EGFR遺伝子変異陽性肺がんの治療は、分子標的薬の登場によって大きく進歩してきた。一方で、治療経過で生じる薬剤耐性、EGFRエクソン20挿入変異やHER2変異をはじめとするuncommon変異への対応、さらに治療シークエンスや併用療法に伴う有害事象の管理など、なお多くの課題が残されている。
2026年3月26〜28日に開催された第23回日本臨床腫瘍学会学術集会のシンポジウム「EGFR遺伝子変異陽性肺癌の治療課題と新規治療の展望」では、EGFR変異陽性肺がん診療が直面する近年の課題を踏まえ、その解決に向けた最新のエビデンスや治療戦略について幅広い議論が交わされた。
EGFR変異陽性肺がんの耐性機序と後治療開発
James Chih-Hsin Yang氏（台湾・国立台湾大学）は、
EGFR変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）における一次治療後の耐性機序に着目し、第3世代EGFR-チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であるオシメルチニブ単剤、オシメルチニブ＋化学療法、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体であるアミバンタマブ＋第3世代EGFR-TKIであるラゼルチニブでは、耐性化のパターンが異なることを示した。とくに、オシメルチニブによる治療では
MET増幅が重要な耐性機序となる一方、METも同時に抑制するアミバンタマブ併用では、その出現頻度が低い傾向が示された。初回治療の選択が、その後の腫瘍進化の方向性を規定しうる点は重要な示唆といえる。
また、
MET関連耐性に対する治療戦略として、バイオマーカーに基づく症例選択の重要性を強調した。オシメルチニブによる一次治療後に病勢進行した
EGFR変異陽性でMET過剰発現かつ/または
MET増幅を有するNSCLC患者を対象に、オシメルチニブ＋新規MET阻害薬の併用療法を評価した国際共同第II相試験「SAVANNAH試験」では、MET過剰発現または
MET増幅を基準とした患者選択により、一定の奏効率と奏効期間が得られたことから、今後の第III相試験の結果が注目されるとした
1)。
さらに、既治療
EGFR変異陽性NSCLC患者に対する後治療として、抗TROP2抗体薬物複合体やPD-1/VEGF二重特異性抗体など、複数の新規薬剤の開発状況を紹介した。その中で、
EGFRエクソン20挿入変異やその他の希少
EGFR変異を標的とする低分子薬の開発も進んでいるが、薬剤ごとに活性に差があり、EGFR野生型への作用に伴う有害事象が治療強度を制限しうる点が課題として挙げられた。加えて、EGFRを分解させる抗体や、がん細胞に毒素を送達する抗体ベースの治療も有望視される一方、副作用への十分な配慮が必要だとした。Yang氏は、「
EGFR変異陽性肺がんにおける二重標的治療やPD-1/PD-L1阻害薬の位置付けについても、なお活発な検討が続いている」とまとめた。
EGFR変異陽性肺がんにおけるアミバンタマブの位置付け
Byoung Chul Cho氏（韓国・延世がんセンター/延世大学医学部）は、アミバンタマブの臨床的意義を最新データとともに総括した。まず、本剤はEGFRとMETを同時に標的とするだけでなく、抗体依存性細胞傷害（ADCC）や抗体依存性細胞貪食（ADCP）といった免疫学的作用も有する点を特徴として挙げた。このような作用により、単なるシグナル阻害にとどまらず、腫瘍微小環境にも働きかけうることが長期にわたる有効性の背景にあるとの見方を示した。
MARIPOSA試験については、一次治療におけるアミバンタマブ＋ラゼルチニブが、無増悪生存期間（PFS）だけでなく全生存期間（OS）も改善した点を強調した
2)。また、アジア人集団においても一貫したOSの改善が見られたことを重視し、
EGFR変異陽性肺がんにおいてアジアは単なるサブセットではなく、世界的な中心集団として捉えることも可能かもしれないと論じた。さらに、本試験は脳MRIを全例で継続的に評価した唯一の第III相試験であり、頭蓋内PFSや頭蓋内奏効期間の持続性という観点からも高く評価できるとした。
加えて、アミバンタマブ併用では
MET増幅や二次
EGFR変異が減少し、耐性機序の複雑化そのものを抑制しうることを示した。Cho氏は、「アミバンタマブベースの二次治療の有用性を評価した複数の臨床試験成績を踏まえると、こうした治療はcommon変異、
EGFRエクソン20挿入変異、atypical変異にわたり幅広い有効性が示唆され、
EGFR変異陽性NSCLC全体の治療を変える基盤となりうる」と述べた。
EGFRエクソン20挿入変異とuncommon変異に挑む新規治療開発
EGFRエクソン20挿入変異は、
EGFR変異の中で3番目に多いサブタイプでありながら、従来のEGFR-TKIの効果が乏しいことが課題となっている。宇田川 響氏（国立がん研究センター東病院）は、その分子構造的背景としてP-loopやαC-helixの位置変化により薬剤結合ポケットが狭くなり、TKIの結合が妨げられていることを解説した。
こうした課題に対し、
EGFRエクソン20挿入変異に高い選択性を有する新規TKIの開発が進んでいる。前臨床試験では複数の薬剤が有望視されており、臨床試験でも一定の奏効率と奏効期間が報告されていることから、今後の第III相試験の結果に期待が寄せられるとした。
さらに、G719X、S768I、L861Qなどのuncommon変異については、PACC（P-loop αC-helix compressing）変異という構造分類の考え方が紹介された。これらに対しては第2世代EGFR-TKIであるアファチニブが標準治療とされる一方、変異ごとの立体構造に応じて薬剤感受性が異なるため、今後はより広い変異スペクトラムに対応した次世代TKIの開発が重要になるとの見解を示した。
融合遺伝子、多ドライバー化で生じるTKI耐性の克服に向けて
小林 祥久氏（国立がん研究センター研究所）は、EGFR-TKI耐性克服に向けた基礎研究を取り上げた。CRISPRゲノム編集技術を用いて
EGFR変異細胞に
KRAS変異や
ALK、
RET、
BRAF、
FGFR3融合を導入し、耐性化を人工的に再現することで併用療法の最適化を検討したところ、
BRAF融合モデルではBRAF阻害薬よりもMEK阻害薬であるトラメチニブの併用が有効であり、この知見が実臨床への応用にもつながった経緯が紹介された。
一方で、がんは併用療法に対してもさらに耐性を獲得しうる。
RET融合モデルでは
RET G810S変異や
RET融合増幅、
FGFR3融合モデルでは
KRAS点突然変異など、多様な二次耐性の出現が認められたという。小林氏は、「単一ドライバーではなく、複数の腫瘍ドライバーが同時に存在する“多ドライバー腫瘍”という視点は、今後の耐性克服戦略においてきわめて重要である」と述べた。
（ケアネット）
