――――――――周産期の死亡原因として挙がる心大血管疾患とは　日本産婦人科学会の周産期データベースによると、2014～23年に登録された母体約220万人のうち、基礎疾患に何らかの心疾患を有したのは1.2％（2万6,894例）であった。神谷氏は「心疾患を有する母体は基礎内科疾患がない者と比較して、無痛分娩率、帝王切開率、帝王切開時の全身麻酔率、分娩時出血量、転科率、そして母体死亡率が高い傾向にある」と指摘。また、日本産婦人科医会による妊産婦死亡症例登録システムのデータでは、心大血管疾患は間接産科的死亡＊1の第1位であり、大動脈解離、周産期心筋症、肺高血圧症などが原因であることが明らかになっている。同氏は「周産期に初めて診断され、産科と内科の連携が不十分な場合もある。これを解消するために循環器医ができることとして、コンサルテーションの閾値を低く、速やかな検査・治療が求められる」と強調した。＊1 妊娠前から存在した疾患または妊娠中に発症した疾患により死亡したもの2）妊娠を避けることを強く望まれる心疾患　妊娠の際に厳重な注意を要する、あるいは妊娠を避けることが強く望まれる心疾患は、第2版までは6項目にとどまっていた。今回、大幅にアップデートがなされ、10項目が表13（p.25）に示された。・高度な体心室機能低下（LVEF＜30％、体心室RVEF＜40％）や心不全（NYHA心機能分類III～IV度）・重症閉塞性肥大型心筋症（HOCM）・周産期心筋症の既往と左心室機能低下の残存・中等度から重度のPAH（アイゼンメンジャー症候群含む）・重症僧帽弁狭窄（MS）・妊娠前から症状を伴う重度流出路狭窄（大動脈弁高度狭窄：平均圧較差≧40mmHg）・マルファン症候群（上行大動脈拡張期径＞45mm、高リスク症例では≧40mm）や大動脈二尖弁を伴う大動脈疾患（大動脈径＞50mm）・症状、有意な合併症のあるフォンタン術後・未修復の重症大動脈縮窄症・重症チアノーゼ性心疾患（SpO2＜85％）　第3章では上記に対する推奨がCQ1～7とFRQ1で示されている＊2。主な変更点について「妊娠を避けることを推奨する左室駆出率（LVEF）が以前は35～40％未満であったが、30％未満へと引き下げた（CQ1）。肺高血圧症患者では、血行動態の重症度が中等度～重度の場合は妊娠を避けることを強く推奨するが、状態の安定した軽症例であれば、妊娠を前向きに考えることが可能と、世界に先駆けてリスク分類した（CQ2）。また、機械弁置換後のリスクは抗凝固療法に起因するものであるため、強く妊娠を希望する場合は、周産期の抗凝固療法に習熟した専門施設での妊娠・分娩管理を強く推奨する（CQ3）。ただし、状態の安定した軽症の肺高血圧症患者や機械弁を有する患者が妊娠継続を希望する場合、各専門施設で周産期管理が求められるため、施設要件が合致した場合にのみ前向きに検討が可能である（p.25、表14）点には留意してほしい」と解説した。　続けて、「流出路狭窄がある場合には、妊娠前から症状を伴うような重症例では妊娠を避けることを強く推奨する一方で、平均圧較差が40～50mmHgで無症状の場合は主治医と相談しながら検討していくことが推奨される（CQ4）。さらに、有症状、有意な合併症をもつフォンタン術後の場合は妊娠リスクを避けることが推奨される（CQ6）。周産期心筋症の既往をもつ場合、LVEF50％未満が継続する患者では妊娠を避けることを強く推奨する（CQ7）」と説明した。＊2 CQ：クリニカルクエスチョン、FRQ：フューチャーリサーチクエスチョン　なお、これらは妊娠についての意思決定を支える推奨であり、医療的「介入」ではないため、推奨強度は付記しない方針とされている点には注意が必要である。妊娠中に選択できる循環器薬、アテノロールは実は危険！　心疾患合併妊娠のリスク因子のなかで、調整可能な因子の1つに薬剤選択が挙げられる。今回アップデートされた薬剤クラスには、抗凝固薬、降圧薬、利尿薬、抗不整脈薬、肺高血圧症や心不全、脂質異常症の治療薬がある。このなかで特筆すべきはβ遮断薬のアテノロールで、これまで妊娠中の禁忌記載がないβ遮断薬であったにもかかわらず、近年ではアテノロールが最も胎児へのリスクが高いと報告された3）ため、「使用可能だが、在胎不当過小児（SGA）のリスクが最も大きく、他剤への変更が推奨される」と変更した（p.58、表23）ことを強調した。　スタチンについては「添付文書上は禁忌であるが、家族性高コレステロール血症（ホモ接合体）患者や2次予防目的について、FDAでは使用を勧告している。本フォーカスアップデートでもその旨を記載した」と述べ、DOACについては、「妊娠中の安全性は未確立だが、リバーロキサバンにおいては授乳安全性が確立されつつある」とコメント。降圧薬のうちCa拮抗薬については、前版よりニフェジピン、アムロジピン、カルベジロール、ビソプロロールが妊娠中禁忌から有益性投与に変更している。ACE阻害薬やARBは妊娠中に禁忌であるが授乳中の安全性は確立しているため、「出産後に速やかに再開処方することは可能」と話した。　続いて桂木氏は、薬剤選択・用量・投与速度が妊娠中や分娩前後で調節が可能であること、循環器・産科・麻酔科で情報共有・管理することが重要である点に触れ、「妊娠中の薬物は禁忌も多いが、一律に禁忌ではなく症例に応じた病態別評価が必要であり、妊娠は循環器治療を止める理由ではない。また、母体へのリスクは即時的で致死的なものが多いため、母体のベネフィットと胎児リスクを比較して代替薬の選択を検討してほしい」とコメントした。さらに、「薬剤管理は母体死亡を減らす鍵となる。そのためには、妊娠中の循環器薬剤は“中止”より“最適化”を目指してほしい。産科薬剤は循環動態に影響するため、投与を慎重に判断し、分娩前から循環器・産科・麻酔科による情報共有を行ってほしい」と強調した。これまでのガイドラインと改訂の経緯　これまで、心血管疾患患者の妊娠中の病態について取り扱ったガイドラインは、2005年に初版が発刊、2018年に第2版となる『心血管疾患患者の妊娠・出産の適応、管理に関するガイドライン』が日本産科婦人科学会と合同で作成されていた。それから8年が経過し、新たなエビデンスが集積したことから、今回は前版の内容に補足するかたちで作成・公表がなされた。日本循環器学会（JCS）学術集会まとめページはこちら

　高齢化社会を迎え心不全患者は激増すると予測され、心不全パンデミック時代に向けて早期診断、早期介入の必要性が各国で強調されている。　心疾患の検出においては聴診などのphysical examinationが重要であるが、すべての医師が日常診療で十分な理学的所見をとるスキルがあるとは必ずしも言えない。最近は、AIがX線や内視鏡、心電図、超音波診断などの大きな助けになりつつあるが、聴診においてもAI搭載聴診器が開発され、その有用性が報告されている。　本TRICORDER試験では、「AI搭載聴診器を使用することがプライマリケア医の実臨床における心不全検出率を向上するか」が、RCTで検討された。英国の205施設で150万例以上の患者が登録された大規模な研究である。AI聴診器は、15秒間心音をBluetoothで接続した単誘導心電図とともに記録した。　結果としては、intention-to-treat解析では心不全の検出率は有意に改善しなかったが、per-protocol解析ではAI聴診器群で心不全診断率が2.33倍向上した。使えば有効ということであるが、AI聴診器群を配布されていても8割以上がnon usersもしくはlow usersだったという。　聴診の分野でAIが活用されるには、まだまだ利便性の改善が必要と思われる。当面は、BNP、NT-proBNPといった優れたバイオマーカーの活用が有用と考えられるが、保険診療においては家庭医がルーチンに行うことができる検査でないことも事実である。

　非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）フィネレノン（商品名：ケレンディア）は、これまで2型糖尿病かつ慢性腎臓病患者の心不全発生予防に対し有効性が示されていたが、2025年12月22日、新たに「慢性心不全」の適応を取得した。　これを受け、バイエル薬品は2月19日にプレセミナーを開催。昨年の第89回日本循環器学会学術集会で本剤の研究結果や日本人サブ解析データを発表した絹川 弘一郎氏（富山大学第二内科 教授/日本心不全学会理事長）と佐藤 直樹氏（かわぐち心臓呼吸器病院 副院長/循環器内科）が登壇し、心不全治療の課題やフィネレノン処方時の注意点などについて解説した。HFpEFに投与を考慮すべき、異例のスピードでガイドライン推奨　2025年3月発刊の『2025年改訂版 心不全診療ガイドライン』において、フィネレノンの位置付けは大きく変貌を遂げた。従来の適応に加え、左室駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）や左室駆出率が保持された心不全（HFpEF）における薬物治療の推奨とエビデンスが加わった（症候性のHFpEFに対して、心血管死または心不全増悪イベントの抑制を目的としてMRA（フィネレノン）の投与を考慮する［推奨クラスIIa・エビデンスレベルB-R］）。この適応拡大に至った背景について、絹川氏は「FINEARTS-HF試験で予後改善効果が示された」と説明し、適応取得前にガイドラインに掲載された異例のスピード感について、「それだけ現場の期待が大きかったことの表れ」と述べた。非ステロイド骨格による炎症/線維化抑制への期待　上記を踏まえ、絹川氏は「心不全診療の現状と課題：左室駆出率の保たれた心不全とは？」と題し、HFpEF診療におけるフィネレノンの可能性を解説。これまで心不全診療の中心はHFrEFであり、心不全～全身臓器の機能低下や各種ホルモンの上昇といった多臓器連関をブロックするため、近年ではARNI（ACE阻害薬/ARB）、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の4剤を併用するファンタスティック・フォーが基本治療とされてきた。その一方で、この20年で増加傾向にあるHFpEFには、HFrEFに準じた治療で有効性が見いだせていなかった。　また以前より、HFpEFの背景にある生活習慣病などのリスク因子を有する患者では、ミネラルコルチコイド受容体（MR）が過剰活性化を起こし、これが心不全の増悪・進行の原因であることは示されていたため、これまで、MRAの1つでステロイド骨格を有するスピロノラクトンでHFpEFに対する有効性が試験されるも、予後改善のエビデンスを得るには至らなかった。これに対して、非ステロイド骨格のフィネレノンは、FINEARTS-HF試験で有効性を示したのである。その理由について同氏は「ステロイド骨格の有無による効果の違いは現時点では明らかではないが、非ステロイド骨格のMRAは、炎症/線維化遺伝子発現を誘導するcofactor（共役因子）と結合しない点が大きいのではないか」と見解を示した。1年予後改善のため、安易な中止は逆効果に　続いて佐藤氏は、「心不全治療はケレンディアによってどう変わるのか？―ケレンディアの対象となる患者像は？―」と題し、フィネレノンのガイドラインでの推奨根拠となったFINEARTS-HF試験に基づき、日本人の適格患者を以下のように示した。＜適格患者＞―――――――――――――・年齢≧40歳・NYHA心機能分類 II～IV・左室駆出率≧40％・eGFR≧25mL/min/1.73m2・血清カリウム値≦5.5（5.0mmol/L）・SGLT2阻害薬併用可―――――――――――――――――――　フィネレノンは、上述のようにガイドラインにおいて“投与を推奨すべき”という位置付けが示されたものの、腎機能やカリウム値のモニタリングが不可欠である。同氏は「除外基準としてeGFR、血清カリウム値について考慮する必要がある」と前置きし、「非ステロイド性MRAを開始できない、あるいはすぐに中止してしまうといった処方医の過度な慎重さが逆に患者の不利益につながりかねない」と注意喚起し、処方医らの不安を払拭する材料として、AHA2024で発表された知見に触れ、血清カリウム値が一時的に5.5mmol/Lを超えた症例においても、フィネレノンの臨床的効果が維持されていたデータを示した。また、FINEARTS-HF試験サブグループ解析結果から、フィネレノンをSGLT2阻害薬服用患者にアドオンすることによる利点、有効性・安全性についても言及した。　最後に同氏は「予後改善目的でフィネレノンを投与することを常に念頭に置いて処方検討を行うことが重要」とし、「フィネレノンは血清カリウム5.5mmol/Lまでは投与可能だが、フィネレノン、RAS阻害薬、SGLT2阻害薬で血清クレアチニン値の急な上昇がみられることがある。ただし、これは必ずしも腎機能悪化を示すものではなく、これらの治療は腎機能改善と関連している。そして、心不全診療において、安易な反射的中止が課題になっており、診療ガイドラインに基づく薬物療法（GDMT）の中止が心不全の転帰悪化に影響する」と患者の利益を最優先した基準の順守ならびにモニタリングの実施をHFpEF診断にあたる医師に向けて訴えた。　

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療中、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などの一般的な併用薬が治療効果に影響するとの報告があるが、その因果関係には議論がある。米国・ミシガン大学のDaria Brinzevich氏らは、米国退役軍人保健局（VHA）の全国データベースを用い、非小細胞肺がん（NSCLC）患者における一般的併用薬とICI治療成績の関連を検証した。Cancer誌オンライン版2025年12月15日号掲載の報告。　2005～23年に治療を受けたStageIVのNSCLC患者のうち、1次または2次治療でICI（n＝3,739）または化学療法（n＝6,585）を受けた患者を対象とした。20種類の薬剤クラス（PPI、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、抗菌薬、スタチン、β遮断薬、ACE阻害薬/ARB、NSAIDs、オピオイド、ステロイド、抗凝固薬など）について「治療開始前3ヵ月内の処方」を併用と定義した。主要評価項目は全生存期間（OS）とTTNT（次治療開始までの期間）と併用薬の関連で、傾向スコアに基づく重み付けを用いたCox比例ハザードモデルで解析した。ICI群で名目上有意（p＜0.05）な関連が認められた薬剤については、化学療法群でも同様の解析を行い、非特異的な影響を検証した。　主な結果は以下のとおり。・ICI群は男性が97％、60～79歳が81％、ICI＋化学療法併用が45％、1次治療が71％だった。対照群（化学療法群）は多くの背景因子でICI群と類似していたが、59歳以下が24％（ICI群9.4％）と若年者が多く、併存疾患もやや少なかった。・ICI群において、20の薬剤クラスの中で15はOSと、14はTTNTと有意な関連を示さなかった。一方で、ループ利尿薬、抗凝固薬、オピオイド、ペニシリン系およびフルオロキノロン系抗菌薬はOS不良と関連した。しかし、これらの関連は化学療法群でも同様に認められ、ICIの特異的な影響ではないことが示唆された。これらの薬剤はICI群においてTTNTの悪化とも関連したが、化学療法群でも同様の関連性が観察された。・抗菌薬（1点）、PPI（1点）、ステロイド（2点）から構成される「immunomodulatory drug score」もICI群でOSおよびTTNT不良と関連したが、化学療法群でも同様の関連が認められた。すなわち、同スコアはICI効果修飾因子ではなく、一般的な予後指標である可能性が高いと考えられた。　著者らは、「本研究では、一般的に処方される併用薬がStageIV NSCLCにおけるICIの有効性を変化させることは認められなかった。従来報告されてきた併用薬とICI効果の関連の多くは、疾患重症度や基礎疾患など、未測定の交絡因子による可能性が高い。ICI治療中であっても、併存疾患の治療を過度に制限する必要はない可能性が示唆される」としている。

心不全の新たな治療戦略：次の10年を見据えてKey PointsHFpEF治療は「SGLT2阻害薬＋MRAを基盤」とする新パラダイムが確立され、治療戦略は“症候改善のみ”から“イベント抑制”の時代へ心臓指向性AAVベクター（AB-1002）を用いた遺伝子治療が安全性と有効性のシグナルを示し、心不全治療に新しい地平を拓きつつあるIL-6を標的とした抗炎症療法や、CCMなどのデバイス治療が、GDMT抵抗性の心不全患者に対する新たな選択肢として開発が進むはじめに本連載では1年間にわたり、心不全診療の最新トピックスを取り上げてきた。最終回となる本稿では、現在臨床試験段階にある新規治療や将来有望な治療戦略について考えていきたい。HFrEF治療ではβ遮断薬、RAS阻害薬/ARNI、MRA、SGLT2阻害薬の「4本柱」が確立し、HFrEF患者の予後は著しく改善した。一方、高齢化の進展とともに増加する左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）、そしてGDMT（guideline-directed medical therapy）に抵抗性を示す患者に対しては、さらなる治療選択肢が求められている。本稿では、（1）HFpEF治療の新展開、（2）遺伝子治療、（3）抗炎症療法、（4）デバイス治療の4領域について、最新のエビデンスと今後の展望を述べる。HFpEF治療の新展開：フィネレノンの登場第4回で述べたように、HFpEF治療においてSGLT2阻害薬が不動の地位を確立した。これに加え、2025年7月、米国・FDAは非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であるフィネレノン（商品名：ケレンディア）を、左室駆出率（LVEF）≧40％の心不全患者に対する適応で承認した。本邦でも、2025年12月22日、慢性心不全への適応追加が承認された。この承認の根拠となったFINEARTS-HF試験では、HFpEF/HFmrEF患者6,001例（左室駆出率（LVEF）≧40％、NYHA II～IV度）を対象に、標準治療へのフィネレノン上乗せ効果が検証された1）。中央値2.7年の追跡期間において、主要評価項目である心血管死および心不全イベント総数（初発および再発の心不全入院、緊急心不全受診）の複合は、フィネレノン群でプラセボ群と比較して16％有意に減少した。また、フィネレノンは従来のステロイド性MRA（商品名：スピロノラクトン、エプレレノン）と比較してMRへの選択性が高く、性ホルモン関連の副作用（女性化乳房など）が少ないことが特徴である2）。なお、本試験ではプラセボと比較して高カリウム血症の頻度は増加したが、従来のステロイド性MRAと比較して高カリウム血症リスクが低い可能性が示唆されてきた点や、忍容性の観点から実臨床での使いやすさが期待される薬剤と位置付けられる。フィネレノンの登場により、HFpEF/HFmrEFにおいても「SGLT2阻害薬＋MRAを基盤とした治療」が現実的な標準治療戦略となりつつある。とくにCKDや糖尿病を併存する症例では、心不全イベント抑制とともに心腎双方のアウトカム改善を期待できる点で臨床的意義は大きい。第4回で述べた「SGLT2阻害薬を基盤とし、表現型に応じた治療を追加する」というHFpEF治療の新パラダイムにおいて、フィネレノンが加わることで、「SGLT2阻害薬＋MRAを基盤とした治療」へと進化したといえる。なお、ステロイド性MRAのHFpEF患者に対する有効性は、TOPCAT試験の結果を受け※、SPIRRIT試験（NCT02901184）、SPIRIT-HF試験（NCT04727073）にて改めて検証中である。今後、nsMRAとステロイド性MRAの位置付けや使い分けが、HFpEF/HFmrEF領域における重要な論点となるだろう。※TOPCAT試験にて、HFpEFに対するMRAの有効性が検証されたが、結果は、心血管死、蘇生できた心停止、心不全入院の主要複合エンドポイントの有意な低下は認めなかったが…続きはこちら副次エンドポイントの1つである心不全入院については有意な低下を認めた（HR：0.83、95％信頼区間[CI]：0.69～0.99、p＝0.043）。心不全入院は、本試験の主要複合エンドポイントの中で最も高頻度に発生したイベントでもあり、心不全入院率低下、それによるQOL改善効果については有用性が期待できる結果であったといえる。また、本試験は事後解析でHFpEFに対するMRAの有効性に関する興味深いデータが多く報告されていることでも有名な試験である。その1つとして、本試験は、12ヵ月以内の心不全（各施設の診断）の入院歴（第1層）、またはこれを満たさない場合、60日以内のナトリウム利尿ペプチド上昇（BNP≧100pg/mLあるいはNT-proBNP≧360pg/mL）（第2層）をエントリー条件とした試験であるが、その第2層でエントリーされたサブグループにおいては、主要エンドポイントの低下が認められた4）。また、本試験は米国、カナダ、アルゼンチン、ブラジルというグループと、ロシア、グルジアというグループの間に心不全の重症度や試験開始後の収縮期血圧4）、イベント発生に大きな差があっただけでなく、前者のグループでは1次エンドポイントに有意差が認められた5）。さらには、スピロノラクトンを内服していれば血中に認めるはずの代謝産物が、ロシアの症例では認めない症例の割合が30％とかなり多かったという報告があり（米国やカナダの症例では3％のみ）、ロシアの症例ではアドヒアランスがかなり悪かった（スピロノラクトン群であるにもかかわらずスピロノラクトンがしっかり内服されていなかった）可能性も指摘されている6）。心不全に対する遺伝子治療の進歩心不全に対する遺伝子治療は、これまでSERCA2a（筋小胞体Ca2+-ATPase）を標的としたCUPID試験シリーズが先駆的に行われてきた。CUPID第I/II相試験では、AAV1ベクターを用いたSERCA2a遺伝子の冠動脈内投与が安全に実施され、予備的な有効性シグナルが観察された7-9）。しかし、続く第IIb相試験（CUPID2）では主要評価項目を達成できなかった。その原因として、AAV1ベクターの心臓向性（cardiotropism）の限界、投与量の不足、既存の中和抗体の影響などが指摘されている。2025年、Nature Medicine誌に新たな遺伝子治療AB-1002のfirst-in-human第I相試験結果が報告され、心不全遺伝子治療に再び期待が高まっている10）。AB-1002は、心臓向性を強化したキメラAAVベクター（AAV2i8）を用いて、恒常活性型プロテインホスファターゼ1阻害因子（I-1c）を心筋細胞に導入する治療法である。心不全患者では、プロテインホスファターゼ1（PP1）の活性が亢進し、ホスホランバン（phospholamban：PLN）の脱リン酸化が進行してSERCA2a活性が低下する。I-1cはPLNの脱リン酸化を抑制することでSERCA2a活性を回復させ、カルシウムサイクリングを正常化する。すなわち、CUPID試験がSERCA2aの「発現量増加」を目指したのに対し、AB-1002は「活性回復」という異なるアプローチを採用している。本試験では、非虚血性心筋症によるNYHA III度心不全患者11例（LVEF 15～35％）を対象に、冠動脈内投与によるAB-1002の単回投与が実施された10）。低用量群と高用量群の2コホートで検討され、12ヵ月の追跡が行われた。主要評価項目である安全性について、治療に起因する重篤な有害事象は認められず、1例の死亡（治療との関連なしと判定）を除き、有害事象は軽度から中等度であった。高用量群で一過性の肝酵素上昇が観察されたが、自然軽快している。有効性評価では、両群でNYHAクラスの改善、LVEFの改善、peak VO2や6分間歩行距離の改善傾向が観察された。もちろん、長期有効性、安全性、費用対効果といった課題は残されている。しかしAB-1002は、「心不全を遺伝子レベルで修飾する時代」が現実味を帯びてきたことを示す重要な一歩であり、現在進行中の第II相GenePHIT試験（NCT05598333）を含め、今後の大規模試験の結果が強く待たれる。（表1）AAVベクターを用いた心不全遺伝子治療の臨床開発の歩み画像を拡大する炎症を標的とした新規治療心不全の病態生理において炎症が重要な役割を果たすことは古くから知られていたが、初期の抗炎症療法は期待された結果を示せなかった。TNF-α阻害薬を用いたATTACH試験およびRENEWAL試験は、いずれも有効性を示すことができず、むしろ高用量群では有害事象の増加が観察された11-13）。これらの失敗は、心不全における炎症制御の複雑さを示すとともに、より選択的な標的の必要性を浮き彫りにした。近年、インターロイキン（IL）シグナルを標的とした治療戦略に注目が集まっている。IL-1βに対するモノクローナル抗体カナキヌマブ（商品名：イラリス）を用いたCANTOS試験では、心筋梗塞の既往歴がある高感度C反応性蛋白（hsCRP）値2mg/L以上の患者において主要心血管イベントの有意な減少が示され、さらに心不全入院リスクの低下も観察された14）。この結果を受けて、心不全患者を対象としたIL-1阻害薬anakinra（国内未承認）の複数の第II相試験が実施され、運動耐容能や炎症マーカーの改善が報告されている15）。TNF-α阻害薬が失敗に終わった一方で、IL-1βやIL-6が注目されている背景には、これらのサイトカインが動脈硬化・心不全リモデリングにおける慢性炎症ネットワークの”ハブ”として機能しているという病態理解の進展がある。すなわち、全体の炎症反応を無差別に抑え込むのではなく、病態の中核となるシグナルを選択的に制御する方向に戦略がシフトしているといえる。さらに、IL-6を直接標的とした大規模臨床試験が複数進行中である。IL-6リガンド阻害薬ziltivekimabは、動脈硬化性心血管疾患の既往を有するCKD患者（hsCRP≧2mg/L）を対象としたZEUS試験（NCT05021835）、HFpEF/HFmrEF患者（hsCRP≧2mg/L）を対象としたHERMES試験（NCT05636176）、急性心筋梗塞入院患者を対象としたARTEMIS試験（NCT06118281）などで検証中である。2025年に発表されたACC Scientific Statementは、心血管疾患における炎症の役割を包括的にまとめ、今後の抗炎症療法の方向性を示している16）。IL-6阻害薬の心不全に対する大規模試験結果は2026年後半から2027年にかけて報告される見込みであり、心不全治療における炎症制御の意義が明らかになることが期待される。デバイス治療の新たな展開：心臓収縮力調節療法心臓収縮力調節（Cardiac Contractility Modulation：CCM）療法は、心臓の絶対不応期に非興奮性電気刺激を与えることで心筋収縮力を増強する植込み型デバイス治療である。心臓再同期療法（CRT）の適応とならないQRS幅正常（＜130ms）の症候性心不全患者に対する新たな治療選択肢として注目されている17）。CCM療法の作用機序は、非興奮性電気刺激により細胞内カルシウムハンドリングが改善され、心筋収縮力が増強されることに加え、心不全で異常発現している複数の遺伝子発現を正常化することにあるとされる18）。興味深いことに、このカルシウムハンドリングの改善という点で、前述の遺伝子治療AB-1002と共通する機序を有している。FIX-HF-5C試験およびFIX-HF-5C2試験の結果から、CCM療法はLVEF 25～45％の症候性心不全患者において、運動耐容能（peak VO2）とQOL（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire）を有意に改善することが示されている19）。また現在、HFpEF/HFmrEF患者（LVEF 40～70％）を対象としたAIM HIGHer試験（NCT05064709）が進行中であり、GDMT抵抗性のHFpEF/HFmrEF患者に対するCCM療法の有効性が検証されている。第4回で述べたように、HFpEF/HFmrEFにおいても収縮障害が潜在している可能性があり、CCM療法による収縮力増強が有効であるかどうか結果が楽しみである20,21）。また、HFrEF患者を対象としたCCM療法とICDを組み合わせたCCM-Dシステムの第III相INTEGRA-D試験（NCT05855135）も2025年に組み入れを完了しており、心不全症状の軽減と突然死予防の両立を目指した新たなデバイス戦略として期待されている。おわりに：次の10年に向けて1年間の連載を通じて、心不全診療が近年急速に進歩していることをお伝えしてきた。HFrEFに対する「4本柱」の確立、HFpEFに対するSGLT2阻害薬とフィネレノンの登場、インクレチン製剤による肥満合併HFpEFへの新たなアプローチ、そして特定の心筋症に対する分子標的治療（例：マバカムテン、ブトリシラン、アコラミディス）など、治療選択肢は着実に広がっている。今後の10年を展望すると、本稿で紹介した遺伝子治療や抗炎症療法といった病態修飾治療の実用化、精密医療（Precision Medicine）の進展、そしてデバイス治療のさらなる進化が期待される。とくに、心不全の表現型（phenotype）に基づいた個別化治療戦略の確立は、治療反応性を最大化し、非反応者を最小化するために不可欠である。画像を拡大する心不全治療は今も進化の途上にあり、その最前線はこれからも更新され続けるだろう。本連載が、その変化を少しでも臨床現場につなぐ一助となっていたなら望外の喜びである。最後に、本連載を1年間ご愛読いただいた先生方に心より感謝申し上げる。心不全診療は依然として多くの課題を抱えているが、エビデンスに基づいた最適な治療を患者一人ひとりに提供することで、予後改善とQOL向上を実現できると確信している。読者の先生方とともに、今後も心不全診療のさらなる発展に貢献していきたい。 1） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2024;391:1475-1485. 2） Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2021;42:152-161. 3） Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014;370:1383-1392. 4） Shah AM, et al. Circulation. 2015;132:402-414. 5） Rossignol P, et al. Circulation. 2015;131:7-10. 6） de Denus S, et al. N Engl J Med. 2017;376:1690-1692. 7） Hajjar RJ, et al. J Card Fail. 2008.;14:355-367. 8） Jessup M, et al. Circulation. 2011;124:304-313. 9） Zsebo K, et al. Circ Res. 2014;114:101-108. 10） Henry TD, et al. Nat Med. 2025;31:3845-3852. 11） Chung ES, et al. Circulation. 2003;107:3133-3140. 12） Mann DL, et al. Circulation. 2004;109:1594-1602. 13） Lincoff AM, et al. JAMA. 2003;289:853-863. 14） Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2017;377:1119-1131. 15） Hartrampf N, et al. Science. 2020;368:980-987. 16） Mensah GA, et al. J Am Coll Cardiol. 2025;S0735-1097:07555-2. 17） Pipilas DC, et al. J Soc Cardiovasc Angiogr Interv. 2023;2(6Part B):101176. 18） Butter C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1784-1789. 19） Abraham WT, et al. JACC Heart Fail. 2018;6:874-883. 20） Talha KM, et al. J Card Fail. 2022 Dec;28:1717-1726. 21） Tschope C, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:3531-3535.

　自覚症状に乏しく進行が緩やかな緑内障では、点眼治療を長期にわたって継続することが困難であることが大きな課題とされてきた。今回、日本の大規模医療保険レセプトデータを用いた解析により、同じ薬剤クラスであっても、緑内障点眼薬の治療継続率は製品によって大きく異なることが示された。研究は東京大学大学院薬学系研究科育薬学教室の壁矢健司氏、佐藤宏樹氏らによるもので、詳細は11月28日付で「BMC Ophthalmology」に掲載された。　緑内障は日本における不可逆的な失明の主因であり、QOL低下など医療費に反映されない社会的負担も大きい。治療の基本は点眼薬による眼圧下降で、作用機序の異なる多様な薬剤が用いられている。一方、緑内障は自覚症状に乏しく進行が緩徐なため、点眼治療の継続率は低い。近年、製剤や容器の改良などにより、治療継続性は同一薬剤クラス内でも製品によって異なる可能性が示唆されてきた。しかし、個々の製品レベルで継続率を体系的に評価した研究はなく、臨床での製品選択を支える情報は乏しい。このような背景を踏まえ、本研究は、日本の医療保険レセプトデータを用い、緑内障点眼薬の実臨床における治療継続性を製品別・製剤特性別・患者背景別に明らかにすることを目的とした。　本研究では、株式会社JMDCが提供する、日本の0～74歳を対象とした医療保険レセプトデータ（2005年1月～2024年6月）を後ろ向きに解析した。外来で緑内障点眼薬を処方された患者のうち、原則として単一製品を継続使用した症例を抽出した。直前の処方の推定されるカバー終了日から観察終了日までに90日以上空いた場合を治療中断と定義し、最長5年間の年次治療継続率を算出した。継続率は製品、薬剤クラス、投与回数、年齢、性別ごとに評価し、多変量ロジスティック回帰分析で関連因子を検討した。感度分析や薬剤変更・併用を含む追加解析も行った。　データ精査後、7万3,027人の調剤記録が抽出され、解析に用いられた。対象患者の大半は男性で、年齢層では50代が最も多かった。全患者における治療継続率は、1年時点で57.5％（2万6,170／4万5,544人）で、その後徐々に低下し、5年時点では23.8％（2,060／8,667人）となっていた。　年齢、性別、薬剤クラス、1日の点眼回数を説明変数とした多変量ロジスティック回帰分析では、女性（回帰係数〔B〕＝0.210）、60代（B＝0.247）、および点眼回数が少ないこと（点眼回数が1回増えるごとにB＝−0.660）が、いずれも治療継続率の高さと有意に関連していた（すべてP＜0.001）。　最も多く処方された薬剤クラスはプロスタノイド受容体作動薬で、次いでβ遮断薬であり、両クラスで全処方の約80％を占めていた。薬剤クラス別の解析では、プロスタノイド受容体作動薬およびβ遮断薬との配合剤において、他の薬剤クラスと比べて相対的に高い治療継続率が示された。さらに、同一の薬剤クラス内であっても、製品ごとに1年および5年時点の継続率には大きなばらつきが認められた。　一方、薬剤変更や複数点眼を許容したサブ解析では、全体的な継続率が主要解析よりも14～19％ポイント高かった。炭酸脱水酵素阻害薬を含む治療や、1日2～3回投与の治療レジメンにおいて、単剤・固定条件下の解析と比べて継続率が特に高かった。　著者らは、「今回、国内の緑内障点眼薬の製品別治療継続率を初めて網羅的に解析した。解析の結果、製品ごとの継続率は同じ薬剤クラスでも40％ポイント以上の差があることがわかった。これは点眼容器や製剤の違いが使いやすさに影響し、治療を続けるかどうかの決定に関与していることを示唆している。これらの知見は、臨床現場で製品を選択する際に、使いやすさを慎重に考慮することの重要性を強調するものである」と述べている。　本研究の限界として、解析対象には緑内障患者の多くを占める75歳以上の高齢者は含まれていない為、結果の一般化には注意が必要である点や、本研究における治療継続率はレセプト上の処方継続を指標としたものであり、実際の点眼実施状況（服薬コンプライアンス）を直接評価したものではない点などを挙げている。

　急性心筋梗塞後の患者で、左室駆出率が40％未満の場合にβ遮断薬が有効であることは議論の余地がない。一方、駆出率の低下を伴わない心筋梗塞後に対しても、現在の各国ガイドラインではβ遮断薬の使用を推奨している。しかし、その根拠となったエビデンスは、再灌流療法や、スタチンやレニン・アンジオテンシン系阻害薬などの心保護薬の使用も一般的ではない1990年代までの臨床試験に基づくものであった。最近は、急性期再灌流療法の普及で、左室駆出率が良好なまま回復する症例が増え、本当にそのような場合に漫然と長期間β遮断薬を投与したほうがよいかどうかは、エビデンスがないのが現状であった。　そこで、最近、左室駆出率が40％以上の急性心筋梗塞を対象にβ遮断薬の有効性を検討する臨床試験が各国で行われた。そのメタ解析が2025年11月、American Heart Association 2025で発表され、同日New England Journal of Medicine誌に掲載された。スペインで行われたREBOOT試験（7,459例）、スウェーデン、エストニア、ニュージーランドで行われたREDUCE-AMI試験（4,967例）、ノルウェーで行われたBETAMI試験（2,441例）、デンマークで行われたDANBLOCK試験（2,277例）、日本で行われたCAPITAL-RCT試験（657例）の統合解析で、急性心筋梗塞（ST上昇型・非ST上昇型）後14日以内で左室駆出率が50％以上、高血圧や不整脈などβ遮断薬の積極的な適応がない患者を対象にしている。主要評価項目（全死因死亡、心筋梗塞、心不全の複合エンドポイント）について、β遮断薬群と非投与群で有意差は認められなかった（β遮断薬群：8.1％、非投与群：8.3％、HR：0.97、95％CI：0.87～1.07）。本試験で、左室駆出率が正常な急性心筋梗塞患者では、β遮断薬の有益性が否定されたことになる。　一方、BETAMI試験、DANBLOCK試験、REBOOT試験、CAPITAL-RCT試験のメタ解析では、心不全の徴候がなく左室駆出率が軽度低下（40～49％）した急性心筋梗塞患者において、β遮断薬は総死亡、再梗塞、心不全を減少させることが2025年欧州心臓病学会で発表された（Rossello X, et al. Lancet. 2025;406:1128-1137.）。　このような最近のエビデンスに基づき、急性心筋梗塞患者に対するガイドラインは改訂されていくものと思われる。

新たな作用機序の緑内障・高眼圧症点眼薬「セタネオ点眼液0.002％」今回は、緑内障・高眼圧症治療薬「セペタプロスト（商品名：セタネオ点眼液0.002％、製造販売元：参天製薬）」を紹介します。本剤は、FPおよびEP3受容体に結合・刺激することで眼圧を下降させる新たな作用機序の点眼薬であり、新たな緑内障・高眼圧症の治療選択肢として期待されています。＜効能・効果＞緑内障、高眼圧症の適応で、2025年8月25日に製造販売承認を取得し、2025年10月23日に発売されました。＜用法・用量＞1回1滴、1日1回点眼します。＜安全性＞重大な副作用として、虹彩色素沈着（0.3％）があります。その他の副作用として、結膜充血（29.6％）、睫毛の異常（睫毛が長く、太く、多くなるなど）（18.2％）、眼瞼部多毛（5％以上）、眼瞼色素沈着、眼瞼炎、点状角膜炎などの角膜障害、眼乾燥感、眼刺激（いずれも1～5％未満）、眼のそう痒感、結膜浮腫、眼脂（いずれも1％未満）、黄斑浮腫、眼瞼溝深化（いずれも頻度不明）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、緑内障や高眼圧症の治療に使用する点眼薬です。眼圧を調節する水分の排出を促進して眼圧を下げます。2.ソフトコンタクトレンズを装着している場合は、必ずレンズを外してから点眼してください。点眼後は5～10分以上間隔を空けてからレンズを再装着してください。3.点眼液が目の周りについたままになると、目の周りが黒ずむ、毛が濃くなる、まつげが長く太くなるなどの副作用が起こることがあります。濡らしたガーゼやティッシュで目の周囲をよくふき取るか、目を閉じて洗顔してください。＜ここがポイント！＞緑内障は、「視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患」と定義されています（緑内障診療ガイドライン）。緑内障は放置すると徐々に視野が狭まり、最終的には失明に至る可能性があり、わが国において中途失明の原因の第1位です。緑内障の視野障害の進行を抑制する唯一確実な治療法は眼圧の下降であり、眼圧下降薬による薬物治療が治療の中心となっています。第一選択薬としては、房水流出を促進するFP受容体作動薬やEP2受容体作動薬、房水産生を抑制するβ遮断薬が用いられます。治療は通常、単薬療法から開始されますが、効果が不十分な場合には多剤併用（配合点眼薬を含む）が行われます。ただし、多剤併用により点眼回数が増加すると、副作用の増加、アドヒアランスやQOLの低下などが懸念されるため、新たな作用機序を有する強力な眼圧下降薬の開発が進められてきました。本剤は、有効成分としてセペタプロストを含有する水性点眼薬です。セペタプロストは、プロドラッグであり、点眼後は主に角膜中で速やかに加水分解され、FPおよびEP3受容体に結合・刺激することで眼圧を下降させます。その眼圧降下作用は、ぶどう膜強膜流出路および線維柱帯流出路を介した房水流出促進によるものです。両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症の患者を対象とした多施設共同無作為化評価者遮蔽並行群間比較試験（第III相検証試験）において、主要評価項目である点眼後4週におけるベースラインからの平均日中眼圧変化量（最小二乗平均値［LS Mean］）は、本剤群で－5.77mmHg、ラタノプロスト点眼液群で－6.10mmHgでした。MMRM解析における投与群間差（本剤群－ラタノプロスト点眼液群）は0.32mmHg（95％信頼区間：－0.120～0.769mmHg）であり、信頼区間の上限値は非劣性マージンとして事前に規定した1.5mmHgを超えず、本剤群のラタノプロスト点眼液群に対する非劣性が検証されました。なお、信頼区間の上限値は0mmHg以上であったことから、本剤群のラタノプロスト点眼液群に対する優越性は検証されませんでした。

　左室駆出率（LVEF）が50％以上に保たれ、β遮断薬のほかに適応がない心筋梗塞後の患者において、β遮断薬の投与は非投与の場合と比較して、全死因死亡、心筋梗塞、心不全の複合の発生率を低減しないことが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のAnna Meta Dyrvig Kristensen氏らBeta-Blocker Trialists’ Collaboration Study Groupが行ったメタ解析の結果で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2025年11月9日号で発表された。5つの無作為化試験の約1万8,000例を解析　研究グループは、心筋梗塞後のβ遮断薬の有効性の評価を目的とする、5つの研究者主導型非盲検無作為化優越性試験（β遮断薬群と非β遮断薬群を比較）の参加者の個別データを用いたメタ解析を実施した（Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos IIIなどの助成を受けた）。　5つの試験から、心筋梗塞を発症し、LVEFが50％以上に保持され、β遮断薬以外に適応がない参加者の個別患者データを収集した。　主要エンドポイントは、全死因死亡、心筋梗塞、心不全の複合とした。1段階固定効果Cox比例ハザードモデルを用いてイベント発生率を解析した。　REBOOT（7,459例）、REDUCE-AMI（4,967例）、BETAMI（2,441例）、DANBLOCK（2,277例）、CAPITAL-RCT（657例、日本の試験）の各試験に参加した合計1万7,801例を解析の対象とした。β遮断薬群が8,831例、非β遮断薬群が8,970例であった。主要エンドポイント個々の発生率にも差はない　全体の年齢中央値は62歳（四分位範囲[IQR]：55～71）、女性が20.7％で、8.1％に心筋梗塞の既往歴があり、2.0％が心房細動を有していた。また、45.7％がST上昇型心筋梗塞で、94.4％が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けていた。　追跡期間中央値3.6年（IQR：2.3～4.6）の時点で、主要エンドポイントのイベントは、β遮断薬群で717例（8.1％）、非β遮断薬群で748例（8.3％）に発生し、両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.07、p＝0.54）。　主な副次エンドポイントである主要エンドポイントの3つの構成要素の発生率にも、両群間で有意な差はなかった（全死因死亡：β遮断薬群3.8％vs.非β遮断薬群3.6％［HR：1.04、95％CI：0.89～1.21］、心筋梗塞：4.1％vs.4.5％［0.89、0.77～1.03］、心不全：0.8％vs.1.0％［0.87、0.64～1.19］）。安全性エンドポイントも同程度　安全性のエンドポイントである虚血性脳卒中は、β遮断薬群で115例（1.3％、0.37件/100人年）、非β遮断薬群で94例（1.0％、0.30件/100人年）に発生した（3年追跡時の制限付き平均無イベント生存期間の群間差：2.6日、95％CI：－0.73～4.4）。また、高度房室ブロックが、それぞれ69例（0.8％、0.23件/100人年）および68例（0.8％、0.23件/100人年）にみられた（HR：1.03、95％CI：0.73～1.44）。　著者は、「心筋梗塞患者では、LVEF低下例に比べLVEF保持例は、梗塞範囲が小さく、心筋瘢痕も少ない可能性があり、心室性不整脈や突然死に対する脆弱性が低いと考えられるため、この患者集団では、心筋梗塞後のβ遮断薬の薬理学的効果は、重要性が低い可能性がある」「本研究では、β遮断薬の種類による明らかな差異は認めなかったが、非選択的β遮断薬（カルベジロール、プロプラノロールなど）を処方された患者は少なかった。また、5つの試験のすべてで、全般にβ遮断薬の用量は低く、これは現在の実臨床を反映したものと考えられる」としている。

　可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるベルイシグアトは、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者で、かつ、直近の心不全増悪があった患者に対するVICTORIA試験で、心血管死ならびに心不全入院からなる複合エンドポイントを10％有意に減少させた。しかし、心血管死単独、心不全入院単独では有意差を認めなかった。そのため、心不全のガイドラインでは、十分なガイドライン推奨治療にもかかわらず心不全増悪を来したNYHA心機能分類II～IVのHFrEF患者の心血管死または心不全入院の抑制を目的として、ベルイシグアトの使用が認められている（クラスIIa）。　VICTOR試験は、6ヵ月以内の入院歴や3ヵ月以内の外来での利尿薬静注といった直近の心不全増悪の認められない、NT-proBNP 600～6,000pg/mLのHFrEF患者に対するベルイシグアトの有効性を調べた二重盲検ランダム化比較試験である。ベルイシグアトの適応をより安定した外来患者に広げることを目的としたものであったが、複合エンドポイント（心血管死または心不全入院までの期間）は有意に低下しなかった。　6,105例が無作為化され、2,899例（47.5％）には心不全による入院歴がなかった。β遮断薬（94.5％）、ARNI（56.0％）、SGLT2阻害薬（59.1％）、MRA（77.8％）、CRT（14.8％）が導入されており、追跡期間中央値18.5ヵ月において主要エンドポイントは、ベルイシグアト群549例（18.0％）、プラセボ群584例（19.1％）で、両群間に統計学的有意差はみられなかった（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.83～1.04、p＝0.22）。そのため、副次エンドポイントは名目上の値として報告された。心血管死は、ベルイシグアト群292例（9.6％）、プラセボ群346例（11.3％）であった（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97）。心不全による入院は、ベルイシグアト群348例（11.4％）、プラセボ群362例（11.9％）であった（HR：0.95、95％CI：0.82～1.10）。全死因死亡は、ベルイシグアト群377例（12.3％）、プラセボ群440例（14.4％）であった（HR：0.84、95％CI：0.74～0.97）。有害事象に差はなかった。　著者らは、これだけファンタスティック・フォーが処方されたうえで、心血管死、全死因死亡などの副次エンドポイントも十分な統計学的パワーと観察期間を有することから、探索的ではあるが有意な結果としてもよいのではないかと述べている。また、VICTOR試験とVICTORIA試験の事前規定された統合解析が報告され、主要エンドポイントの心血管死または心不全入院は、ベルイシグアト群で低く（HR：0.91、95％CI：0.85～0.98）、心血管死・全体および初回心不全入院、全死亡の副次エンドポイントも低かった。ベルイシグアトの臨床的有用性を否定するものではないが、主として心血管死、全死因死亡を減らす「目に見えない治療」という位置付けでは、ガイドラインの推奨レベルは上がらないかもしれない。

　Cohen、Braunwaldらの約60年前のエキスパートオピニオンと限定的なエビデンスにより、β遮断薬は症候性閉塞性肥大型心筋症（HCM）の第1選択の治療として使い続けられてきた。一方、経口選択的心筋ミオシン阻害薬であるaficamtenの上乗せは標準治療と比較して左室流出路圧較差を軽減し、運動耐容能を改善してHCMの症状を軽減することが第III相二重盲検比較試験であるSEQUOIA-HCM試験により示された。今回、スペイン・CIBERCVのGarcia-Pavia氏らMAPLE-HCM研究者たちは、HCMの治療においてβ遮断薬単剤投与とaficamtenの単剤投与との臨床的有益性を比較する目的で、国際共同第III相二重盲検ダブルダミー無作為化試験であるMAPLE-HCM試験を実施した。　年齢18～85歳、左室壁厚が15mm以上（疾患の原因となる遺伝子変異またはHCMの家族歴がある場合は13mm以上）のHCMと診断され、LVEFが60％以上、かつ安静時の左室流出路圧較差が30mmHg以上、またはバルサルバ法で誘発時の左室流出路圧較差が50mmHg以上の患者175例を世界71施設で登録した。ダブルダミー法により、被験者をaficamten（漸増）＋プラセボ群、またはメトプロロール（漸増）＋プラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、24週間投与した。aficamten群は88例、メトプロロール群は87例で、平均年齢58歳、58.3％が男性であった。ベースラインの安静時の平均左室流出路圧較差は47mmHg、誘発時の平均左室流出路圧較差は74mmHgで、平均LVEFは68％、NYHA心機能分類II群が70.3％を占めた。NT-proBNP値中央値は468pg/mLであった。　メトプロロール単剤に比べaficamten単剤は、主要エンドポイントである最高酸素摂取量の改善に関して優越性を示し、副次エンドポイントである症状の軽減や安静時および誘発時の左室流出路圧較差、NT-proBNP値、左房容積係数の改善と関連した。有害事象の発現状況は同程度であった。　現在のガイドラインではHCMに対してマバカムテンが推奨されているが、本試験の結果により、aficamtenはβ遮断薬中心の標準治療に代わって、HCMの第1選択ないしは単剤治療として推奨される可能性がある。逆に、β遮断薬はHCMの安静時および誘発時の左室流出路圧較差、NT-proBNP値、左房容積係数をいずれも改善しないことが明らかになった。もっとも、Braunwald先生らの名誉のために付け加えると、β遮断薬でKCCQ-CSSやNYHA心機能分類がわずかに改善する傾向はみられた。

　急性心筋梗塞後の患者で、左室駆出率が40％未満の場合にβ遮断薬が有効であることは議論の余地がない。一方、左室駆出率が40％以上で心不全がない急性心筋梗塞にβ遮断薬が有効であるかどうかは、今までほとんどRCTが行われてこなかった。　日本で行われて2018年にPLoS Oneに報告されたCAPITAL-RCT試験ではβ遮断薬の有効性は示されなかった。デンマークとノルウェーで行われたBETAMI-DANBLOCK試験が2025年8月30日のNEJM誌に報告されたが、β遮断薬は総死亡と主要心血管イベントを減少させた。一方、同日、同じNEJM誌にスペインとイタリアで行われたREBOOT試験の結果が報告されたが、総死亡、再梗塞、心不全入院にβ遮断薬は有効性を示さなかった。上記の4試験は、「左室駆出率が40％以上で心不全がない急性心筋梗塞」を対象に行われたが、その中の「左室駆出率が軽度低下した」サブグループの解析は、対象患者数が少なくて、個々の試験では統計的検定を行うに至らなかった。そこで、本研究では4研究のメタ解析を行った。　結果としては、心不全徴候がなく、左室駆出率が軽度低下（40～49％）した急性心筋梗塞患者において、β遮断薬は、総死亡、再梗塞、心不全を減少させることが明らかとなった。急性心筋梗塞後、左室駆出率が40％未満だけでなく、40～49％でもβ遮断薬投与が推奨されることになると思われる。　ただし、急性心筋梗塞後、とくに早期に再灌流療法が成功した場合には、急性期に低下していた左室壁運動が回復期に著明に改善することをしばしば目にする。上記の4試験では、急性心筋梗塞後14日以内に割り付けがなされているが、発症後何日目の左室駆出率をもとにしているかが大きな問題であると思われる。1回の心エコー図検査などで判断するのではなく、個々の症例で心機能の変化や残存狭窄の有無などを参考に、β遮断薬の適応を注意深く検討すべきであると考える。

　VICTORIA試験は、直近の心不全増悪があった左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者に対する試験であり（Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.）、2025年8月の欧州心臓病学会で発表されたVICTOR試験は、6ヵ月以内の入院歴や3ヵ月以内の外来での利尿薬静注の「最近増悪した症例」を除外し、NT-proBNP 600～6,000pg/mL（心房細動は900～6,000pg/mL）を組み入れ基準とした試験で、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるベルイシグアトの二重盲検ランダム化比較試験である（Butler J, et al. Lancet. 2025;406:1341-1350.）。　VICTORIA試験では、プラセボ群よりも心血管死または心不全による入院の発生率が低かったが、VICTOR試験では、主要評価項目イベント（心血管死または心不全入院）はハザード比（HR）0.93（95％信頼区間[CI]：0.83～1.04、p＝0.22）とプラセボ群との有意差は認めなかった。心血管死と全死亡（および、事後的に解析された突然死）はプラセボ群に比して低下を示したものの、心不全による入院はプラセボ群との差を認めなかった。　今回取り上げた論文（Zannad F, et al. Lancet. 2025;406:1351-1362.）は、そのVICTOR試験とVICTORIA試験の事前規定された統合解析である。アジア人が20％弱含まれ、過去の心不全入院歴のない患者が26％、NYHA心機能分類ではII度70％の背景であった。β遮断薬は94％、RAS系阻害薬も90％超（ARNIを含む）、MRAは74％で、SGLT2阻害薬はVICTORIA試験時代は投与率が低かったため、全体で34％であった。ICDは31％に入っていた。主要評価項目の心血管死または心不全入院は、ベルイシグアト群で低く（HR：0.91、95％CI：0.85～0.98）、心血管死・全体および初回心不全入院・全死亡の副次評価項目もベルイシグアト群でリスクを低下させた。治療効果は、ベースラインのNT-proBNPが低いほど大きく認められた。　この結果から、どのような患者がベルイシグアトの好適例となるかを考察する。心不全増悪や過去の心不全入院歴があってもなくてもGDMTが処方されたうえでも、HFrEFにとどまり、NYHA II度以上の症状があり、NT-proBNPが600pg/mLを超える患者は、心血管死または心不全入院の発生率がプラセボでも0.21/年であり、ベルイシグアトの投与対象となりうる患者と考えられる。したがって、外来通院中でも直近の悪化歴がなかったとしても、外来で入院していない＝「安定している」とは考えず、BNP/NT-proBNPや症状の出現や増悪に注意しながら、常にGDMTの最適化や治療の見直しを行いつつ、上に記したようにHFrEFでNYHA II度以上の症状があり、NT-proBNPが600pg/mLを超える事態は、心不全診療において要注意のフェーズと考えられる。

　10年ほど前までは、β遮断薬は心筋梗塞発症後の再発予防と生命予後改善薬の標準治療薬の代表格として位置付けられており、その処方が行われていない場合には、その医療機関や担当医師がEvidence Based-Medicineを順守していないとみなされていた時代が長く続いた。しかし近年、急性心筋梗塞後の治療は、PCIによる血行再建術が普及し、アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬処方が必須となり、また高脂血症治療薬による厳格なコレステロール管理がなされるようになるなど、その状況は大きく変わった。　そのような時代の変遷の中で、β遮断薬は心筋梗塞後に必須の治療薬として残存しているのか。その問題に関しては、REDUCE-AMI試験（スウェーデン）では不要、ABYSS試験（フランス）では中止すべきではない、と異なった結論の臨床試験結果が発表されている。今回もまったく正反対の2つの大規模臨床試験結果が、NEJM誌8月30日号に並んで発表された。その2つの試験について対比させながら、コメントを試みる。　スペインとイタリアという南欧を代表する国から発表されたREBOOT-CNIC試験は、左室EFが40％以上の急性心筋梗塞8,438例をβ遮断薬を使用する群と使用しない群にランダム化して、3.7年追跡したオープン臨床試験である。主要エンドポイントである総死亡、心筋梗塞再発、心不全入院の発生率は、β遮断薬使用群22.5件（1,000 patient-years）、非使用群21.7件で、ハザード比（HR）は1.04（95％信頼区間［CI］：0.89～1.22）と両群に有意差は認められなかった。注目すべきは、両群共に対象者の約82％が完全血行再建を受けているということである。　一方、β遮断薬は今でも有効であるという結論を示したノルウェーのBETAMI-DANBLOCK試験を見てみよう。　本試験も、EF40％以上の心筋梗塞5,574例をβ遮断薬使用群と非使用群にランダム化してオープンラベルで3.5年追跡した試験である。　結果は、主要エンドポイントである総死亡、心筋梗塞再発、血行再建、脳梗塞、心不全、致死的心室性期外収縮の総合は、β遮断薬使用群14.2％、非使用群16.3％で、HRが0.85（95％CI：0.75～0.98、p＝0.03）であり、β遮断薬使用群で有意に少なかったという結論であった。本試験でも両群共に約92％がPCIによる血行再建術を受けており、抗血小板薬も両群の約90％が処方されていた。　そこで両試験の結果をまとめてみたのが以下の表である。 　以上をまとめると、心機能低下例では有効の可能性はあるがが、心不全のない例では血行再建が完全、かつ、脂質や血圧管理などが良好であれば必要はないかもしれない。しかし、すでにβ遮断薬を継続している症例では中止すべきではないであろう。