米国・アイオワ大学のJennifer G Robinson氏らODYSSEY LONG TERM試験の研究グループは、心血管リスクの高い患者の治療において、新規LDLコレステロール（LDL-C）低下薬アリロクマブ（alirocumab、国内未承認）を最大耐用量のスタチンと併用すると、長期にわたりLDL-C値が有意に減少し、心血管イベントが抑制されることを確認した。アリロクマブは、前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）に対するモノクローナル抗体であり、第II相試験では短期的投与（8～12週）により、スタチン治療を受けている患者のLDL-C値を40～70％減少させることが示されている。NEJM誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。長期の上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　ODYSSEY LONG TERM試験は、スタチン治療を受けている高リスク例に対するアリロクマブ追加の長期的な有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Sanofi社などの助成による）。対象は、年齢18歳以上、ヘテロ型家族性高コレステロール血症（FH）または冠動脈心疾患（CHD）、あるいはCHD相当のリスクを有し、LDL-C値≧70mg/dLであり、高用量または最大耐用量のスタチン治療を受けている患者であった。　被験者は、アリロクマブ（150mg含有1mLシリンジで皮下投与）またはプラセボを2週ごとに投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられ、78週の治療が行われた。主要有効性評価項目は、ベースラインから24週までのLDL-C値の変化率であった。　27ヵ国320施設に2,341例が登録された。アリロクマブ群に1,553例、プラセボ群には788例が割り付けられ、それぞれ1,530例、780例が解析の対象となった。LDL-C値が62％減少、重度の心血管有害事象は48％抑制　全体の平均年齢は60歳、女性が37.8％で、CHDの既往歴は68.9％にみられ、ヘテロ型FHが17.7％含まれた。46.8％が高用量スタチンの投与を受け、28.1％はエゼチミブなどの他の脂質降下薬を併用していた。ベースラインの平均LDL-C値は122mg/dLであった。　24週時のベースラインからのLDL-C値の平均変化率の両群間の差は－62％であり、アリロクマブ群で有意に減少した（48.3 vs. 118.9mg/dL、p＜0.001）。ヘテロ型FHとそれ以外の患者の間に差はみられなかった。また、この治療効果は4週時には達成され、78週時（57.9 vs. 122.6mg/dL）も維持されていた。　24週時のLDL-C＜70mg/dLの達成率は、アリロクマブ群が79.3％、プラセボ群は8.0％であった（p＜0.001）。また、LDL-C以外の脂質の24週時の変化率の差は、非HDL-Cが－52.3％、アポリポ蛋白Bが－54.0％、総コレステロールが－37.5％、リポ蛋白（a）が－25.6％、空腹時トリグリセライドが－17.3％とアリロクマブ群で有意に減少し、HDL-Cは4.6％、アポリポ蛋白A1は2.9％と有意に増加した（いずれもp＜0.001）。　重篤な有害事象は、アリロクマブ群が18.7％、プラセボ群は19.5％に発現し、有害事象による試験薬の中止はそれぞれ7.2％、5.8％に認められた。アリロクマブ群で頻度の高い有害事象として、注射部位反応（5.9 vs. 4.2％）、筋肉痛（5.4 vs. 2.9％、p＝0.006）、神経認知障害（譫妄、認知/注意障害、認知症、健忘症など、1.2 vs. 0.5％）、眼イベント（視神経/網膜/角膜の障害、2.9 vs. 1.9％）がみられた。　事後解析では、重度の心血管有害事象（CHDによる死亡、非致死的心筋梗塞、致死的/非致死的虚血性脳卒中、入院を要する不安定狭心症）の発現率はアリロクマブ群で有意に低かった（1.7 vs. 3.3％、ハザード比：0.52、95％信頼区間：0.31～0.90、p＝0.02）。　著者は、「これらの知見は、既報の他のPCSK9阻害薬（エボロクマブ）の臨床試験（N Engl J Med. 2014;370:1809-1819、Circulation. 2014;129:234-243）の結果と類似する」と指摘している。

　ヘテロ型家族性高コレステロール血症（FH）の治療において、PCSK9阻害薬エボロクマブ（AMG 145）の追加により、LDLコレステロール（LDL-C）が迅速かつ大幅に低減することが、南アフリカ共和国・Witwatersrand大学のFrederick J Raal氏らが行ったRUTHERFORD-2試験で示された。本症はLDL-Cの代謝に関与する主要蛋白をコードする遺伝子の変異に起因し、細胞内へのLDL-C取り込み低下、血漿LDL-C濃度上昇、若年性心血管疾患の発症を特徴とする。強化スタチン治療、エゼチミブ併用の有無にかかわらず、多くの患者がLDL-Cの推奨目標値に到達しないという。エボロクマブを含むPCSK9阻害薬の第I/II相試験では、既存のコレステロール低下薬との併用でさらに55～60％の低下効果が確認されていた。Lancet誌オンライン版2014年10月2日号掲載の報告。2種類の用量を4群の無作為化試験で評価　RUTHERFORD-2試験は、ヘテロ型FH患者に対するエボロクマブ治療のLDL-C低下効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18～80歳、Simon Broome基準で本症と診断され、4週以上のスタチン継続投与を受け、空腹時LDL-Cが2.6mmol/L（100mg/dL）以上の患者であった。エゼチミブ、レジン、スタノール、ナイアシンの併用が許容された。　被験者は、エボロクマブ140mgを2週ごとに皮下投与する群、同420mgを1ヵ月ごとに皮下投与する群、プラセボを2週ごとおよび1ヵ月ごとに皮下投与する群に、2対2対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　投与頻度が同じ治療群内（2つの2週投与群、2つの1ヵ月投与群）では、患者、試験関係者、担当医、試験資金を拠出したアムジェン社の担当者には治療割り付け情報がマスクされた。主要評価項目は、LDL-Cのベースラインから12週までの変化率および10週と12週における平均値の変化率の複合エンドポイントとした。　2013年2月7日～12月19日までに、オーストラリア、アジア、ヨーロッパ、ニュージーランド、北米、南アフリカの39施設から331例が登録され、エボロクマブ140mg/2週群に111例、プラセボ/2週群に55例、420mg/月群に110例、プラセボ/月群には55例が割り付けられた。治療開始前に脱落した2例（2週投与群の1例ずつ）を除く329例が解析の対象となった。1.8mmol/L（70mg/dL）未満を達成した患者が60％以上に　ベースラインの全体の平均年齢は51歳、女性が42％、白人が89％で、冠動脈疾患患者が31％含まれ、LDL-Cの平均値は4.0mmol/L（154mg/dL）であった。全例がスタチン治療を受け、そのうち強化スタチン治療が87％で実施され、エゼチミブの併用は62％で行われていた。　エボロクマブの両用量群ともに、12週時のLDL-Cがプラセボ群に比べ有意に低下した（2週投与群が59.2％の低下、1ヵ月投与群は61.3％の低下、いずれもp＜0.0001）。10週と12週時のLDL-Cの平均値にも、同様の有意な改善効果が認められた（それぞれ60.2％、65.6％の低下、いずれもp＜0.0001）。　2つの用量のエボロクマブ群はいずれも忍容性が良好で、有害事象の発現率はプラセボ群と同等であった。プラセボ群よりもエボロクマブ群で頻度の高い有害事象のうち、最も高頻度にみられたのは鼻咽頭炎（9％[19例]vs. 5％[5例]）であり、次いで筋肉関連有害事象（5％[10例]vs. 1％[1例]）であった。　著者は、「エボロクマブの低用量2週投与、高用量1ヵ月投与は、ともに良好な忍容性を示し、いずれも3ヵ月でプラセボに比べLDLコレステロールの約60％の低下をもたらした。また、低用量群の68％、高用量群の63％が1.8mmol/L（70mg/dL）未満を達成した」とまとめ、「これは、治療によってLDLコレステロールが健常者と同程度にまで改善したことを意味する。エボロクマブの効果は、本症の遺伝子変異とは関連しないことが示唆される」と指摘している。

　新規開発中のコレステロール低下薬エボロクマブ（AMG 145）について、ホモ接合型家族性高コレステロール血症でスタチン療法などの継続的な脂質低下療法を受けている患者に投与することで、LDLコレステロール（LDL-C）値が約3割低下することが示された。南アフリカ共和国・Witwatersrand大学のFrederick J Raal氏らが第III相無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、報告した。エボロクマブは、LDL-Cの能力を低下する前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を阻害する。Lancet誌オンライン版2014年10月2日号掲載の報告。エボロクマブを4週間ごと12週投与　試験は、北米、欧州、中東、南アフリカの10ヵ国17ヵ所の医療機関を通じて行われ、12歳以上のホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者を対象とした。被験者は、スタチン療法（全患者が受けていた）などの脂質低下療法を4週間以上受けており、LDL吸着療法を受けていた患者は登録時に除外された。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、エボロクマブ 420mgまたはプラセボを、それぞれ4週間ごと12週にわたり皮下注で投与した。無作為化は、LDL-C値11mmol/L未満または以上で分類して行った。　主要エンドポイントは、12週時点におけるLDL-C値のベースラインからの変化だった。12週時点のLDL-C、エボロクマブ群でプラセボ群より30.9％減少　試験適格患者は50例、そのうち49例が試験を終了した（そのうちエボロクマブ群は33例）。　12週間時点のエボロクマブ群のLDL-C値は、プラセボ群に比べ30.9％減少した（95％信頼区間：－43.9～－18.0％、p＜0.0001）。　治療下で発生した有害事象は、プラセボ群10例（63％）、エボロクマブ群12例（36％）だった。また、重大有害事象の発生や抗エボロクマブ抗体の発現は認められなかった。

LDLコレステロール（LDL-C）が心血管イベントの重要なリスクファクターであること、そしてスタチンによるLDL-C値の低下に伴いイベントの発生率が減少したことで、ASCVD(Atherosclerotic Cardiovascular Disease)においてLDL-C値をより低くコントロールすることが目標とされた。　しかし、スタチンを使用しても管理目標値に到達できない患者群があり、これまでは治療薬としてエゼチミブが併用されていたが、それでも不十分であった。　エボロクマブはLDL-C受容体の分解を促進する蛋白であるPCSK9を阻害することで、スタチンの効果を増強しLDL-Cをさらに著明に低下させることを実現した抗体薬である。本薬の使用で、通常の治療に加えて平均57％、LDL-Cを低下させることがDESCARTES試験として発表された。この試験は、スタチンでは明らかにできなかった新たな世界を広げるエボロクマブの可能性を示している。　LDL-Cの低下のエビデンスはすべてスタチンを用いた試験に基づいていることから、AHA/ACCの今回改訂されたガイドラインでは、LDL-Cの管理目標値を設定せず、高用量のスタチンを使用するだけでよいとされた。エボロクマブは、スタチン以外にLDL-Cを低下させることを可能にした薬剤である。スタチンを用いないLDL-Cの低下によりイベントが減少するかを検証できるようになった。　また、スタチン単独ではLDL-C値を70mg/dL以下にすることが困難であったために、さらなる低下がイベントを減少させるのかが明らかでなかった。エボロクマブは、このようなLDL-Cと心血管イベントとの関連についての科学的な疑問を解決できる可能性のある薬剤である。　今後、イベントを検証するFOURIER試験が計画されている。LDL-Cに関する残された謎が解明され、多くのASCVD患者にとってこの薬剤が福音をもたらすのかどうか、2019年の結果に注目したい。

　米国・アイオワ大学のJennifer G. Robinson氏らによる第III相無作為化試験LAPLACE-2の結果、中～高強度のスタチン治療を受けている高コレステロール血症患者に対し、PCSK9阻害薬エボロクマブ上乗せ効果は、プラセボおよびエゼチミブ（商品名：ゼチーア）追加よりも、LDL-C値を有意に低下したことが報告された。JAMA誌2014年5月14日号掲載の報告より。エゼチミブおよびプラセボとの比較で12週間治療　中～高強度のスタチン治療を受けている高コレステロール血症患者では、多くが治療目標を達成できず、さらなるLDL-C値低下の非スタチン治療を考慮することが推奨されている。LAPLACE-2は、中～高強度のスタチン治療との組み合わせとして、エボロクマブの12週治療の有効性と安全性を、エゼチミブおよびプラセボとの比較で検討することを目的に行われた。　試験は2013年1月～12月に、17ヵ国198施設から患者を集め、2段階で24治療群のいずれか1つに無作為に割り付けて検討した。　患者（計2,067例）はまず初めに、1日量のスタチン治療が中強度（アトルバスタチン[10mg]、シンバスタチン[40mg]またはロスバスタチン[5mg]）、高強度（アトルバスタチン[80mg]、ロスバスタチン[40mg]）に無作為化された。　4週間後、患者（1,899例）はスタチン治療に加えて、エボロクマブ（140mgを2週に1回または420mgを月に１回）＋プラセボ（2週に1回または月に１回）、エゼチミブ（1日1回10mgまたはプラセボ[アトルバスタチン単独群となるよう]）の投与が比較できるように無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは2つとし、ベースライン時からのLDL-C値の低下率について、10～12週の平均LDL-C値による評価（1ヵ月投与群の低下を良好に反映する）と、12週時点のLDL-C値による評価とした。2週に1回投与群66～75％低下、1ヵ月1回投与群63～75％低下　結果、中～高強度のスタチン治療群全体において、エボロクマブ上乗せによるLDL-C値の低下率は、プラセボとの比較において、2週に1回投与群は－66％（ロスバスタチン40mg群）～－75％（アトルバスタチン80mg群）の範囲に及び、月1回投与群では－63％（ロスバスタチン40mg群、アトルバスタチン10mg群）～－75％（アトルバスタチン80mg群）だった。12週時点の評価でみたLDL-C値の低下率も同程度だった。　中強度スタチン治療群（アトルバスタチン10mg群、シンバスタチン40mg群、ロスバスタチン5mg群）についてみると、エボロクマブ2週1回の追加投与によりLDL-C値はベースライン時平均115～124mg/dLから39～49mg/dLへの低下がみられた。月1回投与群では、同123～126mg/dLから43～48mg/dLへの低下がみられた。　高強度スタチン治療群（アトルバスタチン80mg群、ロスバスタチン40mg群）では、同じくエボロクマブ2週1回の追加投与により89～94mg/dLから35～38mg/dLへの低下が、月1回投与群では89～94mg/dLから33～35mg/dLへの低下がみられた。　有害事象の発生は、エボロクマブ、エゼチミブ、プラセボ群でそれぞれ36％、40％、39％で報告された。エボロクマブ投与群で最も頻度が高かった有害事象は、背中の痛み、関節痛、頭痛、筋けいれん、四肢の痛みであった（すべて2％未満）。　結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、この治療アプローチの長期アウトカムおよび安全性を確認する必要がある」とまとめている。

　エボロクマブは前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9（PCSK9）を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体である。脂質異常症の治療において、食事療法やスタチン、エゼチミブによる薬物療法に本薬を加えると、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が有意に低下することが、南アフリカ・ケープタウン大学のDirk J Blom氏らが行ったDESCARTES試験で示された。PCSK9は、主に肝臓で産生されるセリンプロテアーゼで、血中に分泌されて肝臓のLDL受容体に結合し、LDL受容体の分解を促進する。本薬の第II相試験でLDL-Cの改善効果が確認されている。NEJM誌2014年5月8日号（オンライン版2014年3月29日号）掲載の報告。基本治療無効例をプラセボ対照無作為化試験で評価　DESCARTES試験は、エボロクマブを用いた52週間の治療の安全性および有効性を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。対象は、年齢18～75歳で、LDL-C≧75mg/dL、空腹時トリグリセライド≦400mg/dLの患者とし、全米コレステロール教育プログラム成人治療第3委員会（ATP III）の規定によるリスク分類で層別化した。　この分類に基づいて、4～12週の導入期間に、基本的な脂質低下療法として以下の4つの治療法のいずれかを開始した。1）食事療法、2）食事療法＋アトルバスタチン10mg/日、3）食事療法＋アトルバスタチン80mg/日、4）食事療法＋アトルバスタチン80mg/日＋エゼチミブ10mg/日。　導入期間の4週目の評価で、基本治療を行ってもLDL-C値が75mg/dL以上の患者を無作為割り付けの対象とした。4週ごとにエボロクマブ（420mg）を追加投与する群とプラセボを投与する群に2：1の割合で無作為に割り付け、引き続き48週の治療が行われた。　主要評価項目は、52週時における超遠心法で測定したLDL-C値のベースラインからの変化率とした。月1回のエボロクマブ追加投与でLDL-C値が57％低下　2012年1月〜2013年11までに9ヵ国88施設から2,120例が登録された。901例が解析の対象となり、このうち52週の治療を完遂したのは800例（88.4％）だった。　901例の内訳は、食事療法単独群が111例（プラセボ群37例、エボロクマブ群74例）、アトルバスタチン10mg群が383例（129例、254例）、アトルバスタチン80mg群が218例（73例、145例）、アトルバスタチン80mg＋エゼチミブ10mg群は189例（63例、126例）であった。　プラセボ群の変化を考慮に入れたエボロクマブ群全体におけるLDL-C値のベースラインからの低下率の最小二乗平均値（±SE）は57.0±2.1％であった（p＜0.001）。　基本治療別のエボロクマブ群におけるLDL-C値の低下率の最小二乗平均値は、食事療法単独群が55.7±4.2％，アトルバスタチン10mg群が61.6±2.6％、アトルバスタチン80mg群が56.8±5.3％、アトルバスタチン80mg＋とエゼチミブ10mg群は48.5±5.2％であった（すべての比較に関してp＜0.001）。　エボロクマブの投与により、アポリポ蛋白B、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール、リポ蛋白（a）、トリグリセライドの値も有意に低下した。また、エボロクマブ群では鼻咽頭炎、上気道感染、インフルエンザ、背部痛が高頻度に認められた。　著者は、「エボロクマブは、さまざまな心血管リスクを有する脂質異常症患者において、食事療法単独、食事療法＋低用量アトルバスタチン、食事療法＋高用量アトルバスタチン±エゼチミブというガイドラインで推奨されているいずれの脂質低下療法に追加した場合でも、プラセボに比べLDL-C値を57％有意に低下させた」とまとめ、「この結果は、同一レジメンの12週投与に関する第II相試験で認められた効果と一致しており、12～52週まで効果の減弱はないとことが確認された」としている。

　新規のコレステロール低下薬であるAMG 145は、高コレステロール血症患者のLDLコレステロール（LDL-C）値を用量依存性に低下させることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のRobert P Giugliano氏らが実施したLAPLACE-TIMI 57試験で示された。心血管疾患の1次および2次予防のいずれにおいても、LDL-Cはリスク因子として確立されている。前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）は、LDL受容体に結合してその分解を促進し、LDL-C値を上昇させる。AMG 145はPCSK9に対し高親和性に結合するヒトモノクローナル抗体で、第I相試験ではプラセボに比し1回投与後1週間で最大64％、週1回反復投与で最大81％のLDL-C値低下効果が示されている。Lancet誌2012年12月8日号（オンライン版2012年11月6日号）掲載の報告。スタチン服用患者における有用性をプラセボ対照無作為化第II相試験で評価　LAPLACE-TIMI 57試験は、スタチン服用中の高コレステロール血症患者に対するAMG 145の有用性を評価するプラセボ対照無作為化第II相用量決定試験。　対象は、年齢18～80歳、LDL-C値＞2.2mmol/L（≒85.1mg/dL）でスタチンを継続的に服用している患者とした（エゼチミブ服用中の患者も含む）。これらの患者が、AMG 145 を2週ごとに70mg、105mg、140mgまたはプラセボを皮下注射する群、および4週ごとに280mg、350mg、420mgまたはプラセボを皮下注射する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、ベースラインから治療12週までのLDL-C値の変化率とした。鼻咽頭炎、咳嗽、悪心の頻度が高かったが、Grade 3以上は認めず　2011年7月18日～12月22日までに、5ヵ国（米国、カナダ、デンマーク、ハンガリー、チェコ）78施設から631例（年齢中央値62.0歳、女性51％、BMI中央値29.0kg/m2、エゼチミブ服用率9％）が登録され、AMG 145を2週ごとに70mg投与する群に79例、105mg投与群に79例、140mg投与群に78例、プラセボ群には78例が、4週ごとに280mg投与する群に79例、350mg投与群に79例、420mg投与群に80例、プラセボ群には79例が割り付けられた。　治療12週の時点で、2週投与法、4週投与法ともにLDL-C値が用量依存性に有意に低下した。すなわち、2週投与法では70mg投与群で41.8％［95％信頼区間（CI）：－47.2～－36.5、p＜0.0001］、105mg投与群で60.2％（同：－65.6～－54.9、p＜0.0001）、140mg投与群で66.1％（同：－71.5 ～－60.7、p＜0.0001）低下した。また、4週投与法では280mg投与群で41.8％（同：－47.6～－36.1、p＜0.0001）、350mg投与群で50.0％（同：－55.7～－44.3、p＜0.0001）、420mg投与群で50.3％（同：－56.0～－44.6、p＜0.0001）低下した。　有害事象の発現頻度はAMG 145群が58％（277/474例）、プラセボ群は46％（71/155例）で、AMG 145群で頻度が高かったのは鼻咽頭炎（10％、プラセボ群は7％）、咳嗽（3％、同：2％）、悪心（3％、同：0.6％）であったが、両群間に有意な差はなかった。治療関連有害事象の頻度はAMG 145群が8％（39/474例）、プラセボ群は7％（11/155例）で、重篤なもの（Grade 3）や生命を脅かすもの（Grade 4）は両群ともに認めなかった。　著者は、「PCSK9の阻害は脂質管理の新たなモデルとなる可能性がある」と結論づけ、「今回の結果は、心血管疾患リスクの高い患者における長期的な臨床効果と安全性を評価する第III相試験の実施を正当化するもの」と指摘する。