ケアネットでは今年2月から3月にかけて、2型糖尿病患者を1ヵ月10例以上診察している医師を対象にアンケート調査を実施し、経口血糖降下薬の処方割合やその理由などを聞いた。その回答は、「ケアネット白書～糖尿病編2018」としてまとめているが、本稿では、主な質問項目とその回答について抜粋して紹介する。CONTENTS1．調査概要2．結果（1）回答医師の背景（2）薬剤の処方状況（1stライン）（3）薬剤の処方状況（2ndライン）（4）薬剤選択の際に重要視する項目（5）配合剤に対する認知状況と処方意向

インデックスページへ戻る1.調査概要本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。本調査は、2018年2月23日～3月2日に、ケアネットの医師会員約14万人のうち、2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している医師500人を対象にCareNet.com上で実施した。2.結果（1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、糖尿病・代謝・内分泌科が240人（48.0％）で最も多く、一般内科162人（32.4％）、循環器科41人（8.2％）などが続いた。医師の所属施設は、一般病院が194人（38.8％）で最も多く、以下、医院・診療所・クリニック125人（25.0％）、大学病院93人（18.6％）、国立病院機構・公立病院88人（17.6％）など。医師の年齢層は50代が160人（32.0％）で最も多く、次いで40代（129人、25.8％）、30代（125人、25.0％）が続いた。（2）薬剤の処方状況（1stライン）糖尿病治療薬をSU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、DPP-4阻害薬、インスリン、GLP-1、SGLT2阻害薬、その他に分類し、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の1stラインの処方状況を聞いた（図1）。図1を拡大する処方が最も多かったのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の38.3％が1stラインで使っている。昨年と比べると0.1ポイント減少で、ほぼ横ばいといえる。次いで多かったのはBG薬（27.6％）で、昨年と比べて1.3ポイント増加した。そのほか、SGLT2阻害薬（6.4%）は昨年と比べて2.7ポイント増加し、過去5年間において最も多かった。＜糖尿病・代謝・内分泌科での1stライン＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、1stラインでの処方割合が最も多かったのはDPP-4阻害薬（35.4％）だが、これに続くBG薬が34.8％であり、割合は拮抗している。一方、SU薬は過去5年の推移をみても一貫して減少傾向にあるようだ（図2）。図2を拡大する＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での1stライン＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、1stラインの処方割合はDPP-4阻害薬が最も多く（41.0％）、昨年と比べて0.3ポイント増とほぼ横ばいであった（図3）。図3を拡大する（3）薬剤の処方状況（2ndライン）●DPP-4阻害薬単剤処方例からの治療変更1stラインでDPP-4阻害薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合、2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.BG薬を追加、5.チアゾリジン薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図4）。なお、2018年度は選択肢から「GLP-1を追加」、「インスリンを追加」を削除し、「BG/DPP-4阻害薬配合剤へ切り替え」「その他配合剤へ切り替え」を追加している。図4を拡大する最も多かったのはBG薬の追加で、回答した医師の40.8％に上った。SGLT2阻害薬の追加は過去5年間で年々増加傾向にあり、14.1％と昨年と比べて4.2ポイント増加した。一方、SU薬やα-GIの追加は減少傾向にある。BG/DPP-4阻害薬配合剤への切り替えは10.1％であった。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医ではBG薬の追加が全体平均よりも高い傾向にあり、逆にα-GIの追加を選ぶ医師は少ない傾向があった。専門医以外では、α-GIの追加のほか、BG/DPP-4阻害薬配合剤を選択する割合が多い傾向がみられた（図5）。図5を拡大する●BG薬単剤処方例からの治療変更また、1stラインでBG薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.チアゾリジン薬を追加、5. DPP-4阻害薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9. DPP-4阻害薬（配合剤以外）への切り替え、10. DPP-4阻害薬以外の薬剤（配合剤以外）への切り替え、11.その他―の分類から処方状況を聞いた（図6）。図6を拡大する最も多かったのは前年に引き続きDPP-4阻害薬の追加（55.1％）であった。SGLT2阻害薬の追加（13.2％）を選択する医師の割合は、前年比で5.2ポイント増となり、2番目に多い選択肢となっている。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医で最も多かったのはDPP-4阻害薬の追加（52.2％）で、次いでSGLT2阻害薬の追加（16.3％）となっていた。その他の診療科と比べると、DPP-4阻害薬の追加が少なく、SGLT2阻害薬の追加が多い傾向がみられた（図7）。図7を拡大する（4）薬剤選択の際に重要視する項目本調査では、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖をきたしにくい」で、77.8％の医師が挙げている。以下、「重篤な副作用がない」（65.0％）、「血糖降下作用が強い」（64.0％）などが続き（図8）、例年と大きな変化はみられなかった。図8を拡大する（5）配合剤に対する認知状況と処方意向今年度から新たに、配合剤の認知度や処方意向についても聞いている。配合剤がラインナップにあることが薬剤の選択理由のひとつになるかという問いに対しては、「とてもそう思う」、「そう思う」、「まあそう思う」と答えた医師が全体の7割強となった。また、処方したいと思う配合剤の組み合わせについて、1. DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤、2. DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤、3.上記以外の配合剤、4. 配合剤を処方するつもりはない―の4項目について聞いたところ（複数回答）、DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤について63.4%の医師が処方意向を示した（図9）。図9を拡大する開発中、または開発検討中の配合剤の認知度について、1. シタグリプチン/イプラグリフロジンの配合剤、2. リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤、3. アナグリプチン/メトホルミンの配合剤、4.なし―の4項目を聞いたところ（複数回答）、「なし」と答えたのは47.0%で、5割強の医師が開発中の何らかの配合剤を認知しているという結果となった。さらに、認知している配合剤が今後発売された場合、どのように処方したいかという問いに対しては、リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤について52.0%の医師が「発売時より処方を検討していきたい」と回答し、処方意向が比較的高い傾向がみられた（図10）。図10を拡大するインデックスページへ戻るなお、本データはアンケートを用いた集計結果であり、処方実態を反映しているものではございません。

DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤「スージャヌ配合錠」今回は、「シタグリプチンリン酸塩水和物/イプラグリフロジンL-プロリン配合錠（商品名：スージャヌ配合錠）」を紹介します。本剤は、DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤であり、異なるアプローチにより血糖コントロールの継続・改善が期待されます。＜効能・効果＞2型糖尿病の適応で、2018年3月23日に承認され、2018年5月22日より販売されています。配合成分のシタグリプチンは、選択的にDPP-4を阻害し、活性型インクレチンを増加させることで、血糖依存的にインスリンの分泌を促進し、グルカゴンの分泌を抑制して血糖低下作用を示します。一方、イプラグリフロジンは選択的にSGLT2を阻害し、腎臓でのブドウ糖再取り込みを抑制することで、尿と共に糖を排出してインスリン非依存的な血糖低下作用を示します。なお、本剤を2型糖尿病治療の第1選択薬として用いることはできません。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠（シタグリプチン/イプラグリフロジンとして50mg/50mg）を朝食前または朝食後に経口投与します。＜副作用＞国内臨床試験（シタグリプチン50mgおよびイプラグリフロジン50mgを1日1回併用投与）において、220例中28例（12.7％）に副作用が認められています。主なものは頻尿13例（5.9％）、口渇6例（2.7％）、便秘6例（2.7％）でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.このお薬は、2種類の成分の配合剤で、体内のインスリン分泌を促す作用と、尿中に糖分を排泄させる作用により血糖値を下げます。2.低血糖症状（ふらつき、冷や汗、めまい、動悸、空腹感、手足のふるえ、意識が薄れるなど）が現れた場合は、十分量の糖分（砂糖、ブドウ糖、清涼飲料水など）を取るようにしてください。α-グルコシダーゼ阻害薬を服用中の場合は、ブドウ糖を取るようにしてください。3.過剰な糖が尿で排出されるため、尿路感染症（尿が近い、残尿感、排尿時の痛みなど）が生じることがあります。このような症状が現れた場合は、医師に相談してください。4.尿の量や排尿回数が増えることにより、脱水が生じることがあるので、多めに水分を補給してください。＜Shimo's eyes＞本剤の名称は、配合成分であるイプラグリフロジンの商品名「スーグラ」とシタグリプチンの商品名「ジャヌビア」が由来となっています。SGLT2阻害薬とDPP-4阻害薬という作用機序の異なる2つの薬剤を配合したことで、相補的な血糖降下作用が期待されます。それぞれの薬剤を単剤で服用した場合の薬価が、スーグラ錠50mg（200.20円/錠）とジャヌビア錠50mg（129.50円/錠）で合計329.70円なのに対し、スージャヌ配合錠は263.80円/錠なので、1日薬価を80％程度に抑えることができます※。本剤は、シタグリプチン50mgまたはイプラグリフロジン50mgの単剤治療で効果不十分な場合、あるいはすでにシタグリプチン50mgとイプラグリフロジン50mgを併用し、状態が安定している場合に切り替えて使用します。各単剤で効果不十分の場合は錠数を増やさず併用療法に移行でき、すでにそれぞれの薬剤を併用している場合は、薬剤数を削減できることから服薬アドヒアランスが向上し、長期にわたる安定した血糖コントロールが期待できます。なお、本剤はシタグリプチンおよびイプラグリフロジンと同様の効能・効果、用法・用量の組み合わせであり、実質的に既収載品によって1年以上の臨床使用経験があると認められました。そのため、新医薬品に係る通常14日間の処方日数制限は設けられていません。※2018年8月時点

　SGLT2阻害薬エンパグリフロジンと、DPP-4阻害薬リナグリプチンの配合剤による併用療法が、エンパグリフロジン単剤による治療で効果不十分な日本人2型糖尿病患者における治療選択肢として有用であることが示された。川崎医科大学の加来 浩平氏らによる、Diabetes, obesity & metabolism誌オンライン版2018年8月9日号に掲載の報告。　本試験は、エンパグリフロジン10mgまたは25mgと、リナグリプチン5mgの用量固定配合剤（FDC）の有効性および安全性の評価を目的に実施された、2パートの無作為化二重盲検ダブルダミープラセボ対照試験（83施設）。　抗糖尿病薬未投与または、12週以上の経口抗糖尿病薬1剤の投与を受けた患者を対象に、オープンラベルの服用安定化期間（16週）として、エンパグリフロジン10mg［パートA］または25mg［パートB］がそれぞれ投与された。　その後、パートAではエンパグリフロジン10mg＋プラセボが、パートBではエンパグリフロジン25mg ＋プラセボが2週間投与された。　HbA1c 7.5～10.0％の患者が、パートAではエンパグリフロジン10mg ＋リナグリプチン5mg群（107例）またはエンパグリフロジン10mg ＋プラセボ群（108例）に、パートBではエンパグリフロジン25mg ＋リナグリプチン5mg群（116例）またはエンパグリフロジン25mg ＋プラセボ群（116例）にそれぞれ1：1の割合で無作為に割り付けられた（24週の1日1回投与）。なお、パートBでは28週間投与期間が延長された。　主な結果は以下のとおり。・24週時点のHbA1cのベースラインからの変化は、プラセボ群と比較して、リナグリプチン群で大きかった（p＜0.0001）；エンパグリフロジン10mg ＋リナグリプチン5mg群：－0.94% vs.－0.12%（調整後の平均値の差：－0.82%）、エンパグリフロジン25mg＋リナグリプチン5mg群：－0.91% vs.－0.33%（調整後の平均値の差：－0.59%）。・24週および52週後、プラセボ群と比較して、リナグリプチン群でHbA1c＜7.0％および空腹時血糖の著明な減少がみられた患者の割合が高かった。・エンパグリフロジン＋リナグリプチンFDCでは、予期せぬ有害事象や糖尿病性ケトアシドーシスの発症は確認されず、良好な忍容性を示した。エンパグリフロジン25mg ＋リナグリプチン5mg群で、低血糖症が1例報告された。　本邦では、2型糖尿病を適応として（エンパグリフロジンとリナグリプチンによる併用療法が適切と判断される場合に限る）、エンパグリフロジン10mg ＋リナグリプチン5mgとエンパグリフロジン25mg ＋リナグリプチン5mgの2種類の配合剤が、厚生労働省薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会（2018年7月28日）を通過し、近く承認が見込まれている。

　低血糖と体重増加のリスクはすべてのSU薬に共通であるが、SU薬が2型糖尿病患者の心血管イベントおよび総死亡のリスクを増加させるか否かは現在でも議論が続いている。発端は1970年に発表されたUGDP（University Group Diabetes Program）1）において、SU薬であるトルブタミド投与群で総死亡リスクが増加したことにある。その後の研究でこの疑念は研究デザイン上の不備によることが明らかとなり、トルブタミドと総死亡リスク増加との間には関連がないことが証明された。しかし安全性を重視するFDAはUGDPの結果に基づいて、現在においてもすべてのSU薬の添付文書に“increased risk of cardiovascular mortality”と記載している。　1998年に発表されたUKPDS 33が実施された目的の1つは、UGDPで疑われたSU薬の総死亡リスク増加の可能性を再検討することであった。その結果、SU薬は低血糖、体重を増加させるが細小血管合併症を減少し、心血管イベントおよび総死亡のリスクを増加させないことが明らかにされた。それでは低血糖、体重増加のリスクはあるが、心血管イベントおよび総死亡のリスクは増加させないSU薬は血糖降下薬の第1選択薬となりうるかといえば否である。その理由はメトホルミンがUKPDS 34において2型糖尿病患者の総死亡のリスクを減少させることが明らかにされたからである。UKPDS 33/34の結果を合わせて考えると、2型糖尿病患者の心血管イベントおよび総死亡のリスクに関して、SU薬はneutralであり、メトホルミンはbeneficialである、とするのが正しい解釈と思われる。初回治療患者（これまでに一度も血糖降下薬を投与されたことがない患者）に投与することで総死亡を減少させた血糖降下薬は、現在までメトホルミンのみである。したがって、何らかの理由でメトホルミンが投与できない初回治療患者にSU薬を投与することは、低血糖および体重増加のリスクを許容する条件下で正当化される。　ではメトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である場合に、次にどの薬剤を上乗せすべきだろうか？ 次々に発表されるCVOT（cardiovascular outcome trial）の結果に基づいて、ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）を有する患者においてはSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬がメトホルミンへ上乗せすべき薬剤として推奨されつつある。しかし現実には、安価なSU薬がメトホルミンへの上乗せ薬剤として多く使用されている。そこで本論文では、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者において、SU薬への切り替え、または上乗せが、心血管イベント、総死亡、重症低血糖のリスクの増加と関連するか否かを検討した。これまでメトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者のメトホルミンをSU薬に切り替えた際に、心血管イベント、総死亡、重症低血糖のリスクが増加するか否かを検討したランダム化比較試験および観察研究はない。メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分である患者へSU薬を上乗せした際の有効性と安全性を検討したランダム化比較試験には、昨年発表されたTOSCA.IT2）があるが、これはピオグリタゾンとの比較であり、SU薬の有効性および安全性を厳密には評価できない。　リアルワールドエビデンスはランダム化比較試験の短所を補完するエビデンスとして近年脚光を浴びているが、厳密な手法を用いない解析は観察研究であるが故に多くのバイアスを含んでいる可能性がある。本論文の著者であるSuissa博士は著名な疫学者であるが、これまでメトホルミン3）、SU薬4）、SGLT2阻害薬5）に関する観察研究においてバイアスを適切に制御しなかった結果、誤った結論が導かれている可能性を指摘してきた。本研究では彼らが開発したprevalent new-user design6）を用いて、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な患者に対するsecond-line（メトホルミンからの切り替え、またはメトホルミンへの上乗せ）としてのSU薬と心血管イベント、総死亡、重症低血糖との関連を検討した。　テキストでは切り替え群と上乗せ群がまとめて報告されているために理解が困難な点があるので、SupplementのeTable5を参考にする必要がある。eTable5の結果をまとめると、メトホルミンからSU薬への切り替え群では、メトホルミン単独療法継続と比較すると心筋梗塞（HR：1.73、95％CI：1.32～2.26）、心血管死（HR：1.56、1.24～1.97）、全死亡（HR：1.60、1.39～1.84）、重症低血糖（HR：8.14、4.74～13.98）はリスク増加を認めたが、虚血性脳卒中（HR：1.21、0.89～1.65）は増加を認めなかった。一方、SU薬の上乗せ群では、心筋梗塞（HR：1.02、0.79～1.31）、虚血性脳卒中（HR：1.26、0.97～1.63）、心血管死（HR：0.95、0.75～1.20）、全死亡（HR：1.09、0.95～1.25）にリスク増加を認めなかったが、重症低血糖はHR 7.27（4.34～12.16）とリスク増加を認めた。　筆者は、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分なためにSU薬へ切り替えたことはほとんどない。他の血糖降下薬を上乗せするのが常である。英国ではこの目的でメトホルミンからSU薬へ切り替えることが一般的かどうかは不明であるが、メトホルミンからSU薬に切り替えるとすればメトホルミンの継続使用が困難な場合だろう。このような場合は患者の予後が不良なことも多く、その結果、総死亡が増加した可能性は否定できない。またSU薬は初回治療患者において心血管イベントおよび総死亡のリスクに関してneutralであることから、切り替え群のみでリスクの増加が認められたのは、メトホルミンを中止することでメトホルミンの持つ心血管イベント、総死亡リスク減少作用がなくなったからとも考えられる。さらに上乗せ群では切り替え群と同程度の重症低血糖が発生しているにもかかわらず、心血管イベント、総死亡のリスクは増加していない。重症低血糖が心血管イベントおよび総死亡のリスク増加の原因として論じられることが多いが、UKPDS 33およびDEVOTE7）（持効型インスリンアナログであるグラルギンU100とデグルデクのランダム化比較試験）の結果はその考えを支持しておらず、重症低血糖と心血管イベントおよび総死亡との関連はそれほど強いものではないのかもしれない。またはメトホルミンには、重症低血糖から心血管イベントへの流れを遮断する何らかの作用がある可能性も考えられる。最後に、上乗せ群でのHbA1cの変化が記載されていないので不明であるが、上乗せ群ではHbA1cが低下したと考えるのが普通だろう。それにもかかわらず心血管イベント、総死亡のリスクは減少しなかった。SU薬を開始した時点でHbA1c＞8.0％の患者が50％以上含まれていること（Table 1）を考えると、心血管イベント、総死亡のリスク減少を目的とするのであればSU薬を上乗せすることなく、HbA1c高値を許容してメトホルミン単独療法を継続するほうが重症低血糖のリスクも増加せず、患者にとってはメリットがあることになる。　それでは、メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な場合はどうすればよいのか？ SU薬のHbA1c低下作用、細小血管合併症抑制作用は確立されている。本論文の結果から、メトホルミンに上乗せする場合においても心血管イベント、総死亡のリスクは増加しないことが示された。メトホルミンへの上乗せにDPP-4阻害薬やSGLT2阻害薬を処方せずにSU薬を処方する際に感じるなんとなく後ろめたい気持ちは、これからは持つ必要はなさそうである。■参考文献はこちら1）Meinert CL, et al. Diabetes. 1970;19:Suppl:789-830.2）Vaccaro O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:887-897.3）Suissa S, et al. Diabetes Care. 2012;35:2665-2673.4）Azoulay L, et al. Diabetes Care. 2017;40:706-714.5）Suissa S. Diabetes Care. 2018;41:6-10.6）Suissa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26:459-468.7）Marso SP, et al. N Engl J Med. 2017;377:723-732.

　2018年5月15日、アストラゼネカ株式会社は、「リアルワールドデータから見えるSGLT2阻害剤による糖尿病治療の新たなステージ～日本人を含むCVD‐REAL2研究の結果によって示唆される日本人糖尿病患者さんのベネフィットや真の治療ゴールとは～」をテーマとしたプレスセミナーを開催した。香坂 俊氏（慶應義塾大学医学部 循環器内科 講師）と門脇 孝氏（東京大学医学部付属病院 特任研究員・帝京大学医学部 常勤客員教授）の2名が講師として招かれ、リアルワールドエビデンス（RWE）の未来と糖尿病治療のエビデンスへの活用についてそれぞれ解説した。安全性確立の時代からランダム比較化試験（RCT）へ　香坂氏によると、1960～70年代に世界を震撼させたサリドマイド事件をきっかけに臨床試験の重要性やそれに基づく認可システムに警鐘が鳴らされ、比較対照試験が一般的となった。さらに、この事件を踏まえ、1990年代からランダム化比較試験（RCT）が一般化されるようになるが、 「基礎研究が安全性の検証のみ」「比較対照がプラセボ」 「効果の実証」についての問題点が議論されるようになり、根拠に基づく医療（EBM）、客観的な医療的介入が治療方針として提唱されるようになった。RCTの限界　さらに、2000年代になるとRCT中心の医療から薬剤間の比較研究へと変わったが、患者の予後に差がつく薬剤に淘汰されていく。その中で、「副作用検出に症例数が少ない（Too Few）」「適応疾患が限定（Too Narrow）」「高齢者が除外（Too Median-Aged）」のような、いわゆる「RCTの5Toos」の問題が指摘されるようになった。なぜRWEなのか？　これらの問題を踏まえ、登場したのが「リアルワールドエビデンス（RWE）」である。コホートあるいはデータベース研究、症例対照研究を利活用するため、相対的に「早く」「広く」「安く」結論が得られることが最大のメリットであり、臨床データで選ばれないような特定集団に着目することができる（ビッグデータの活用）点も大きな特徴である。　一方で、「『バイアスを完全に除くことができない』『登録されている情報が限定的』『コントロール（比較対照群）を設定できない』ため、データの信憑性に欠ける点が今後の解決すべき課題である」と同氏は語る。CVD-REAL2：RCTとRWEの方向性が合致した研究　ここで、事例としてRWEを使ったCVD-REAL2が示された。この研究は、世界主要3地域の2型糖尿病患者を対象に、SGLT2阻害薬もしくは他の血糖降下薬による治療において、全死亡、心不全による入院、全死亡または入院の複合解析、心筋梗塞、そして脳卒中との関係性を比較した試験である。そして、SGLT2阻害薬の大規模なRWEの中でも、同薬がより良好な心血管ベネフィットを示したと注目を浴びている。　このほかにRWEが活用された例として、『急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）』の事例を紹介し、同氏は「これは非常にRWEの特性が活かせた事例」と述べ、「データ活用の発展に伴い、RCTの結果のみを鵜呑みにして医療を行うのではなく、その場面や領域に即したRWEを活用しながら診断の方針を確定させることが必要」と強調した。SGLT2阻害薬に対する意識変化　続いて、門脇氏が糖尿病専門医の視点からSGLT2阻害薬でのRWEの活用を説明した。SGLT2阻害薬は発売直後、「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」が策定され、服用により通常体液量が減少するので脱水、脳梗塞への注意喚起が行われた治療薬である。　ところが2015年9月にEMPA-REG OUTCOME試験での非致死的脳卒中の減少が報告されたことから、SGLT2阻害薬は糖尿病専門医だけでなく循環器科専門医の間でも、その可能性に期待が高まるようになった。DECLARE-TIMI58のもたらす結果とは　今回、門脇氏が講演で紹介したDECLARE-TIMI58試験は、2型糖尿病（6.5％≦HbA1c＜12％）かつ、心血管疾患既往のある40歳以上、または１つ以上の心血管リスク因子を保有する男性（55歳以上）あるいは女性（60歳以上）の患者、約1万7,000例が登録され、試験期間が中央値4.5年の研究である。同試験では、心不全の抑制を評価するために、これまでの試験では副次評価項目としてしか評価されてこなかった、心血管死または心不全による入院の複合や心血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中の複合が主要評価項目となっている。同氏は「この研究でRWEを活用し、糖尿病治療の最終目標をより多くの医師が意識し達成することを期待したい」と伝えている。また、「この研究結果は2018年の後半に発表される予定で、重要な役割を果たす可能性があるのでぜひ注目してほしい」とも述べている。■参考アストラゼネカ株式会社　プレスリリースDECLARE-TIMI 58試験スキーム■関連記事SGLT2阻害薬で心血管リスク低下～40万例超のCVD-REAL2試験SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

2型糖尿病の治療薬の選択　糖尿病の治療薬の選択に対して、日本糖尿病学会では患者の病態に応じて薬剤を選択することを推奨しているが、米国糖尿病学会ではメトホルミンを第一選択薬とし、心血管疾患の既往がある患者では、SGLT2阻害薬ないしはGLP-1受容体阻害薬を併用することを推奨している。その背景には、EMPA-REG OUTCOME試験、CANVASプログラム、LEADER試験、SUSUTAIN-6などの臨床試験によって、これらの薬剤が心血管イベントに対して一定の抑制効果を示したことが挙げられる。　それでは、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体阻害薬との比較ではどうなのか、日本で最も使用されているDPP-4阻害薬と比較した場合はどうなのだろうかという疑問に答える論文が報告された。ネットワークメタ解析での比較　通常のメタ解析では治療介入を行ったランダム化比較試験（RCT）を統合して介入の効果を検証するが、3種類以上の介入の効果を比較検討することはできない。Zheng SLらはネットワークメタ解析の手法を用いて、実際のhead-to-headの試験を行うことなく、多数のRCTの結果を統計学的に併合して直接的、間接的な比較を行った結果を報告している。本論文では各薬剤を使用して12ヵ月間以上観察された236件のRCTを抽出し、各薬剤とコントロール群、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬とSGLT2阻害、GLP-1受容体阻害薬とSGLT2阻害の各群において、全死亡を主要アウトカム、心血管死、心不全、心筋梗塞と不安定狭心症、脳卒中を二次アウトカムとして薬剤間の有用性を検証している（Zheng SL, et al. JAMA. 2018 Apr 17;319: 1580-1591. )。SGLT2阻害の有用性が明らかに　各群における対象患者の平均年齢は50代前半から後半までと比較的若く、HbA1cも8.2％前後で、罹病期間が長く血糖コントロールが不良な患者は多く含まれてはいない。しかし、全死亡については、GLP-1受容体阻害薬とSGLT2阻害薬はコントロール群、およびDPP-4阻害薬投与群に比較して有意に減少させており、GLP-1受容体作動薬投与群とSGLT2阻害薬投与群との間には有意差はなかった。この傾向は心血管死亡率についても同様であった。一方、心不全イベントについては、SGLT2阻害の有用性が最も高く、コントロール群、DPP-4阻害薬投与群に対してのみならず、GLP-1受容体投与群に対しても有意に心不全イベントの抑制効果を示していた。　欧米では、2型糖尿病の治療に対して、低血糖や体重増加を来しにくい薬剤が推奨されており、メトホルミンが第一選択薬となっている。今回の結果は、心血管イベントによる死亡が多い欧米人にあっては、SGLT2阻害が第二選択薬としてのポジションをより強固なものにした印象を与える。日本でも、虚血性心疾患のハイリスク患者、心不全患者、糖尿病腎症の患者などでは積極的に、SGLT2阻害薬が使用されつつある。しかし日本人の糖尿病患者では欧米に比較して心血管イベントは少なく、65歳以上の高齢者が多く、インスリン分泌も低い。これらの点を考慮すると、現在広く用いられているDPP-4阻害が重用される現状はしばらく続くのかもしれない。

　2008年12月18日に、米国食品医薬品局（FDA）が出した通達によって、以後抗糖尿病薬については、心血管イベントをアウトカムにしたランダム化臨床試験（CVOT： cardiovascular outcome trial）を行うことが、義務付けられた。以来、これまでに抗糖尿病薬については、複数のCVOTが行われて発表されている。従来薬のCVOTの結果が非劣性にとどまることが多かったのに対して、SGLT2阻害薬を対象にした、EMPA-REG OUTCOME試験では、試験薬であるempagliflozin群に、心血管複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）を有意に抑制する効果が証明された（エンパグリフロジン、心血管死リスクを有意に低下／NEJM）。心血管死については、約40％もの抑制が認められ、一躍脚光を浴びた。PPARγアゴニストの1つである、rosiglitazoneのもたらした教訓1）が、すべての抗糖尿病薬についてのCVOTを義務化させた。　Whiteらの手による、Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities （CARES）試験は、こうした背景の下、CVOTの適応を抗高尿酸血症薬にまで拡大した結果、行われた臨床試験である。新薬であるfebuxostatにおける、従来薬であるallopurinolに対する非劣性、すなわち安全性が証明された。CVOTについては、EMPA-REG OUTCOME試験のように、予期せぬ幸運のような、想定外の結果が得られる場合もあるが、例外的である。大規模ランダム化試験のコストは、薬価に反映されるのは間違いないので、CVOTの義務化にも功罪がある2,3）。市販後調査（観察研究）を効率化し、草の根のようなシステムを構築することで、より迅速に、より的確に、安全性・有効性についての情報を収集することで代用できるのではないか？

　2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の使用は、DPP-4阻害薬使用、プラセボ、未治療と比べて、死亡率が有意に低いことが示された。また、DPP-4阻害薬の使用は、プラセボ、未治療よりも、死亡率は低下しないことも示された。英国・Imperial College Healthcare NHS Foundation TrustのSean L. Zheng氏らによるネットワークメタ解析の結果で、JAMA誌2018年4月17日号で発表された。2型糖尿病治療について、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を比較した臨床的な有効性は明らかになっていなかった。ネットワークメタ解析で、全死因死亡を評価　研究グループは、発刊から2017年10月11日までのMEDLINE、Embase、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、および公表されているメタ解析を検索し、2型糖尿病患者が登録され、追跡期間が12週間以上、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬を相互に比較またはプラセボ、未治療と比較した無作為化試験を選定した。　1人の研究者がデータのスクリーニングを行い、2人の研究者が重複抽出して、ベイジアン階層ネットワークメタ解析を行った。　主要アウトカムは全死因死亡で、副次アウトカムは心血管（CV）死、心不全（HF）死、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、脳卒中であった。安全性のエンドポイントは、有害事象および低血糖症の発現であった。対照群と比較して、SGLT2阻害薬群、GLP-1受容体作動薬群は有意に低下　236試験、無作為化を受けた被験者17万6,310例のデータが解析に組み込まれた。　対照（プラセボまたは未治療）群と比較して、SGLT2阻害薬群（絶対リスク差[ARD]：－1.0％、ハザード比[HR]：0.80［95％確信区間[CrI]：0.71～0.89］）、GLP-1受容体作動薬群（ARD：－0.6％、HR：0.88［95％CrI：0.81～0.94］）は、全死因死亡率が有意に低かった。DPP-4阻害薬群との比較においても、SGLT2阻害薬群（－0.9％、0.78［0.68～0.90］）、GLP-1受容体作動薬群（－0.5％、0.86［0.77～0.96］）は死亡率が低かった。　DPP-4阻害薬群は、対照群との比較で全死因死亡率の有意な低下が認められなかった（0.1％、1.02［0.94～1.11］）。　SGLT2阻害薬群（−0.8％、0.79［0.69～0.91］）、GLP-1受容体作動薬群（−0.5％、0.85［0.77～0.94］）は、対照群との比較において、CV死についても有意に減少した。　SGLT2阻害薬群は、HFイベント（−1.1％、0.62［0.54～0.72］）、MI（−0.6％、0.86［0.77～0.97］）についても、対照群と比べて有意に少なかった。　GLP-1受容体作動薬群は、SGLT2阻害薬群（5.8％、1.80［1.44～2.25］）、DPP-4阻害薬群（3.1％、1.93［1.59～2.35］）と比べて、試験中止となった有害事象の発現リスクが高かった。

　高齢者の増加と共に心不全患者数も増加し、わが国は、心不全パンデミック時代に直面しようとしている。そのような中、今後、心不全については治療だけでなく、予防という観点が重要となる。2018年3月23～25日に大阪で開催された、第82回日本循環器学会学術集会プレナリーセッションで、わが国の心不全予防について、佐賀大学 循環器内科 田中 敦史氏が講演した。バイオマーカーによるプレ・クリニカルからの先制医療　心不全の発症には、さまざまな要素が関連することから、患者それぞれのステージに合った、適切な介入が必要になってくる。田中氏はNT-proBNPの活用について紹介した。　久山町研究において、NT-proBNP値の上昇は、たとえ軽度でも、将来的な心血管疾患のリスク上昇に関連していることが報告されている。また、平成20～21年に佐賀県浦之崎病院（現：伊万里松浦病院）において実施した、就労世代におけるNT-proBNPと各検査項目との関連解析では、全体の20％がリスク群まで上昇していることが判明した。NT-proBNPはhs-トロポニンTなどの心筋障害マーカーとも相関する事から、一般就労世代のバイオマーカーとして、先制医療に活用可能であると考えられる。心不全予防に有望なSGLT2阻害薬　心不全予防では、基礎疾患管理も重要である。SGLT2阻害薬は今回改訂された心不全ガイドラインでもハイリスク糖尿病患者の心不全予防の第１選択の1つとして捉えられている。EMPA-REG試験、CANVAS試験、いずれにおいても心不全死または心不全入院を減少させている。さらに、現在、カナグリフロジンを用いて、慢性心不全を合併した2型糖尿病においてNT-proBNPの変化を評価するCANDLE研究が始まっている。再入院予防の戦略　心不全は、入院を繰り返すことで、悪化していく。心不全の再入院の頻度は退院後30日以内で25％に上る。カナダの研究では、心不全入院患者、心血管系のアウトカムに関しては、平均5～6日の入院期間が最も良好であった。限られた期間の中で、患者の医学的、社会的側面を含むさまざまな要素を評価すること。また、地域に戻った後のシームレスなケアが、心不全再入院予防の鍵となるであろうと田中氏は述べた。

　3月24日、日本循環器学会/日本心不全学会が、新たな心不全診療ガイドラインを公表した。本ガイドラインの主要な改訂ポイントを2回にわたってお伝えする。今回は後編。（前編はこちら）新たな心不全ガイドラインは診断フローチャートを簡略化　慢性心不全診断のフローチャートは、2010年版ガイドラインから大幅に簡略化された。基本的には欧州心臓病学会（ESC）の2016年版ガイドライン（Ponikowski P, et al. Eur Heart J.2016;37:2129-2200）を下敷きとしながらも、わが国の実態を踏まえ、画像診断を重視するチャートになっている。急性心不全治療のフローチャートも新規作成　「時間経過と病態を踏まえた急性心不全治療フローチャート」や、「重症心不全に対する補助人口心臓治療のアルゴリズム」の作成、「併存症の病態と治療」に関する記載の充実も新たな心不全診療ガイドラインの主要な改訂ポイントのひとつである。併存症は、心房細動、心室不整脈、徐脈性不整脈、冠動脈疾患、弁膜症、高血圧、糖尿病、CKD・心腎症候群、高尿酸血症・痛風、COPD・喘息、貧血、睡眠呼吸障害について記載されている。心不全合併高血圧には、4種薬剤が推奨クラスＩ、エビデンスレベルＡ　新たな心不全診療ガイドラインでは、高血圧を合併したHFrEFに対する薬物治療は、ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬に忍容性のない患者に対する投与）、β遮断薬、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）の［推奨クラス、エビデンスレベル］が［I、A］、利尿薬が同上［I、B］、カルシウム拮抗薬が同上［IIa、B］とされた。なお、長時間作用型のジヒドロピリジン系以外のカルシウム拮抗薬は陰性変力作用のため使用を避けるべきと注記されている。　高血圧を合併したHFpEFに対する治療は、適切な血圧管理が同上［I、B］、基礎疾患の探索と治療が同上［I、C］とされた。心不全合併糖尿病には、包括的アプローチとSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）を推奨　心不全を合併した糖尿病に対する治療は、食事や運動など一般的な生活習慣の改善も含めた包括的アプローチが同上［I、A］、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）が同上［IIa、A］、チアゾリジン薬が同上［III、A］とされた。CKD合併心不全は、CKDステージで推奨レベルが異なる　CKD合併心不全に対する薬物治療は、CKDステージ3とステージ4～5に分けて記載されている。　CKDステージ3においては、β遮断薬、ACE阻害薬、MRAが同上［I、A］、ARBが同上［I、B］、ループ利尿薬が同上［I、C］となっている。CKDステージ4～5においては、β遮断薬が同上［IIa、B］、ACE阻害薬が同上［IIb、B］、ARB、MRAが同上［IIb、C］、ループ利尿薬が同上［IIa、C］とされた。新たな心不全ガイドラインでは血清尿酸値にも注目　心不全を伴う高尿酸血症の管理においては、血清尿酸値の心不全の予後マーカーとしての利用が［IIa、B］、心不全患者における高尿酸血症への治療介入が［IIb、B］とされた。国内未承認の治療法も参考までに紹介　海外ではすでに臨床応用されているにもかかわらず、国内では未承認の治療薬やデバイスがある。ARB/NEP阻害薬（ARNI）や、Ifチャネル阻害薬などだ。これらの薬剤は「今後期待される治療」という章で、開発中の治療と並び紹介されている。

　3月24日、日本循環器学会/日本心不全学会から新たな心不全診療ガイドラインが公表された。本ガイドラインは、11学会（日本循環器学会、日本心不全学会、日本胸部外科学会、日本高血圧学会、日本心エコー図学会、日本心臓血管外科学会、日本心臓病学会、日本心臓リハビリテーション学会、日本超音波医学会、日本糖尿病学会、日本不整脈心電学会）、班員31名、協力員25名、外部評価員6名という巨大な組織により策定されたものである。　公表を受け、日本循環器学会学術集会（3月23～25日、大阪）では、ガイドライン作成班による報告セッションが組まれ、班長を務めた筒井裕之氏（九州大学）が説明した。講演内容を含め、本ガイドラインの主要な改訂ポイントを2回にわたってお伝えする。心不全の定義を明確化　まず、これまで不明確であった心不全の定義が明確化された。新しい定義は「なんらかの心臓機能障害、すなわち、心臓に器質的および/あるいは機能的異常が生じて心ポンプ機能の代償機転が破綻した結果、呼吸困難・倦怠感や浮腫が出現し、それに伴い運動耐容能が低下する臨床症候群」というものである。　加えて、非医療従事者向けの定義も書き込まれた。「心臓が悪いために、息切れやむくみが起こり、だんだん悪くなり、生命を縮める病気です」というものである。心不全という疾患は不可逆性に進行し、命に関わる状態である点が明記されている。進行過程を4つのステージに区分。ステージごとの治療最適化を目指す　心不全が進行性の疾患である点も強調され、発症前から治療抵抗性に至るまでの過程が「A」から「D」の4ステージに分けられた（A：器質的心疾患がなく危険因子のあるステージ、B：器質的心疾患があるステージ、C：心不全症候のある（既往も含む）心不全ステージ、D：治療抵抗性心不全ステージ）。2001年に、米国ガイドラインが導入した捉え方である（Yancy CW, et al. Circulation.2013;128:e240）。また、ステージごとに治療目標が設定された。これにより、ステージごとに適切な治療が提供されることが期待されている。心不全発症前から積極介入。「予防」に注力　前回ガイドラインとの最大の違いは、まだ心不全を発症していないステージ「A」と「B」が治療対象となっている点である。心疾患危険因子のみを有する「ステージA」では、それら危険因子の管理により、心不全発症のリスク因子である器質的心疾患発症の「予防」を図り、虚血性心疾患や左室肥大など器質的病変が生じている「ステージB」では、心不全発症の「予防」が推奨されている。　このように新ガイドラインは、心不全の「発症予防」にも力をいれている。「心不全予防」という章も、「心不全治療の基本方針」の前に新設された。その中には、高血圧、冠動脈疾患、肥満・糖尿病、喫煙、アルコール、身体活動・運動の項が設定され、心血管病既往のある2型糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）が推奨クラスI、エビデンスレベルAとして推奨された理由が特筆されている。薬剤治療はEFの高低で3類型に分けて整理　心不全に対する治療の考え方も、大きく変わった。「ステージC」心不全例に対しては、左室収縮能（EF）に応じた治療の選択が推奨されるようになった。EF「40%未満」の「HFrEF」、「40－50」の「HFmrEF」、「50以上」の「HFpEF」ごとに治療方針は異なる（なお心不全の「分類」の項では、この3類型に、HFrEFから治療によりEFが40％以上に回復した「HFpEF improved、HFrecEF」という類型を加えた4類型が示されている）。　もっともHFpEFとHFmrEFに関しては、現時点では予後改善の確たるエビデンスがない。そのため、HFpEFに対しては「心不全症状を軽減させることを目的とした負荷軽減療法、心不全増悪に結びつく併存症に対する治療」が基本とされ、HFmrEFについては「この領域の心不全例でのデータはまだ確実なものがなく、今後の検討を要する」と記載するに留まっている。「緩和ケア」を初めて明記·詳述　心不全発症例に対する「緩和ケア」の推奨も、今回改訂の大きな目玉である。この「緩和ケア」に関し筒井氏は、同日夕方に行われたガイドライン記者会見において、「心不全患者への緩和ケアは終末期医療に限定されない」点を強調した。緩和ケアは「ステージC」の段階から推奨されている。つまり、病状末期の「ステージD」に限定されていない。これは心不全の進展はさまざまな因子に影響を受けるため個人差が大きく、「終末期」がいつ訪れるか予知が困難なためである。この点は、経過の予想が比較的容易ながん治療と大きく異なる。そのため心不全では、発症直後から緩和ケアを行うべきだというのが、新ガイドラインの立場である。

　アジア太平洋、中東、北米の6ヵ国の40万例超の2型糖尿病患者を対象としたCVD-REAL試験の新たな解析（CVD-REAL2）により、SGLT2阻害薬投与患者は他の血糖降下薬と比べて、患者特性にかかわらず心血管イベントリスクが低いことが示された。本結果は第67回米国心臓病学会年次学術集会（ACC2018）で発表され、Journal of the American College of Cardiology誌オンライン版2018年3月7日号にも掲載された。CVD-REAL2試験でのSGLT2阻害薬のHRは全死亡で0.51　これまでに無作為化試験で、心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬治療により心血管イベントリスクが低下することが示されている。また、リアルワールドデータでも、広範なリスクプロファイルを有する2型糖尿病患者において同様の効果が示唆されているが、評価項目は心不全と全死亡に焦点が当てられ、また欧米に限られていた。　CVD-REAL2試験では、日本、韓国、シンガポール、オーストラリア、イスラエル、カナダにおけるレセプトデータベース、診療記録、国家レジストリから、SGLT2阻害薬および他の血糖降下薬の新規使用者を特定した。それぞれの国で、SGLT2阻害薬開始の傾向スコアを用いて1：1でマッチングさせた。全死亡、心不全による入院（HHF）、全死亡もしくはHHF、心筋梗塞、脳卒中のハザード比（HR）を国ごとに評価し、重み付きメタ分析を用いて統合した。　CVD-REAL2試験の主な結果は以下のとおり。・傾向スコアによるマッチングにより各群23万5,064例となった。うち74％は心血管疾患の既往がなかった。両群で患者特性のバランスがとれていた。・SGLT2阻害薬の使用薬剤の割合は、ダパグリフロジン75％、エンパグリフロジン9％、イプラグリフロジン8％、カナグリフロジン4％、トホグリフロジン3％、ルセオグリフロジン1％であった。・他の血糖降下薬と比較したSGLT2阻害薬のHRは以下のようであった。　　全死亡：0.51（95％CI：0.37～0.70、p＜0.001）　　HHF：0.64（95％CI：0.50～0.82、p＝0.001）　　全死亡もしくはHHF：0.60（95％CI：0.47～0.76、p＜0.001）　　心筋梗塞：0.81（95％CI：0.74～0.88、p＜0.001）　　脳卒中：0.68（95％CI：0.55～0.84、p＜0.001）・結果は、国によらず、心血管疾患の有無などの患者サブグループにかかわらず、方向性は一致していた。

カナグリフロジンの新たなエビデンス　ADA（American Diabetes Association）のガイドラインでは心血管リスクを持つ2型糖尿病患者に、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンやカナグリフロジンの積極的な使用を推奨している。その根拠となる臨床試験は、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVASプログラムである。これらの臨床試験における主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合イベントの発生率であり、対象となった患者も心血管疾患のハイリスクグループであった。今回紹介するのは、米国における民間の医療データベースを基に、2型糖尿病患者における投与薬剤と心血管イベントについて検討したReal World Evidenceとしてのデータである。医療データベースを基に検証　今回の研究は、米国の民間の医療データベースOptum Clinformatics Datamartを基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月から2015年9月までにSGLT2阻害薬であるカナグリフロジンまたはDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SU薬の使用を開始したものを対象として、心血管イベントの発症を比較したものである。処方データを抽出し、患者の背景をマッチさせ、イベントの発症を検討する後ろ向きコホート試験である。　主要評価項目は心不全による入院と複合心血管イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）となっている。カナグリフロジンは心不全の入院を減らすが、心筋梗塞や脳卒中は抑制しない　Real world dataを基にした30ヵ月間の観察において、カナグリフロジンが他の薬剤に比較して心不全による入院のリスクを有意に低下させることが確認された。カナグリフロジンンとDPP-4阻害薬を比較した場合、イベントの発生頻度はそれぞれ8.9/1,000人年、12.8/1,000人年であり、ハザード比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.54～0.92）。GLP-1アナログ、SU薬と比較したハザード比も0.61（95％CI：0.47～0.78）、0.51（95％CI：0.38～0.67）であった。しかし、複合心血管イベント（心筋梗塞や脳卒中による入院）については、抑制効果は認められず、ハザード比はDPP-4阻害薬と比較して0.89（95％CI：0.68～1.17）、GLP-1アナログでは1.03（95％CI：0.79～1.35）、SU薬でも0.86（95％CI：0.65～1.13）であった。この傾向は、ベースラインにおけるHbA1c値や心疾患や心不全の既往の有無によってサブグループ解析を行っても同様であったと報告されている。　心疾患の既往の有無などを問わず、カナグリフロジンは心不全による入院を他の薬剤に比較して有意に30～49％抑制するものの、心筋梗塞や脳卒中による入院は抑制し得ないことになる。とはいえ、解析の対象となった患者の平均年齢はおよそ57±10歳前後と若く、観察期間も各群でマッチさせることができたのは0.6±0.5年ほどでしかない。これらの点を勘案すると、SGLT2阻害薬であるカナグリフロジンは、患者の年齢を問わず、投与開始後早い時期から、心不全による入院を抑制する効果を持っているといえる。　SGLT2阻害薬が新たなカテゴリーの利尿薬として心不全を抑制しているのか、それとも、利尿効果を超えた心血管イベント抑制の効果があるのか、今後の展開に期待したい。

　2型糖尿病の治療において、SGLT2阻害薬カナグリフロジンは、クラスが異なる他の3つの経口薬（DPP-4阻害薬［DPP-4i］、GLP-1受容体作動薬［GLP-1RA］、スルホニル尿素［SU］薬）と比べて、心不全による入院リスクは30～49％低いことが、また急性心筋梗塞/脳卒中による入院リスクは同程度であることが示された。米国・ハーバード大学医学大学院のElisabetta Patorno氏らが、大規模な住民ベースの後ろ向きコホート試験を行い明らかにしたもので、BMJ誌2018年2月6日号で発表した。これまで、カナグリフロジンの心血管安全性を評価した「CANVAS試験」などの結果において、同薬は心不全による入院リスクの低減効果を示しており、今回3種の糖尿病治療薬と直接比較を行うことで、その効果が確認された。米国の民間医療データベースで検証　研究グループは、米国の民間医療データベース「Optum Clinformatics Datamart」を基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月～2015年9月にかけて、カナグリフロジンまたはDPP-4i、GLP-1RA、SU薬の服用を開始した患者を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。　主要アウトカムは、心不全による入院と複合心血管エンドポイント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）だった。100以上のベースライン特性を調整した傾向スコアでマッチング法を用い、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算した。SU薬群との比較では、心不全入院リスクおよそ半減　30ヵ月の追跡期間中、カナグリフロジン群の心不全による入院に関するHRは、DPP-4i群との比較で0.70（95％CI：0.54～0.92、比較対象：1万7,667組）、GLP-1RA群との比較で0.61（0.47～0.78、2万539組）、SU薬群との比較で0.51（0.38～0.67、1万7,354組）だった。　複合心血管エンドポイントに関するカナグリフロジン群のHRは、DPP-4i群との比較で0.89（0.68～1.17）、GLP-1RA群との比較で1.03（0.79～1.35）、SU薬群との比較で0.86（0.65～1.13）だった。　なお、ベースライン時のHbA1c値による追加補正を行った感度分析や、心血管疾患または心不全の既往歴の有無によるサブグループ解析の結果も同様なものだった。

　GLP-1は数十個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであり、インスリンをはじめとする他のペプチドホルモンと同様に経口投与では消化管で分解されてほとんど吸収されない。これまで経口インスリンの開発が進められてきたが残念ながら現時点では実用化に至っていない。本論文は経口GLP-1受容体作動薬である経口semaglutideが注射薬とほぼ同等の血糖降下作用および体重減少作用を有することを明らかにした点で、糖尿病治療におけるbreakthroughと考えてよい。　どのようにしてペプチドホルモンであるsemaglutideが吸収可能となったのだろうか？DDS（drug-delivery system）は薬剤開発の重要な1分野であるが、筆者の知らない間に急速な進歩をとげているようである。本論文のIntroductionに記載があるが、吸収促進剤であるsodium N-[8 (2-hydroxylbenzoyl) amino] caprylate (SNAC)とsemaglutideの混合物が胃に到達すると、SNACが胃粘膜局所のpHを上昇させることで胃液によるsemaglutideの加水分解を阻害し、かつsemaglutideの溶解度を上昇させる。その後、semaglutideは輸送蛋白を介さず、胃粘膜細胞間隙を通して吸収されるらしい1）。つまりsemaglutideは小腸ではなく胃粘膜から吸収されるようだ。この方法の優れた点は、注射ではなく経口投与であるのに加えて、薬剤が門脈を通して肝臓に達する点にある。インスリンもそうであるが、GLP-1は本来腸管から門脈を通して肝臓に達するのが生理的経路であり、経口semaglutideはそれを実現したといえるだろう。　26週の観察期間において経口semaglutideは注射薬と同等のHbA1c低下作用および体重減少作用を示した。SGLT2阻害薬が体重減少作用を有する経口血糖降下薬として処方数が増加している。しかしSGLT2阻害薬の体重減少作用は食事療法が守れないと期待どおりの効果が得られないことが明らかになりつつある。それに比べてGLP-1受容体作動薬であるsemaglutideには食欲抑制作用があるため、より確実な体重減少作用が実臨床において期待される。　注射または経口と投与経路は異なるが同じsemaglutideであり、SUSTAIN-6 2）で示されたsemaglutideの心血管イベント抑制作用はおそらく経口semaglutideでも再現されるだろう。しかし、これは今後米国において認可のために実施されると思われるCVOTの結果を待つ必要がある。いずれにせよ注射薬から経口薬へのパラダイムシフトが経口semaglutideによってもたらされたのは間違いない。

　1型糖尿病の病因はインスリン分泌不全であり、治療は生理的インスリン補充（physiological insulin replacement）である。これを達成するためにこれまでインスリンアナログの開発、頻回インスリン投与法（multiple daily injection：MDI）、インスリンポンプ、SAP（sensor-augmented pump）が臨床応用されてきた。さらにclosed-loop systemによる自動インスリン投与の臨床応用も目前に近づいてきている。しかし依然として1型糖尿病治療におけるunmet needsとして、低血糖、体重増加、血糖変動（glycemic instability）の問題を避けることはできない。さらに1型糖尿病治療においては厳格な血糖管理による細小血管障害の予防に注目しがちであるが、2型糖尿病と同様に動脈硬化性心血管病（ASCVD）の予防が予後を改善するために重要であることを忘れてはならない1)。　SGLT2阻害薬の血糖降下作用はインスリン非依存性であり、従って1型糖尿病患者においても有効であることが期待される。さらにEMPA-REG OUTCOME、CANVASの結果から、SGLT2阻害薬の投与はハイリスク2型糖尿病患者において総死亡を含めた予後を改善することが明らかになりつつある。本試験はこれらを前提として、SGLT1/2阻害薬であるsotagliflozinの1型糖尿病患者における有効性と安全性を検討したものである。　対象は年齢43歳、罹病期間20年、BMI 28kg/m2、HbA1c 8.2％の1型糖尿病患者であり、4割がインスリンポンプ使用中であった。主要評価項目は重症低血糖および糖尿病ケトアシドーシス（DKA）を伴わずにHbA1c＜7.0％を達成した患者の割合とされた。24週後、主要評価項目の達成率はsotagliflozin群28.6％、プラセボ群15.2％であり、sotagliflozin群で有意に高かった（p＜0.001）。一方、DKAはsotagliflozin群で21例（3.0％）、プラセボ群で4例（0.6％）であった（有意差は記載されていない）。　SGLT2阻害薬であるダパグリフロジンを用いた試験（DEPICT-1試験）がほぼ同時に報告された2)。有効性についてはsotagliflozinを用いた本試験と同様であり。CGMのデータからダパグリフロジンがglycemic instabilityを改善することも明らかにされた。しかし安全性については、ダパグリフロジン投与によりDKAの増加は認められなかった。ダパグリフロジン投与によりDKAが増加しなかったのは、SGLT2阻害薬とSGLT1/2阻害薬との違いによるものか、試験デザインによるものか、対象患者の相違によるものかは明らかではない。さらに両試験ともに24週の短期間の観察であり、長期的な有効性および安全性については不明である。　日常臨床において、インスリンを増量しても体重が増加する一方で血糖コントロールが改善しない1型糖尿病患者は少なくない。この点で、血糖コントロールの改善と体重減少が同時に期待できるSGLT2阻害薬は魅力的である。しかし一方でDKAや性器感染症のリスクの増加は避けては通れない。今後の長期的な有効性および安全性のデータの集積を期待したい。■「SGLT2阻害薬」関連記事SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

　インスリン療法中の1型糖尿病患者において、経口ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）1/2阻害薬sotagliflozinを投与した群ではプラセボ群と比較し、重症低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスを発症することなくHbA1c 7.0％未満を達成した患者の割合が高率であった。ただし、糖尿病性ケトアシドーシス発症率のみをみるとsotagliflozin群で高率であった。米国・コロラド大学デンバー校のSatish K. Garg氏らが、19ヵ国133施設にて、インスリン療法へのsotagliflozin上乗せの安全性と有効性を評価した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「inTandem3」の結果を報告した。1型糖尿病患者の多くは、インスリン療法のみでは十分な血糖コントロールは得られない。しかし、これまでに1型糖尿病に対してインスリン療法との併用が認められた経口薬はなかった。NEJM誌オンライン版2017年9月13日号掲載の報告。約1,400例で、インスリン単体 vs.インスリン＋sotagliflozinを検討　研究グループは、インスリン療法（ポンプまたは注射）を受けている1型糖尿病患者1,402例（HbA1c：7.0～11.0％）を、sotagliflozin（400mg/日）またはプラセボを併用する群に1対1の割合で無作為に割り付け、24週間投与した。　主要エンドポイントは、無作為化後24週時における、重症低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスの発症を伴わずHbA1c 7.0％未満を達成した患者の割合。副次エンドポイントは、HbA1c、体重、収縮期血圧、インスリン投与量のベースラインからの変化であった。血糖コントロール改善、sotagliflozin群がプラセボ群の約2倍　主要エンドポイントの達成率は、sotagliflozin群（28.6％［200/699例］）がプラセボ群（15.2％［107/703例］）より有意に高かった（p＜0.001）。また、副次エンドポイントのベースラインからの変化（最小二乗平均値）も、sotagliflozin群がプラセボ群より有意に大きかった。それぞれの群間差は、HbA1cが－0.46％、体重－2.98kg、収縮期血圧－3.5mmHg、インスリン平均1日ボーラス投与量－2.8単位/日であった（いずれもp≦0.002）。　重症低血糖の発現頻度は、sotagliflozin群とプラセボ群で類似していた（それぞれ3.0％［21例］ vs.2.4％［17例］）。また、血糖値55mg/dL（3.1mmol/L）以下の低血糖の発現頻度は、sotagliflozin群がプラセボ群より有意に低かった。一方、糖尿病性ケトアシドーシスの発現頻度は、sotagliflozin群がプラセボ群より高率であった（3.0％［21例］vs.0.6％［4例］）。　なお著者は研究の限界として、長期的な有効性は評価できていないことや持続血糖測定値は解析していないことなどを挙げている。

　2017年8月31日、田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社は、都内において合同による「Diabetes Update Seminar」を開催した。その中で、DPP-4阻害薬テネリグリプチン（商品名：テネリア）とSGLT2阻害薬カナグリフロジン（商品名：カナグル）の配合錠である「カナリア配合錠」（7月3日に製造販売承認を取得）について説明が行われた。カナリア配合錠は患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを設計　はじめに石崎 芳昭氏（田辺三菱製薬株式会社）が、テネリグリプチンとカナグリフロジン両剤の堅調な売上推移を説明。今後「カナリア配合錠が販売されることで、糖尿病領域におけるNo.1のプレゼンス構築を目指していきたい」と意欲をみせた。　次に広川 毅氏（田辺三菱製薬株式会社）が、カナリア配合錠の概要を説明した。本剤は、テネリグリプチン（20mg）とカナグリフロジン（100mg）を含有した配合錠であり、開発では、患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを円形直径8.6mm（厚さ4.5mm）、単層二群錠を採用して設計した。適応は両剤の併用による治療が適切と判断される場合に限られ、用法・用量は、成人で1日1回1錠を朝食前または朝食後に経口投与する。薬価は、1錠当たり300.3円となる。同氏は「本錠の登場により、患者さんの服薬アドヒアランスの向上と長期にわたる安定した血糖コントロールを期待する」と語り、説明を終えた。カナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果　続いて門脇 孝氏（東京大学大学院 医学系研究科 糖尿病・代謝内科 教授）が、「国内初のDPP-4阻害剤とSGLT2阻害剤の配合剤の意義」をテーマに講演を行った。　講演では、わが国の糖尿病患者の現況に触れ、高齢や肥満型の糖尿病患者が増えていること、臨床現場では隠れ肥満への対応が不足し、患者増加の歯止めに難渋していることなどが説明された。そして、糖尿病治療の最終目標は、健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持と寿命の確保であり、そのための前段階として血管合併症発症阻止が必要であり、合併症阻止のためにはHbA1cを7％以下に抑えることが重要だという。　次に今回のカナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果を簡潔に説明した。　DPP-4阻害薬は、内因性のGLP-1を確保する働きを持ち、インスリン分泌促進、β細胞アポトーシス阻害、グルカゴン分泌抑制などに働く特性を持つ。テネリグリプチンのHbA1cの変化量では、投与前平均値から−0.67の血糖値の降下作用を示したほか、体重も変化せず増加もなかった（承認時評価資料）。また、最近の研究ではDPP-4阻害薬には、動脈硬化進展の抑制1)と退縮の可能性2)も示唆されるなど、その潜在性も期待されている。　SGLT2阻害薬は、糖の再吸収を抑制し、糖の排泄を増加することで、血糖値を下げる特性を持つ。カナグリフロジンのHbA1cの変化量では、テネリグリプチンと同程度の効果作用を示したほか、2kg超の体重減少を示した（承認時評価資料）。また、心臓、腎臓の保護作用3)も期待されている。　そして、これらの機能がうまく作用し合えば、高血糖によるインクレチン作用の減弱、インスリンの分泌低下、グルカゴン分泌増加などの解決ができるのではないかと示唆されている。カナリア配合錠の国内臨床試験でHbA1cに有意な結果　カナリア配合錠の国内臨床試験では、24週にわたり、テネリグリプチンへのプラセボ上乗せ群（プラセボ群/n＝68）とテネリグリプチンへのカナグリフロジン上乗せ群（配合剤群/n＝70）とを比較した。プラセボ群のHbA1cが−0.10％に対し、配合剤群が−0.97％と有意な結果を示し、体重減少については、プラセボ群が−0.78kgに対し配合剤群が−2.29kgと有意な変化がみられた。副作用は、300例中47例（15.7％）が報告され、多い順に頻尿（10例）、便秘、口渇、外陰部膣カンジダ症（いずれも5例）などであり、重篤なものは報告されていない。その一方でSGLT2阻害薬が配合されているため、「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（日本糖尿病学会策定）の内容（たとえば、インスリンやSU薬併用時の低血糖への注意、高齢者への慎重投与、脱水予防など）や「糖尿病診療ガイドライン2016」記載のシックデイ時の中止対応には、配慮する必要があると同氏は注意を喚起する。また、同氏は私見としながらも、本剤は第1選択薬として選ばれるものではなく、患者さんの背景を考慮しつつ治療を進めながら用いられる治療薬であり、モデルとしては働き盛りの肥満型糖尿病患者などが考えられると語る。　最後に、第3次5ヵ年計画（診療の先端研究、超高齢化社会への基盤整備など）を説明、「さらなる研究の推進により糖尿病とその合併症を［治らない疾患］から［治せる疾患］へと変容させ、糖尿病解決先進国としてリードしていきたい」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。　なお、カナリア配合錠のプロモーションは田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社の両社で、販売は第一三共株式会社が担当する。■関連記事特集　糖尿病　インクレチン関連薬特集　糖尿病　SGLT2阻害薬

　2017年に公表された米国糖尿病学会のガイドラインでは、心血管疾患のハイリスク患者に対するGLP-1受容体作動薬の使用が推奨されている。その根拠となっている臨床試験がLEADER試験（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）であり、リラグルチドによって2型糖尿病患者の心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死的脳卒中）がわずかではあるが、統計学的に有意差をもって抑制される（ハザード比：0.87、95％信頼区間：0.87～0.97）ことが示されている。今回の報告は、LEADER試験の副次評価項目としての腎アウトカムについて分析したものである。　持続性顕性アルブミン尿の新規発症、血清クレアチニン値の持続的倍化、末期腎不全、腎疾患による死亡の4項目を腎アウトカムとして評価し、推定糸球体濾過量（eGFR）、アルブミン尿の推移についても検討を加えている。　9,340例の2型糖尿病を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験で、追跡期間の中央値は3.84年である。腎アウトカムの発生はプラセボ群7.2％（4,672例中337例、19.0/1,000人年）、リラグルチド群5.7％（4,668例中268例、15.0/1,000人年）であり、リラグルチド群で有意な減少を認めた（ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.67～0.92、p＝0.003）。腎アウトカムの4項目の中で有意に減少しているのは持続性顕性アルブミン尿の新規発症であり（4.6％ vs.3.4％、ハザード比：0.74、95％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.004）、その他のアウトカムでは差がなかった。さらに層別解析ではeGFRが60mL/min/1.73m2以上の群、すでに微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿が認められる群でのハザード比の有意な低下が確認されている。　一方で、SGLT2阻害薬による大規模臨床試験であるEMPA-REGアウトカム試験やCANVAS試験で認められたeGFRの低下を防ぐことを示すことはできなかった。おそらく、SGLT2阻害薬の腎保護効果が腎血行動態やケトン体などによる複合的なものであるのに対し、リラグルチドの腎保護効果はアルブミン尿の排泄減少が主体であり、酸化ストレスや、糸球体における炎症の軽減によるものなのかもしれない。　日本において広く使用されているDPP-4阻害薬ではアルブミン尿の減少などの腎保護作用は臨床的に確認されておらず、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の差異を示す1つの臨床データとも受け止めることができる。