自己免疫性肺胞蛋白症（aPAP）は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）に対する自己抗体による進行性のサーファクタントの貯留と低酸素血症を特徴とするまれな疾患で、肺胞マクロファージがサーファクタントを除去するにはGM-CSFが必要となる。米国・シンシナティ小児病院医療センターのBruce C. Trapnell氏らIMPALA-2 Trial Investigatorsは、aPAP患者におけるmolgramostim（遺伝子組換えヒトGM-CSF吸入製剤）の有効性と安全性の評価を目的に、第III相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（IMPALA-2試験）を実施。molgramostimの1日1回吸入はプラセボに比べ肺のガス交換能を有意に改善させたことを報告した。研究の成果は、NEJM誌2025年8月21・28日合併号に掲載された。
16ヵ国で164例を登録
IMPALA-2試験は、2021年5月～2023年6月に、日本を含む16ヵ国43施設で参加者を登録し行われた（Savaraの助成を受けた）。
年齢18歳以上、血清中の抗GM-CSF自己抗体濃度の上昇と、胸部CT・肺生検・気管支肺胞洗浄液の細胞診の一致した所見に基づきaPAPの診断を受けた患者164例を対象とした。molgramostim群（300μg、1日1回、吸入）に81例、プラセボ群に83例を割り付け、48週間投与した。
主要エンドポイントは、一酸化炭素肺拡散能（DLCO）
＊1のベースラインから24週までの変化量（ヘモグロビン濃度で補正、予測値に対する割合として算出）であった。
＊1：DLCOの変化量はaPAPの重症度（サーファクタント貯留の程度）と相関する。肺線維症では、10％ポイントの変化量が臨床的に意義のある最小差（MCID）とされるが、aPAPにおけるMCIDは確立されていない。
24週時のDLCOが有意に改善
被験者の平均（±SD）年齢は、molgramostim群が50.8（±13.0）歳、プラセボ群が48.4（±12.7）歳、それぞれ37例（46％）および29例（35％）が女性であった。
主要エンドポイントであるDLCOのベースラインから24週までの最小二乗平均変化量は、プラセボ群が3.8％ポイント（95％信頼区間[CI]：1.4～6.3）であったのに対し、molgramostim群は9.8％ポイント（7.3～12.3）と有意な改善を認めた（推定群間差：6.0％ポイント［95％CI：2.5～9.4］、p＜0.001）。
また、副次エンドポイントのうち、DLCOのベースラインから48週までの最小二乗平均変化量（molgramostim群11.6％ポイントvs.プラセボ群4.7％ポイント、推定群間差：6.9％ポイント［95％CI：2.9～10.9］、p＜0.001）、St. George’s Respiratory Questionnaire total（SGRQ-T）
＊2のスコアのベースラインから24週までの変化量（－11.5点vs.－4.9点、－6.6点［－11.4～－1.8］、p＝0.007）が、molgramostim群で有意に優れた。
一方、St. George’s Respiratory Questionnaire activity（SGRQ-A）
＊2のスコアのベースラインから24週までの最小二乗平均変化量（molgramostim群－13.0点vs.プラセボ群－5.2点、推定群間差：－7.8点［95％CI：－14.1～－1.5］）には有意差はみられなかった。
＊2：SGRQ-T、SGRQ-Aとも0～100点で評価。スコアが高いほど呼吸器系の健康関連QOLが悪化。
安全性プロファイルは許容範囲内
48週間の介入期間中に発現した有害事象のほとんどは軽度または中等度で、投与中止に至った有害事象はmolgramostim群で2例、プラセボ群で1例にみられた。重篤な有害事象は、それぞれ14例（17％）および20例（24％）に発現した。
molgramostim群で10％以上に発現した有害事象は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、咳嗽、発熱、鼻咽頭炎、関節痛、頭痛、下痢であった。COVID-19（22％vs.10％）と下痢（11％vs.2％）は、プラセボ群に比べmolgramostim群で高頻度であった。
著者は、「24週の時点で、プラセボに比べmolgramostimは肺のガス交換能（DLCO）を有意に改善し、この良好な状態が48週時まで維持された」「呼吸器系の健康関連QOL（SGRQ-T）も24週時に改善した」とまとめ、「肺のガス交換能の改善と一致して、すりガラス様陰影スコアと全肺洗浄を受けた患者数が改善したことから、molgramostimによりサーファクタントの負荷が軽減したと考えられる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
