中外製薬は、固形がんに対する包括的ゲノムプロファイリング（CGP）を提供するリキッドバイオプシー検査である「FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイル」について、8月1日より保険償還が開始され、21021年8月2日、発売したと発表。あわせてエスアールアエルによる検査の受託も開始される。CGPとコンパニオン診断機能を持ったがん遺伝子パネル検査　FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイルは、血液検体を用いた固形がんに対するCGPと、国内承認済の複数のがん治療薬に対するコンパニオン診断機能を持ったがん遺伝子パネル検査で、本年3月22日に厚生労働省より承認されている。　FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイルは、固形がんを対象に、血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いることで、324のがん関連遺伝子を解析する。がんゲノムプロファイリング機能とあわせ、厚生労働省より承認されている複数の分子標的治療薬のコンパニオン診断機能も有しており、これらの結果を1つのレポートとして提供する。医薬品の適応判定の補助を目的とした場合の適応・活性型EGFR遺伝子変異（非小細胞肺がん）：アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ・EGFRエクソン20 T790M変異（非小細胞肺がん）：オシメルチニブ・ALK融合遺伝子（非小細胞肺がん）：アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ・ROS1融合遺伝子（非小細胞肺がん）：エヌトレクチニブ・NTRK1/2/3融合遺伝子（固形がん）：エヌトレクチニブ・BRCA1/2遺伝子変異（前立腺がん）：オラパリブ

UpToDate®―エビデンスベースの臨床意思決定支援リソースUpToDate®は「臨床上の疑問」にすばやく答えることを目的とした臨床支援ツールで、オンラインで使える優れた2次情報源です。多数の専門家によるエビデンスに基づいた執筆・査読を経て作られており、広範な医学専門分野における多くのテーマを網羅しています。年3回、最新の知見に沿って更新されており、各トピックでエビデンスが不足しているポイントを指摘している場合もあります。多くの先行研究論文が引用され、また個々の引用論文のPubMed上のアブストラクトへのリンクも貼られており、1次情報の参照がワンクリックで可能です。難点は有料サービスであるという点ですが、大学病院をはじめとする多くの教育研修病院では施設契約しているところが多いのではないでしょうか。もし自施設で無料利用が可能でしたら、UpToDate®を是非活用してみてください。UpToDate®を活用した関連研究レビューの実際下記は、これまでにブラッシュアップしてきた、架空の臨床シナリオに基づいた下記のCQとRQ（PECO）です（第5回参照）。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後ここでは、このトピックに関連する先行研究のレビューをUpToDate®を活用して行ってみたいと思います。UpToDate®のトップページを開くと、「UpToDateを検索する」と注釈の付いた検索窓があります。UpToDate®の現行バージョンでは、英語はもちろん日本語のキーワードでもトピックの検索が可能です。それでは、われわれのRQのP（対象）の疾患である「慢性腎臓病」およびE（曝露要因）である「食事療法」という2つのキーワードを日本語で入力し検索してみます。すると、これらのキーワードに関連するトピックが関連度順に表示されますが、その筆頭にリストアップされたのは下記のトピックの標題でした。人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法われわれのRQにぴったりマッチしたトピックですね。ちなみに日本語で表示されるのは、残念ながらトピック標題のリストアップの段階までです。本文（英語）へのリンクはトピック標題をワンクリックするだけですので、早速、内容を確認してみますと、Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney diseaseというタイトルのトピック本文が表示されます。この本文はWeb上で通読することも可能ですが、筆者はPDF形式のファイルで保存してから読み込むことが多いです。検索にヒットしたトピック本文のボリュームにもよりますが、最初から全文を精読することが時間的に厳しいこともあります。ざっくりとした内容を把握するために、まずはトピック本文末にある ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” に目を通すことを、筆者はお勧めしています。早速、このトピックの ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” を読んでみましょう。すると、保存期（人工透析を受けていない）CKD患者に推奨される食事療法の基準としては、下記の項目に分類して論考されているようです。1）たんぱく質摂取量2）食塩摂取量3）カリウム、カルシウム、リン摂取量4）カロリー摂取量5）その他われわれのRQは食事療法のなかでもとくに「たんぱく質摂取量」に焦点を当てています。ここでは、たんぱく質摂取量の推奨基準としては、下記の記述があります。“Among patients with eGFR

レポーター紹介2021 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で昨年に引き続きバーチャル開催となったASCO2021。この1年でわれわれもバーチャル開催の学会に随分慣れてしまった感があります。将来、現地開催が復活した時にはどのように感じるのでしょうか。本年のPresidential Themeは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”ということで、いまや全世界に蔓延しているCOVID-19を強烈に意識してのことでしょうか。何はともあれ急速に進歩していくがん治療をさらに推進することももちろん重要ですが、時には足下を見直して、がん患者のケア・治療・研究の偏在をなくし、世界中の人々に平等なアクセスを可能にする努力も忘れてはならないことだと思います。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では昨年に引き続きPSMA-PET関連の重要な報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでも引き続き免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。米国におけるアフリカ系米国人の若年男性におけるPSA検診の増加は前立腺がんの転帰を改善する（Abstract #5004）上記のPresidential Themeに合致するように、racial disparityをテーマとしたアブストラクトが取り上げられています。背景として、アフリカ系米国人の男性は、前立腺がんの罹患率・死亡率ともに多人種に比べて高いことが知られています。つまり、開始年齢や頻度などスクリーニングを強化すべき対象であると考えられます。実際に家族歴などの他のリスク因子も有する場合には、アフリカ系米国人のPSA検診開始推奨年齢は40歳とされています。にもかかわらず、PSA検診に関する研究への参加者におけるアフリカ系米国人の占める割合が低いことなどがしばしば指摘され、本集団に対する適切な受診勧奨の妨げになってきました。今回の研究では55歳未満のアフリカ系米国人男性におけるPSA検診の頻度と診断時の前立腺がんリスクおよび前立腺がん特異的死亡率（PCSM）との関連を調べるために、退役軍人保健局（Veterans Health Administration、退役軍人に対する健康保険プログラムがあるため医療受給に対するバリアが低いこと、病歴情報へのアクセスが可能なシステムが構築されていること、などから本研究のような解析に適している）が有する登録データを用いて、2004～17年に前立腺がんと診断された40〜55歳のアフリカ系米国人男性を特定しました。前立腺がん診断からさかのぼること最長5年間に受けたPSA検診の頻度を算出し、診断時の転移の有無と、PCSMについてその関連を解析しました。前立腺がんと診断されたアフリカ系米国人男性が4,654例特定され、その平均年齢は51.8歳、毎年のPSA検診受診率は平均で53.2％でした。平均値を境にPSA検診受診頻度の高かったグループと低かったグループとに分けて比較すると、低グループでは高グループよりも診断時に転移を有する患者の割合が高かったとのことです（3.7％ vs.1.4％、p＜0.01）。PSA検診率の増加は診断時の有転移率の低下（オッズ比：0.61、95％信頼区間[CI]：0.47～0.81、p＜0.01）およびPCSMのリスクの低下（サブ分布ハザード比：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.02）と有意に関連していました。若年アフリカ系米国人男性に対するPSA検診は早期前立腺がん検出を促し、その転帰を改善する可能性があるという仮説を支持しています。ただし、前向きコントロール研究ではないこと、過剰診断・過剰治療の問題など、まだ解決すべき課題は残されているといえるでしょう。mCRPCに対するルテチウム-177-PSMA-617の効果：VISION Trial（Late-breaking abstract #LBA4）PSMAを標的にβ線を発する177Luを腫瘍微小環境に送達する標的放射性リガンド療法のmCRPCに対する効果を検証した国際ランダム化非盲検第III層試験（VISION Trial, NCT03511664）の結果が公表されました。対象は少なくとも1剤の新規ARシグナル阻害薬と1剤のタキサン系抗がん剤に抵抗性となったmCRPC患者で、事前に68Ga-PSMA-11 PETでPSMA陽性が確認されました。参加者は標準治療に加えて1回7.4GBqの177Lu-PSMA-617を6週間ごとに6サイクル投与する治験薬群と標準治療のみの群（標準治療群）とに2：1の割合で無作為割り付けされました。主要評価項目は、PCWG3 criteriaに基づき、独立した中央レビューによる画像評価によって判定されたrPFSと、OSでした。計831例が治験薬群（551例）あるいは標準治療群（280例）に割り付けられ、観察期間の中央値は20.9ヵ月でした。治験薬群は、標準治療群と比較して有意に長いrPFSを示しました（rPFS中央値：8.7ヵ月vs.3.4ヵ月、HR：0.40、99.2％CI：0.29～0.57、p＜0.001、片側）。OSも治験薬群では標準治療群と比較して有意に延長されました（OS中央値：15.3ヵ月vs.11.3ヵ月、HR：0.62、95％CI：0.52～0.74、p＜0.001、片側）。治験薬群ではGrade3以上の有害事象の発生率が標準治療群と比較して高くなりましたが（52.7％ vs.38.0％）、治療の忍容性は良好でした。177Lu-PSMA-617治療は忍容性の高いレジメンであり、既存治療に対して抵抗性を獲得したPSMA陽性mCRPC患者において、標準治療単独と比較して、rPFSおよびOSの延長効果を示しました。わが国では、放射性医薬品規制の面で解決すべき課題があるものの、今後、本セッティングにおける標準治療として承認されることが期待されます。mCSPCに対する新規ARシグナル阻害薬治療時代の局所療法：PEACE-1 Trial （Abstract #5000）mCSPC患者に対する局所放射線照射は、低腫瘍量（low metastatic burden）の患者でOSベネフィットを示しており、NCCNガイドラインでも低腫瘍量患者において推奨されています。しかしこれらの根拠となった臨床試験（HORRADやSTAMPEDE）における全身治療はADTが標準でした。しかし現在、リスクにかかわらずmCSPC患者に対する全身治療はADTに新規ARシグナル阻害薬を上乗せすることが推奨されています。PEACE-1試験（NCT01957436, Abstract #5000）は、mCSPC患者に対するベースラインADT治療にアビラテロン（プレドニゾン併用）と局所放射線治療（EBRT）のいずれかあるいは両方を追加することがOSの延長につながるかどうかを、2×2の分割デザインで検証しようというものです。途中ドセタキセルの併用が許容されるなどのプロトコール変更があり、やや複雑となっていますが、基本的なデザインはmCSPC患者をADT治療のみあるいは、アビラテロンとEBRTのいずれかあるいは両方を追加する4群に無作為割り付けするというものです。主要評価項目はrPFSとOSで、今回はEBRTの有無にかかわらず、アビラテロンの有無がrPFSに与える影響を解析した結果が報告されました。アビラテロン（±EBRT）群はADT（±EBRT）群と比較してrPFSを有意に延長（HR：0.54［0.46～0.64］、p＜0.0001、中央値2.2年vs.4.5年）し、その効果はドセタキセル併用群でも一貫していました（HR：0.38［0.31～0.47］、p＜0.0001、中央値1.5年vs.3.2年）。今回の結果は既存のSTAMPEDE試験の結果などにそれほどの新規知見を加えるわけではありませんが、今後EBRTの有無によるrPFSあるいはOSの延長効果の解析結果が待たれるところです。腎細胞がん患者の術後補助療法としてのペムブロリズマブの効果：KEYNOTE-564 Trial（Late-breaking abstract #LBA5）淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）におけるペムブロリズマブの術後再発予防効果を検証した、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験（KEYNOTE-564 Trial, NCT03142334）の結果が公表されました。これまでに、ccRCCにおいて術後補助療法として明確な再発予防効果やOS延長効果を示した薬剤は存在しませんでした。本試験は、組織学的に診断された術後再発リスクの高いccRCC患者を対象として実施されました。術後再発の高リスクは、（1）pT2N0M0でグレード4あるいは肉腫様コンポーネントを有する、（2）pT3-4N0M0（組織学的悪性度は問わない）、（3）pTanyN1M0（組織学的悪性度は問わない）、（4）M1 NED（腎摘除術後1年以内に再発巣あるいは軟部組織転移巣が完全切除され残存病変を認めない）と定義されました。3週ごとのペムブロリズマブあるいはプラセボ投与は術後1年間（計17回投与）続けられました。主要評価項目は無再発生存（DFS）で全生存（OS）は副次的評価項目とされました。計994例がペムブロリズマブ群（496例）あるいはプラセボ群（498例）に割り付けられ、観察期間の中央値（範囲）は24.1ヵ月（14.9～41.5ヵ月）でした。事前に計画されていた第1回目の中間分析で、主要評価項目であるDFSにおいてペムブロリズマブ群の優位性が示されました（両群とも中央値未到達、HR：0.68、95％CI：0.53～0.87、p＝0.0010、片側）。24ヵ月での推定DFS率は、ペムブロリズマブ群で77.3％、プラセボ群で68.1％でした。全体として、ペムブロリズマブ群のDFSに対する効果はサブグループ間で一貫していました。OSイベントが観察されたのは51例（ペムブロリズマブ群で18例、プラセボ群で33例）とまだ少なく、両群間のOSに統計学的な有意差は認めませんでした（両群とも中央値未到達、HR：0.54、95％CI：0.30～0.96、p＝0.0164、片側）。24ヵ月での推定OSは、ペムブロリズマブ群で96.6％、プラセボ群で93.5％でした。Grade3以上の有害事象の発生頻度はペムブロリズマブ群で32.4％、プラセボ群で17.7％でした。ペムブロリズマブ群における治療関連死亡は報告されませんでした。ペムブロリズマブは、術後再発リスクの高いccRCCの患者において、プラセボと比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるDFS延長効果を示しました。OSに関しては追加のフォローアップが計画されています。今回、KEYNOTE-564試験は、RCCの術後補助療法として免疫チェックポイント阻害薬を用いた第III相試験としては初めて主要エンドポイントを満たしました。今後、本セッティングにおける新たな標準治療として期待が持てる結果といえるでしょう。長期フォローアップでOSの延長効果も示すことができるかが重要なポイントであると考えます。また、長期フォローの結果、プラセボ群の無再発生存率がどれくらいでプラトーに達するのか（プラセボ群での無再発生存率が高いということは不必要なアジュバント治療を受ける患者が多いことを示しており、対象患者のさらなる最適化が望ましいということになります）という点にも注目したいと思います。このほか腎がん領域では、上記のほかにKEYNOTE-426試験（NCT02853331）の長期（42ヵ月）フォローアップデータ（Abstract #4500）が公表されました。筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）における選択的膀胱温存療法：3つのP II試験の結果（Abstracts #4503/#4504/#4505）MIBCの標準治療はネオアジュバント化学療法に続く根治的膀胱全摘ですが、以前から膀胱を温存しながら根治を目指す治療が一部患者で可能であることは知られています。しかし、膀胱温存可能な患者の治療前からの予測が難しいこと、臨床的CRの基準が曖昧であること、そして救済膀胱全摘の意義が不明であることなどから、適応の是非が未確定な状態が続いています。今回は3つの第II相試験の結果がOral sessionで報告されています。1つ目はHCRN GU 16-257試験（NCT03558087, Abstract #4503）で、本試験ではシスプラチン適格なcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がん患者をエントリーし、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）にニボルマブを上乗せしたレジメンを4コース施行後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除によって再評価を行っています。いずれの検査でもがんなしと判断された場合（Ta腫瘍の残存は許容）には、cCRと判断しニボルマブを2週間隔で8回投与した後に経過観察となります。主要評価項目はcCRの達成率に加え、cCRによる2年無転移性生存（MFS）の予測能となっています。また、副次的評価項目としてcCRによるMFS予測において初回TUR-BT組織を用いて解析した遺伝子変異プロファイル（TMB、ERCC2変異、FANCC変異、RB1変異、ATM変異）の有用性も評価されました。今回はcCR達成率と1年の中間解析の結果が報告されました。76例（男性79％、年齢の中央値69歳、cT2：56％、cT3：32％、cT4：12％）がエントリーされ、うち64例（84％）が4サイクルのGC＋ニボルマブ治療後の再評価を受けました。64例中31例（48％、95％CI：36～61％）がcCRと判定されました。TMB≧10 mutations/Mb（p＝0.02）、ERCC2変異（p＝0.02）がCRと関連していました。今後より長期の観察に基づくアウトカムに期待を持たせる結果と考えられます。2つ目は放射線治療も組み合わせた、いわゆるTrimodality therapyの第II相試験（NCT02621151, Abstract #4504）で、これもcT2-T4aN0M0のMIBC患者が対象ですが、こちらは膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。シスプラチン適/不適は不問でeGFR＞30mL/minが条件となっています。治療プロトコールは、ペムブロリズマブの初回投与の2～3週間後にTURによる可及的切除を行い、さらに膀胱に寡分割照射によるEBRT（52Gy/20回、IMRTを推奨）と同時に週2回（×4週間）のゲムシタビン（27mg/m2）と3週ごとのペムブロリズマブを3回投与するというものです。EBRTの12週後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除による効果判定を実施します。その後も画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、膀胱鏡によるフォローアップを行いました。最初の6例が安全性評価の対象となり、さらに48例が治療効果評価の対象となりました。主要評価項目は2年の膀胱温存無病生存（BIDFS）でした。本研究でも腫瘍検体およびPBMCを用いた解析が行われています。予定されていた54例がエントリーされ、ステージの内訳はcT2が74％、cT3が22％、cT4が4％でした。安全性評価の対象となった最初の6例全例が治療プロトコールを完遂しました。治療効果評価の対象となった48例のうち1例（2％）がEBRTとゲムシタビンを、2例（4％）がゲムシタビンを、4例（8％）がペムロリズマブを主に副作用を理由に中断しました。48例の観察期間の中央値（範囲）は11.7ヵ月（0.6～32.2ヵ月）で、12例（25％）が何らかの様式で再発を来しました（NMIBC 6例、MIBC 0例、所属リンパ節2例、遠隔転移4例）。Grade3以上の有害事象は35％の症例で観察され、ペムブロリズマブに限るとGrade3以上の有害事象発生率は6％でした。ここまでのところ、有害事象は既報と同等で、2年フォローアップの最終解析と、バイオマーカー探索の結果が報告される予定になっています。3つ目はIMMUNOPRESERVE-SOGUG trial試験（NCT03702179, Abstract #4505）で、本試験でもcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がんを有し、膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。治療プロトコールは、まずTUR-BTを先行し、それに続くデュルバルマブ（1,500mg/body）+トレメリムマブ（75mg/body）を4週間ごとに3回投与しました。治療開始2週間後には、小骨盤に46Gy、膀胱に64～66Gyの線量で正常分割EBRTを開始しています。腫瘍残存あるいは再発例に対しては救済膀胱全摘を推奨しています。主要評価項目は経尿道的生検による筋層浸潤がんの消失によって定義されるCR達成率でした。最初の12例で6例以上がCRを達成した場合にさらに20例を追加する2段階デザインが採用されました。32例がエントリーされ、臨床病期の内訳はT2が28例（88％）、T3が3例（9％）、T4が1例（3％）でした。全例が少なくとも2コースのデュルバルマブ+トレメリムマブ治療を受け、膀胱への照射線量の中央値（範囲）は64Gy（60～65）でした。経尿道的生検によるCR達成率は81％でした。観察期間の中央値（範囲）は6.1ヵ月（2.5～20.1）で、BIDFS、DFS、OSはそれぞれ76％（95％CI：61～95％）、80％（95％CI：66～98％）、93％（95％CI：85～100％）でした。Grade3以上の有害事象は31％の症例で観察されています。前二者に比べてT2症例の割合が比較的高いものの、本レジメンも良好な成績を残しているといえるでしょう。今回の報告のほかにもさまざまなレジメンが膀胱温存療法として試されており、今後どのような治療レジメンが標準治療として残ってくるのか不透明な状態ですが、バイオマーカー探索などにより、対象症例とレジメンの最適化が進めば、MIBC患者にとって福音となることが期待されます。このほか尿路上皮がん領域ではKEYNOTE-052試験（NCT02335424, Abstract #4508）およびKEYNOTE-045試験（NCT02256436, Abstract #4532）の5年フォローアップデータが発表されております。おわりに総じて、前立腺がんではPSMA-PET関連の話題が昨年に引き続き大きなインパクトをもって報告されています。腎がんでは術後アジュバント、尿路上皮がんではネオアジュバントあるいは膀胱温存と、免疫チェックポイント阻害薬を絡めた治療が着実にEarly lineに食い込んできています。とくに尿路上皮がんではそのタイミングや併用薬、放射線治療の有無など、治療プロトコールが多様化しており、今のところは混沌としています。ゲノム関連を中心としたバイオマーカーによる個別化に進むか、それを凌駕する効果的な治療法が開発されるか、いずれにしても今後どのように最適化されてくるのか注視したいと思います。

　理研ジェネシスは、2021年6月25日、複数の抗悪性腫瘍薬のコンパニオン診断薬として「AmoyDx 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル」の国内製造販売承認を取得したと発表。 　同製品は、非小細胞肺がんの4種のドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）を網羅するリアルタイムPCR法を原理としたコンパニオン診断薬である。　EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、BRAF V600E変異を1回の測定で同時に検出し、9種の抗悪性腫瘍薬の適応判定の補助が可能。　リアルタイムPCR法を用いた複数遺伝子を網羅するコンパニオン診断薬が承認されたのは本邦初であり、その感度の高さや短いターンアラウンドタイム（TAT）、手軽さなどにより、早期治療戦略の立案やNSCLC患者への治療機会拡大に貢献することが期待されている。製品概要・ 製品名：AmoyDx 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル（製品番号：A246）・承認番号：30300EZX00059000・使用目的：がん組織から抽出したDNA中の遺伝子変異（EGFR遺伝子変異及びBRAF遺伝子変異）及びRNA中の融合遺伝子（ALK融合遺伝子及びROS1融合遺伝子）の検出NSCLC患者への、以下の抗悪性腫瘍剤の適応を判定するための補助に用いる　・EGFR 遺伝子変異 ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、アファチニブマレイン酸塩、 オシメルチニブメシル酸塩　・ALK 融合遺伝子 クリゾチニブ、アレクチニブ塩酸塩、ブリグチニブ　・ROS1 融合遺伝子 クリゾチニブ　・BRAF V600E 変異 ダブラフェニブメシル酸塩とトラメチニブジメチルスルホキシド付加物の併用投与・検査原理 PCR 法（リアルタイム PCR 法および RT-PCR法）・検体材料 腫瘍細胞の存在が確認されたFFPE組織、新鮮凍結組織・包装 1キット（12テスト)・製造販売業者 株式会社理研ジェネシス・製造元 Amoy Diagnostics Co., LTD（中国）

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

レポーター紹介2021年のASCOは、昨年に引き続き完全Webでの開催であり、肺がん領域については周術期での重要な発表がいくつかあったものの、進行期については真新しい話題は乏しい印象であった。本稿では、その中からIMpower010試験、IMPACT（WJOG6410L）試験、CheckMate9LA試験、amivantamab＋lazertinib併用療法Phase I試験、patritumab deruxtecan（HER3-DXd）Phase I試験、JCOG1210/TORG1528試験について解説したい。IMpower010試験完全切除後の非小細胞肺がんを対象として、標準治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド/ゲムシタビン/ドセタキセル/ビノレルビンを最大4サイクル実施した後に、経過観察群と、アテゾリズマブ1,200mg/body 16サイクルを比較する第III相試験の結果が、Heather A. Wakelee先生から報告された。本試験では、完全切除後の非小細胞肺がん、病理病期StageIB～IIIA、1,280例が1：1にランダム化され、無病生存期間を主要評価項目として実施された。本試験はヒエラルキカルに3つの主要評価項目、順にPD-L1 TC≧1％のII～IIIA期における無病生存期間、II～IIIA期全体での無病生存期間、IB～IIIA期、最後に全生存期間の解析が実施されるプロトコールとなっている。今回報告されたのは、無病生存期間の第1回中間解析の結果である。最初の解析対象となるPD-L1 TC≧1％のII～IIIA期においては、ハザード比が0.66、95％信頼区間0.50～0.88、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群で未到達、経過観察群で35.3ヵ月という結果であり、統計学的にも有意に優越性が示されている。次の対象となるII～IIIA期全体での無病生存期間においても、ハザード比が0.79、95％信頼区間0.64～0.96、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群42.3ヵ月、経過観察群35.3ヵ月という結果であり、統計学的にも有意に優越性が示された。一方、IB～IIIA期においては、ハザード比が0.81、95％信頼区間0.67～0.99、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群未到達、経過観察群37.2ヵ月という結果であり、今回の中間解析では統計学的な優越性は示されなかった。この結果に基づき、全生存期間の解析は現時点では公式なものではないが、両群で明らかな差はないという結果が報告されている。有害事象に関しては、アテゾリズマブで従来報告されていた内容と大きな違いは認められなかった。周術期治療においては、免疫チェックポイント阻害剤を用いた術前、術後、さらには術前＋術後の臨床試験が実施されている。その中でも、今回のIMpower010試験が、術後療法についてはいち早く報告された。PD-L1 TC≧1％のII～IIIA期の集団において、無病生存期間で明確な利益が示されているだけでなく、今後観察期間が延長された段階での無病生存期間の中間解析、さらには、全生存期間の結果を期待したい。IMPACT（WJOG6410L）試験WJOGで実施された、完全切除後のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんを対象として、標準治療としてのシスプラチン＋ビノレルビン療法と試験治療としてのゲフィチニブを比較する第III相試験の結果を多田先生が報告された。本試験では、完全切除後に病理病期でII期もしくはIII期と診断されたEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん、230例が1：1にランダム化され、無病生存期間を主要評価項目として実施された。完全切除後のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおける、EGFR-TKIを用いたPhase III試験としては、アストラゼネカ社が主導したADAURA試験、中国で実施されたADJUVANT（CTONG1104）試験がすでに報告されている。ADAURA試験では第3世代EGFR-TKIのオシメルチニブが、ADJUVANT試験ではIMPACT試験同様にゲフィチニブが、EGFR-TKIとして用いられている。とくにADAURA試験では、無病生存期間においてオシメルチニブの明らかな優越性が示されたものの、進行肺がんでのEGFR-TKIの治療成績を踏まえて、全生存期間ではその差が解消されてしまうのではないか等の見解が示され議論を呼んでいる。一方、ゲフィチニブを用いたAJUVANT試験においては、ゲフィチニブのシスプラチン＋ビノレルビンに対する、無病生存期間での優越性がハザード比0.60、95％信頼区間0.42～0.87で示されている。中国で行われたADJUVANT試験に比べても、いち早く立案されたIMPACT試験の結果は、日本国内だけでなく、世界的にも注目を集めていた。今回、残念ながら主要評価項目である無病生存期間、今後追跡される予定である副次評価項目の全生存期間いずれにおいても、試験治療であるゲフィチニブの優越性は示されないという結果であり、驚きをもって迎えられている。無病生存期間については、ハザード比0.92（p値0.63）、期間中央値はゲフィチニブで35.9ヵ月、シスプラチン＋ビノレルビン療法で25.0ヵ月であり、全生存期間については、ハザード比1.03（p値0.89）、期間中央値は両群とも未到達という結果であった。同様のデザインで実施されたADJUVANT試験では、4年時点で両群ともに無病生存がほぼゼロとなっていたのに比べ、IMPACT試験の無病生存曲線は、5年目以降、約30％のところで平坦になり3人に1人で根治が得られていることが示唆されている。さらに、ADJUVANT試験においては、標準治療群のシスプラチン＋ビノレルビンの無病生存期間中央値が18.0ヵ月、ゲフィチニブ群で28.7ヵ月であったのに対し、IMPACT試験では標準治療群でも25.0ヵ月、試験治療群では35.9ヵ月と明らかに異なる結果であった。ADAURA試験においては、プラチナ併用療法による術後療法を実施していない患者も含む解析での標準治療群の無病生存期間中央値は20.4ヵ月（II～IIIA期）であり、プラチナ併用療法による術後療法を実施された患者集団での無病生存期間中央値は22.1ヵ月（ただしこちらはIB期含む）という結果であった。これらの試験結果より、IMPACT試験において、標準治療群のシスプラチン＋ビノレルビンによる無病生存期間が最も良好であることが、主要評価項目を達成できなかった1つの要因となっていると考えられる。さらに、試験治療群についても、ゲフィチニブに比べオシメルチニブの有効性が高いことが示唆される。IMPACT試験は、残念ながら主要評価項目を達成できなかったものの、今後もフォローアップの結果が得られ、また、実臨床にも応用される可能性のあるEGFR-TKIによる術後療法について、考察を深めるために必須の情報をもたらした重要な試験と評価でき、追加解析の結果含め期待したい。CheckMate9LA試験CheckMate9LA試験は、未治療進行非小細胞肺がん患者を対象として、標準治療としてのプラチナ併用療法（腺がんプラチナ＋ペメトレキセド、扁平上皮がんカルボプラチン＋パクリタキセル、いずれも3週おき4サイクル、ペメトレキセドは維持療法あり）、試験治療としてのプラチナ併用療法（3週おき2サイクル）にニボルマブ（Nivo、360mg/body、3週おき）、イピリムマブ（Ipi、1mg/kg、6週おき）を追加し、Nivo＋Ipiについては増悪もしくは2年までの維持療法実施を比較する第III相試験であり、Martin Reck先生が報告された。本試験では、EGFR陰性、ALK陰性、PS 0～1のIV期もしくは再発の非小細胞肺がん、719例が1：1にランダム化され、全生存期間を主要評価項目として実施された。2020年のASCOでの初回報告から、追跡期間を延長し最短でも2年の追跡がされたデータセットでのアップデート報告である。進行非小細胞肺がんにおいては、プラチナ併用療法に対するNivo＋Ipiの優越性を示したCheckMate227試験の結果も併せて、日本においてもNivo＋Ipi、Nivo＋Ipi＋プラチナ併用療法が承認され、実臨床で実施可能な状態となっている。今回、CheckMate227試験は、4年のフォローアップ結果がポスター発表されており、PD-L1 TPS≧1％、＜1％のそれぞれの群における4年の全生存割合が29％、24％であり、長期生存につながることが示されている。CheckMate9LA試験の2年フォローアップ結果では、全生存期間については、ハザード比0.72、95％信頼区間が0.61～0.86、全生存期間中央値はNivo＋Ipi＋プラチナ併用療法群で15.8ヵ月、プラチナ併用療法群で11.0ヵ月であり、無増悪生存期間については、ハザード比0.67、95％信頼区間が0.56～0.79、無増悪生存期間中央値は試験治療群で6.7ヵ月、標準治療群で5.3ヵ月であった。2年の全生存割合については、全体集団、PD-L1 TPS≧1％、≦1％においてそれぞれ、38％、41％、37％、2年の無増悪生存割合についても同様の順番で、20％、20％、20％であった。この結果は、PD-L1の発現状況によらず維持されており、従来指摘されているPD-1とCTLA-4の双方を阻害する併用療法の特徴が再現されている。有害事象に関しては、すべてのGrade3/4について試験治療群48％、標準治療群で38％、いずれかの治療の中止に関連したすべての有害事象が試験治療群で22％、標準治療群で8％、治療関連死が両群ともそれぞれ2例であった。昨年の報告時と比べ、有害事象の頻度はほとんど変動しておらず、Nivo＋Ipi併用療法に懸念されている有害事象も、多くは1年以内に発生していることが示唆された。フォローアップ期間が延長されるたびに、いわゆるTail plateauと呼ばれる生存曲線後半がフラットになっているかが注目され、今回のCheckMate9LA試験では従来に比べ曲線がフラットになっていない印象があることが話題になっている。ただ、生存曲線の後半の部分は、打ち切り症例の影響を受けやすく、最も信頼できない部分でもあり、他の免疫チェックポイント阻害剤の試験と同様に、5年などの長期の結果を待たなければならない。CheckMate9LAについては、プラチナ併用療法が含まれていないものの、同様の併用療法であるCheckMate227試験の4年のデータが、ある程度長期の成績を占うものとして参考になると考えられる。amivantamab＋lazertinib近年、オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性肺がん患者を対象とした、次世代の治療について期待の持てる結果が報告されている。オシメルチニブ耐性後の患者に対して、amivantamabとlazertinibの併用療法を検討するCHRYSALIS Phase I試験について有効性に関するアップデートと、バイオマーカー解析の結果が報告された。amivantamabはEGFRとMETを標的としたBispecific抗体であり、EGFRやMETそのものに対する効果だけでなく、免疫細胞を介在した効果（immune cell-directing activity）も期待されている薬剤である。lazertinibはオシメルチニブ同様第3世代EGFR-TKIに位置付けられる薬剤である。今回の報告では、EGFR経路の耐性機序、METに関連する耐性機序を有することがバイオマーカー解析の結果判明した集団と、それらの耐性機序が明らかではない集団での有効性が示された。EGFRやMETに何らかのオシメルチニブ耐性機序が出現していた集団での奏効割合は47％、他の耐性機序が報告されている患者集団での奏効割合が29％であった。全体集団での奏効割合は36％、無増悪生存期間中央値が4.9ヵ月であった。今回有害事象に関する追加データは乏しかったものの、amivantamabには従来EGFR抗体として特徴的な皮疹等の有害事象に加え、比較的高い割合の患者で注入に伴う反応が報告されており、適切な支持療法の併用が求められる。今回の結果から、従来示されているように多様な耐性機序が混在するオシメルチニブ治療後の患者集団においても一定の効果が期待されるものの、可能な限り耐性機序を明らかにすることにより、より高い有効性を追求することができることも明らかになった。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）オシメルチニブを中心としたEGFR-TKI耐性化後の治療薬として注目されているもうひとつのカテゴリーが、抗体薬物複合体（Antibody-Drug Conjugate：ADC）である。複数のADCが開発中であるが、その中でも注目を集めている薬剤がpatritumab deruxtecan（HER3-DXd）である。HER3に対する完全ヒト化モノクローナル抗体であるpatritumabに、トラスツズマブ デルクステカンでも用いられているトポイソメラーゼ阻害剤をペイロードとして付加したADCである。今回は、Phase I試験のうち、用量漸増パートと、拡大コホートの結果が報告された。オシメルチニブだけでなくさまざまなEGFR-TKI耐性化後の患者が登録され、有効性については前治療によらず39％の奏効割合が報告され、無増悪生存期間中央値も8.2ヵ月と、オシメルチニブ後の治療薬として期待される結果であった。耐性機序別にみても、オシメルチニブ等EGFR-TKIに対する多様な耐性に対応できることが示されている。また、今回は、脳転移を有する患者に関するサブグループ解析も報告されたが、脳転移を有する集団においても同様の有効性が示されていた。HER3を標的としたADCであることから、HER3の発現状況によって有効性に違いがあるのではと従来指摘されていたが、今回の報告では、H-scoreで評価したHER3の発現の強度によらず効果が示されていることが示された。Grade3以上の有害事象としては、血小板減少、好中球減少、倦怠感、貧血等が報告されており、有害事象による治療中止は10％前後であった。トラスツズマブ デルクステカンで注目されている肺障害についても、今回、全体集団で出現割合が5％とされており、注意は要するものの大きな懸念は示されなかった。今後単剤での開発だけでなく、オシメルチニブとの併用療法等の開発も検討されており、期待したい。JCOG1210/TORG1528試験JCOG肺がん内科グループ、TORGのインターグループ試験として実施された、71歳以上の高齢、進展型小細胞肺がん患者を対象として、標準治療としてのカルボプラチン＋エトポシド（CE療法、カルボプラチンAUC5、エトポシド80mg/m2）、試験治療としてのカルボプラチン＋イリノテカン（CI療法、カルボプラチンAUC4、イリノテカン50mg/m2）を比較する第II/III相試験の結果を、研究事務局の下川先生が報告された。本試験では、71歳以上の進展型小細胞肺がん、258例が1：1にランダム化され、全生存期間を主要評価項目として実施された。高齢者進展型小細胞肺がんにおいては、JCOG9702試験の結果に基づき、日常診療で幅広くCE療法が実施されている。本試験は、JCOG9511試験において、シスプラチンの併用療法薬としてエトポシドに対する優越性を示したイリノテカンを、高齢者においても検討することを目的に実施されている。残念ながら主要評価項目である全生存期間、副次評価項目である無増悪生存期間いずれにおいても、試験治療であるCI療法の優越性は示されず、CE療法が変わらず標準治療とされるという結論であった。全生存期間については、ハザード比0.848、95％信頼区間が0.650～1.105、全生存期間中央値はCE療法で12.0ヵ月、CI療法で13.2ヵ月であり、無増悪生存期間については、ハザード比0.851、95％信頼区間が0.664～1.090、無増悪生存期間中央値はCE療法で4.4ヵ月、CI療法で4.9ヵ月であった。有害事象（Grade3以上）に関しては、CE療法、CI療法それぞれについて、白血球減少59.2％、16.1％、好中球減少87.2％、46.0％、貧血28.0％、12.9％、血小板減少27.2％、12.9％、発熱性好中球減少症11.2％、9.7％であった。残念ながら高齢者進展型小細胞肺がんにおいて、新たなプラチナ併用療法の有効性が示されることはなかったものの、アテゾリズマブ、デュルバルマブ等免疫チェックポイント阻害剤との併用療法の登場で使用頻度の増えたCE療法について、高齢者も含め国内多施設臨床試験での有効性、安全性のデータが得られ、今後の追加解析の結果が待たれる。さいごに昨年に続くVirtual meetingであり、発表者、司会者、聴講者ともに、Webでの学会運営への習熟が明らかなASCOであった。おそらく今後も、Webでのライブ配信は継続されるのではないかと思われるが、来年こそはシカゴで開催したいという参加者の熱意が感じられた。昨今の状況が一刻も早く解決され、会場に集えない方がVirtualで、また、会場に集える場合は現地で、同じように最新のエビデンスを体感できる時代が来ることを祈念している。

レポーター紹介食道がん本邦における進行・転移性食道扁平上皮がん1次治療の第1選択は、これまでフルオロウラシル＋シスプラチン（FP療法）であった（『食道癌診療ガイドライン 2017年版』）。20年以上も標準治療が変わらなかったわけであるが、ESMO virtual congress 2020で進行・転移性食道がん（扁平上皮がんが7割強、腺がんが3割弱）のFP療法に対する抗PD-1抗体薬ペムブロリズマブ（PEM）の有効性を見たランダム化盲検第III相試験KEYNOTE-590がすでに報告されており、全体集団で全生存期間（OS）中央値が12.4ヵ月vs.9.8ヵ月（HR：0.73、p＜0.0001）と有効性を検証した。2021年3月には米国で承認となっている（本邦でも2020年11月に一変申請済み）が、今回ニボルマブ（NIVO）についても第III相試験の結果が報告された。CheckMate 648CheckMate 648は、進行・転移性食道扁平上皮がんの1次治療において、通常の化学療法（FP療法）に対する、化学療法＋NIVOの併用とイピリムマブ（IPI）＋NIVOの有効性を見たランダム化第III相試験である。主要評価項目は腫瘍細胞のPD-L1≧1％の症例におけるOSと無増悪生存期間（PFS）であり、副次評価項目としてその他の有効性が評価された。結果を化学療法＋NIVO群vs.化学療法群から見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でOS中央値15.4ヵ月vs.9.1ヵ月（HR：0.54、p＜0.0001）、全ランダム化症例でOS中央値13.2ヵ月vs.10.7ヵ月（HR：0.74、p＝0.0021）と、いずれも統計学的有意差をもって化学療法＋NIVO群が優れていた。PFSにおいても主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でPFS中央値6.9ヵ月vs.4.4ヵ月（HR：0.65、p＝0.0023）、全ランダム化症例でPFS中央値5.8ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.81、p＝0.0355）と、PD-L1≧1％の症例で統計学的有意差を認めたものの、全ランダム化症例では事前に設定した統計学的有意差を示すことができなかった。全奏効率（ORR）はPD-L1≧1％の症例で53％ vs.20％、全ランダム化症例で47％ vs.27％と、NIVOの併用によるメリットが認められた。次にIPI＋NIVO群vs.化学療法群を見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でOS中央値13.7ヵ月vs.9.1ヵ月（HR：0.64、p＝0.0010）、全ランダム化症例でOS中央値12.8ヵ月vs.10.7ヵ月（HR：0.78、p＝0.0110）と、いずれも生存曲線で最初は化学療法群が上を行っている傾向があったが、統計学的有意差をもってIPI＋NIVO群が優れていた。PFSにおいては、主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でPFS中央値4.0ヵ月vs.4.4ヵ月（HR：1.02、p＝0.8958）、全ランダム化症例でPFS中央値2.9ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：1.26）と、統計学的有意差を認めなかった。ORRはPD-L1≧1％の症例で35％ vs.20％、全ランダム化症例で28％ vs.27％と、IPI＋NIVO群が化学療法群より優れていたが、化学療法＋NIVO群よりも劣る結果であった。毒性に関しては、これまで他がん種で行われた化学療法＋NIVOやIPI＋NIVOと大きな違いはなかった。本試験では化学療法＋NIVO群、IPI＋NIVO群いずれもOSで有意差を示しており、いずれも今後承認が期待される。一方、IPI＋NIVO群は、もうひとつの主要評価項目であるPD-L1≧1％の症例におけるPFSで有効性を検証することができず、また生存曲線で最初は化学療法群の下を行くことを考えると、化学療法＋NIVOのほうがより好んで使われることが予測される。KEYNOTE-590の結果と併せて、PEMとNIVO両者が承認された後は、化学療法＋PEMまたは化学療法＋NIVOが最も使われるレジメンになるであろう。CheckMate 577の追加解析切除可能進行食道・食道胃接合部がんに対して、術前化学放射線療法（CRT）後の手術は、海外では重要な標準治療の1つであり、ランダム化第III相試験であるCheckMate 577は、術後のNIVOの1年間投与が無病生存期間（DFS）を有意に改善（NIVO群vs.プラセボ群で中央値22.4ヵ月vs.11.0ヵ月、HR：0.69、p＝0.0003）することをすでに報告している。今回、有効性、安全性、QOLの追加解析が報告された。DFSのサブグループ解析では、年齢、性別、人種、PS、術前ステージ、原発の部位、組織型、リンパ節転移、組織のPD-L1発現、いずれのグループにおいてもNIVOの上乗せ効果が認められ、NIVOによるQOLの低下も認めなかった。食道がんにおける本邦の標準治療は、術前化学療法の後の手術である。本試験は日本人症例の登録が行われているが、この結果を本邦の実臨床に適用していけるかは解釈が分かれるところである。本邦でNIVOが術後補助療法というかたちで承認されれば、本邦の実臨床に適用する臨床試験をぜひ行ってほしい。胃がんHER2陰性の切除不能進行胃がんにおいては、PEMがKEYNOTE-062で1次治療の有効性が検証できなかった一方で、NIVOは全世界で行われたCheckMate 649や東アジアで行われたATTRACTION-4で、有効性（ATTRACTION-4のOSはnegative）が検証できたことがESMO virtual congress 2020ですでに報告されている。CheckMate 649の追加解析CheckMate 649は、HER2陰性の切除不能胃がんの1次治療において化学療法＋NIVOと化学療法を比較した（IPI＋NIVO群は途中で登録中止）ランダム化第III相試験であり、主要評価項目であるPD-L1 CPS≧5症例のOSとPFS、副次評価項目であるCPS≧1、全ランダム化症例のOSとPFSにおいて、化学療法＋NIVO群が化学療法群より優れていることが報告されている。今回、さらなる有効性の解析が報告された。1,581例のランダム化された症例で最低でも12.1ヵ月以上フォローアップされた段階で、NIVO＋化学療法群は全ランダム化症例でOS中央値13.8ヵ月vs.11.6ヵ月（HR：0.80、p＝0.0002）、PFS中央値7.7ヵ月vs.6.9ヵ月（HR：0.77）と改善を認めた。ORRは58％ vs.46％と化学療法＋NIVO群で良好な結果であり、PD-L1 CPSはOS、PFSが良好な症例の選別に有効であることも示された。さらに、化学療法＋NIVO群は臨床症状の悪化までの期間についても有意な改善を認めた（HR：0.77）。米国では化学療法＋NIVOが2021年4月16日に、CPSにかかわらずすべての切除不能胃がんの1次治療として承認となっており、本邦でも2020年12月に一変申請がすでに提出されている。承認後は本邦でも切除不能胃がんの第1選択になっていくものと考える。KEYNOTE-811の奏効割合の報告KEYNOTE-811はHER2陽性の切除不能胃腺がんの1次治療において、化学療法＋トラスツズマブ（Tmab）＋PEMと化学療法＋Tmab＋プラセボを比較したランダム化第III相試験である。合計692例が登録予定で主要評価項目はOSとPFSであるが、最初の260例が8.5ヵ月以上フォローアップされたところで1回目の中間解析が行われた。有効性の評価対象は264例、安全性の評価対象は433例であった。ORRにおいて化学療法＋Tmab＋PEM群で74.4％、化学療法＋Tmab＋プラセボ群で51.9％とPEM併用によって22.7％（p＝0.00006）も奏効例の増加が認められ、完全奏効例が11％も認められるなど深い奏効が得られていた。安全性において新たに懸念される事項は認められなかった。この結果をもって米国では化学療法＋Tmab＋PEMが2021年5月に迅速承認を得たが、本邦で同様の承認が得られるか不明である（本邦には同様の迅速承認制度はなく、また本邦において胃がんは希少疾患ではないため難しいと思われる）。今後OS、PFSなどの主要評価項目の有効性を確認し、正式な承認が得られていくものと考える。大腸がん高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）転移性大腸がんの1次治療において、PEM単剤と通常の化学療法を比較するランダム化第III相試験であるKEYNOTE-177試験では、すでに主要評価項目の1つであるPFSの有意な改善が報告されていて、米国、欧州で1次治療として承認を得ている（本邦では2020年9月に一変申請済み）。今回、最終解析としてもうひとつの主要評価項目であるOSの報告が行われた。KEYNOTE-177試験の生存データの最終解析PEM群200mg/3週間ごととmFOLFOX6/FOLFIRI±ベバシズマブ/セツキシマブ2週間ごと（化学療法群）を1対1に割り付け、化学療法群は病勢進行（PD）後、PEMのcrossoverがプロトコール治療として認められていた。OSはp値が0.0246を下回ったとき有意と判定されることとなっていた。最終解析ではPEM群と化学療法群でPFS中央値16.5ヵ月vs.8.2ヵ月（HR：0.59）であり、化学療法群のうち56例（36.4％）がPEMにcrossoverされ、さらに37例にプロトコール治療外でPD-1/PD-L1抗体が投与されたため、合計60.4％の症例がcrossoverとなった。OS中央値はPEM群と化学療法群で、到達せずvs.36.7ヵ月（HR：0.74、p＝0.0359）とPEM群で良好な結果であったが、事前に設定された統計学的な有意差は検証できなかった。以上より、MSI-H転移性大腸がんの1次治療においてPEMはPFSで統計学的に有意に優れており毒性は軽かった。化学療法群でcrossoverした症例が多く、また、想定していたOSイベント数に到達しない段階での解析であることもあり、統計学的有意差は検証できなかったが、OSにおいても明らかに優れた結果であった。本邦でも、承認後はMSI-H転移性大腸がんの1次治療における標準治療になるであろう。TRUSTY試験転移性大腸がんの3次治療以降の選択肢としてトリフルリジン・チピラシル（FTD/TPI）＋ベバシズマブ（BEV）の有効性がすでに複数の試験で報告されており、『NCCNガイドライン』にも記載されている。今回、本邦において、2次治療でFTD/TPI＋BEVとFOLFIRIまたはS-1＋イリノテカン（IRI）＋BEVを比較する第II/III相臨床試験が実施された。1次治療においてオキサリプラチン/フルオロピリミジン＋BEVまたは抗EGFR抗体薬（RAS野生型の場合）を行った症例を対象とし、FTD/TPI＋BEV（試験群）とFOLFIRIまたはS-1＋IRI＋BEV（対照群）に1対1に割り付けを行った。主要評価項目はOSで、非劣性マージンのハザード比を1.33に設定した。副次評価項目はPFS、ORR、病勢制御割合（DCR）などであった。目標症例数は524例であったが、397例を登録した時点の中間解析で中止が勧告され、登録終了となった。試験群と対照群で、OS中央値は14.8ヵ月vs.18.1ヵ月（HR：1.38、p＝0.5920）であり非劣性を示すことはできず、むしろ試験群が劣っている傾向であった。PFS中央値は4.5ヵ月vs.6.0ヵ月（HR：1.45）、ORRは3.8％ vs.7.1％、DCRは61.2％ vs.71.7％であった。次治療の実施率は59.9％ vs.52.3％であった。サブグループで見ると、OSにおいてS-1＋IRI＋BEV例で試験群vs.対照群が13.2ヵ月vs.未到達（HR：2.14）とS-1＋IRI＋BEVが良好である一方で、FOLFIRI例では16.4ヵ月vs.17.5ヵ月（HR：1.07）であり、レジメンによる大きな差を認めた。転移性大腸がん2次治療としてのFTD/TPI＋BEVはフルオロピリミジン＋IRI＋BEVに対して非劣性を検証できず、今後も2次治療の標準治療はフルオロピリミジン＋IRI＋BEVである。S-1＋IRI＋BEV例で対照群が良好であった理由は結論が出ないが、RAS変異症例の割合、前治療の抗EGFR抗体薬の使用割合などに偏りがあり、それらが影響している可能性が考えられる。DESTINY-CRC01試験の最終解析HER2遺伝子増幅を認める大腸がんは、転移性大腸がんの2～3％に存在し、抗HER2療法が有効であることが報告されている。トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、すでにHER2陽性の乳がん・胃がんで標準治療となっているが、大腸がんにおいてもその有効性を見るDESTINY-CRC01が2020 ASCO virtualで報告されており、今回、最終解析の結果が報告された。HER2 IHC3+ or IHC2+/ISH+の症例においては、確定されたORRが45.3％、PFS中央値6.9ヵ月、OS中央値15.5ヵ月と優れた結果であり、前治療の抗HER2治療にかかわらず有効性を認めた。一方、HER2 IHC2+/ISH-、HER2 IHC1+の症例は奏効例が1例もおらず、有効性は認めなかった。毒性ではやはり間質性肺障害の頻度が9.3％と懸念される結果であった。現在、T-DXdの用量を5.4mg/kg Q3Wで6.4mg/kg Q3Wをランダム化比較する第II相試験であるDESTINY-CRC02が進行中である。終わりにこの1～2年の報告で、食道がん、胃がん、MSI-H大腸がんの1次治療で抗PD-1抗体の有効性が検証されたことにより、間もなくこれらの消化管がんの1次治療で抗PD-1抗体を第1選択で使う時代が来るだろう。NIVO、PEM、IPIの有効性の検証が一巡した現在、新たな治療標的に対する分子標的薬やADC製剤の開発や、ウイルス療法、光免疫療法など、まったく新しい発想の治療が消化管がんにおいて積極的に開発されることを期待したい。

　EGFR exon20挿入変異（exon20ins）変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するEGFR阻害薬DZD9008の第I相試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、台湾大学のJames Chin-Hsin Yang氏から報告された。　EGFR exon20insはNSCLCの2%以下だが、これまでもいくつかの研究が行われている。本報告は、国際共同の２つの第I相試験を合算した中間解析結果である。・対象：EGFRまたはHER2 exon20insを有する既治療の進行NSCLC・介入：用量漸増コホートでは、DZD9008 50mg、100mg、200mg、300mg、400mg/日を投与、用量拡大コホートでは200mgと300mg/日を投与・評価項目：［主要評価項目］安全性、忍容性［副次評価項目］体内薬物動態、全奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、病勢制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）　主な結果は以下のとおり。・安全性評価は102例を対象に、有効性評価はExon20insの56例を対象とした。・患者の年齢中央値は59歳、女性が約60%、既治療ライン中央値は安全性評価では3、有効性評価では2、脳転移は安全性評価の43.1％、有効性評価の41.1％に認められた。・全体のORRは41.1％（confirmed ORR37.5％）、DCRは85.7％であった。・Grade3以上の薬剤関連有害事象（drAE）は、200mg投与群で6.3％、300mg投与群で33.3％、400mg投与群では70.0%であった。・Grade3以上のdrAEは、クレアチンキナーゼ上昇6.9%、下痢4.9％、貧血3.9％、爪周囲炎2.0%、肝酵素上昇2.0%などであった。安全性プロファイルは既存のTKIと同様で、皮膚障害や悪心などはGrade1〜2であった。

　オシメルチニブ耐性となったEGFR変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、EGFとMET受容体の二重特異性抗体amivantamabと第3世代EGFR-TKI lazertinibの併用投与が有望であるという発表が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、韓国Yonsei Cancer CenterのByoung Chul Cho氏よりなされた。　本試験（CHRYSALIS試験）は国際共同の第I相試験で、今回の発表は推奨用量決定後の拡大コホート部分の解析結果である。・対象：オシメルチニブ治療後に病勢進行したEGFR変異（Exson19del／L858R）陽性の進行NSCLC症例（45例）・試験群：amivantamab（1,050mg[体重80kg未満]または1,400mg[80kg以上]）を毎週4回、その後隔週＋lazertinib（240mg/日）連日投与。・評価項目：［有効性評価］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、NGS/ctDNAによる遺伝子変異状況やIHC結果と有効性との相関など［安全性評価］全有害事象、治療関連有害事象など　主な結果は以下のとおり。・観察期間中央値11.0ヵ月（2021年4月）時点での主治医判定によるORRは36％、DoR中央値は9.6ヵ月、PFS中央値は4.9ヵ月であった。・NGS検査やctDNA検査でオシメルチニブの耐性がEGFR/MET関連と同定された症例17例での解析では、ORR 47％、DoR中央値 10.4ヵ月、PFS中央値は6.7ヵ月であった。・それ以外の症例28例では、ORR 29％、DoR 8.3ヵ月、PFS 4.1ヵ月であり、奏効した8例の獲得耐性の機構は全例とも不明であった。・IHC検査でEGFRとMETが陽性の患者（10例）のORRは90％、DoRは9.7ヵ月、PFSは12.5ヵ月。IHC陰性患者のORRは10％であった。・安全性プロファイルは、既報（ESMO2020）と同様で、最も頻度が高かった有害事象は、Grade1/2のインフュージョンリアクション（78%）で、次いで皮膚障害、爪周囲炎などであった。治療中止は4％に、減量は18％の症例に認められた。　最後に発表者は、amivantamabとlazertinibの併用は、オシメルチニブ耐性EGFR変異陽性NSCLCに有望であり、その有効例を選別するには、NGSによる症例検索が適しているが、IHCによる検索も有効症例の選別には有用であるかもしれない、としめくくった。

本論文は何が新しいか？　2型糖尿病の心血管リスクを、予知因子を用いてリスクモデルを作成（derivation study）し、さらにその検証（validation study）を行うことで評価した。ニュージーランド（NZ）からの本研究は、国のデータベースにリンクして大規模であること、データの適切性、対象者の95％がプライマリケアに参加していること、新・旧コホートの2者の検証を比較して後者での過大評価を明らかにしたこと、などの点で世界に先駆けた研究である。本研究のような最新の2型糖尿病スクリーニング普及は、低リスク患者のリスク評価にとっても重要である。リスクモデル作成研究（derivation study）と検証研究（validation study）　実地医家にはあまり聞き慣れない研究手法かもしれない。糖尿病や虚血性心疾患などにおいてリスク予測のためCox回帰モデルからリスク計算をし、それを検証する2段階の統計手法。症状や徴候、あるいは診断的検査を組み合わせてこれらを点数化し、イベント発症の可能性に応じ患者を層別化して予測する。作業プロセスは、モデル作成（derivation）と、モデル検証（validation）の2つから成る。モデル作成のコホートを検証に用いた場合、内的妥当性が高いことは自明である。したがって、作成されたモデルは他のコホート患者群に当てはめて外的妥当性が正しいか否かを客観的に検証する必要がある。心血管疾患リスクの推定は、複数の因子（例：治療法の変遷、危険因子にはリスクが高いもの［肥満］と低いもの［喫煙］があることなど）によって過大評価あるいは過小評価される可能性がある。結果の概要1）リスクモデルの作成（derivation study）：2004～16年に行ったPREDICT試験を母体にしたPREDICT-1°糖尿病サブコホート試験（PREDICT-1°）において用いられたリスクの予測モデル因子は、年齢・性・人種・血圧・HbA1c・脂質・心血管疾患家族歴・心房細動の有無・ACR・eGFR・BMI・降圧薬や血糖降下薬使用、などである。これら糖尿病および腎機能関連の18の予測変数を有するCox回帰モデルから、5年心血管疾患リスクを推定した。2）リスクモデルの検証（validation study）：2004～16年にかけて施行されたPREDICT-1°におけるリスク方程式を、2000～06年に行われたNZ糖尿病コホート研究（NZDCS）におけるリスク方程式にて外的妥当性を検証した。PREDICT-1°は追跡期間中央値5.2年（IQR：3.3～7.4）で、登録した46,625例の中で4,114件の新規心血管疾患イベントが発生した。心血管疾患リスクの中央値は、女性で4.0％（IQR：2.3～6.8）、男性で7.1％（4.5～11.2）であった。これに対して外的検証で用いたNZDCSにおいては心血管疾患リスクが女性では3倍以上（リスク中央値14.2％、IQR：9.7～20.0）、男性では2倍以上（17.1％、4.5～20.0）と過大評価されていることが示された。このことから、最近行われたPREDICT-1°は、過去に行われたNZDCSよりも優れたリスク識別性を有することが検証された。また、この新しいPREDICT-1°のリスク方程式によってリスク評価を行わない場合、糖尿病の低リスク患者を（新たに開発された）血糖降下薬などで過剰診療する可能性なども示唆された。糖尿病の心血管リスクスクリーニングの世界事情　先進国においては、強化糖尿病のスクリーニングを受ける成人が増加している。このため、これらの先進国では糖尿病患者の疾病リスク予測は、より早期と考えられる患者群（低年齢・軽度の高血圧や脂質異常症）に移行しており、より多くの患者が症候性になるより早期に糖尿病と診断されるようになってきた。ちなみにNZでは、スクリーニング検査の推奨項目として空腹時血糖値を非空腹時HbA1cに置き換えることにより、対象者の糖尿病スクリーニング受診率を向上させる新たな国家戦略を立ち上げ、2001年に15％、2012年に50％、2016年には対象者の90％で糖尿病スクリーニング受診という目標を達成してきた。一方、アフリカ、東南アジア、西太平洋ではスクリーニングによる診断よりは臨床診断が主体となるため、心血管疾患リスクスコアを過大評価している可能性がある。本論文から学ぶこと　最新のPREDICT-1°においては、HbA1cによるスクリーニングが普及し、心血管疾患のリスクが低い無症状の糖尿病患者が多数確認された。これにより2型糖尿病において早期発見・早期治療が可能になる。また、心血管疾患リスク評価式は、時代の変遷に応じて現代の集団に更新する必要がある。私見であるが、糖尿病への早期介入推奨の潮流は、たとえばKDIGO 2020年の糖尿病腎症治療ガイドラインなどにすでに反映されている。このガイドラインでは、腎保護戦略のACE阻害薬、ARB、SGLT2阻害薬などの薬剤介入と平行して、自己血糖モニタリングや自己管理教育プログラムの重要性にも多くの紙面を割き言及している（Navaneethan SD, et al. Ann Intern Med. 2021;174:385-394. ）。　翻って、本邦での糖尿病スクリーニングによる心血管リスク予測の課題として、国家レベルでの医療データベースの充実化、健診環境のさらなる改善、そして本研究におけるPREDICT-1°に準じた新たな解析法の導入などが考えられよう。

今回のおはなし連載の第2回は、大倉先生によるアントラサイクリン心筋症についての解説でした。今回のテーマはHER2阻害薬の心毒性です。なかでもトラスツズマブが有名ですが、それ以外にもHER2阻害薬はあるんですよ。今回はその心毒性が起こる機序や病態の特徴について、概要を説明します。HER2阻害薬では、日頃からの心血管リスク因子の適切な管理がとても大事になります。HER2ってそもそも何？HER2はヒト上皮成長因子受容体（EGFR：human epidermal growth factor receptor）に似た受容体型チロシンキナーゼで、ヒトEGFR関連物質2 （human EGFR-related protein 2）を略してHER2と命名されました。別名でErbB2とも表現され、こちらはヒト以外に齧歯類なども含めた対象となります。正常細胞においてHER2は細胞増殖や分化の調節に関わる重要なシグナル伝達分子として働いており、そのHER2遺伝子発現の増幅、遺伝子変異ががん化に関わります。HER2遺伝子は唾液腺がん、胃がん、乳がん、卵巣がんで発現が見られ、現在ではHER2陽性タイプの乳がん、胃がんに対してHER2阻害薬が臨床で使われています。一方、HER2は心臓や神経にも存在します。これらの臓器でもHER2は細胞分化や増殖に関わり、HER2阻害薬により心臓では心筋細胞障害が生じ心毒性を発症する事になります。心筋特異的にErbB2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスでは、出生するものの拡張型心筋症様の病態を呈し、心筋細胞のアポトーシスが観察され、大動脈縮窄術による後負荷増大で容易に心不全に陥り、高率に死亡する事が報告されています。そして、このコンディショナルノックアウトマウス由来の心筋細胞はアントラサイクリンへの感受性が亢進していたことから、ErbB2が生体において病的ストレスからの心保護に必須な分子と考えられています1)。つまり、乳がん治療でのアントラサイクリンとトラスツズマブとの逐次治療において、アントラサイクリンによりダメージを受けた心筋細胞がトラスツズマブによりその修復が阻害されると言う仕組みが考えられています（図1）2)。（図1）アントラサイクリンおよびトラスツズマブの逐次療法における心筋障害のイメージ画像を拡大するHER2阻害薬の種類分子標的薬に属するHER2阻害薬は、HER2タンパクを持つがんに対して投与され、とくに乳がん治療でよく用いられていますが、胃がんなどでも使われています。中でも抗体薬のトラスツマブが有名ですが、それ以外にも抗体薬のペルツズマブ、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）かつ二標的キナーゼ阻害薬（EGFRおよびHER2）のラパチニブ、そしてトラスツズマブと殺細胞性抗がん剤との抗体薬物複合体（ADC）のトラスツズマブ-エムタンシン（T-DM1）やトラスツズマブ-デルクステカンも最近登場しています。T-DM1はトラスツズマブによるHER2シグナル伝達阻害作用だけでなく、化学療法薬であるエムタンシン（DM1）をがん細胞内部に直接送達させ、がん細胞を破壊する作用も併せ持ちます。これらADCである新規のHER2阻害薬は従来のものと比較して、心毒性の発生頻度が少ない事が報告されています3)。（表1）HER2陽性乳がんで使用できる分子標的薬画像を拡大するHER2阻害薬による心毒性の機序HER2阻害薬が心筋細胞上のHER2（ErbB2）受容体を選択的にブロックする事で、いわゆる“心筋細胞の栄養”とも言えるneureglin（NRG）のErbB4-ErbB2二量体を介した心筋細胞への結合を阻害します。その結果、心筋細胞の生存や保護に関わるシグナル伝達を阻害し細胞ダメージを来すと言われています。とくに、HER2受容体はアントラサイクリン投与後の心筋細胞に代償的にアップレギュレートして発現する事が報告されており、その発現はアントラサイクリン投与後の心筋細胞のダメージへの保護、生存に寄与すると言われています。それゆえ、とくにアントラサイクリン投与後の心筋細胞修復機構の障害が生じ、心筋傷害が助長されると言われています（図1、図2）4)。（図2）HER2阻害薬による心毒性の機序画像を拡大するHER2阻害薬関連心毒性のリスク因子は？HER2阻害薬関連心毒性のリスク因子を下の表に示しています（表2）5)。アントラサイクリンの併用または治療歴、心不全の既往、高血圧や虚血性心疾患の合併、胸部放射線治療の併用により心毒性発現のリスクが高まります。この表から、通常の心血管リスク因子がHER2阻害薬関連心毒性にも重大なリスク因子となる事が分かります。そのため、通常の心血管リスク管理が薬剤性心毒性管理においてものすごく重要です。（表2）HER2阻害薬のリスク因子HER2阻害薬による心毒性の特徴と病態管理HER2阻害薬による心不全の発生頻度について、初期の解析によるとアントラサイクリンやシクロホスファミドとトラスツズマブを同時投与すると27％と高率であると報告されました6)。そして、逐次療法では1～4.1％で心不全症状、4.4～18.6％で左室駆出率（LVEF）の低下を来すと言われています。報告によれば逐次療法でも8.7％でNYHAIII度からIV度の心不全が発症しており、およそ3ヵ月毎の定期的な心機能評価が推奨されます7)。HER2阻害薬による心毒性の特徴は、左室機能低下後のHER2阻害薬の休薬により約2～4ヵ月程度で左室機能の改善がみられる事が多く、LVEF回復後にはHER2阻害薬の再投与検討も可能と考えられています。ただし、ここで注意が必要です。トラスツズマブ投与後に心不全症状を認めた患者の71%で半年後も左室機能の回復が得られなかったと言う報告もあります8)。われわれ臨床家の間では、約20～30%の症例で心機能低下が遷延すると考えられています。HER2阻害薬の休薬で左室機能の回復が得られる可能性はあるものの、心毒性がみられた際にはACE阻害薬（エナラプリル）やβ遮断薬（アーチストなど）による心保護薬の投与を行うことが望ましいと考えます。しかし、心保護薬の長期的継続について、とくに心機能が回復した症例に対する長期的心保護治療継続の妥当性については明らかにはされていません。筆者の個人的な対策ではありますが、左室機能低下を来していた時のトロポニン上昇度や心エコーにおける低心機能の程度などの患者病態、そして心血管リスク因子の保有状況などを考慮し、患者に応じて長期的な心保護管理の継続を行っています。スクリーニングのタイミング最後に、ヨーロッパ臨床腫瘍学会（ESMO）から2020年に発表されたESMO consensus recommendationsを紹介します（図3）9)。がん治療前から心機能を確認し、高リスクであれば循環器医へ相談、がん治療開始後も3ヵ月毎に心機能をフォローし心配な所見があれば適宜循環器医に相談をすると良いと思います。がん治療中の心血管毒性の管理において、がん治療医と循環器医との良好な連携は欠かせません。（図3）CTRCD［がん治療関連心機能障害］の管理アルゴリズム―ESMO consensus recommendations 2020―画像を拡大する1）Crone SA, et al. Nat Med. 2002;8:459-465.2）Ewer MS, et al. Nat Rev Cardiol. 2015;12:547-558.3）Verma S, et al. New Engl J Med. 2012;367:1783-1791.4）Lenneman CG, et al. Circ Res. 2016;118:1008-1020.5）Lyon AR, et al. Eur J Heart fail. 2020;22:1945-1960.6）Nemeth BT, et al. Br J Pharmacol. 2017;174:3727-3748.7）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.8）Tan-Chiu E, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7811-7819.9）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190.講師紹介

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前/術後療法としてのエルロチニブと化学療法の比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、中国・Guangdong Provincial People’s HospitalのYi-Long Wu氏から報告された。 　本試験は中国国内で実施されたオープンラベル無作為化比較第II相試験であり、すでにエルロチニブによる無増悪生存期間（PFS）の有意な延長が報告されている。今回は、その全生存期間（OS）の解析を含めた最終報告である。 ・対象：Stage IIIA-N2 EGFR変異陽性の未治療症例72例・試験群：術前にエルロチニブ150㎎/日を42日間投与し、術後に同量のエルロチニブを1年間投与（E群：37例）・対照群：術前にゲムシタビン（1250mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）を3週ごと2サイクル投与、術後に同量のゲムシタビン＋シスプラチンを3週ごと2サイクル投与（GC群：35例）・評価項目：［主要評価項目］全奏効率（ORR）［副次評価項目］病理的完全奏効（pCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、3年・5年時OS率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値62.5ヵ月時点でのOS中央値はE群42.2ヵ月、GC群36.9ヵ月、ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.47～1.47）p＝0.513であった。・3年OS率は、E群58.6％、GC群55.9％であり、5年時OS率は、それぞれ40.8％と27.6％であった。・アップデートされたPFSは、その中央値でE群21.5ヵ月、GC群11.4ヵ月、HR：0.36、95％CI：0.21～0.61）、p＜0.001であった。・試験治療後の再発例には、両群ともそのほとんどに（87%～94%）TKI製剤が投与されており、その奏効率は、E群で53.3％、GC群で52.2％であった。（すべてPR）・Grade3/4の有害事象は、術前のE群では出現はなく、術後では皮膚障害、下痢、肝機能障害などが報告された。またGC群では、術前も術後も血液毒性の報告が主であった。 　演者は「エルロチニブの術前/術後の投与はOS改善の可能性を示唆した。また、後治療としてのEGFR-TKI投与がE群だけでなくGC群の予後改善にも寄与しているものと考えられる。」と述べた。

　前治療としてのTKIやプラチナ製剤に抵抗性となったEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、HER3を標的とした抗体薬物複合体（ADC）であるPatritumab-Deruxtecan（HER3-ADC）は、新規治療薬として有望であるとの発表が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのPasi A. Janne氏よりなされた。 　HER3-ADCのNSCLCでの推奨用量は第I相試験で5.6mg/kgとされた。今回は第I相試験用量拡大パートの報告である。 ・対象：オシメルチニブを含むEGFR-TKIとプラチナ製剤の治療を受け抵抗性となったEGFR変異陽性NSCLC81例・介入：HER3-ADC 5.6mg/kg投与57例と3.2～6.4mg/kg投与24例（脳転移の有無は問わず）・評価項目：［有効性評価項目］全奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間、奏効とHER3発現の関連など［安全性評価項目］全有害事象（TAE）、治療関連有害事象　有効性解析は57例を、安全性評価は81例を対象とした。 　主な結果は以下のとおり。 ・患者背景は、年齢中央値65歳、脳転移あり47%、前治療の中央値は4ライン（オシメルチニブの投与は86％、プラチナ製剤投与は91％、免疫チェックポイント阻害剤既治療は40％）であった。・観察期間中央値10.2ヵ月（データカットオフ：2020年9月）時点でのORRは39％（CR1例）で、DCRは72％であった。・PFS中央値は8.2ヵ月で、奏効期間中央値は6.9ヵ月であった。・脳転移あり症例のORRは32％、PFS中央値8.2ヵ月、脳転移なし症例のORRは41％、PFSは8.3ヵ月と、脳転移の有無とは関連がみられなかった。・抗腫瘍効果は、EGFR変異や他遺伝子の変異を問わず認められた。・HER3発現とORRの間には相関は認められなかった。・Grade3以上の全有害事象は、血小板減少、好中球減少、倦怠感、貧血などで、治療関連死は無かった。治療関連の間質性肺疾患は全症例のうち5％に発現したが、Grade4/5はなかった。 　発表者は「本剤は、臨床的に意味のある有効性を示しており、忍容性も確認された。他のNCSLCの治験も進行中である」と結んだ。

　immunomodulatory（IM）サブタイプの進行トリプル（TN）乳がんの1次治療として、中国で複数のがんに承認されている抗PD-1抗体camrelizumabとnab-パクリタキセルの併用に、VEGFR-2、PDGFR、c-kitを標的とした経口チロシンキナーゼ阻害薬famitinibを追加することにより、有望な抗腫瘍活性および管理可能な毒性プロファイルを示したことが、前向き単群第II相試験のFUTURE-C-PLUS試験で示された。中国・Fudan University Shanghai Cancer CenterのZhi-Ming Shao氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。　camrelizumabおよびnab-パクリタキセルは、転移を有するIMサブタイプのTN乳がんに有望な抗腫瘍活性を示すことが報告されている（第Ib/II相アンブレラ試験のFUTURE試験で、複数の抗がん剤治療歴のある患者における奏効率52.6%）。一方、血管新生阻害薬は免疫チェックポイント阻害薬への反応を増強することが知られていることから、IMサブタイプのTN乳がんに対するfamitinib＋camrelizumab＋nab-パクリタキセルの3剤併用の有効性と安全性を評価した。・対象：治療歴のない切除不能な局所進行もしくは転移を有するIMサブタイプのTN乳がん・介入：camrelizumab（200mgを1、15日目に静注、4週ごと）＋nab-パクリタキセル（100mg/m2を1、8、15日目に静注、4週ごと）＋famitinib（20mg 1日1回を1～28日目に経口投与、4週ごと）を病勢進行もしくは耐容不能な毒性の発現まで継続（nab-パクリタキセルは最低6サイクル投与）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2019年10月～2020年10月に48例が登録された。・奏効率は、ITT集団で81.3%（48例中39例、95%信頼区間[CI]：70.2～92.3）、per protocol集団で84.8%（46例中39例、95%CI：74.4～95.2）だった。・2021年4月30日時点で観察期間中央値は11.5ヵ月、PFS中央値は未到達で、9ヵ月でのPFS率は60.2%（95%CI：43.2～77.3) 、10ヵ月でのPFS率は53.5%（95%CI：37.6～69.3)だった。・奏効までの期間の中央値は 1.8ヵ月（95%CI：1.8～2.0）だった。・重篤な治療関連有害事象（TRAE）は2例（4.2%）、投与中止に至ったTRAEは3例（6.3%）に発現し、治療関連死亡はなかった。・Grade 3/4の有害事象として、好中球減少症（33.3%）、貧血（10.4%）、発熱性好中球減少症（10.4%）、血小板減少症（8.3%）、高血圧症（4.2%）、甲状腺機能低下症（4.2%）、末梢感覚ニューロパチー（2.1%）、ALT/AST上昇（2.1%）、蛋白尿（2.1%）、敗血症（2.1%）、免疫関連心筋炎（2.1%）がみられた。・バイオマーカー分析から、次世代シークエンサーパネルで検出されたBACA1、KAT6A、PKD1の体細胞変異が免疫療法の効果を予測できる可能性が示唆された。　現在、無作為化比較試験のFUTURE-SUPERが進行している。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の完全切除後の術後療法としてのゲフィチニブの有用性を検討した国内臨床試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、吹田徳洲会病院の多田弘人氏から報告された。　このIMPACT試験は日本のWJOGにより実施されたオープンラベルの無作為化比較第III相試験である。・対象：EGFR変異（del19またはL858R）を有する Stage II～IIIの完全切除後のNSCLC患者（T790M変異陽性症例は除外。年齢は75歳未満）・試験群：ゲフィチニブ（250mg/日）を2年間投与（Gef群）・対照群：シスプラチン（80mg/m2をday1）＋ビノレルビン（25mg/m2をday1,8）を3週ごとに4サイクル投与（CV群）・評価項目：［主要評価項目］独立中央判定による無病生存期間（DFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性、再発様式など有効性は6ヵ月ごとに、脳転移や骨転移の有無は12ヵ月ごとに評価　主な結果は以下のとおり。・2011年9月～2015年12月に234例が無作為化割り付けされ、232例がITT集団として解析された。・両群間に患者背景の差は見られなかった。女性が約60%、年齢中央値は64歳、非喫煙者も約60%、Stage IIAが約30％、IIIAが約60%であった。・Gef群（2年間）の治療完遂率は61.2％、CV群は77.6%であった。CV群に治療関連死が3例報告された。・観察期間中央値70.1ヵ月時点での、DFS中央値はGef群35.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：30.0～47.7）、CV群25.0ヵ月（95％CI：17.7～41.8）、ハザード比[HR]：0.92、p＝0.63であった。2年時DFS率はGef群63.7％、CV群52.3％、5年時DFS率はGef群31.8％、CV群34.1％であった。DFSに関するサブグループ解析でも、両群間に有意な差を持つ因子はなかった。・OS中央値は両群とも未到達で、5年OS率はGef群78.0％、CV群74.6％で、HRは1.03、p＝0.89であった。OSに関するサブグループ解析では、70歳以上と70歳未満での比較において、有意に70歳以上の症例でGef群が有効であった。（70歳以上のHRは0.314、70歳未満は1.438、p=0.018）・有害事象については、両群ともに新たな事象は認められず、Grade3以上の好中球減少や発熱性好中球減少がCV群で多く、Grade3以上の肝機能障害や皮膚障害はGef群で多く報告された。また、薬剤に起因する間質性肺炎の報告は両群ともに無かった。・再発部位は、局所再発については両群で差はなかったが、脳転移は、Gef群で26件、CV群で14件であった。（p=0.07）・再発後の治療では両群ともTKIの投与が大半を占めたが（Gef群67％、CV群93％）、オシメルチニブの投与は少なかった（Gef群14％、CV群2％）。　最後に多田氏は「今回の試験では予後の優越性は検証できなかったが、アジュバント治療としてのゲフィチニブは、シスプラチン＋ビノレルビン投与が不適などの特定な患者層には有用であるかもしれない。」と結んだ。

　収縮期血圧120mmHg未満の厳格な降圧が140mmHg未満の緩和降圧に比べて心血管イベントを有意に抑制するという結果を示した2015年発表のSPRINT試験は、世界のガイドラインに大きな影響を与えた。本論文はランダム化解除後、約8ヵ月延長された後のイベントを解析した追跡解析である。　主要エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、心不全、心血管死）の発生は、厳格治療群1.77％/年対緩和治療群2.40％/年（HR：0.75）、全死亡は各々1.06％/年対1.41％/年でいずれも厳格降圧群で有意に少なく、2015年のオリジナル発表と同じ結果であった。　急性腎障害の発生に関しては、厳格降圧群が緩和降圧群に比べて有意に多いことはオリジナル論文ですでに明らかになっていたが、可逆性であると解釈されていた。しかし今回の追跡では、eGFRが30％以上低下した腎機能低下例が厳格降圧群148例（1.39％/年）、緩和降圧群41例（0.38％/年）でHR 3.67と大幅に増えていることは注目すべきである。腎透析や腎移植にまで至った例は両群ともいなかったようであるが、実臨床にあたっては厳格降圧による心血管イベント抑制を目指す一方で、腎機能に配慮しながら慎重な個別的降圧治療が必要であることを示している。

　残存炎症リスクを有する中等度～重度の慢性腎臓病（CKD）の患者において、インターロイキン（IL）-6リガンドを標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体ziltivekimabはプラセボと比較して、炎症マーカーである高感度C反応性蛋白（hs-CRP）値を有意に抑制することが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul M. Ridker氏らが実施した「RESCUE試験」で示された。Lancet誌オンライン版2021年5月17日号掲載の報告。3つの用量を評価する無作為化プラセボ対照第II相試験　本研究は、米国の40施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2019年6月～2020年1月の期間に患者登録が行われた（Novo Nordiskの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、中等度～重度（ステージ3～5）のCKD（CKD-EPI式による推算糸球体濾過量［eGFR］＞10～＜60mL/分/1.73m2）で、残存炎症リスク（hs-CRP≧2mg/L）を有する患者であった。　被験者は、ziltivekimab 7.5mg、同15mg、同30mgまたはプラセボを皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、24週の投与が行われた。　主要アウトカムは、hs-CRPのベースラインから12週までの変化率とされた。主解析はintention-to-treat集団で行われた。忍容性も良好　264例が登録され、4つの群に66例ずつが割り付けられた。全体の年齢中央値は68歳（IQR：60.0～74.5）で、49％が女性であった。ベースライン時のCKDのステージは、3aが29％、3bが41％、4が23％、5が6％であった。hs-CRP中央値は5.75mg/L、IL-6中央値は5.55pg/mL、eGFR中央値は36.83mL/分/1.73m2だった。　12週時のhs-CRP中央値は、ziltivekimab 7.5mg群で77％、15mg群で88％、30mg群で92％それぞれ低下したのに対し、プラセボ群では4％の低下であった。ziltivekimab群とプラセボ群のhs-CRP変化率の群間差中央値は、7.5mg群が－66.2％、15mg群が－77.7％、30mg群が－87.8％であり、いずれも有意な差が認められた（すべてp＜0.0001）。これらのziltivekimabの効果は、24週の投与期間を通じて安定していた。　また、ziltivekimab群では、ベースラインから12週までの期間に、フィブリノゲン、血清アミロイドA、ハプトグロビン、分泌型ホスホリパーゼA2、リポ蛋白(a)が、用量依存性に低下した。　ziltivekimab群は忍容性も良好であり、総コレステロール/HDLコレステロール比に影響を及ぼさず、重篤な注射部位反応や、持続性のGrade3/4の好中球減少、血小板減少は発現しなかった。　著者は、「将来のアテローム性動脈硬化症の治療では、積極的な脂質低下に加え、自然免疫のIL-1～IL-6経路を阻害する標的化抗炎症療法が取り入れられる可能性がある。今回の第II相試験の有効性と安全性のデータに基づき、CKD、CRP上昇、心血管疾患の患者を対象に、心血管アウトカムに関するziltivekimabの大規模臨床試験を行う予定である」としている。

　亜鉛（Zn）は生体内に欠かせない必須微量元素で、血清濃度が低下することで成長や認知機能、代謝などさまざまな活動に障害をもたらす。実際、慢性腎臓病（CKD）患者では血清Zn濃度が低くなる傾向があることから、今回、川崎医科大学の徳山 敦之氏らが亜鉛欠乏症とCKD進行の関係性について調査を行った。その結果、亜鉛欠乏はCKD進行の危険因子であることが明らかになった。さらに、Zn濃度が低い患者において、観察期間中に亜鉛製剤を服用した患者のほうが主要評価項目のリスクが低かったとも結論付けた。PLoS One誌2021年5月11日号に掲載。　研究者らは2014年1月1日～2017年12月31日までの期間、当院の腎臓内科を受診した4,066例からZn濃度測定が行われていた577例を抽出。そのうち基準を満たす312例を亜鉛欠乏症診療ガイドラインに基づき、低Zn群（＜60μg/dL、n=160）と高Zn群（≥60μg/dL、n=152）の2群に割り付けた。観察期間は1年、主要評価項目を末期腎疾患（ESKD）または死亡と定義した。　主な結果は以下のとおり。・全体の平均Zn濃度は59.6μg/dL、eGFR中央値は20.3mL/min/1.73m2だった。・ベースライン時点で亜鉛製剤を服用していたのは全体で8例だった。・ベースライン時点のバイアス（年齢、性別、BMI、糖尿病や心血管疾患の有無、eGFR、CPR、血清アルブミン、ARB・ACE阻害薬の使用など）を傾向スコアマッチングで調整し、Cox比例ハザードモデルで解析した。・高Zn群と比較して、低Zn群ではネフローゼ症候群患者は多かったが、糖尿病、慢性肝疾患、腸疾患の患者数に差は見られなかった。・主要評価項目のESKDと死亡発生率は全体で100例（32.1％）発生し、低Zn群のほうが高Zn群より高かった（43.1％.vs 20.4％、p＜0.001）。・血清アルブミン濃度が低い患者では、主要評価項目のリスクは、高Zn群よりも低Zn群で3.31倍高かった。一方、血清アルブミン濃度が高い患者では、低Zn群と高Zn群の間で主要評価項目に差はみられなかった（p=0.52）。・競合するリスク分析によると、低Zn濃度がESKDに関連するものの、死亡には関連していないことを示した。さらに、傾向スコアマッチングでは、低Zn群は主要な結果でリスクが高いことが示された［調整済みハザード比：1.81（95％信頼区間：1.02、3.24）］。・血清のZn濃度とアルブミン濃度の間には交互作用がみられた（交互作用のp = 0.026）。

　バダデュスタット（Vadadustat：Vad）は、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）の阻害薬であり、HIFを安定化し内因性エリスロポエチン（EPO）の産生を刺激する。これに対して、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）であるダルベポエチンα（DA）は遺伝子組み換えEPOである。1990年代初頭から使われているESAは、腎性貧血改善による輸血量減少や患者QOL改善に加え、Cardio-Renal-Anemia（CRA：心・腎・貧血）症候群の改善が示唆されている。一方、HIF-PH阻害薬のCRA症候群に与える影響は現時点では不明である。　米国・スタンフォード大学Chertow氏らの研究グループは、Vadの有効性を評価した2件の第III相無作為化非盲検実薬対照非劣性試験（PRO2TECT study）の結果を報告した。研究では、ESAによる治療歴がなくヘモグロビン（Hb）値10g/dL未満の保存期CKD患者、およびESA治療歴がありHb値8～11g/dL（米国）または9～12g/dL（米国以外）の保存期CKD患者を、Vad群またはDA群に1対1の割合で無作為に割り付けた。主要安全性評価項目は、初発のMACE（全死因死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合）で、2件の試験を統合しtime-to-event解析により評価した。副次安全性評価項目には、拡張MACE（MACE＋心不全あるいは血栓塞栓イベントによる入院）を組み入れた。　その結果、24～36週のHb値の平均変化量の群間差は、ESA未治療患者（1,751例）で0.05g/dL（95％CI：－0.04～0.15）、ESA既治療患者（1,725例）で－0.01g/dL（95％CI：－0.09～0.07）であり、事前に設定した非劣性マージン（－0.75g/dL）を満たした。一方で、統合解析において、Vad群（1,739例）のDA群（1,732例）に対するMACEのハザード比は1.17（95％CI：1.01～1.36）で、事前に設定された非劣性マージン1.25を満たさなかった。つまり、Vadは貧血改善効果に関しては事前に設定した非劣性マージンを満たしたが、主要安全性評価項目であるMACEについては非劣性マージンを満たさなかった。本論文のMACEサブグループ解析をForest plotでみると、VadがDAに比較して非劣性を証明し得なかったことに影響した可能性のある因子（すなわちDAに有利に作用した可能性がある因子）として、（1）開始時Hb値が高い、（2）目標Hb値が高い（10～12g/dL）、（3）欧州民族（vs.米国）、（4）年齢が65歳未満、（5）ヒスパニックあるいはラテン系民族、（6）開始時eGFRが15mL/min/1.73m2以上、（7）開始時尿ACR 300g/kg以上、（8）開始時フェリチン値が中間値で277.5ng/mL以上、（9）開始時CRP 0.6mg/dL未満、などが示唆された。　本研究で用いられた実験デザイン「非劣性試験」は、なじみが少なく、その解釈に難渋する読者もあろう。“非劣性”とは、すでに有効な既存薬（この場合はDA）が存在し、新薬（Vad）は副作用が少ないなど既存薬よりも利点があるといった場合に、既存薬に対し有効性において優越性が証明できなくても、劣っていないことが証明できればそれでよし、とする研究に使われる。同等性を示すマージンが両側であるのに対し、非劣性試験では、新薬が既存薬より劣っていないかどうかのみに注目し、新薬が既存薬より優れているという優越性が成り立っても成り立たなくてもよいので、信頼区間は片側のみに注目する。本試験では事前に非劣性マージンとして1.25が心血管リスクの評価に用いられた。本研究のごとくMACEに関して「非劣性が証明されない」場合の解釈として、新薬（Vad）が既存薬（DA）に比べ「劣っている」のではなく、新薬が既存薬に比し「リスクが高い」ものでもない。本研究の結果を考えると、「VadがDAよりMACEリスク面で不利」とまでは言及できない。　以上、本研究のメッセージとしては、「VadはDAに比べてCKD患者の貧血改善効果は劣らないが、心血管安全性の面で結論が持ち越された」、と結論するのが妥当であろう。今後、HIF-PH阻害薬の治療目標、リスクとベネフィットなどをさらに明確にする目的で研究がデザインされ、その疑問に答える必要がある。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2021年5月21日、プラチナベース化学療法で疾患進行した局所進行または転移を有するEGFR exon 20変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、EGFとMET受容体の二重特異性抗体amivantamab-vmjwを迅速承認。さらに、同剤のコンパニオン診断としてGuardant360 CDx（Guardant Health）を承認した。　今回の承認は、EGFR exon 20挿入変異を伴う局所進行または転移のあるNSCLCを対象とした多施設非無作為化非盲検マルチコホート臨床試験CHRYSALISに基づくもの。患者は、amivantamab-vmjwを週1回4週間投与された後、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで2週間ごとに投与された。　主要有効性評価項目は、盲検化独立中央レビュー（BICR）と評価による全奏効率（ORR）と奏効期間（DoR）。有効性が81例で評価され、ORRは40％、DoR中央値は11.1ヵ月であった。　一般的な副作用（20％以上）は、発疹、インフュージョンリアクション、爪囲炎、筋骨格痛、呼吸困難、悪心、倦怠感、浮腫、口内炎、咳、便秘、および嘔吐であった。　amivantamab-vmjwの推奨用量は体重80kg未満の患者では1,050mg、80kg以上では1,400mg。週1回4週間投与した後、2週間ごとに疾患進行または許容できない毒性の発現まで投与する。　この適応はORRとDoRの結果に基づき迅速承認される。適応の継続は確認試験による臨床的利益の検証を条件とする可能性がある。