小野薬品工業、2020年11月27日、BRAF阻害薬エンコラフェニブ（商品名：ビラフトビ）およびMEK阻害薬ビニメチニブ（商品名：メクトビ）とEGFR抗体セツキシマブとの3剤併用療法、およびエンコラフェニブとセツキシマブの2剤併用療法における「がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」に対する効能又は効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。エンコラフェニブおよびビニメチニブとセツキシマブとの3剤群のOSが有意な延長　今回の承認は、1次または2 次治療後に進行したBRAF V600E変異を有する治癒切除不能な進行または再発の結腸・直腸がんを対象に実施された国際共同無作為化非盲検第III相試験（BEACON CRC試験）の結果に基づいている。　同試験の結果、エンコラフェニブおよびビニメチニブとセツキシマブとの3剤群は対照群と比較して、主要評価項目の1 つである全生存期間（OS）で統計学的に有意な延長を示した（HR：0.52；95％VI：0.39～0.70、p＜0.0001）。もう 1 つの主要評価項目である盲検下独立中央判定の奏効率についても、3剤群が対照群と比較して、統計学的に有意な改善を示した（p＜0.0001）。また、副次評価項目であるエンコラフェニブとセツキシマブの2剤併用療法（2剤群）におけるOSも、2剤群で統計学的に有意なOSの延長を示した（HR：0.60、95％CI：0.45～0.79、p＝0.0002）。本試験におけるエンコラフェニブとビニメチニブの安全性プロファイルに関しては、3剤群および2剤群の両群において予期せぬ毒性は認められなかった。

　日本イーライリリーは、2020年11月27日、抗悪性腫瘍剤ラムシルマブ（商品名：サイラムザ）について、切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに対する 用法及び用量の追加に係る承認事項一部変更承認を取得した。　用法及び用量の追加の承認は、国際共同第1b/III相試験であるRELAY試験から得られた有効性及び安全性に基づいている。同試験は、EGFR遺伝子エクソン19欠失またはエクソン21（L858R）点突然変異が認められる未治療の進行非小細胞肺がん患者を対象とし、ラムシルマブ＋エルロチニブ併用療法およびラムシルマブ＋ゲフィチニブ併用療法の有効性および安全性を検討したもの。

　液性検体（血漿や尿など）を検査等に利用する、リキッドバイオプシーの医療現場での普及が急速に進んでいる。がん治療においては、低侵襲で簡便な検査による早期発見や組織採取が難しい部位のがんでの診断等に応用が期待される。　こうした状況を背景に、11月に行われた第61回日本肺癌学会学術集会では「リキッドバイオプシーの可能性」と題したシンポジウムが開催された。この中で、国立がん研究センター東病院の善家 義貴氏は「リキッドバイオプシーの有効性に関する前向き観察研究（LC-SCRUM-Liquid）」について、最新情報を共有した。　LC-SCRUMは肺がんの遺伝子変異をスクリーニングし、治療薬開発につなげることを目的とした産学連携プロジェクトであり、現在全国200施設が参加し、現在、非小細胞肺がん（NSCLC）患者1万例を組み入れ、進行中だ。この試験の付随研究として実施されたLC-SCRUM-Liquidは、1）現行の組織採取による次世代シークエンス（NGS）遺伝子検査と血中遊離DNA（cfDNA）を用いたNGS解析の肺癌遺伝子異常の検出精度の比較2）リキッドバイオプシーによる遺伝子検査で特定遺伝子の異常を確認した場合、分子標的治療が有効かどうかという2点の検証を目的とした。　LC-SCRUM-Liquid には39都道府県159施設が参加、患者の組み入れ基準はLC-SCRUMに準じており、主なものは以下の通り。・20歳以上のNSCLC患者・StageIIIまたはIV・手術・放射線療法不適で、化学療法を実施または予定され、2レジメンまでの薬物療法歴・検査用組織を採取した4週以内に血漿（cfCNA）を採取・組織はオンコマイン（OCA v3）、cfCNAはGuardant360を用いて解析、ターゲットとする遺伝子はEGFR/KRAS/BRAF/ERBB2/MET/ALK/ROS1/RETとした。・腫瘍組織はOncomine Comprehensive Assay version 3 （OCA：Thermo Fisher Scientific社） を、cfDNAはGuardant 360（G360：Guardant Health社）を用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・2017年12月～2020年10月に887例が登録され、非適格者等を除いた832例が解析対象となった。・年齢中央値は68（SD：25～91）歳、男性が60％、腺がんが77％、初回治療例が92％だった。・検査受診から結果が返ってくるまでの日数中央値は組織検査が23（8～55）日、cfCNA検査が15（7～27）日だった。・組織検査は主に肺（59％）とリンパ節（22％）から、気管支鏡（69％）による生検で採取された。・遺伝子異常の検出率はEGFR（組織26％ vs.cfCNA 24％）、KRAS（14％ vs.12％）の順で高く、約半数で何らかのドライバー遺伝子が検出された。・腫瘍組織検査陽性に対し、cfCNA検査も陽性となった一致率を見ると、EGFR：78％、KRAS：76％、BRAF：80％、ERBB2：71％と遺伝子変異は高かったが、MET：57％、ALK：44％、ROS1：8％、RET：54％など融合遺伝子では低かった。・cfDNAのみで陽性となった患者の60%は, 組織検体不良が原因であった。・もっとも多かったEGFR変異陽性例で分子標的治療の効果を見たところ、組織検査のみ陽性（43例）で奏効率（ORR）60％、cfCNA検査のみ陽性（40例）で70％、両方で陽性（36例）で69％と、ほぼ同等の結果だった。　善家氏は「リキッドバイオプシーによるコンパニオン診断は現時点では保険承認されていないが、今回の試験によってその精度を確認できた。今後の承認に向け、一致率が高く、治療薬が存在するEGFR/ALKについてはすでにアンブレラ試験を開始し、RET/ROS1についても12月中に開始予定だ。ただし、融合遺伝子の検出精度については引き続き検討が必要だろう」とまとめた。

第55回　EGFR陽性肺がんに対するオシメルチニブのアジュバント：ADAURA study出演：国立がん研究センター東病院　呼吸器外科　坪井 正博氏局所進行EGFR変異陽性非小細胞肺がんに対するオシメルチニブのアジュバント第III相ADAURA study。Co-PI坪井正博氏にESMO2020での発表を再現いただいた。Yi-Long Wu, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer.383:1711-1723.

　第3世代EGFR-TKIオシメルチニブについて検討した、AURA3試験の最終解析結果が報告された。同試験においてオシメルチニブは、既治療のEGFR T790M変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対して、プラチナ併用化学療法と比較し、無増悪生存（PFS）期間および奏効率を有意に改善することが示されていた。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのV A Papadimitrakopoulou氏らは、最終的な全生存（OS）期間について解析を行い、オシメルチニブ群とプラチナ＋ペメトレキセド群に統計学的な有意差は認められなかったと発表した。ただし、示された結果について著者は、プラチナ＋ペメトレキセド群からオシメルチニブ群へのクロスオーバーが高率であったことを反映している可能性があると指摘している。Annals Oncology誌2020年11月号掲載の報告。　AURA3試験の対象は、EGFR-TKIによる1次治療中に病勢進行したEGFR T790M変異陽性の切除不能な進行・再発NSCLC成人患者。被験者は、オシメルチニブ群またはプラチナ＋ペメトレキセド群（カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド、3週ごと最大6サイクル）に、2対1の割合で無作為に割り付けられ追跡を受けた。　プラチナ＋ペメトレキセド群では、盲検化独立中央評価によって病勢進行が確認された場合は、オシメルチニブへのクロスオーバーが許容された。OSおよび安全性が副次評価項目であった。　主な結果は以下のとおり。・279例がオシメルチニブ群、140例がプラチナ＋ペメトレキセド群（治療を受けたのは136例）に割り付けられた。・データカットオフ（2019年3月15日）時点での死亡は、オシメルチニブ群188例（67％）、プラチナ＋ペメトレキセド群93例（66％）であった。・OS中央値は、オシメルチニブ群26.8ヵ月、プラチナ＋ペメトレキセド群22.5ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.87、95％CI：0.67～1.12、p＝0.277）。・24ヵ月および36ヵ月の推定生存率（オシメルチニブ群 vs.プラチナ＋ペメトレキセド群）は、それぞれ55％ vs.43％、37％ vs.30％であった。・クロスオーバー調整後のOSのHRは0.54（95％CI：0.18～1.6）であった。・最初の後治療または死亡までの期間は、オシメルチニブ群で有意に延長し、臨床的に意義のある利点が示された（HR：0.21、95％CI：0.16～0.28、p＜0.001）。・データカットオフ時点では、プラチナ＋ペメトレキセド群の73％（99/136例）がオシメルチニブ群にクロスオーバーしており、そのうち67％（66/99例）が死亡した。・主な治療関連有害事象は、オシメルチニブ群では下痢（32％、Grade3以上は1％）および発疹（32％、Grade3以上は＜1％）、プラチナ＋ペメトレキセド群では悪心（47％、Grade3以上は3％）であった。

2つの心保護作用で心不全の悪化を防ぐ「エンレスト錠50mg/100mg/200mg」今回は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）「サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠50mg/100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）」を紹介します。本剤は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA系）の抑制作用と、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の増強作用を併せ持つことで、心不全の進行を抑えます。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。※また、2021年9月、100mg・200mg錠に「高血圧症」の適応が追加されました。＜用法・用量＞《慢性心不全》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として、1日2回経口投与します。忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量します。忍容性に応じて適宜減量しますが、1回投与量は50mg、100mg、200mgとし、いずれにおいても1日2回投与です。なお、本剤は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）から切り替えて投与します。※《高血圧症》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜安全性＞慢性心不全患者を対象とした国内および海外の第III相臨床試験において、調査症例4,314例中966例（22.4％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、低血圧448例（10.4％）、高カリウム血症201例（4.7％）、腎機能障害124例（2.9％）、咳嗽67例（1.6％）、浮動性めまい63例（1.5％）、腎不全34例（0.8％）、心不全31例（0.7％）、起立性低血圧31例（0.7％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、血管浮腫（0.2％）、腎機能障害（2.9％）、腎不全（0.8％）、低血圧（10.4％）、高カリウム血症（4.7％）、ショック（0.1％未満）、失神（0.2％）、意識消失（0.1％未満）、間質性肺炎（0.1％未満）、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、低血糖、横紋筋融解症、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、Stevens-Johnson症候群、多形紅斑、天疱瘡、類天疱瘡、肝炎（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、心臓の負担を減らし血圧を下げる作用によって、心不全の悪化を抑えます。2.血圧が下がることで、めまいやふらつきが現れることがあるので、高所での作業、自動車の運転などの危険を伴う機械を操作する場合には注意してください。3.唇・まぶた・舌・口の中・顔・首が急に腫れる、喉がつまる感じ、息苦しい、声が出にくいなどの症状が現れた場合は、すぐに連絡してください。4.体のしびれ、脱力感、吐き気、嘔吐などの症状が現れた場合、体内のカリウム値が高くなっている可能性があるので、すぐにご相談ください。＜Shimo's eyes＞心不全が進行すると、心臓のポンプ機能が低下して循環血液量が減少し、これを補うためにレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系と心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の働きが亢進します。そして、その状態が続くと心臓に負担がかかり、心不全がさらに悪化するという悪循環に陥ります。本剤の有効成分はサクビトリルおよびバルサルタンですが、いわゆる配合薬ではなく、サクビトリルとバルサルタンを1対1のモル比で含む医薬品であり、経口投与後に速やかにサクビトリルとバルサルタンに解離します。サクビトリルは、ANPを不活化するネプリライシン（NEP）を阻害してANP系を増強し、心室肥大の抑制や抗線維化などの心保護作用をもたらします。しかし、NEPはアンジオテンシンII（AII）の不活化作用も有するため、阻害されるとRAA系の働きを強めてしまいます。そこで、本剤はサクビトリルとバルサルタン（ARB）を組み合わせることでRAA系を抑え、心保護作用と降圧作用を得ることができる薬剤となり、すでに欧米を含む世界100ヵ国以上で承認されています。初回投与時は、ACE阻害薬またはARBから切り替えて使用します。ただし、ACE阻害薬との併用は血管浮腫が現れる恐れがあるため禁忌であり、ACE阻害薬から切り替える、もしくは本剤からACE阻害薬に切り替える場合は、少なくとも36時間空ける必要があります。初期投与量は50mgから開始して、忍容性を確認しながら維持量まで増量します。増量時の注意点として、50mg錠は100mg錠・200mg錠との生物学的同等性が確認されていないため、100mg以上の投与量の場合では50mg錠を使用することはできません。また、1回50mgから100mgへ増量時の基準として、（1）症候性低血圧がなく、収縮期血圧が95mmHg以上、（2）血清カリウム値5.4mEq/L以下、（3）eGFR 30mL/min/1.73m2以上かつeGFR低下率35％以下が示されています。注意すべき副作用として、本剤のブラジキニン分解阻害作用による血管浮腫、脱水（ナトリウム利尿）などがあります。臨床試験での発現頻度は低いものの、重症化すると生命を脅かす可能性がありますので、十分に注意して経過を観察しましょう。※2021年9月、添付文書改訂に伴い一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　エンレスト錠50mg／エンレスト錠100mg／エンレスト錠200mg

第53回　アファチニブの用量調整と有効性：NJLCG1601出演：仙台厚生病院 呼吸器内科　中村 敦氏EGFR変異陽性肺がんにおける低用量アファチニブの第II相NJLCG1601試験の結果がOncologist誌20202年6月19日号に発表された。筆頭著者の仙台厚生病院　呼吸器内科　中村 敦氏に、試験実施にいたる背景や試験結果について聞いた。Atsushi Nakamura,et al. Phase II Study of Low-Dose Afatinib Maintenance Treatment Among Patients with EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: North Japan Lung Cancer Study Group Trial 1601 (NJLCG1601) Oncologist. 2020 Jun 19. ［Epub ahead of print］

　アストラゼネカは、2020年10月21日、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）が受理され、治癒目的の腫瘍完全切除後の早期（Stage1B、2、3A）EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法として、米国で優先審査品目に指定されたことを発表した。　今回のsNDAは、オシメルチニブが、主要評価項目であるStage2および3AのEGFR変異NSCLCにおけるDFS、ならびに副次評価項目の１つである全症例（Stage1B～3A）におけるDFSの統計学的に有意で臨床的に意義のある延長を示した第III相ADAURA試験のデータに基づいている。　2020年4月、独立データモニタリング委員会は、オシメルチニブが顕著な有効性を示したとして、ADAURA試験の非盲検化を予定より2年早めることを勧告した。なお、被験者は試験を継続中であり、現在も盲検は維持されている。ADAURA試験のデータは、2020年5月の米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）のプレナリーセッションで発表され、The New England Journal of Medicine誌に掲載された。

　生活習慣病と密接に関連している心血管疾患は、精神疾患患者の主な死因の1つである。統合失調症と気分障害では、症状や治療薬が異なり、代謝障害にも違いがあると考えられる。国立国際医療研究センター 国府台病院の鵜重 順康氏らは、日本における統合失調症患者と気分障害患者の生活習慣病の違いについて調査を行った。Annals of General Psychiatry誌2020年9月22日号の報告。統合失調症と気分障害の入院患者は症候性脳梗塞や脳梗塞の割合が増加　本研究は、2015～17年に実施した横断的研究である。対象は、国立国際医療研究センター 国府台病院 精神科の日本人入院患者189例（統合失調症群：144例、気分障害群：45例）。対象患者の身体疾患、グルコースと脂質の代謝状態、推算糸球体濾過量（eGFR）、脳MRIを調査した。統合失調症群と気分障害群のデータを比較するため、共分散分析またはロジスティック回帰分析を用いた。対象患者と標準対照者の数値を比較するため、厚生労働省「国民健康・栄養調査報告2015」のデータを基準値として使用した。　統合失調症と気分障害の入院患者の身体疾患などを調査した主な結果は以下のとおり。・年齢で調整した後、気分障害群のeGFRと喫煙率は、統合失調症群よりも有意に低かった。・統合失調症群と気分障害群は、標準対照者と比較し、無症候性脳梗塞と脳梗塞の割合が有意に高かった。・統合失調症の入院患者は、標準対照者の基準値と比較し、糖尿病、低HDLコレステロール血症、メタボリックシンドロームの有病率および喫煙率が有意に高かった。・気分障害群は、標準対照者と比較し、低HDLコレステロール血症の有病率が有意に高かった。・統合失調症群と女性の気分障害群は、標準対照者と比較し、空腹時血糖とHbA1cが有意に高かった。・女性の気分障害群は、標準対照者と比較し、eGFR（60mL/分未満）の有意な低下が認められた。　著者らは「統合失調症患者および気分障害患者では、グルコースや脂質の異常を伴い、無症候性脳梗塞や脳梗塞の割合が増加していた。気分障害患者では、統合失調症患者よりも、eGFRと喫煙率が有意に低かった」としている。

第101回：悪性胸膜中皮腫へのIO併用承認、オシメルチニブの肺がんアジュバント参考FDA approves nivolumab and ipilimumab for unresectable malignant pleural mesotheliomaEGFR変異肺がんへのオシメルチニブのアジュバント、CNS含む再発を有意に減少（ADAURA）／ESMO2020

　韓国・延世がんセンターのByoung Chul Cho氏は進行期EGFR変異陽性NSCLCに対するEGFRとMETの二重特異性抗体amivantamab（開発コード：JNJ-61186372）と第3世代EGFR-TKIであるlazertinibの併用療法の第I相CHRYSALIS試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。この併用療法は安全性が高く、EGFR-TKIオシメルチニブによる再発した患者にも有効であると報告した。amivantamabとlazertinib併用療法の未治療群でのORRは100％　amivantamabはEGFRとMETを標的とする完全ヒト二重特異性抗体で、米FDAからEGFR陽性NSCLCのexon20挿入変異に対するブレークスルーセラピー指定を受けており、lazertinibは第1/2世代EGFR-TKIの獲得耐性であるT790Mへも有効であることが報告されている。CHRYSALIS試験は漸増コホートと拡大コホートの2つから構成されている。・対象：転移を有するEGFR変異陽性NSCLC（exon19delまたはL858R）・介入：［用量漸増コホート］amivantamab（700mg/1,050mgから1,050/1,400mgへ増量）＋lazertinib 240mg/日　用量漸増パートの結果から、amivantamabの第II相推奨用量を1,050mg（80kg未満）および1,400mg（80kg以上）、lazertinibは240mgと決定。［拡大コホート］オシメルチニブ耐性・化学療法未治療群（45例）、未治療群（20例）に上記推奨用量を投与　amivantamabとlazertinibの併用療法を検証した主な結果は以下のとおり。・用量制限毒性はなかった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）発現率は11％。どちらかあるいは両剤の治療中止に至ったTRAEは6％であった。・オシメルチニブ耐性・化学療法未治療患者群での客観的奏効率（ORR）は36％、臨床有効率は60％であった。・未治療群でのORRは100％で、全員が部分奏効であった。・未治療群の奏効期間中央値は未達（NE）であった。　Cho氏は「amivantamabとlazertinib併用療法は安全性が高く、進行EGFR陽性NSCLCに対して効果的である」との見解を示した。また、現在オシメルチニブ・化学療法抵抗性のEGFR陽性NSCLCを対象とした第II相試験「CHRYSALIS-2試験」、EGFR陽性NSCLCに対する1次治療としてこのamivantamabとlazertinib併用療法とオシメルチニブ単独療法、lazertinib単独療法の3群比較を行う第III相試験「MARIPOSA試験」がスタートしたことを明らかにした。

第52回　日本初「患者提案型医師主導治験」開始！舞台裏のストーリー出演近畿大学医学部内科学　腫瘍内科部門　中川 和彦氏NPO法人 肺がん患者の会ワンステップ　長谷川 一男氏西日本がん研究機構（WJOG）と肺がん患者の会ワンステップが実現した日本初の患者提案型医師主導治験「KISEKI trial」。この試験の開始まであった幾多の難関。その難関を乗り越える力はどこから来ていたのか。試験実現を進めたWJOGの中川和彦氏と肺がん患者の会ワンステップの長谷川一男氏に聞いた。参考A Phase II Study to Assess the Efficacy of Osimertinib in Patients With EGFR Mutation-positive NSCLC Who Developed Isolated CNS Progression (T790M-negative or Unknown) During First- or Second-generation EGFR-TKI or Systemic Disease Progression (T790M-negative) After Treatment With First- or Second-generation EGFR-TKI and Platinum-based Chemotherapy (WJOG12819L)Masayuki Takeda M,et al. Clin Lung Cancer.2021 Jan 25[Epub ahead of print］

　中国・中山大学のLi Zhan氏は進行EGFR変異陽性NSCLCにの1次治療におけるVEGFR2-TKIのapatinibとEGFR-TKIゲフィチニブの併用を評価する無作為化二重盲検第III相試験ACTIVEの結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。apatinib併用群の有意な無増悪生存期間（PFS）を報告した。・対象：未治療のEGFR変異陽性局所進行または転移のあるNSCLC患者313例・試験群：apatinib500mg/日＋ゲフィチニブ250mg/日（apatinib併用群、157例）・対照群：プラセボ＋ゲフィチニブ（ゲフィチニブ群、156例）・評価項目：［主要評価項目］独立放射線画像評価委員会によるPFS［副次評価項目］研究者評価によるPFS、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、病勢制御率（DCR）、QOL、安全性　主な結果は以下のとおり。・独立放射線画像評価委員会によるPFS中央値は、apatinib併用群が13.7ヵ月、ゲフィチニブ群が10.2ヵ月で、apatinib併用群で有意な延長が認められた（HR：0.71、95％CI：0.54～0.95、p＝0.0189）。・研究者評価によるPFS中央値は、apatinib併用群が13.8ヵ月、ゲフィチニブ群が12.0ヵ月で、apatinib併用群で有意な延長が認められた（HR：0.71、95％CI：0.53～0.95、p＝0.0186）。・ORRはapatinib併用群が77.1％、ゲフィチニブ群が73.7％、DCRはApatinib併用群が84.7％、ゲフィチニブ群が87.8％で、いずれも両群間に有意差はなかった。・DoR中央値は、apatinib併用群が12.9ヵ月、ゲフィチニブ群が9.3ヵ月で、apatinib併用群で有意な延長が認められた（HR：0.64、95％CI：0.47～0.88、p＝0.005）。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）発現率はapatinib併用群が84.1％、ゲフィチニブ群が37.7％、apatinib併用群の主なTRAEは、下痢、高血圧、AST上昇であった。・EGFR変異種別のPFSのHRでは、exon19del（HR 0.67）、L858R（HR 0.72）でもITT集団と同様のベネフィットが認められた。・TP53 exon8変異の患者では、apatinib併用群で有意にPFSが改善していた（HR：0.24、95%CI：0.06～0.91）。　これらの結果から、Zhan氏は「apatinibとゲフィチニブ併用はEGFR変異陽性NSCLCの新たな1次治療の選択肢として期待できる」との見解を示した。

　非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、アテゾリズマブ単剤はプラチナ製剤ベースの化学療法と比較して、組織型を問わず、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の発現量が多い患者の全生存（OS）期間を延長させることが、米国・イェール大学医学大学院のRoy S. Herbst氏らが行った「IMpower110試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年10月1日号に掲載された。PD-L1発現NSCLCで転移のある患者の1次治療において、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブはプラチナベースの化学療法と比較して、有効性と安全性が優れるか否かは明らかにされていなかった。PD-L1発現量が多い集団のOS中間解析　研究グループは、EGFRとALKが野生型で転移のあるPD-L1陽性NSCLCにおけるアテゾリズマブの有用性を評価する国際非盲検無作為化第III相試験を実施した（F. Hoffmann-La RocheとGenentechの助成による）。今回は、PD-L1発現量が多い患者におけるOSの中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、化学療法歴がなく、SP142による免疫組織化学法でPD-L1の発現が腫瘍細胞の1％以上または腫瘍浸潤免疫細胞の1％以上に認められ、転移のある非扁平上皮または扁平上皮NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であった。　被験者は、アテゾリズマブ（1,200mg、静脈内投与）またはプラチナ製剤ベースの化学療法（4または6サイクル）を3週ごとに投与する群に1対1の割合で割り付けられた。　主要評価項目はOS期間とした。OSの評価は、EGFR変異やALK転座がない野生型の腫瘍を有する患者のintention-to-treat集団において、PD-L1の発現量別に階層的に行った。また、EGFRとALKが野生型の腫瘍を持つ集団の血液中の腫瘍遺伝子変異量に基づくサブグループで、OS期間と無増悪生存（PFS）期間を前向きに評価した。OS期間が7.1ヵ月、PFS期間が3.1ヵ月延長　2015年7月～2018年2月の期間に、日本を含む19ヵ国144施設で、無作為割り付けが行われた。572例が登録され、アテゾリズマブ群に285例、化学療法群には287例が割り付けられた。　EGFRとALKが野生型の腫瘍で、PD-L1発現量が最も多かったサブグループ（205例）では、フォローアップ期間中央値15.7ヵ月の時点におけるOS期間中央値は、アテゾリズマブ群が化学療法群よりも7.1ヵ月長かった（20.2ヵ月vs.13.1ヵ月、ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.40～0.89、p＝0.01）。1年OS率は、アテゾリズマブ群が64.9％、化学療法群は50.6％だった。　EGFRとALKが野生型の腫瘍で、PD-L1発現量が最も多かったサブグループでは、PFS期間もアテゾリズマブ群で良好であった（8.1ヵ月vs.5.0ヵ月、層別HR：0.63、95％CI：0.45～0.88）。この集団における担当医判定による奏効率は、アテゾリズマブ群が38.3％、化学療法群は28.6％であり、このうちデータカットオフ日に、それぞれ68.3％および35.7％で奏効が持続していた。　血液中の腫瘍遺伝子変異量が多いサブグループ（PD-L1発現量は問わない）では、OS期間中央値はアテゾリズマブ群で良好な傾向が認められ（13.9ヵ月 vs.8.5ヵ月、非層別HR：0.75、95％CI：0.41～1.35）、PFS期間中央値はアテゾリズマブ群で優れた（6.8ヵ月vs.4.4ヵ月、0.55、0.33～0.92）。　有害事象は、アテゾリズマブ群が90.2％、化学療法群は94.7％で発現し、Grade3/4の有害事象はそれぞれ30.1％および52.5％で認められた。重篤な有害事象の発現率は、それぞれ28.3％および28.5％で、Grade5の有害事象が11例（3.8％）および11例（4.2％）にみられた。免疫関連有害事象は、それぞれ40.2％および16.7％で発現し、Grade3/4は6.6％および1.5％であった。　著者は、「アテゾリズマブ単剤の安全性プロファイルは、以前の研究で観察されたものと一致していた。転移のあるNSCLC患者におけるがん免疫療法への治療応答性を検出するバイオマーカーとしての腫瘍遺伝子変異量（血液、組織）の役割は不明である」としている。

　EGER変異陽性StageIB～IIIA非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法において、オシメルチニブはプラセボと比較して無病生存（DFS）期間を有意に延長した。中国・Guangdong Provincial People's HospitalのYi-Long Wu氏らが、国際共同無作為化二重盲検第III相試験「ADAURA試験」の結果を報告した。オシメルチニブは、未治療のEGER変異陽性進行NSCLCに対する標準治療であるが、術後補助療法としてのオシメルチニブの有効性と安全性については不明であった。NEJM誌オンライン版2020年9月19日号掲載の報告。EGER変異陽性StageIB～IIIAの術後NSCLC、オシメルチニブの有効性を評価　研究グループは、完全切除後のEGER変異陽性StageIB～IIIAのNSCLC患者682例を、オシメルチニブ群（339例）またはプラセボ群（343例）に1対1の割合で無作為に割り付け、1日1回80mgを最大3年間投与した。　主要評価項目は、StageII～IIIA患者集団における治験担当医の評価によるDFS、副次評価項目は全患者集団におけるDFS、全生存期間（OS）、安全性などである。全患者集団およびStageII～IIIA患者集団ともにDFSが有意に延長　24ヵ月時点におけるStageII～IIIA患者のDFS率は、オシメルチニブ群90％（95％信頼区間[CI]：84～93）、プラセボ群44％（37～51）であった（ハザード比[HR]：0.17、99.06％CI：0.11～0.26、p＜0.001、層別log-rank検定）。また、全患者集団における24ヵ月DFS率は、オシメルチニブ群89％（95％CI：85～92）、プラセボ群52％（46～58）であった（HR：0.20、99.12％CI：0.14～0.30、p＜0.001、層別log-rank検定）。　24ヵ月時点で、オシメルチニブ群の98％（95％CI：95～99）、プラセボ群の85％（80～89）が生存しており、中枢神経系への転移も確認されなかった（HR：0.18、95％CI：0.10～0.33）。　全生存のデータは必要イベント数が不足していたが、死亡は29例（オシメルチニブ群9例、プラセボ群20例）であった。新たな安全性の懸念は確認されなかった。

レポーター紹介今年はCOVID-19の影響で、ASCOをはじめ多くの学会がvirtual meeting開催となり、ESMO2020も例にもれずvirtual meetingとして、2020年9月16日～21日に開催された。肺がん領域においては注目の演題が多数存在し、Presidential SymposiumにおいてはADAURA試験およびCROWN試験の報告がされた。日本人演者においては、先ほどのADAURA試験において坪井先生、@Be試験の瀬戸先生、WJOG8715L試験の戸井先生がOral Presentationに選出されている。重要な試験のフォローアップの報告を含め、いくつか注目の演題を紹介したい。ADAURA試験ASCO2020で大幅な無病生存期間（DFS）の改善を示したADAURA試験であるが、ESMO2020においては中枢神経系（CNS）を含む再発パターンについて国立がん研究センター東病院の坪井 正博先生によって報告された。ADAURA試験は、StageIB～IIIA期の切除可能な上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異（Del-19/L858R）を有する非小細胞肺がん（NSCLC）を対象に、術後補助療法として第三世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）オシメルチニブとプラセボを比較した第III相試験である。Stage（IB/II/IIIA）、EGFR遺伝子変異（Del-19/L858R）および人種（アジア人/非アジア人）によって層別化され、オシメルチニブ群およびプラセボ群には1：1で割付された。オシメルチニブの投与は3年間または再発まで行われた。今回の報告では、CNSを含む再発パターンについての内容であった。CNS転移再発はEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者において比較的高頻度に認められる遠隔転移の再発形式の1つであり、予後不良因子である。オシメルチニブは既存のEGFR-TKIに比べ血液脳関門通過性が高いことが報告されており、脳転移への効果が期待された。全体の再発割合はオシメルチニブ群において11％、プラセボ群において46％であり、そのうち遠隔転移再発はオシメルチニブ群で38％、プラセボ群で61％であった。主な再発部位は、オシメルチニブ群では肺が6％、リンパ節が3％、CNSが1％、プラセボ群では肺が18％、リンパ節が14％、続いてCNSが10％となっており、期待されていたとおりオシメルチニブ群におけるCNS再発は低かった。CNS DFS中央値は、プラセボ群の48.2ヵ月（95％CI：NC～NC）に対し、オシメルチニブ群では未到達（NR）（95％CI：39～NC）、ハザード比（HR）0.18（95％CI：0.10～0.33）、p＜0.0001と有意な延長が示された。1年/2年/3年CNS DFS率はプラセボ群ではそれぞれ97％/85％/82％と低下傾向を示したのに対し、オシメルチニブ群では100％/98％/98％とほぼ低下は認めなかった。また、試験開始後18ヵ月時のCNS再発率はオシメルチニブ群で1％未満（95％CI：0.2～2.5％）、プラセボ群で9％（95％CI：5.9～12.5％）と、CNS再発率もオシメルチニブ群において低かった。今回の報告より、術後補助療法としてのオシメルチニブを投与することにより、局所および遠隔転移の再発リスクが減少することが示された。術後補助療法の再発予防としてオシメルチニブを使うべきか、術後再発としてオシメルチニブを使用すべきか、今後の全生存期間のさらなるフォローアップの報告が期待される。WJOG8715L試験現在初回治療でオシメルチニブを選択する機会も増えており、2次治療で使用する機会が少なくなってきたが、そもそものオシメルチニブの適応であるEGFR-TKI不応となったT790M陽性NSCLCに対して、オシメルチニブ・ベバシズマブ併用療法とオシメルチニブを比較した第II相試験がWJOG8715L試験である。未治療のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCにおいてはエルロチニブ＋VEGF阻害薬によりPFSの延長効果が示されており、今回の結果も期待された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はORR、治療成功期間（TTF）、OS、安全性であり、当院の戸井 之裕先生によって発表された。PFSは、ベバシズマブ併用群が9.4ヵ月、単剤群が13.5ヵ月、HR 1.44（95％CI：1.00～2.08）、p＝0.20でベバシズマブ併用群のほうがむしろ短い結果となった。前治療でVEGF阻害薬の治療歴有無別でのPFSの解析も行われており、VEGF(-)-オシメルチニブ（37例）13.7ヵ月、VEGF(+)-オシメルチニブ（4例）15.1ヵ月、VEGF(-)-ベバシズマブ併用（32例）11.1ヵ月、VEGF(+)-ベバシズマブ併用（8例）4.6ヵ月、とVEGF阻害薬の治療歴のある併用群の成績がとくに短かった。併用群で多く認められたGrade3以上の副作用は蛋白尿および高血圧であり、間質性肺炎は両群で10％程度に認められた。今回の報告では、残念ながらベバシズマブを併用することの意義は示せなかった。PFSが延びなかった理由として、VEGF阻害薬の治療歴のある症例に対する併用群の成績が良くなかったのが影響している可能性があるが、VEGF阻害薬の治療歴のない症例の比較においてもベバシズマブを上乗せする効果はみられていない。オシメルチニブとベバシズマブとの相性の問題か、EGFR-TKI既治療という腫瘍周囲環境がある程度整った状況によるものなのか、議論に尽きない結果となった。未治療EGFR遺伝子変異陽性肺がんを対象にオシメルチニブ・ベバシズマブ併用療法の有効性を検討するWJOG9717L試験、またオシメルチニブ・ラムシルマブ併用療法の有効性を検討するTORG1833試験がそれぞれ登録終了しており、それらの結果と合わせ、オシメルチニブにVEGF阻害薬を併用することの意義が結論付けられることとなるだろう。CROWN試験CROWN試験は未治療のALK転座陽性進行NSCLCを対象に、初回治療としてロルラチニブとクリゾチニブを比較した第III相試験である。EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対しオシメルチニブが初回治療として承認されたように、ALK転座陽性NSCLCに対しての初回治療になるかが期待される。本試験は多くの試験において脳転移症例が除外される中、治療済または症状のない未治療の脳転移を有する患者の登録が認められていた。しかしながら、クロスオーバーは認められていなかった。今回は中間解析の結果が報告された。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）はロルラチニブ群でNE（95％CI：NE～NE）、クリゾチニブ群で9.3ヵ月（95％CI：7.6～11.1）、HR 0.28（95％CI：0.19～0.41）、p＜0.001と有意な延長が示された。1年PFS率はロルラチニブ群が78％（95％CI：70～84）、クリゾチニブ群が39％（95％CI：30～48）と大きな開きをみせている。PFSは、脳転移の有無も含めてすべてのサブグループで有意にロルラチニブ群が良かった。奏効率はロルラチニブ群で76％、クリゾチニブ群で58％であった。ロルラチニブは頭蓋内移行性が高く、今回の報告では脳転移に対する効果も検討されている。頭蓋内奏効率は、ベースラインで測定可能または測定不能な脳転移があった患者で、ロルラチニブ群（38例）が66％（95％CI：49～80）、クリゾチニブ群（40例）が20％（95％CI：9～36）とロルラチニブ群での高い奏効が示された。脳転移の増悪までの期間は、ロルラチニブ群（149例）がNE（95％CI：NE～NE）、クリゾチニブ群（147例）が16.6ヵ月（95％CI：11.1～NE）、HR 0.07（95％CI：0.03～0.17）、p＜0.001で有意にロルラチニブ群が良かった。OSはインマチュアであり、両群ともに中央値はNEであった。副作用はロルラチニブ群において高脂血症、高TG血症、浮腫、体重減少、末梢神経障害を高頻度に認めている。中間解析の結果ではあるが、PFSは有意な改善が期待できる。ALK肺がんは現時点でも長期のOSが示されているが、ロルラチニブを初回に使うことによってさらなるOSの改善が期待できるのか、今後の報告が気になるところである。WJOG10718L/@Be試験@Be studyはEGFR/ALK/ROS1陰性、PD-L1強陽性（Daco 22C3）の未治療非扁平上皮非小細胞肺がんに対して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法の有効性を検証する単群第II相試験である。免疫チェックポイント阻害薬に血管新生阻害薬を上乗せする試験は近年いくつか報告されており、本試験は肺がんにおいてベバシズマブを上乗せする初めての試験である。主要評価項目は奏効率（ORR）、副次的評価項目はPFS、DoR、OS、安全性であり、試験事務局である九州がんセンターの瀬戸 貴司先生により結果が報告された。登録された40例中、39例が適格であり、TPS 50～75％が13例（33.3％）、75～100％が26例（66.7％）であった。主要評価項目であるORRは64.1％（90％CI：49.69～76.83）と統計学的にメットしており、9割以上の症例において腫瘍縮小が認められた。PFSは15.9ヵ月（95％CI：5.65～15.93）、1年PFS率は54.9％（95％CI：35.65～70.60）であり、これまでのPD-L1強陽性に対する報告を上回る結果となり、今後が期待される。副作用は、23件/12例においてGrade3の副作用を認め、Grade4以上は認めなかった。副作用中止は2例に認め、硬化性胆管炎と脳症によるものだった。今後、PD-L1強陽性に対して免疫チェックポイント単剤（IMpower110 or KEYNOTE-024）か免疫チェックポイントに血管新生阻害薬を上乗せする（@Be）か、さらには殺細胞性抗がん剤も併用する（IMpower150）か、第III相試験が興味深いところである。KEYNOTE-024試験KEYNOTE-024試験は、PD-L1強陽性（TPS≧50％）の未治療進行NSCLCに対する初回治療におけるペムブロリズマブ単剤治療と化学療法（プラチナ併用療法）を比較した第III相試験である。化学療法群ではPDを認めた場合にペムブロリズマブ群へのクロスオーバーが認められていた。これまでPFS、OSにおいて有意な延長効果が示されてきたが、今回は5年フォローアップのデータの報告となった。2020年6月1日にデータカットオフされ、追跡期間中央値は59.9ヵ月であった。化学療法群のペムブロリズマブへのクロスオーバーは66.0％であった。OSはペムブロリズマブ群で26.3ヵ月（95％CI：18.3～40.4）、化学療法群で13.4ヵ月（95％CI：9.4～18.3ヵ月）、HR 0.62（95％CI：0.48～0.81）と既報と大きな変わりは認めなかった。3年OS率はペムブロリズマブ群で43.7％、化学療法群で19.8％、5年OS率はペムブロリズマブ群で31.9％、化学療法群で16.3％と、3年以上の症例ではtail-plateauの傾向もみられ、5年たった時点でも生存率は約2倍維持されている。化学療法群において高いクロスオーバーがあったにもかかわらず、ペムブロリズマブ群は5年OS率においても有意な延長効果が示され、初回治療で投与することは重要と考える。さらには、35サイクル（2年間）ペムブロリズマブを投与できた症例（39例）の奏効率は82％と高率であった。多くは治療早期に奏効が得られており、免疫チェックポイント阻害薬においても、縮小効果がある症例においては長期の治療効果が期待できることが示された。現在、PD-L1強陽性に対しては単剤で十分ではないかという議論がされるが、今回の長期フォローアップのデータはそれを裏付ける結果の1つであるといえる。PD-L1強陽性に対する単剤とコンビネーションの比較試験も進行中であり、その結果にも注目したい。CheckMate-9LA試験EGFR/ALK陰性の未治療進行NSCLCを対象に初回治療としてニボルマブ（Nivo）＋イピリムマブ（Ipi）に化学療法2サイクルを併用するNivo＋Ipi＋化学療法群と化学療法群を比較する第III相試験である。ASCO2020において有効性が公表され、すでに米国・オーストラリア・シンガポール・カナダでは承認されており、日本でも承認間近と伺っている。今回は、アジア人サブグループの結果が報告された。9LA登録例のうち、アジア人は日本人患者（50例）と中国人患者（8例）であった。Nivo＋Ipi＋化学療法群が28例、化学療法群が30例であった。OSは、アジア人サブグループでも全集団と同様の傾向がみられ、Nivo＋Ipi＋化学療法群でNR（15.4ヵ月～NR）、化学療法群で13.3ヵ月（8.2ヵ月～NR）、HR 0.33（95％CI：0.14～0.80）と併用群で良好な結果が示された。組織型（Sq/non-Sq）、PD-L1発現（≧1％/＜1％）でみた解析においても、少数ながらNivo＋Ipi＋化学療法群において改善傾向が認められた。気になる副作用であるが、アジア人における全体およびGrade3/4の頻度、そして副作用中止の頻度が高い傾向があるが、とくにアジア人集団で新たに認められたものはなかった。今回の報告でもあるように9LAレジメンは副作用が懸念点であり、今後実臨床においてどのように評価されていくのかが気になるところである。さいごに今回のESMO2020もvirtualではあったものの、肺がん領域においてはいくつもの重要な報告があった。日本においてはいくらかCOVID-19の蔓延が落ち着きつつあり、現地とwebのハイブリッド開催が行われるようにもなってきたが、世界的には落ち着いておらず国際学会に行くのはまだまだ先になるだろう。国際学会の刺激は現地でないと味わえないところもあり、一刻も早い現状の改善を期待している。

　EGFR-TKIに耐性となりT790M陽性が確認された進行肺腺がんに対して、オシメルチニブとベバシズマブの併用は、オシメルチニブ単独に比し、無増悪生存期間（PFS）の延長を示せなかった。日本のWest Japan Oncology Group（WJOG）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で仙台厚生病院の戸井 之裕氏から発表された。　このWJOG8715L試験は、日本国内で実施されたオープンラベルの無作為化第II相試験である。・対象：EGFR-TKIで進行後T790M変異陽性が確認されたEGFR変異陽性進行肺腺がん81例・試験群：オシメルチニブ＋ベバシズマブ（OB群）・対照群：オシメルチニブ（O群）・評価項目［主要評価項目］主治医判定によるPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値16ヵ月時点でのPFS中央値は、O群13.5ヵ月、OB群9.4ヵ月、HR1.44（95％CI：1.00～2.08）、p＝0.20とOB群のほうが短かった。・ORRはO群55.0％、OB群71.8％と、OB群のほうが高かった。・抗VEGF薬投与歴のないO群のPFS中央値は13.7ヵ月、OB群のPFS中央値は11.1ヵ月であったが、抗VEGF薬の投与歴があったO群のPFS中央値は15.1ヵ月で、OB群のPFS中央値は4.6ヵ月と短かった。・TTF中央値はO群11.2ヵ月、OB群8.4ヵ月、HR1.54、p＝0.12であった。・OS中央値は、O群22.1ヵ月で、OB群は未到達、HR1.02、p＝0.96であった。・有害事象としての蛋白尿と高血圧は、有意にOB群で頻度が高く、貧血は有意にO群で高率であった。OB群に重篤な塞栓症や出血は認められなかった。

　9月25日、楽天メディカルジャパンは、がん細胞を壊死させる新しい局所治療薬「アキャルックス点滴静注250mg」(一般名：セツキシマブ サロタロカンナトリウム、以下アキャルックス)について、「切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部癌」を効能・効果として製造販売承認を取得したと発表した。本剤と組み合わせて用いる医療機器レーザ装置「BioBladeレーザシステム」（以下BioBlade）については9月2日に製造販売承認を取得している。アキャルックスは、2019年4月に先駆け審査指定制度対象品目の指定を受け、2020年3月に条件付き早期承認制度のもと承認申請していた。本剤が製造販売承認を取得したのは日本が初となる。　アキャルックスは、キメラ型抗ヒト上皮成長因子受容体（EGFR）モノクローナル抗体（IgG1）であるセツキシマブと光感受物質である色素IRDye 700DX を結合させた抗体薬物複合体からなる点滴静注用の注射剤で、BioBladeはアキャルックスと組み合わせて使用するレーザ装置である。本治療では、アキャルックスががん細胞の細胞膜上に発現するEGFRに結合し、BioBladeによって波長690nmのレーザ光照射により活性化させたIR700が光化学反応を起こし、がん細胞の細胞膜を傷害することにより殺細胞効果を示すと考えられている。海外第I/IIa相試験における奏効率は43.3％　今回の承認は、海外における第I/IIa相試験（39例）および国内における第I相試験（3例）の結果に基づく。　第I/IIa相試験は、切除不能な外国人局所再発頭頸部がん患者（手術、放射線療法、プラチナ製剤による化学療法の治療効果が不十分と判断された患者）39例を対象に安全性・有効性などを検討した多施設非盲検試験で、米国で実施された。本剤640mg/m2を2時間以上かけて点滴静注し、投与終了21～27時間後にレーザシステムを用いて、標的病変に光照射する治療を4～8週間隔で最大4サイクルまで実施した。副作用は、30例中25例（83.3%）に発現し、主な副作用は、顔面浮腫、疲労、紅斑、嚥下障害が各5例（16.7%）、末梢性浮腫、発疹、舌浮腫、口腔咽頭痛、腫瘍疼痛が各4例（13.3%）であった。奏効が認められたのは30例中13例（43.3％）で、完全奏効が4例（13.3%）、部分奏効が9例（30.0%）であった。　国内第I相試験は、切除不能な日本人局所再発頭頸部がん（手術、放射線療法、プラチナ製剤による化学療法の治療効果が不十分であり、標準的な治療の選択肢がないと担当医が判断した患者）3例を対象に安全性・有効性などを検討した非盲検試験で、国内1施設で実施された。本剤640mg/m2を2時間以上かけて点滴静注し（Day 1）、投与終了20～28時間後（Day 2）にレーザシステムを用いて標的病変に光照射する治療を1サイクル実施した。3例全例に副作用が認められ、適用部位疼痛3例（100%）、顔面浮腫、適用部位浮腫、限局性浮腫、舌炎、血圧上昇、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、肝機能異常が各1例に認められた。3例中2例（66.7%）が部分奏効（PR）、1例は病勢進行（PD）であった。　現在、国際共同第III相試験が実施されており、日本では製造販売後臨床試験として継続する。また、日本では胃がん・食道がんを対象とした医師主導型治験が実施されている。アキャルックス製品概要製品名：アキャルックス点滴静注250mg一般名：セツキシマブ サロタロカンナトリウム製造販売承認取得日：2020年9月25日効能・効果：切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部癌用法・用量：通常、成人にはセツキシマブ サロタロカンナトリウム（遺伝子組換え）として、1日1回640mg/m2（体表面積）を2時間以上かけて点滴静注する。点滴静注終了20～28時間後にレーザ光を病巣部位に照射する。製造販売元：楽天メディカルジャパンBioBlade製品概要製品名：BioBladeレーザシステム一般名：PDT半導体レーザ製造販売承認取得日：2020年9月2日使用目的又は効果：切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部癌に対して使用することを目的としたレーザ装置であり、以下の医薬品と組み合わせて使用する。（併用医薬品）　一般名：セツキシマブ サロタロカンナトリウム（遺伝子組換え）　販売名：アキャルックス点滴静注250mg製造販売元：楽天メディカルジャパン

第20回　高齢者の肥満、食事・運動療法の方法と薬剤選択は？Q1 肥満症を合併した高齢者糖尿病ではどのような食事・運動療法を行うべきですか？食事・運動療法を行うにはまず、膝関節疾患や心血管疾患の有無をチェックし、認知機能、身体機能（ADL、サルコペニア、フレイル・転倒）、心理状態、栄養、薬剤、社会・経済状況、骨密度などを総合的に評価します。80歳以上の肥満症では治療によって血管障害や死亡のリスクを減らせるというエビデンスに乏しくなります。しかしながら、減量によって疼痛が軽減され、QOLが改善されるということも報告されていますので、膝関節痛などがある場合は減量を勧めてもいいと思います。肥満症を合併した糖尿病患者ではレジスタンス運動を含めた運動療法と食事療法を併用することが大切です。肥満症の高齢者に食事療法と運動療法の両者を併用し、減量を行うと、食事療法単独または運動療法単独と比べて、身体機能とQOLが改善します。有酸素運動とレジスタンス運動の両者を併用した方がそれぞれ単独の運動よりも歩行速度などの身体能力の改善効果が認められます。レジスタンス運動は肥満症の人は一人で行うことが困難な場合が多いので、介護保険のデイケア、市町村の運動教室などを利用し、監視下で運動することがいいと思います。また、体重による負荷を軽減する運動としてはプール歩行やエアロバイクなどを勧める場合もあります。また、高齢者の肥満では運動療法を行わず、食事療法のみで減量すると骨格筋量や骨密度が減少するリスクがあります。一方、適切なエネルギー量を設定し、運動療法を併用することにより筋肉量、身体機能、および骨密度を低下させることなく減量が可能であるとされています。Look AHEAD研究では高齢糖尿病患者を対象に運動を中心とした生活習慣改善と体重減少を行った介入群では、対照群と比べて、歩行速度が速く、SPPBスコアで評価した身体能力が有意に高いという結果が得られています。介入群は歩行速度低下のリスクが16％減少しました1）。とくに、65歳以上の高齢糖尿病患者でSPPBスコアの改善効果がみられました。食事のエネルギー摂取量に関しては、肥満があるとエネルギー制限を行うことになりますが、過度の制限によるサルコペニア・フレイル・低栄養の悪化に注意する必要があります。肥満高齢者にレジスタンス運動にエネルギー制限を併用した群では運動のみの群に比し体重減少とともに除脂肪量の減少がみられたが、歩行能力や要介護状態は改善し、筋肉内脂肪の減少を認めたという報告があります2）。この結果は減量によって筋肉内の脂肪をとることが筋肉の質を改善することにつながることを示唆しています。「糖尿病診療ガイドライン2019」においては、高齢者では[身長（m）]2×22～25で得られた目標体重に身体活動の係数をかけて総エネルギー量を計算します。J-EDIT研究では目標体重当りのエネルギー量が約25kcal/kg体重以下と35kcal/kg体重以上の群で死亡リスクの上昇がみられ、過度のエネルギー摂取もよくないことが示唆されています3）。高齢者でも肥満があり、減量が必要な場合には目標体重は[身長（m）]2に低めの係数（22～23）をかけて目標体重を求め、目標体重当たり25～30 kcalの範囲でエネルギー量を設定することが望ましいと考えています。一般のサルコペニア・フレイルに対してはタンパク質の十分な摂取（1.0～1.5㎏/㎏体重）が推奨されています。肥満やサルコペニア肥満がある場合のタンパク質摂取に関しては、まだ十分なエビデンスがありませんが、タンパク質は十分に摂取した方がいいという報告があります。膝OAがある高齢糖尿病女性の縦断研究でも、タンパク質の摂取が1.0g/㎏体重以上を摂取した群の方が膝進展力低下や身体機能低下が少ないという結果が得られました（図1）4）。サルコペニア肥満がある高齢女性を低カロリーかつ正常タンパク質（0.8g/㎏体重）摂取群と低カロリーかつ高タンパク質（1.2g/㎏体重）摂取群に割り付けて3ヵ月間治療した結果、骨格筋量の指標は正常タンパク質群では減少したのに対し、高タンパク質摂取群では有意に増加していました5）。したがって、肥満症のある高齢糖尿病患者では、少なくとも1.0g/㎏のタンパク質をとることが望ましいと思われます。画像を拡大するQ2 肥満症を合併した高齢糖尿病、薬物療法は何に注意が必要ですか？個々の病態に合わせて薬物選択を行いますが、肥満があるので、インスリン抵抗性を改善する薬剤を主体に治療します。体重減少を目的にする場合にはメトホルミン（高用量）、SGLT２阻害薬、GLP-1受容体作動薬が使用されます。メトホルミンはeGFR 30ml/min/1.73m2以上を確認して使用し、eGFR 60ml/min/1.73m2以上を確認できれば少なくとも1,500㎎/日以上の高用量で使用します。SGLT2阻害薬は、心血管疾患合併例で、血糖コントロール目標設定のためのカテゴリーI（認知機能正常でADL自立）で積極的に使用し、カテゴリーIIでは運動や飲水ができる場合に使用するのがいいと考えています。GLP-1受容体作動薬は消化器症状に注意して使用します。いずれの薬剤を使用する場合もレジスタンス運動を含む運動を併用し、サルコペニア肥満やフレイルを予防することが大切です。1）Houston DK, et al . J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73:1552-1559.2）Nicklas BJ, et al. Am J Clin Nutr. 2015;101:991-999.3）Omura T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2020;20:59-65.4）Rahi B, et al. Eur J Nutr. 2016; 55:1729-1739. 5）Muscariello E, et al. Clin Interv Aging. 2016;11:133-140.

　濃厚な治療歴を有するEGFR変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、HER3を標的とする抗体薬物複合体（ADC）が、臨床的に意義のある効果と管理可能な安全性を示した。この第I相試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、米国・メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのHelena A. Yu氏より発表された。・対象：EGFR変異陽性の転移を有するNSCLC患者57例（用量漸増パートから12例＋用量拡大パートから45例）。PSは 0〜1・試験群：Patritumab Deruxtecan（U3-1402）を用量漸増パートでは3.2mg/kg～6.4mg/kg、用量拡大パートでは5.6mg/kgを3週間ごと点滴・評価項目：［主要評価項目］抗腫瘍効果（盲検下中央判定での奏効率、奏効期間など）［副次評価項目］安全性と忍容性　主な結果は以下のとおり。・症例の年齢中央値は65歳、女性が63％、アジア人が47％、白人が44％だった。脳転移も47％の症例で認められた。・前治療ライン数の中央値は4。全員がEGFR TKIの治療を受けており（オシメルチニブ86％含む）、90％でプラチナ化学療法が、40％で免疫チェックポイント阻害薬の投与歴があった。・追跡期間中央値は5ヵ月で全奏効率25％（CR 2％、PR 23％）、3例の未確定PR例があった。・病勢コントロール率は70％、奏効期間中央値は6.9ヵ月だった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TEAE）は、血小板減少28％、好中球減少19％、倦怠感9%、貧血9％であった。・TEAEによる治療中止は9%で、その要因は、倦怠感、食欲低下、間質性肺疾患、肺臓炎などであり、治療関連死はなかった。　最後に演者は「この抗HER3の新規ADCはEGFR C797S変異、MET増幅、HER2変異、BRAF融合、PIK3CA変異などのさまざまなEGFR-TKI耐性にも有効性を示した。次の第II相試験も計画されている」と結んだ。