APOC3遺伝子の機能欠失型変異により血漿トリグリセライド（TG）値が低下し、虚血性血管疾患のリスクが減少することが、デンマーク・コペンハーゲン大学のAnders Berg Jorgensen氏らの検討で示された。非空腹時の血漿TG高値は虚血性心血管疾患のリスクを増大させることが知られている。APOC3遺伝子はアポリポ蛋白C3（APOC3）をコードする遺伝子で、その変異により非空腹時血漿TG値が低下するが、APOC3遺伝子変異を保因するため生涯にわたり低TG値の集団は、虚血性心血管疾患のリスクが低いか否かは、これまで明らかにされていなかった。NEJM誌2014年6月18日号掲載の報告。
約7万6,000人を34年追跡し、変異とTG値、疾患の関連を解析
研究グループは、非空腹時TG低値と虚血性心血管疾患のリスク減少との関連を検討し、次いで
APOC3遺伝子の機能欠失型変異とこれらの疾患の関連を調査した。
解析には、デンマークで行われた2つの地域住民を対象とした前向き調査（Copenhagen City Heart Study[CCHS]、Copenhagen General Population Study[CGPS]）に参加した7万5,725人（CCHS：1万333人、CGPS：6万5,392人）のデータを用いた。虚血性血管疾患は、虚血性心疾患または虚血性脳血管疾患と定義した。
フォローアップ期間中央値は34年で、この間に1万797人の被験者が虚血性血管疾患を発症し、このうち虚血性心疾患は7,557人であった。DNA検査は被験者全員で行われ、脂質検査は98％以上で実施された。
TGだけでなく、HDLコレステロールやアポリポ蛋白A1、Bも良好
虚血性血管疾患および虚血性心疾患のリスクは、ベースラインの非空腹時TG値が低下するに従って段階的に減少し、＜1.00mmol/L（90mg/dL）の被験者は≧4.00mmol/L（350mg/dL）の場合に比べ発症率が有意に低かった（虚血性血管疾患のハザード比［HR］：0.43、95％信頼区間［CI］：0.35～0.54、虚血性心疾患のHR：0.40、95％CI：0.31～0.52）。
APOC3遺伝子の3つのヘテロ接合型変異（R19X、IVS2+1G→A、A43T）が、非空腹時TG低値と実質的に関連していた（保因者260人、290人に1人の割合）。なお、CCHSの被験者の解析では、IVS2+1G→AとA43TはHDLコレステロールおよびアポリポ蛋白A1の増加とも関連していた。
これら
APOC3遺伝子のヘテロ接合性の機能欠失型変異の保因者は、
APOC3遺伝子に変異のない被験者に比べ、非空腹時TG値が平均44％（0.77mmol/L［70mg/dL］）低かった（p＜0.001）。このTG値低下率は3つの変異型でほぼ同じだった（44～48％、いずれもp＜0.001）。また、保因者は非保因者に比し、アポリポ蛋白Bが平均16％（17mg/dL）低く、HDLコレステロールが24％（0.38mmol/L［15mg/dL］）、アポリポ蛋白A1が9％（15mg/dL）高かった。
虚血性血管疾患および虚血性心疾患の発症は、ヘテロ接合型変異の保因者で有意に少なく（それぞれp＝0.009、p＝0.05）、リスク減少率はそれぞれ41％（HR：0.59、95％CI：0.41～0.86、p＝0.007）、36％（HR：0.64、95％CI：0.41～0.99、p＝0.04）であった。
著者は、「
APOC3遺伝子の機能欠失型変異は、TG値の低下および虚血性血管疾患のリスク減少と関連する」と結論し、「
APOC3遺伝子は、心血管リスクの低減を目的とする薬剤の標的として有望と考えられる」と指摘している。最近、アンチセンス・オリゴヌクレオチドにより
APOC3遺伝子を阻害すると、アポリポ蛋白C3とTGが低下することが、動物実験やヒトの第I相試験で確認されているという。
（菅野守：医学ライター）
