新規開発中のコレステロール低下薬エボロクマブ（AMG 145）について、ホモ接合型家族性高コレステロール血症でスタチン療法などの継続的な脂質低下療法を受けている患者に投与することで、LDLコレステロール（LDL-C）値が約3割低下することが示された。南アフリカ共和国・Witwatersrand大学のFrederick J Raal氏らが第III相無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、報告した。エボロクマブは、LDL-Cの能力を低下する前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を阻害する。Lancet誌オンライン版2014年10月2日号掲載の報告。エボロクマブを4週間ごと12週投与　試験は、北米、欧州、中東、南アフリカの10ヵ国17ヵ所の医療機関を通じて行われ、12歳以上のホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者を対象とした。被験者は、スタチン療法（全患者が受けていた）などの脂質低下療法を4週間以上受けており、LDL吸着療法を受けていた患者は登録時に除外された。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、エボロクマブ 420mgまたはプラセボを、それぞれ4週間ごと12週にわたり皮下注で投与した。無作為化は、LDL-C値11mmol/L未満または以上で分類して行った。　主要エンドポイントは、12週時点におけるLDL-C値のベースラインからの変化だった。12週時点のLDL-C、エボロクマブ群でプラセボ群より30.9％減少　試験適格患者は50例、そのうち49例が試験を終了した（そのうちエボロクマブ群は33例）。　12週間時点のエボロクマブ群のLDL-C値は、プラセボ群に比べ30.9％減少した（95％信頼区間：－43.9～－18.0％、p＜0.0001）。　治療下で発生した有害事象は、プラセボ群10例（63％）、エボロクマブ群12例（36％）だった。また、重大有害事象の発生や抗エボロクマブ抗体の発現は認められなかった。

LDLコレステロール（LDL-C）が心血管イベントの重要なリスクファクターであること、そしてスタチンによるLDL-C値の低下に伴いイベントの発生率が減少したことで、ASCVD(Atherosclerotic Cardiovascular Disease)においてLDL-C値をより低くコントロールすることが目標とされた。　しかし、スタチンを使用しても管理目標値に到達できない患者群があり、これまでは治療薬としてエゼチミブが併用されていたが、それでも不十分であった。　エボロクマブはLDL-C受容体の分解を促進する蛋白であるPCSK9を阻害することで、スタチンの効果を増強しLDL-Cをさらに著明に低下させることを実現した抗体薬である。本薬の使用で、通常の治療に加えて平均57％、LDL-Cを低下させることがDESCARTES試験として発表された。この試験は、スタチンでは明らかにできなかった新たな世界を広げるエボロクマブの可能性を示している。　LDL-Cの低下のエビデンスはすべてスタチンを用いた試験に基づいていることから、AHA/ACCの今回改訂されたガイドラインでは、LDL-Cの管理目標値を設定せず、高用量のスタチンを使用するだけでよいとされた。エボロクマブは、スタチン以外にLDL-Cを低下させることを可能にした薬剤である。スタチンを用いないLDL-Cの低下によりイベントが減少するかを検証できるようになった。　また、スタチン単独ではLDL-C値を70mg/dL以下にすることが困難であったために、さらなる低下がイベントを減少させるのかが明らかでなかった。エボロクマブは、このようなLDL-Cと心血管イベントとの関連についての科学的な疑問を解決できる可能性のある薬剤である。　今後、イベントを検証するFOURIER試験が計画されている。LDL-Cに関する残された謎が解明され、多くのASCVD患者にとってこの薬剤が福音をもたらすのかどうか、2019年の結果に注目したい。

　米国・アイオワ大学のJennifer G. Robinson氏らによる第III相無作為化試験LAPLACE-2の結果、中～高強度のスタチン治療を受けている高コレステロール血症患者に対し、PCSK9阻害薬エボロクマブ上乗せ効果は、プラセボおよびエゼチミブ（商品名：ゼチーア）追加よりも、LDL-C値を有意に低下したことが報告された。JAMA誌2014年5月14日号掲載の報告より。エゼチミブおよびプラセボとの比較で12週間治療　中～高強度のスタチン治療を受けている高コレステロール血症患者では、多くが治療目標を達成できず、さらなるLDL-C値低下の非スタチン治療を考慮することが推奨されている。LAPLACE-2は、中～高強度のスタチン治療との組み合わせとして、エボロクマブの12週治療の有効性と安全性を、エゼチミブおよびプラセボとの比較で検討することを目的に行われた。　試験は2013年1月～12月に、17ヵ国198施設から患者を集め、2段階で24治療群のいずれか1つに無作為に割り付けて検討した。　患者（計2,067例）はまず初めに、1日量のスタチン治療が中強度（アトルバスタチン[10mg]、シンバスタチン[40mg]またはロスバスタチン[5mg]）、高強度（アトルバスタチン[80mg]、ロスバスタチン[40mg]）に無作為化された。　4週間後、患者（1,899例）はスタチン治療に加えて、エボロクマブ（140mgを2週に1回または420mgを月に１回）＋プラセボ（2週に1回または月に１回）、エゼチミブ（1日1回10mgまたはプラセボ[アトルバスタチン単独群となるよう]）の投与が比較できるように無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは2つとし、ベースライン時からのLDL-C値の低下率について、10～12週の平均LDL-C値による評価（1ヵ月投与群の低下を良好に反映する）と、12週時点のLDL-C値による評価とした。2週に1回投与群66～75％低下、1ヵ月1回投与群63～75％低下　結果、中～高強度のスタチン治療群全体において、エボロクマブ上乗せによるLDL-C値の低下率は、プラセボとの比較において、2週に1回投与群は－66％（ロスバスタチン40mg群）～－75％（アトルバスタチン80mg群）の範囲に及び、月1回投与群では－63％（ロスバスタチン40mg群、アトルバスタチン10mg群）～－75％（アトルバスタチン80mg群）だった。12週時点の評価でみたLDL-C値の低下率も同程度だった。　中強度スタチン治療群（アトルバスタチン10mg群、シンバスタチン40mg群、ロスバスタチン5mg群）についてみると、エボロクマブ2週1回の追加投与によりLDL-C値はベースライン時平均115～124mg/dLから39～49mg/dLへの低下がみられた。月1回投与群では、同123～126mg/dLから43～48mg/dLへの低下がみられた。　高強度スタチン治療群（アトルバスタチン80mg群、ロスバスタチン40mg群）では、同じくエボロクマブ2週1回の追加投与により89～94mg/dLから35～38mg/dLへの低下が、月1回投与群では89～94mg/dLから33～35mg/dLへの低下がみられた。　有害事象の発生は、エボロクマブ、エゼチミブ、プラセボ群でそれぞれ36％、40％、39％で報告された。エボロクマブ投与群で最も頻度が高かった有害事象は、背中の痛み、関節痛、頭痛、筋けいれん、四肢の痛みであった（すべて2％未満）。　結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、この治療アプローチの長期アウトカムおよび安全性を確認する必要がある」とまとめている。

　エボロクマブは前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9（PCSK9）を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体である。脂質異常症の治療において、食事療法やスタチン、エゼチミブによる薬物療法に本薬を加えると、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が有意に低下することが、南アフリカ・ケープタウン大学のDirk J Blom氏らが行ったDESCARTES試験で示された。PCSK9は、主に肝臓で産生されるセリンプロテアーゼで、血中に分泌されて肝臓のLDL受容体に結合し、LDL受容体の分解を促進する。本薬の第II相試験でLDL-Cの改善効果が確認されている。NEJM誌2014年5月8日号（オンライン版2014年3月29日号）掲載の報告。基本治療無効例をプラセボ対照無作為化試験で評価　DESCARTES試験は、エボロクマブを用いた52週間の治療の安全性および有効性を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。対象は、年齢18～75歳で、LDL-C≧75mg/dL、空腹時トリグリセライド≦400mg/dLの患者とし、全米コレステロール教育プログラム成人治療第3委員会（ATP III）の規定によるリスク分類で層別化した。　この分類に基づいて、4～12週の導入期間に、基本的な脂質低下療法として以下の4つの治療法のいずれかを開始した。1）食事療法、2）食事療法＋アトルバスタチン10mg/日、3）食事療法＋アトルバスタチン80mg/日、4）食事療法＋アトルバスタチン80mg/日＋エゼチミブ10mg/日。　導入期間の4週目の評価で、基本治療を行ってもLDL-C値が75mg/dL以上の患者を無作為割り付けの対象とした。4週ごとにエボロクマブ（420mg）を追加投与する群とプラセボを投与する群に2：1の割合で無作為に割り付け、引き続き48週の治療が行われた。　主要評価項目は、52週時における超遠心法で測定したLDL-C値のベースラインからの変化率とした。月1回のエボロクマブ追加投与でLDL-C値が57％低下　2012年1月〜2013年11までに9ヵ国88施設から2,120例が登録された。901例が解析の対象となり、このうち52週の治療を完遂したのは800例（88.4％）だった。　901例の内訳は、食事療法単独群が111例（プラセボ群37例、エボロクマブ群74例）、アトルバスタチン10mg群が383例（129例、254例）、アトルバスタチン80mg群が218例（73例、145例）、アトルバスタチン80mg＋エゼチミブ10mg群は189例（63例、126例）であった。　プラセボ群の変化を考慮に入れたエボロクマブ群全体におけるLDL-C値のベースラインからの低下率の最小二乗平均値（±SE）は57.0±2.1％であった（p＜0.001）。　基本治療別のエボロクマブ群におけるLDL-C値の低下率の最小二乗平均値は、食事療法単独群が55.7±4.2％，アトルバスタチン10mg群が61.6±2.6％、アトルバスタチン80mg群が56.8±5.3％、アトルバスタチン80mg＋とエゼチミブ10mg群は48.5±5.2％であった（すべての比較に関してp＜0.001）。　エボロクマブの投与により、アポリポ蛋白B、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール、リポ蛋白（a）、トリグリセライドの値も有意に低下した。また、エボロクマブ群では鼻咽頭炎、上気道感染、インフルエンザ、背部痛が高頻度に認められた。　著者は、「エボロクマブは、さまざまな心血管リスクを有する脂質異常症患者において、食事療法単独、食事療法＋低用量アトルバスタチン、食事療法＋高用量アトルバスタチン±エゼチミブというガイドラインで推奨されているいずれの脂質低下療法に追加した場合でも、プラセボに比べLDL-C値を57％有意に低下させた」とまとめ、「この結果は、同一レジメンの12週投与に関する第II相試験で認められた効果と一致しており、12～52週まで効果の減弱はないとことが確認された」としている。

　新規のコレステロール低下薬であるAMG 145は、高コレステロール血症患者のLDLコレステロール（LDL-C）値を用量依存性に低下させることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のRobert P Giugliano氏らが実施したLAPLACE-TIMI 57試験で示された。心血管疾患の1次および2次予防のいずれにおいても、LDL-Cはリスク因子として確立されている。前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）は、LDL受容体に結合してその分解を促進し、LDL-C値を上昇させる。AMG 145はPCSK9に対し高親和性に結合するヒトモノクローナル抗体で、第I相試験ではプラセボに比し1回投与後1週間で最大64％、週1回反復投与で最大81％のLDL-C値低下効果が示されている。Lancet誌2012年12月8日号（オンライン版2012年11月6日号）掲載の報告。スタチン服用患者における有用性をプラセボ対照無作為化第II相試験で評価　LAPLACE-TIMI 57試験は、スタチン服用中の高コレステロール血症患者に対するAMG 145の有用性を評価するプラセボ対照無作為化第II相用量決定試験。　対象は、年齢18～80歳、LDL-C値＞2.2mmol/L（≒85.1mg/dL）でスタチンを継続的に服用している患者とした（エゼチミブ服用中の患者も含む）。これらの患者が、AMG 145 を2週ごとに70mg、105mg、140mgまたはプラセボを皮下注射する群、および4週ごとに280mg、350mg、420mgまたはプラセボを皮下注射する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、ベースラインから治療12週までのLDL-C値の変化率とした。鼻咽頭炎、咳嗽、悪心の頻度が高かったが、Grade 3以上は認めず　2011年7月18日～12月22日までに、5ヵ国（米国、カナダ、デンマーク、ハンガリー、チェコ）78施設から631例（年齢中央値62.0歳、女性51％、BMI中央値29.0kg/m2、エゼチミブ服用率9％）が登録され、AMG 145を2週ごとに70mg投与する群に79例、105mg投与群に79例、140mg投与群に78例、プラセボ群には78例が、4週ごとに280mg投与する群に79例、350mg投与群に79例、420mg投与群に80例、プラセボ群には79例が割り付けられた。　治療12週の時点で、2週投与法、4週投与法ともにLDL-C値が用量依存性に有意に低下した。すなわち、2週投与法では70mg投与群で41.8％［95％信頼区間（CI）：－47.2～－36.5、p＜0.0001］、105mg投与群で60.2％（同：－65.6～－54.9、p＜0.0001）、140mg投与群で66.1％（同：－71.5 ～－60.7、p＜0.0001）低下した。また、4週投与法では280mg投与群で41.8％（同：－47.6～－36.1、p＜0.0001）、350mg投与群で50.0％（同：－55.7～－44.3、p＜0.0001）、420mg投与群で50.3％（同：－56.0～－44.6、p＜0.0001）低下した。　有害事象の発現頻度はAMG 145群が58％（277/474例）、プラセボ群は46％（71/155例）で、AMG 145群で頻度が高かったのは鼻咽頭炎（10％、プラセボ群は7％）、咳嗽（3％、同：2％）、悪心（3％、同：0.6％）であったが、両群間に有意な差はなかった。治療関連有害事象の頻度はAMG 145群が8％（39/474例）、プラセボ群は7％（11/155例）で、重篤なもの（Grade 3）や生命を脅かすもの（Grade 4）は両群ともに認めなかった。　著者は、「PCSK9の阻害は脂質管理の新たなモデルとなる可能性がある」と結論づけ、「今回の結果は、心血管疾患リスクの高い患者における長期的な臨床効果と安全性を評価する第III相試験の実施を正当化するもの」と指摘する。