米国食品医薬品局（FDA）は、新型コロナウイルスワクチンAd26.COV2.S（ヤンセン/ジョンソン・エンド・ジョンソン）接種後のギラン・バレー症候群（GBS）に懸念を表明しているが、2021年7月までに全米で報告された130例を分析している。平均年齢は56歳、65歳未満が86％、男性が60％であった。ワクチン接種後GBS発症までの平均日数は13日、93％は重症、死亡は1例であった。これはワクチン接種10万回に1件発症する計算になる。期待値に対する観察値の比率は4.18であり、ワクチン接種によりGBSの発症リスクは4倍以上に高まることになり、年間10万人当たり6.36例発症すると推計される。このように、ワクチン接種後の発症率は低いものの、発症リスクは有意に高まることから、本ワクチン接種には安全性に懸念を持たざるを得ないと結論している。ただし、本研究は受動登録システムによる診療記録の分析であり、GBSの確定診断も確立する必要があることを課題として挙げている。

ファイザー社製のCOVID-19ワクチンのリアルワールドにおける有効性を評価した後ろ向きコホート研究がLancet誌に報告された。ワクチンの有効性は6ヵ月間持続するのか、デルタ変異株に対しても予防効果はあるのか、といった疑問に対する1つの答えを提示している。ワクチンのSARS-CoV-2感染に対する有効性は73％（95％信頼区間[CI]：72～74）だったが、ワクチン接種1ヵ月後と5ヵ月後を比べると、88％（同：86～89）から47％（同：43～51）に低下した。この現象はデルタ株、非デルタ株ともに認めており、ワクチンの感染予防効果は変異株の種類にかかわらず、経時的に低下することが示された。

FDAが第II相の結果で迅速承認した抗がん剤を対象に、承認後の第III相試験で有効性が立証できなかった18件を調べたものです。第II相試験で代替エンドポイントの腫瘍縮小効果は有効であったのに、第III相試験の延命効果は有効でなかった事例が2016年から2020年の間に18件もあったのです。18件のそうした事例のうち、製薬企業が自主的に取り下げたのは11件、FDAが取り下げを命令したのが1件、残る6件は取り下げなかったというのです。日本での承認が初の抗がん剤、オプジーボは皆さんご存じでしょう。肝がんへの適応拡大を目指していましたが、第II相までの試験結果で2017年にFDAは迅速承認しました。承認後に行われた第III相試験で延命効果は有意に優れなかったことを受け、2021年4月にFDAの諮問委員会が開かれました。そこの投票で5：4と不支持が勝ったため、開発企業のBMSは自主的に承認を取り下げたようです。

現在全国あちこちで心肺蘇生法の講習が行われている。可及的速やかに、最低限の動脈血流を維持することが生命予後に重大な影響を与えると考えられ、実際各方面から支持されているからである。ここで注意しなければならないのは、なぜ最低限の血流を保つことが重要であるかである。それは心肺系の機能維持のためではない。脳神経系の機能の維持が最大の目的なのである。脳は10～15秒間虚血が続くだけで重大な損傷を受ける。これに対して心筋は10～15分の虚血に晒されても、損傷は受けるものの回復が可能である。であるならば、心肺蘇生から回復した人の最大の予後規定因子は中枢神経系の損傷の程度であるはずである。本studyはこの事実を対象を広く取って最終的に証明してみせたものである。

抗うつ薬をいつまで内服すればよいのかという質問をよく受ける。世間的には「ずっと内服させるなんて論外だ、精神科医よ、さっさと減量・中止させよ」という声が大きいと思う。ところが現実はそう単純ではない。それを説明しよう。うつ病エピソードで、恐る恐る、あるいは半信半疑で精神科の外来を初診した患者さんがいるとする。『うつ病ですよ、薬物治療をしたほうがいいですよ』と言うと、最初は「薬は嫌だなあ」とか「どうしても飲んだほうがいいですか？」という姿勢の方も多い。治療が順調に進むと、会社に復帰し、さまざまな症状が良くなって、本人も自信を取り戻す。また医師ともなじみの関係になってきて、外来で冗談の1つも言うようになる。月日がたち、医師の側が『ではそろそろ減量して中止しましょう』と言うと、「それはよかった」と喜ぶ人と、「でも再発は嫌だなあ、あんな体験は絶対に嫌だ、ずっと薬飲んじゃだめですか」という人がいる。

MASTER DAPT試験は、テルモ製のUltimasterステントを留置後に、高出血リスク患者における最適な抗血小板療法を検証した試験である。2021年欧州心臓病学会での発表と同時にNew England Journal of Medicine誌に論文が公表されるという快挙を達成した。日本発のステントを用いた研究であり、日本人医師としては悪い気はしないというか、爽快感もあるのが率直な感想である。このMASTER DAPT試験は、ステント留置から1ヵ月が経過した時点でDAPTから単剤治療に変更する群（短縮群）と、さらに最低2ヵ月以上DAPTを継続する群（継続群）にランダマイズし、割り付けから335日経過時点で両群の安全性と有効性を以下の3つの項目で評価している。

　前方循環系の主幹脳動脈閉塞による急性脳梗塞に対して、ステントリトリーバーと吸引カテーテルの併用をステントリトリーバーのみと比較した無作為化比較試験（ASTER2試験）がフランスで行われた。1次評価項目であった血管内治療終了後の完全またはほぼ完全な再開通率は両群間で有意差がなかったが、2次評価項目のうち、すべての程度の再開通率と、初回割り付け終了後のみの完全またはほぼ完全な再開通率は併用群で有意に高かった。1次評価項目に有意差がなかったのは試験の検出力不足に起因したと考察している。大型のフィブリン血栓はどちらかの治療のみで除去することは困難であり、両者の併用がより有効であろうと考えられている。今後は検出力を高めるため、さらに大規模な臨床試験が必要であろう。また、対象となる血栓の選択も重要と思われる。さらに、血栓除去デバイスの進歩とともに再開通率は飛躍的に向上したことから、今後の吸引カテーテルの機器の進歩にも期待したい。

Mobile stroke unit（移動式脳卒中ユニット、MSU）は、医療スタッフとCTを搭載した救急車であり、救急隊による標準的な管理（EMS）よりも血栓溶解薬（t-PA）を早く投与できる可能性がある。米国で行われたBEST-MSU試験は、発症後4.5時間以内の脳梗塞患者に週ごとのMSUとEMSの管理を交互に行い、転帰を比較している。登録された1,515例中1,047例がt-PA治療が適格と判断され、617例がMSU、430例がEMSによる治療を受けた。重み付けした修正ランキンスケールスコアで判定された90日後の転帰は、MSU群で有意に良好であった。試験の性格上、無作為化二重盲検比較試験ではないという限界はあるが、MSUの導入拡大を後押しする結果である。

無症候性の高度頸動脈狭窄を有する患者に対する頸動脈ステント留置術（CAS）あるいは頸動脈内膜剥離術（CEA）はいずれも有効で、長期の脳卒中リスクを低減させる。しかしながら最近の全国規模のレジストリデータによると、いずれも後遺障害を伴う脳卒中や死亡について、1％程度の手技に関連するリスクを引き起こす。両者の長期的な予防効果を比較するためには、大規模な無作為化試験によるエビデンスが求められていた。ACST-2試験は、インターベンションを要する無症候性の高度頸動脈狭窄を有する患者を対象とした、CASとCEAに関する国際的な多施設無作為化比較試験であり、他の関連するすべての試験に通用する。被験者は、片側性または両側性に高度頸動脈狭窄があり、医師・患者共に頸動脈治療の施行に同意していた場合に適格とされたが、治療法は選択できなかった。被験者は無作為にCAS群またはCEA群に割り付けられ、1ヵ月後、その後は毎年の追跡を平均5年間受けた。術後30日以内に発生したイベントを、手技関連イベントとし、ITT集団を対象にテーブル解析による手技関連ハザードなどの解析を行った。手技非関連脳卒中については、Kaplan-Meier法やlog-rank検定法を用いて解析した。

SURPASS-3はデュアルGIP/GLP-1受容体作動薬tirzepatideの臨床開発プログラムSURPASS seriesの一つであり、基礎インスリンであるデグルデクとのhead-to-head試験である。2018年にADA/EASDの血糖管理アルゴリズムがGLP-1受容体作動薬を最初に投与すべき注射薬として推奨するまでは、経口血糖降下薬のみで目標とする血糖コントロールが達成できない場合には基礎インスリンの投与がgold standardであった。特に持効型インスリンであるグラルギンの登場後は、BOT（basal-supported oral therapy）として広く一般臨床でも用いられるようになっている。

心血管イベントを抑制するうえで、高血圧を速やかに改善し、確実に目標血圧レベルまで到達することが重要である。わが国の日常臨床で行われている1剤ずつ増量していく方法では、目標血圧レベルへの到達に時間を要する場合があり、その間の心血管イベントリスク増加が問題になっている。近年、降圧薬の合剤が広く使用されるようになり、降圧薬の第2、第3の選択枝として、ポリファーマシーの改善の目的で臨床応用されている。わが国では3剤合剤も使用可能であるが、その使用法に厳しい制限がされており、臨床の現場で使用するうえで困難を感じる場合も多い。

食塩の過剰摂取が高血圧の原因の1つであり、日本高血圧治療ガイドライン2019においてもDASH食などの研究に基づいて食塩6g/日、カリウムやマグネシウムを含む野菜や果物を食べることが推奨されている。しかし、日本人の食塩の摂取量はその2倍近くあり、高血圧患者における食事療法は困難を要する。本研究は中国のへき地において、高血圧を有し脳卒中既往もしくは年齢60歳以上であった対象者に対して（平均年齢65歳程度、BMI 25弱）、代用塩（75％の塩化ナトリウムと25％の塩化カリウム）を使用した地域と通常の食塩を使用した地域に無作為割り付けし、平均4.74年間追跡し、総死亡、心血管死亡、脳卒中発症、非致死性急性冠症候群発症のすべてのイベントにおいて、代用塩を使用した対象者において通常の塩を使用した対象者よりも有意に少なかったことを報告した。本研究において、割り付け群が研究対象者にオープンにされた効果の影響も否定できないが、降圧効果によって心血管イベントのみならず総死亡まで有意に低下していることは驚きであった。オーストラリアの研究費を用いて中国のへき地で研究が行われてはいるが、塩分摂取量が多いアジア人でイベント抑制効果が認められており、わが国においても代用塩の普及が進む可能性がある。代用物として塩化カリウムが使用されており、高齢化の進むわが国では腎機能低下者における高カリウム血症による突然死の増加が危惧されるが、本研究においては有意な突然死の増加は認められなかった。

心・腎臓障害の一因としてミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰発現が知られている。MR拮抗薬（MRA）が心血管系イベントを抑制し、生命予後を改善するとのエビデンスは、RALES（1999年、スピロノラクトン）やEPHESUS（2003年、エプレレノン）において示されている。そのため、実臨床においてもMRAは慢性心不全や高血圧症に標準的治療として適応症をとっている。2型糖尿病は、長期に観察すると高頻度（約40％）に腎障害（Diabetic Kidney Disease：DKD）を合併し、生命予後を規定する。DKDに対しては、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬が第一選択であるが、この根拠はLewis研究、MARVAL、RENAAL、IDNT、IRMA2など、多くの検証により裏付けされている。

心房細動患者には心原性脳梗塞の予防のための抗凝固療法を適切に導入することが大事である。近年経皮的左心耳閉鎖術はワルファリン内服とほぼ同等の臨床効果が報告され、保険適応となった。一方、外科的な左心耳閉鎖術、切除術は単独で行われることは少ないが、よく他の弁膜症や冠動脈疾患の心臓手術に伴い行われる。本LAAOS IIIは既知の心房細動患者が心臓手術を受ける際、左心耳閉鎖術を追加することの意義をランダム化比較試験で検討した。術後通常診療を継続中の脳梗塞や全身性塞栓症が1次エンドポイントである。大動脈クランプ時間、人工心肺時間や術中、術後の出血量は両群間で有意な差を認めなかった。

医学の世界では、ランダム化比較試験による仮説検証はエビデンスレベルが高いとされた。世界からランダムに対象症例が抽出され、バイアスなく無作為に各治療に割り付けることができれば、仮説検証ランダム化比較試験の結果には科学的価値が高いといえる。しかし、現実的には世界の症例の一部がランダム化比較試験の対象例として選択され、世界から完全に無作為に抽出されているとは言い難い。電子カルテの使用が一般的になり、医療データのデジタル化は進んでいる。クラウド上にて電子カルテの情報を共有できれば、現在のランダム化比較試験のように特定の症例を抽出するプロセスを排除できる。世界のすべての症例のデータが利用可能な世界では、真の意味でのdata driven scienceの世界ができると思う。英国は医療データベース化の進んだ国の一つである。本研究を見ると、database化が進んだ世界では、大規模データを用いて臨床的仮説を精度高く提案できることがわかる。

1回目のワクチン接種（priming）と異なったワクチンを2回目に接種（booster）する方法は異種ワクチン混在接種（heterologous prime-boost vaccination）と呼称されるが、論評者らはハイブリッド・ワクチン接種と定義し、以前の論評でそれまでの論文を紹介した（山口, 田中. CareNet論評-1429）。しかしながら、その時の論評で取り上げることができなかった重要な論文がその後に出版された（Liu X, et al. Lancet. 2021;398:856-869.）。本論評では、Liu氏らの論文に焦点を絞りハイブリッド・ワクチンの臨床的意義について再考する。

本論評では、遺伝子組み換えIgG monoclonal抗体治療の基礎をなす回復期血漿治療の変遷を考慮しながらmonoclonal抗体治療の臨床的意義について考察する。長年、インフルエンザ肺炎に対して古典的回復期血漿治療が施行されてきた。また、2002～03年のSARSに対しても回復期血漿治療が試みられたが満足いく結果が得られず、抗体依存感染増強（ADE：antibody-dependent enhancement of infection）を呈した症例が少なからず存在した。新型コロナに対しても回復期血漿治療が試行錯誤されたが、今年になって発表された2つの論文は新型コロナに対する回復期血漿治療が無効、あるいは、逆に、病態を悪化させる可能性があることを指摘した。

COVID-19の小児例は成人例に比べ症例数も少なく、ほとんどが無症状や軽症例であることがわかっている。COVID-19の臨床像を小児も含めた年齢層別に検討したイタリアからの報告では入院率、重症例の割合は年齢を重ねるごとに増加し、無症状例や軽症例は年齢とともに減少していた。3,836例の小児例の解析では約40％が無症状であり、ごく軽症や軽症を含めると95％以上という結果であった。ここで報告されている4例の小児死亡例は全例が6歳以下で、心血管系や悪性腫瘍の基礎疾患を併存している症例のみであり、新型コロナウイルスが原因とは考えられていなかった（Bellino S, et al. Pediatrics. 2020;146:e2020009399. ）。本邦でも国立成育医療研究センターと国立国際医療研究センターの共同研究『COVID-19 Registry Japan（COVIREGI-JP）』を利用したCOVID-19の小児例が報告されている（Shoji K, et al. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 Sep 6. ［Epub ahead of print］）。1,038例の18歳未満のCOVID-19例では約30％が無症状であり、症状を認めた730例のうち酸素投与まで必要となってしまう小児は15例（2.1％）であったとの報告である。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ではエビデンスの乏しかった2020年初頭からサイトカインストームによる影響がいわれていたことや、COVID-19の重症例のCT所見では気管支拡張を伴うびまん性すりガラス陰影、いわゆるDAD（diffuse alveolar damage）パターンを呈していたことから実臨床ではステロイドによる加療を行っていた。2020年7月に英国から報告された大規模多施設ランダム化オープンラベル試験である『RECOVERY試験』のpreliminary reportが報告されてからCOVID-19の治療として適切にステロイド治療が使用されることとなった。『RECOVERY試験』では、デキサメタゾン6mgを10日間投与した群が標準治療群と比較して試験登録後28日での死亡率を有意に減少（21.6％ vs.24.6％）させた（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704. ）。とくに人工呼吸管理を要した症例でデキサメタゾン投与群の死亡率が29.0％と、対照群の死亡率40.7％と比較して高い効果を認めた。ただし試験登録時に酸素を必要としなかった群では予後改善効果が認められず、実際の現場では酸素投与が必要な「中等症II」以上のCOVID-19に対して、デキサメタゾン6mgあるいは同力価のステロイド加療を行っている。

外科的に切除不能な進行・再発または転移のある食道扁平上皮がんに対して、一般的には放射線・化学療法が行われている。このうち化学療法に関しては30年前からフルオロウラシルとシスプラチン等のプラチナ製剤の併用療法（FP療法）が標準治療として用いられてきたが、最近、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1阻害薬）の登場によって大きな変化が起こりつつある。すなわち、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）やペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）など抗PD-L1阻害薬とFP療法の併用がFP療法単独に比べて、全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）を有意に延長するという研究結果が報告されている。