生命機能を担うタンパク質の構造と機能はDNA配列により規定される。細胞におけるタンパク質の産生はDNA配列に基づいたRNAの配列の影響を受ける。分子生物学の黎明期に医学教育を受けた筆者には、ゲノム編集などのDNAを標的とする治療の論理を理解できても、低分子干渉RNAを薬にするとは想像したこともなかった。本研究は生命体に関する分子生物学的研究の進展が新規技術による革新的治療法を生み出す可能性を示唆した画期的研究である。心筋梗塞の発症とLDLコレステロールの関係が深いことは広く知られている。スタチン、PCSK9阻害薬などLDLコレステロールを十分に低下させる治療は広く普及した。それでも冠動脈疾患の再発を完全に予防できているわけではない。本研究では冠動脈疾患のリスク因子としてLDLコレステロールよりも複雑なリポ蛋白(a)を治療標的とした。

血栓症を専門とする医師として最も困難な臨床病態の一つが妊婦・産婦の静脈血栓症である。高齢者の心筋梗塞であれば死亡などの合併症を起こしても納得しやすい。多くの妊婦が安全に出産するなかで自分の家族が静脈血栓症に凶変すれば家族としては納得できない。血栓性素因などが同定されたら、血栓予防を行うことになる。数ヵ月の妊娠期間内、継続的に血栓予防を行うためにはどうしたらいいだろうか？経口抗凝固薬として長年のデータの蓄積のあるワルファリンは胎盤を通過する。催奇形性もあるため器官形成期には使用できない。選択的トロンビン、Xa阻害薬は心房細動の脳卒中予防などに広く使用されているが、妊婦への使用経験は少ない。低分子として胎盤を通過すれば胎児への影響も懸念される。

高血圧合併症を予防するためには、降圧薬の服薬は朝と夕のどちらがよいか？ このテーマは高血圧患者を診療する医師にとってぜひ知りたい情報であろう。本研究はその問題に本格的に取り組んだ大規模臨床試験である。夕方服用のほうが朝服用よりも心血管合併症効果に、より有効であったとの報告もあるが、いずれも小規模だったり、方法論に問題があったりするなどで本格的大規模臨床試験による決着が望まれていた。その課題にあえて取り組んだ点では評価できる。しかし、プロトコールに大きな欠陥があるのは否めない。

日本人のがんの中で罹患者数が最も多く、死亡者数でも胃がんを抜いて肺がんに次いで第2位となっている大腸がんの集団検診における大腸内視鏡検査（CS）の有用性を検討するために、欧州4ヵ国において施行された国際的多施設共同の無作為化比較試験（RCT）の結果がNEJM誌に発表された。一般住民を対象としたRCTの結果、CSを勧奨された群（勧奨群）は通常診療群に比べて、10年以上追跡調査した後の大腸がん発症リスクがわずかに低下するものの大腸がんによる死亡リスクには差がなく、一見すると日本の常識からは考えにくい成績である。ただし、実際にCSを受けたのは勧奨群のうち42％のみであるが、勧奨者全員が実際にCSを受けた場合の効果を推定する調整分析では、大腸がんのリスクは1.22％から0.84％に、大腸がん関連死のリスクは0.30％から0.15％に減少することが追記されており、リスク低下のためにはCS受診率が重要であることが示されている。

　妊娠高血圧症候群は母児ともにadverse pregnancy outcomeの合併が多く、死亡率も高い代表的な妊娠合併症である。その影響は周産期のみならず出産後長期的な健康にも及び、妊娠高血圧症候群に罹患した女性では、将来高血圧や糖尿病などの生活習慣病や脳心血管病のリスクが高い。またその児においても、メタボリック症候群や免疫系の異常、精神神経疾患のリスクが高いことが報告されている。しかし児の出生後長期的な全死亡についてはほとんど報告がなかった。

1型糖尿病患者のβ細胞機能は診断時に完全に廃絶しているわけではなく、診断後次第に低下していくことが知られている。この進行性β細胞機能不全のメカニズムは明らかではないが、自己免疫および糖毒性glucose toxicityの2つが関与していると考えられている。1型糖尿病診断直後からの抗TNF-α抗体ゴリムマブの投与により、β細胞機能不全の進行が抑制されることが報告されている。糖毒性については、高血糖に起因する細胞内酸化ストレスなどを介してβ細胞機能不全が進行するため、診断直後からの厳格な血糖管理がその進行を抑制するために有効である、と考えられてきた。しかしこの考えを支持するエビデンスは実は十分ではない。いくつかの介入試験がこれまでに報告されているが、その結果はcontroversialである。そこで本試験ではHybrid closed loop（HCL）を用いた厳格な血糖コントロールが、診断直後の1型糖尿病患者における進行性β細胞機能不全を抑制するか否かを検討した。

心房細動は心筋組織の「線維化」にその根本原因があるとされている。実はどこの臓器でも加齢と線維化の進行は表裏一体であり、心臓の場合、その典型的な表現型が心房細動であるという言い方もできる。線維化が進んだ心房では、洞房結節からの信号が線維組織に邪魔されたり、ほかの場所からの信号が混ざったりして、その結果小さな不規則なリエントリー回路が形成される。加えて、線維化が進んだ心臓は急速に大きくなっていき（リモデリング）、余計に伝導が房室結節に伝わりにくくなり、さらに心房細動が起きやすくなる。

転移性腎細胞がんに対する標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬やチロシンキナーゼ阻害薬の併用療法である。抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブもまた、その有効性が期待される薬剤であるが、本研究は28ヵ国215施設において、外科的切除後に再発リスクの高い腎細胞がん患者を対象に、アテゾリズマブ補助療法の有効性を検討した第III相無作為化プラセボ対照二重盲検試験である（IMmotion010試験）。主要評価項目はDFS。

GRADE試験は著者らが述べているように比較効果研究（comparative effectiveness research）である。糖尿病治療薬については2008年の米国FDAのrecommendation以来、新規に開発される薬物については治験段階から心血管イベントに対する影響が検討されている。これらの成果として、近年はGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の臓器保護効果が検証された。しかし、これらはプラセボを対照とした試験が多く、必ずしも数多くある治療薬の中でどれがよいかを示すものではなく、また、それを目的として行われたわけでもない。

重症大動脈弁狭窄症（AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、低侵襲かつ有効な治療のためAS単独手術患者に関して標準的な医療となった。しかし周術期脳卒中の合併率は、最近の治療技術、デバイスの進歩によってある程度低下してきたものの依然として1～2％で発生している1）。脳卒中の合併率は外科手術と同等であるが、この脳卒中の問題が克服されればASの治療としてTAVRは外科手術に対して圧倒的に安全となる。本論文は北米、欧州、オーストラリアの51施設で行われたtransfemoral TAVR施行時の脳保護デバイス（cerebral embolic protection＝CEP）の有効性を検証するメーカースポンサーの前向きランダマイズスタディである2）。3,000例のASを登録して行われたが、2,100例の登録終了時点で中間解析が行われ、脳卒中の合併率がCEP群2.2％、対照群2.4％であったため、サンプルサイズは予定された3,000例と決定された。主要エンドポイントは72時間以内の脳卒中の発生率で、CEP群2％、対照群4％の脳卒中合併率で90％の検出力で計算された。CEP群の94.4％でこのデバイス留置に成功し、デバイスに起因する合併症は1例（0.1％）のみで安全に施行できることが示された。しかし結果としては対照群2.9％に対しCEP群2.3％と残念ながら脳保護デバイスの有効性を証明することはできなかった（p＝0.3）。死亡率、TIA、せん妄、急性腎障害も差がなかったが、modified Rankin Scale 2点以上の後遺症を残す脳卒中だけはCEP群0.5％、対照群1.3％と有意に脳保護デバイスを使用した群で少なくなった。サブグループ解析では人工弁のタイプや局所麻酔、前拡張や後拡張の有無などすべての要素でCEPの優位性を示す患者群を同定することができなかった。

本論文は、COVID-19に対するモデルナ製のオミクロン株対応2価ブースターワクチン（オミクロン株対応2価ワクチン［BA.1］）の安全性と免疫原性の評価の中間解析結果を示している。新型コロナウイルスワクチンは、当初、野生株（従来株）に対して高い感染予防効果、発症予防効果、重症化予防効果が示されていた（Baden LR, et al. N Engl J Med. 2021;384:403-416.）。しかし、デルタ株が流行した時期には新型コロナウイルス感染症の感染予防効果や発症予防効果は減衰することも指摘されるようになった（Andrews N, et al. N Engl J Med. 2022;386:1532-1546.）。その後、オミクロン株の流行下では、ワクチンの効果は比較的短期間で減衰し、また効果も低下していることが示されていた。変異株に対する戦略としては、株に対応したワクチンの作成が行われ、ベータ株対応の2価ワクチンの使用では、従来のワクチンに比較して複数の変異体に対して一貫して高い中和抗体応答とスパイク結合応答を誘導することが報告されていた（Chalkias S, et al. Nat Med. 2022 Oct 6. [Epub ahead of print]）。

1型糖尿病の治療において、一般にインスリン頻回注射療法あるいはインスリンポンプ療法が用いられる。これまでCGM（持続血糖モニター）を用いたインスリンポンプ療法とオープンソースのAID（自動インスリン送達）システムの効果について比較した試験はなかった。今回ニュージーランドの施設において実施された、オープンソースAIDシステムとセンサー付きインスリンポンプ療法（SAPT）システムの安全性および有効性を比較する初の多施設ランダム化比較試験（CREATE試験）の結果が報告された1）。AIDシステムとは、CGMを搭載したインスリンポンプ療法（SAPT）に、インスリン送達を自動的に調整して血糖値を目標範囲内に維持するアルゴリズムを組み合わせた方法である。そして企業が開発し非公開のアルゴリズムを用いる商用AIDシステムとは異なり、糖尿病患者らが開発・公開し修正を重ねてきたアルゴリズムを用いるシステムをオープンソースAIDシステムと呼んでいる。

大腸がんの発生は国により多少の差はあるが世界中で日増しに大きな問題となっており、その原因として超加工食品を大きく取り上げている。超加工食品の分類には、ブラジル・サンパウロ大学の公衆衛生メンバーが提唱したNOVA分類（1～4）が通常用いられている。食品加工に伴う加熱処理、保存性の向上のための塩、砂糖やその他食品添加物、加工処理に伴う有害生成物、自然食品に含まれる抗酸化物質等の喪失等が発がん機序に深く関与していると推測されているが、十分に解明されているとはいえない。

糖尿病患者の4人に1人に合併しうる糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、QOLに大きな影響を及ぼし、海外の多くのガイドラインでは、アミトリプチリン（A）、デュロキセチン（D）、プレガバリン（P）、ガバペンチン（G）が第一選択となっており、日本においても同様である。これらの推奨は、システマティックレビューからのエビデンスの強さでなされ、単剤としてデュロキセチンが中等度の推奨、アミトリプチリンおよびプレガバリンが低い推奨とされている。ただし、最適な薬剤あるいは併用すべきかについてのある程度の規模の比較試験は行われていなかった。そのような背景の中、DPNPに対する単剤および併用療法の有効性について、多施設共同無作為化二重盲検クロスオーバー試験、OPTION-DMが報告され、検討されたどの治療方針でも鎮痛効果は同等であり、併用療法の鎮痛効果は単剤療法を継続した患者より大きいことが示された。

治療抵抗性高血圧に対する治療法としてカテーテル腎除神経術が提唱され、いくつかの臨床研究で有効性の検証が行われてきたが、その代表的な研究として米国のSYMPLICITY HTNシリーズと欧州、オーストラリアのSPYRAL HTN-ON MED研究シリーズがある。いずれもラジオ波による焼灼であるが、他に超音波で焼灼するRADIAN-HTN SOLO研究もある。これらの試験では、焼灼方法の違いのほかに、治療抵抗性の定義の違いや対照の置き方などの違いがある。2014年に発表されたSYMPLICITY HTN-3研究では、治療6ヵ月の成績では診察室血圧、24時間血圧ともにシャム治療群との間の降圧度の差を認めることができなかった。SYMPLICITY HTN-3試験の参入基準は3剤以上の降圧薬を服用していてもなお、診察室収縮期血圧160mmHg以上、24時間血圧135mmHgの治療抵抗性の高血圧症例である。本論文は観察期間をさらに延長して長期的有効性と有害事象について検討したものである。当初、参入資格を満たした535例を腎除神経治療群364例（68％）、シャム対照群171例（32％）にランダム化されたが、試験開始後6ヵ月の時点でシャム治療群に割り当てられた症例の中で、なお、治療抵抗性の基準を満たす例は腎除神経治療に切り替えてクロスオーバ群として腎除神経群に追加解析した。

各所で「人工知能」が話題になる。『鉄腕アトム』のように人間と会話できる「人工知能」ができれば素晴らしい。しかし、現在のニューラルネットワークによる「人工知能」は人間の脳とは異なる。ヒトの脳には「直感」という優れた能力があり、コンピューターは真似できない。また、コンピューターは単純な四則演算しかできないが、疲労せず、同じことを長期間繰り返せる。今の、しょぼい「人工知能」でも、結構診療の助けにはなる。心電図を画像と理解しているヒトが多いと思う。実態は2 m/秒ごとに計測した電位の集積である。1枚の心電図には1誘導について1万くらいの電位の情報がある。1万次元の時系列計測情報として「ビッグデータ」ともいえる。この入力の「ビッグデータ」と診断Yes/No、未来イベントY/Nなど、定量的相関関係を見出すプロセスを「人工知能」と呼んでいる。知能といっても、革新的コンセプトを生み出すわけではない。単純に多次元情報と1次元アウトカムの定量的相関関係を見出す数学的プロセスに過ぎない。

医師は目の前の患者の予後の改善に努力する。10年以上の長いスパンで考えることはない。未来を見通して、将来増える疾患への対応を考えるのは製薬企業なのであろうか？ヘパリンは分子量の異なる各種分子の混合物である。吸収、代謝にばらつきがある。静脈投与と容量調節が必須である。低分子成分を抽出すると吸収、代謝が均一な「低分子ヘパリン」を作ることができる。均質な低分子なので「皮下注可能」、「容量調節不要」との利点がある。個別の患者による家庭での自己皮下注の可能性も開ける。静脈血栓の予防、治療のために日本でもフラグミンなどの適応を拡大しておく選択はあったが、選択してこなかった。

高齢者においては、年齢と共にポリファーマシーが増加し、薬物有害事象や転倒のリスクが増加するだけではなく、認知機能や生活の質の低下、独居などが誘因となり、服薬アドヒアランスが低下することも問題になっている。服薬アドヒアランスの低下した患者においては、処方の単純化、合剤による服薬数の減少などが有効であるとされており、家族や訪問介護者などを介し服薬アドヒアランスを改善させることが可能になるとされている。

第3世代植込型LVADのHeartMate 3（完全磁気浮上遠心ポンプ、HM 3）と第2世代のHeartMate II（軸流ポンプ、HM II）とのRCT比較試験（MOMENTUM 3）の2年の治療成績が2019年に報告された。結果、（1）ポンプ交換の必要度が低い（2.7％ vs.14.3％）、（2）後遺症のある脳卒中や再手術（ポンプ摘出またはポンプ交換）を伴わない2年生存の複合結果（Composit Outcome）においてHM 3群の優位性（76.9％ vs.64.8％）が示された。本論文では、MOMENTUM 3の延長研究として5年の治療成績が報告された。2年終了の時点でLVAD治療が継続されていたHM 3群289症例とHM II群247症例のうち、477例（HM 3：258例、HM II：219例）を対象として5年まで経過観察された。5年終了時の複合結果、すなわち（1）心臓移植、（2）心機能回復によるLVAD離脱、および（3）後遺症のある脳卒中や再手術を伴わない5年生存率においてHM 3群の優位性（54.0％ vs.29.7％）が示され、MOMENTUM 3全体の5年生存率もHM 3群の優位性（58.4％ vs.43.7％）が示された。合併症の中の重大合併症率（events/patient-years）は、脳卒中（0.050 vs.0.136）、出血（0.430 vs.0.765）、ポンプ血栓（0.010 vs.0.108）でHM 3群が有意に少なかった。完全磁気浮上遠心ポンプであるHM 3は当初からポンプ血栓症の合併頻度が少ないことは予測されており、複合結果は2年の成績も5年の成績もこの傾向は変わっていない。ポンプ血栓に関連した合併症は確実に治療成績を低下させ患者のQOLを低下させる。とくに、長期の良好なLVAD補助が必要とされるDT（destination therapy）において重大合併症が少ないことは重要である。また、重大合併症の減少は再入院率を下げ、植込型LVAD治療の費用対効果を改善する。下図に2022年5月27日までの日本のHM IIおよびHM 3の治療成績を示す。現時点でHM 3群の成績は2年生存率（94.1％）までしか出ていないがHM II群（92.8％）よりやや良好な傾向がみられる。一般的に欧米より良好な植込型LVAD治療成績が達成されている日本の状況を鑑みれば、日本のHM 3の5年生存率はMOMENTUM 3で示された治療成績を上回ることが期待される。また、MOMENTUM 3を含め第3世代磁気浮上植込型LVADが世界で素晴らしい治療成績を上げていることから、日本が開発した磁気浮上植込型LVADであるDuraHeart（テルモ社）の臨床開発を推進した一人として、筆者は次世代植込型LVADとして小型化されたDuraHeart IIが製品化に至らなかったことは残念でならない。

糖尿病性末梢神経障害DPN（diabetic peripheral neuropathy）は無症状のことが多く、さらに網膜症に対する眼底撮影、腎症に対する尿アルブミンのような客観的診断検査がないため見逃されていることが少なくない。しかしDPNの中でも糖尿病性末梢神経障害性疼痛DPNP（diabetic peripheral neuropathic pain）は疼痛という自覚症状があるため診断は比較的容易である。不眠などにより患者のQOLを著しく低下させる場合もあるので治療が必要となるが、疼痛コントロールに難渋することが少なくない。多くのガイドラインでは三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（以下A）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬SNRIであるデュロキセチン（以下D）、電位依存性カルシウムチャネルα2δリガンドのガバペンチノイドに分類されるプレガバリン（以下P）およびガバペンチン（以下G）の4剤が有効性のある薬剤として推奨されている。疼痛をコントロールするためには十分量の薬剤を投与する必要があるが、実際にはそれぞれの薬剤の持つ特有の副作用で増量が困難となり、中断や他の薬剤の併用を必要とすることが多い。ちなみにわが国での神経障害性疼痛に対する最大投与量は、A 150mg、D 60mg、P 600mgとなっている。GはPと同様の作用機序であるが、添付文書上は抗てんかん薬としての適応のみであり神経障害性疼痛に対する保険適応はない。しかし社会保険診療報酬支払基金では最大投与量2,400mgまで認めているという不思議な状況である。