【第9回】SGLT2阻害薬による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 健康成人では、1日に約180gのグルコースが腎臓の糸球体でろ過され、一旦、尿中に排泄されますが、尿中に排泄されたグルコースは、近位尿細管の細胞膜上に発現しているトランスポーター（共輸送体）であるSGLTを介して再吸収され、血液中に運ばれます。SGLTには1～5の5つのサブタイプがあり、腎臓にはSGLT1およびSGLT2が発現していますが、近位尿細管におけるグルコースの再吸収は、約90％はSGLT2が、残りの約10％をSGLT1が担っています1)。 SGLT2阻害薬は、選択的にSGLT2を阻害し、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害して、そのまま尿中に排泄させることで、血糖を低下させます。インスリン分泌を介さずに血糖を低下させるという特徴に加え、血糖低下以外にも、尿糖排泄によるエネルギー漏出の代償として、体重減少が期待できるという特徴があります（約65～80g程度のグルコースが排出され、1日当たり260～360kcalのエネルギー消費に相当2)）。尿糖排泄は血糖依存性で、血糖値が高ければ高いほど尿糖排泄量は増加するため、食後の高血糖改善に適しているように思えますが、尿細管での再吸収阻害による尿糖排泄速度が、食後の腸管からの糖の吸収速度には追いつかないため、どちらかというと食後よりも空腹時に対する効果が期待できます。そのため、空腹時血糖値が高く、肥満があり、高インスリン血症を来しているような患者さんが適しています。 単独、併用、いずれにおいても血糖低下効果は期待できますが、これまでのインスリン分泌やインスリン感受性に働きかけて血糖を低下させる薬剤とまったく異なる作用機序であるため、第1選択薬として用いるよりも、第2、第3の薬剤として用いることで、他の薬剤との併用による上乗せ効果を得やすいという特徴があります。 SGLT2阻害薬は、インスリン分泌を介さずに、尿中への糖の排泄を促進することで、強力、かつ速やかに血糖を低下させるため、糖毒性が軽減できることが明らかになっています3)。他の経口血糖降下薬を使っていても血糖コントロール不良で、高血糖が持続し、糖毒性を来していると考えられる患者さんに上乗せすることで、膵β細胞を休ませながら、速やかに血糖を低下させ、糖毒性を解除するという使い方ができます。 糖毒性が解除されると、それまで使っていた薬剤の効果が増強されます。例えば、DPP-4阻害薬を使っていても血糖コントロール不良な患者さんの場合、高血糖状態の持続により、膵β細胞のGLP-1受容体の発現が低下してしまいます。そのため、DPP-4阻害薬の効果が十分発揮できていない可能性があります。そこにSGLT2阻害薬を上乗せすると、インスリン分泌を介さない速やかかつ強力な血糖低下作用により、急速に糖毒性が解除され、ブドウ糖応答インスリン分泌（食後のインスリン追加分泌）が回復します。加えて、低下していたGLP-1受容体の発現が増加し、それにより、高血糖状態が持続していた時に効きの悪かったDPP-4阻害薬の効果が増強されるようになります。実際に、フロリジンを投与した膵切除高血糖ラットで、膵臓β細胞におけるGLP-1受容体の増加がみられたことが報告されています4)。 糖毒性が解除され、既存の薬剤の効果が増強されると、急激に血糖値が下がってくる恐れがあるため、低血糖を惹起しやすいSU薬などを併用している場合は注意が必要です。高用量のSU薬を使っている場合は、SGLT2阻害薬を併用する際には、減量を検討したほうがよいでしょう。 SGLT2阻害薬については、血糖低下作用以外に、体重減少が期待でき、体重についても、血糖低下と同様、投与初期から効果がみられるため、それを期待して肥満の患者さんに投与することがありますが、前述したように、尿糖排泄により、エネルギーが漏出するため、最初は体重が減少するものの、しばらくするとエネルギーの枯渇により空腹感が増したり、甘いものが食べたくなるなどして、体重が増加してしまうケースがあります。実際に、自由摂餌下でSGLT-2阻害薬を投与した食餌性肥満ラットにおいて、摂餌量の増加が認められたことが報告されています5)。SGLT2阻害薬を投与した患者さんでは、定期的に食事療法をチェックし、問題があれば見直す必要があります。 SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまうような患者さんに対して、食欲抑制効果を有するGLP-1受容体作動薬を併用するのも良い方法です※。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬エキセナチド（商品名：ビデュリオン）と、ダパグリフロジンの併用療法の効果をみたDULATION-8試験で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されています6)。 ※現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、1日1回投与のリラグルチド（商品名：ビクトーザ）と週1回投与のデュラグルチド（商品名：トルリシティ）のみ。―各製剤の特徴について教えてください。 2014年に最初のSGLT2阻害薬が発売され、今では6種類7製剤のSGLT2阻害薬が臨床使用できるようになりました（2016年3月現在）。これらSGLT2阻害薬の血糖低下作用はおおむね同等と思っていますが、私は、腎でグルコースの再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 前述したように、腎における糖の再吸収の約90％はSGLT2阻害薬が主にターゲットとしているSGLT2によりますが、残り10％はSGLT1が担っています1)。SGLT1は主に小腸上部に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています7)。SGLT2に選択性が高いSGLT2阻害薬の場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追いつかない、つまり食後の高血糖を十分是正できない、という問題が出てきます。これがSGLT2阻害薬の弱点でもあるのですが、SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、そのような薬剤では、食後の小腸における糖の吸収遅延による食後高血糖の改善が期待できます。実際に、健康成人を対象に、SGLT2に対する選択性が低いカナグリフロジン（商品名：カナグル）とプラセボを投与した無作為化二重盲検比較試験で、カナグリフロジンで、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したという報告があります8)。また、健康成人を対象に、カナグリフロジンと、カナグリフロジンに比べてSGLT2に対する選択性が高いダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の薬力学的効果を比較した無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、カナグリフロジンで食事負荷試験後の血糖上昇を抑制したことが報告されています9)。これは、小腸における糖の吸収遅延により食後高血糖を改善するα-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。―尿路感染症や性器感染症が心配です。実際、どのくらいの頻度で発生するのでしょうか。 SGLT2阻害薬では、尿糖排泄作用により、尿中の糖が増えることで、尿路および生殖器が易感染状態となり、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなる可能性があります。発現頻度については、各薬剤の治験および市販後調査の結果が発表されていますので、そちらを参考にしていただければと思います。 SGLT2阻害薬を処方する際には、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなることをあらかじめ患者さんに伝えたうえで、尿意を我慢しないこと、陰部を清潔に保つことを心掛けてもらい、排尿痛や残尿感、陰部のかゆみ、尿の濁りなどがあればすぐに受診するよう、伝えます。また、適宜、問診や検査を行って発見に努めるようにします。―高齢者における安全性はどのように考えればよいのでしょうか。 尿糖排泄を促進するSGLT2阻害薬では、浸透圧利尿作用が働き、頻尿・多尿になり、体液量が減少するために、脱水症状を起こすことがあります。この循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されているため、脱水には十分注意する必要があります。高齢者は特に脱水を起こしやすいため、高齢者への投与は無理をせず、慎重に行います。 日本糖尿病学会による「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」10)では、高齢者に対するSGLT2阻害薬の使用については、「75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する」としています。 SGLT2阻害薬の尿糖排泄促進作用は、血糖に依存します。つまり、血糖値が高ければ高いほど、尿へ排泄される糖の量が多くなるため、尿量も増加します。そのため、血糖値が高い投与初期は、とくに注意する必要があります。患者さんには、SGLT2阻害薬で脱水を生じる可能性があることを伝えたうえで、意識して水分を多く摂取するよう指導します。尿量が指標になるため、尿量が多いと感じたら、いつもより水分を多めに摂取するように、というのもよいでしょう。また、夜に糖質の多い食事をたくさん食べてしまうと、夜間の尿量が増え、排尿のために睡眠が妨げられてしまうことがあります。快適な睡眠のためにも、夜は糖質の多い食事を控えるのもよいでしょう。発熱や嘔吐・下痢などがあるとき、食欲がなく、食事が十分とれないときには（シックデイ）、脱水の原因にもなりますので、休薬してもらいます。 SGLT2阻害薬を投与しているときは、血液検査所見で脱水がないかどうかを定期的に観察します。脱水の代表的な指標はヘマトクリット（Ht）値ですが、腎に作用するSGLT2阻害薬では、腎から分泌され、赤血球の産生を促すホルモンである、エリスロポエチンに影響を及ぼす可能性が指摘されていますので、合わせてBUNやCreでみるのがよいと思います。1）Fujita Y, et al. J Diabetes Investig. 2014;5:265-275. 2）羽田勝計、門脇孝、荒木栄一編. 糖尿病最新の治療2016-2018. 南江堂;2016.3）Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:63-71.4）Gang Xu et al. Diabetes 2007; 56: 1551-15585）Devemy J et al. Obesity 2012; 20(8):1645-16526）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.7）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014.8）Polidori D, et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.9）Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:188-197.10）SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation. 日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」

　リラグルチドが、肥満合併前糖尿病患者の糖尿病への進展を56週にわたって抑制することはすでに報告されていた1）。本論文は、その試験の160週にわたる結果であり、56週でみられた糖尿病発症予防効果は、160週にわたって持続することが明らかとなった。肥満合併前糖尿病患者は年々増加しており、生活習慣への介入のみでは減量に難渋することが多い。わが国でもリラグルチドがこの目的で使用可能となれば朗報であろう。　リラグルチドがどのようなメカニズムで前糖尿病から糖尿病への進展を抑制したのかは本試験からは明らかではない。1つには体重減少による内臓脂肪量の減少がインスリン抵抗性を改善した可能性、もう1つはGLP-1受容体作動薬の主作用であるインスリン分泌能の改善による可能性が考えられる。しかし、現実的には両者が相互に作用した結果と考えるのが妥当だろう。　本試験でのリラグルチドの投与量は3.0mgであり、現在のわが国での投与上限の約3.3倍に相当する。当然のことながら種々の副作用が生じることが予想される。以前から指摘されている胆石を含む胆道疾患もリラグルチド群で増加していた。その他の注意すべき副作用としては、リラグルチド投与群で乳腺悪性腫瘍の発症が有意ではないが増加傾向にあった点であろう。　最後に医療費についても考慮する必要があるだろう。本試験でもリラグルチド投与を中止すると12週で体重が増加していた。つまり、糖尿病発症を予防するためにはリラグルチドを半永久的に投与しつづける必要があることになる。これは、cost-benefitを考えると非現実的といわざるを得ない。この点では、手術が成功すれば長期間にわたり糖尿病発症予防が期待できるbariatric surgeryに分があるように思われる。　肥満の治療は難しい。摂取カロリーを減らすか、消費カロリーを増やすかすれば肥満は解消できるという単純な物理法則が日常臨床で現実化しないのがもどかしい。ここに薬物療法やbariatric surgeryの介入する余地があることになる。しかし副作用もなく、費用もかからないのはやはり食事運動に注意して定期的に体重計（SCALE）に乗ることだろう。

　英国のプライマリケアデータベースを用いたコホート研究の結果、GLP-1アナログ製剤の使用と乳がんリスク上昇との関連性は確認されなかった。カナダ・Jewish General HospitalのBlanaid M Hicks氏らが、2型糖尿病患者の乳がん発症リスクとDPP-4阻害薬あるいはGLP-1アナログ製剤の使用との関連を解析し、報告したもの。GLP-1アナログ製剤のリラグルチドでは、無作為化試験においてプラセボと比較し乳がん発症が多くみられたことが報告されていたが、この安全性について分析する観察研究は、これまでなかった。著者は、「検討では、使用期間2～3年ではリスク上昇が観察されたが、GLP-1アナログ製剤使用患者の乳がん検出率が一時的に増加したためと考えられる。ただし、発がんプロモーターの影響を排除することはできない」と述べている。BMJ誌2016年10月20日号掲載の報告。DPP-4阻害薬またはGLP-1アナログ製剤を投与された約4万5,000例について解析　研究グループは、英国のプライマリケアの診療記録が登録されたClinical Practice Research Datalink（CPRD）のデータを用い、1988年1月1日～2015年3月31日の間に非インスリン血糖降下薬を初めて処方された（初回処方以前に最低1年の治療歴があること）40歳以上の女性を特定し、このうち2007年1月1日～2015年3月31日にインクレチン製剤の投与が開始され1年以上記録のある4万4,984例を対象に、2016年3月31日まで追跡した。　解析には時間依存型Cox比例ハザードモデルを用い、DPP-4阻害薬（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン）使用とGLP-1アナログ製剤（エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）使用による、乳がん発症について比較した。DPP-4阻害薬と比べGLP-1アナログ製剤で乳がんリスクの増大は確認されず　平均追跡期間3.5年（標準偏差2.2年）において、549件の乳がん発症が認められた（粗発生率3.5/1,000人年、95％信頼区間[CI]：3.3～3.8）。　DPP-4阻害薬使用患者と比較し、GLP-1アナログ製剤使用患者で乳がんリスクの上昇は認められなかった（発生率はそれぞれ1,000人年当たり4.4 vs.3.4、ハザード比[HR]：1.40、95％CI：0.91～2.16）。HRは使用期間が長いほど増大し、GLP-1アナログ製剤累積使用期間が2～3年で最も高値を示した（HR：2.66、95％CI：1.32～5.38）。しかし、3年超ではその傾向は消失した（HR：0.98、95％CI：0.24～4.03）。GLP-1アナログ製剤の初回使用からの経過期間別の解析でも、同様の傾向が確認された。　なお、著者は今回の結果について、「乳がんの家族歴などの残余交絡因子や、追跡期間が短いといった点で限定的なものである」と指摘している。

【第6回】DPP-4阻害薬による治療のキホン―DPP-4阻害薬の長期投与の安全性について教えてください。 最初のDPP-4阻害薬が海外で臨床使用されるようになってから約10年、国内で使用されるようになってから約7年が経過し、今では国内外で多くの糖尿病患者さんに使われています。しかし、古くから使われているSU薬やビグアナイド（BG）薬などに比べると使用期間が長くないため、長期投与の安全性について懸念される先生方も多いと思います。 DPP-4阻害薬については、心不全による入院リスクの増加が指摘されており、それを受け、1万4,671例の心血管疾患のある2型糖尿病患者さんを対象に、通常治療へのシタグリプチン追加の心血管に対する安全性を検討した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験「TECOS（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after treatment with Sitagliptin）」が行われました1）。その結果、追跡期間中央値3年（四分位範囲2.3～3.8年）で、主要評価項目である心血管疾患死、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、不安定狭心症による入院の複合エンドポイントにおいて非劣性が示されており、これら有害事象のリスク上昇はみられなかったという結論に至っています※。また、類薬でも心血管に対する安全性を検討した試験が報告されています2）。 ※本試験でのシタグリプチン投与量は「100mg/日（30mL/分/1.73m2≦eGFR＜50mL/分/1.73m2例は50mg/日）」となっており、国内での用法・用量は「通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。」です。 しかし、DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるGIPおよびGLP-1を分解し不活性化するDPP-4を阻害することで血糖値を下げる薬剤で、DPP-4は、免疫応答調節に関与するCD26などの活性化T細胞をはじめとし、さまざまな器官の細胞に存在するため、GIPおよびGLP-1以外の物質やホルモンなどに影響を及ぼす可能性があると考えられています。そのため、さらに長期的な安全性については、より多くの実臨床における使用成績が蓄積されることで、現時点で確認されていない有害事象を含め、わかってくることと思います。―DPP-4阻害薬の膵臓がんとの関連について教えてください。 DPP-4阻害薬の膵疾患との関連については以前より議論されており、さまざまな解析が行われ、多くの専門家がそれらを考察していますが、現在のところ、膵臓に対する安全性として、米国糖尿病学会（ADA）および欧州糖尿病学会（EASD）、国際糖尿病連合（IDF）は、情報が十分でないため、DPP-4阻害薬による治療に関する推奨事項を修正するには至らないという合同声明を発表しています3）。 国内では、保険会社の医療費支払い申請のデータベースを基に、DPP-4阻害薬における急性膵炎の発症を検討した後ろ向き解析で、急性膵炎のリスクを高めないという報告もありますが4）、現時点で、膵炎や膵臓がんなどへのDPP-4阻害薬の関与について、十分な症例数で、十分な期間、前向きに検討した試験はありません。しかし最近、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、CNODES試験5）で確認されました。CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン関連薬とその膵がんリスクの関連を検証した国際的な他施設共同コホート研究であり、カナダ、米国、英国の6施設が参加し2007年1月1日～2013年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2384例が解析の対象となりました。DPP-4阻害薬では、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬ではエキセナチド、リラグルチドが含まれました。SU薬と比較したインクレチン関連薬の膵がん発症の補正ハザード比［HR］は、1.02（95%信頼区間［CI］: 0.84～1.23）であり、有意な差を認めませんでした。また、SU薬と比べて、DPP-4阻害薬（補正HR: 1.02、95%CI: 0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（補正HR:1.13、95%CI：0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等でした。治療開始後の期間についても、インクレチン関連薬の膵がんリスクに有意な影響はありませんでした。この論文では、インクレチン関連薬に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要はあるものの、今回の知見によりインクレチン関連薬の安全性が再確認された、と結論付けています。 DPP-4阻害薬の中には、重要な基本的注意として「急性膵炎が現れることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐などの初期症状が現れた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること」とされているものもあります。なお、糖尿病患者さんでは、健康成人に比べて急性膵炎や膵がんの発症率が高いので6）、DPP-4阻害薬使用の有無にかかわらず、注意して観察する必要があります。―1日1回、1日2回、週1回の製剤はどのような基準で選べばよいのか、教えてください。 投与回数はアドヒアランスに影響しますので、まずは患者さんの服薬状況やライフスタイルによって選ぶとよいと思います。アドヒアランスは効果に反映します。毎日きちんと服薬できているような患者さんでは問題ありませんが、仕事が忙しく、どうしても飲み忘れてしまうという患者さんや、勤務時間がバラバラだったり、夜勤などもあって、服薬が習慣化できないような患者さんでは、1日2回より1日1回、1日1回よりは週1回のほうが飲み忘れが少なくなるかもしれません。―DPP-4阻害薬の各薬剤間に大きな違いはあるのでしょうか。どのように使い分けをすべきか、教えてください。 DPP-4阻害薬の使い分けについては、第2回　薬物療法のキホン（総論）―同グループ内での薬剤の選択、使い分けを教えてください。をご覧ください。1）Green JB, et al. N Engl J Med. 2015;373:232-242.2）Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326.3）Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370:794-797.4）Yabe D, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:430-434.5）Azoulay L, et al. BMJ. 2016;352:i581.6）Ben Q, et al. Eur J Cancer. 201;47:1928-1937.

はじめに 　いくつもの大規模臨床試験により、糖尿病治患者の心血管イベントを抑制するためには、発症早期からの集約的な代謝管理が有用であることが確認されている。一方、罹病期間が長く、心血管イベントを発症するリスクが高い患者やすでに心血管疾患の既往がある患者では、インスリンを中心とした薬剤で厳格な血糖管理を目指すことは、低血糖のリスクが高まり、心血管イベントを抑止しえないことも広く知られている。このような背景を基に、インクレチン製剤はGLP-1やGLP-1の代謝産物を介して心保護作用が期待され、心血管イベントに対する有用性を臨床的にも示すデータが待ち望まれていた。しかし、DPP-4阻害薬であるサキサグリプチン、アログリプチン、シタグリプチンを用いたSAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOSの各試験においては、プラセボと比較して心血管イベントに対する非劣性を示すにとどまった。一方、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンがEMPA-REG試験で心不全の減少を介すると思われる心血管イベント抑制の効果を証明し、その後の解析によって腎保護作用を持つことも示唆されている。GLP-1受容体作動薬と心血管イベント　2016年の米国糖尿病会議において、リラグルチドによって2型糖尿病患者の心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死的脳卒中）が一定の割合で抑制される（ハザード比0.87、95％信頼区間、0.87～0.97）ことを示したLEADER試験（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）は大きな話題となったが、有意差はないもののリラグリチド投与群で13例、プラセボ群で5例の膵臓癌の発生（p値0.06）というデータが気にかかった。さらに、急性心不全で入院した患者を対象としてリラグルチドを投与したFIGHT 試験（Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment1)）では、リラグルチドによって心不全の予後は改善せず、糖尿病患者に限定すると、予後を悪化しかねないことも示された。リキシセナチドを用いたELIXA試験（Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）でも心血管疾患に対する保護効果はなく、GLP-1受容体作動薬の心血管イベントに対する臨床効果に懸念が持たれた。GLP-1受容体作動薬、週1回製剤の場合　現在、日本において週1回投与が可能なGLP-1受容体作動薬はビデュリオン（エキセナチドをマイクロスフェアに包埋し持続的に放出する製剤）とトルリシティ（デュラグルチド、アミノ酸を置換したヒトGLP-1アナログ2分子にIgG4のFc領域を融合し、吸収速度と腎排泄を低下させ作用時間を延長させる製剤）が発売され、毎日の自己注射が難しい高齢者などを中心に使用が広まっている。　このような背景のもと2016年9月15日号のNEJM誌にノボノルディスクファーマで開発中のGLP-1受容体作動薬、週1回投与製剤であるセマグルチドの心血管イベントに対する影響を検討した研究（SUSUTAIN-6：Trial to Evaluate Cardiovascular and other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type2 Diabetes）の報告が掲載された。　20か国230施設にて、50歳以上で心血管疾患の既往がある慢性心不全または慢性腎臓病（CKD）ステージ3以上、または60歳以上で心血管リスク因子（心血管疾患の既往、50％以上の冠動脈病変、運動負荷試験で陽性など）を有するHbA1c7.0％以上の糖尿病患者3,297例を対象としている。対象患者の糖尿病の平均罹病期間は13.9年、平均HbA1cは8.7％、平均体重は87.2kgで、観察期間（中央値2.1年）中に、セマグルチド投与群で6.6％、プラセボ群で8.9％に心血管複合イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）が認められ、ハザード比は0.74（95％信頼区間：0.58～0.95、非劣性p＜0.001）であった。セマグルチド0.5mg、1.0mg投与群でHbA1cはそれぞれ1.1％、1.4％低下し、体重も3.6kg、4.9kg低下した。膵癌の発生はセマグルチド群1例、プラセボ群4例と報告されている。　個々のイベントでは、心血管死についてはセマグルチド群2.7％、プラセボ群2.8％と差はなかったが、非致死性心筋梗塞と非致死性脳梗塞の発症はそれぞれ2.9％ vs.3.9％（ハザード比0.74、95％信頼区間：0.51～1.08、p＝0.12）、1.6％ vs.2.7％（ハザード比0.61、95％信頼区間：0.38～0.99、p＝0.04）と、セマグルチド群での低下傾向が認められた。細小血管障害についてはセマグルチド群の3.0％に網膜症の悪化（硝子体出血、光凝固、硝子体内注射など）が認められプラセボ群では1.8％であった（ハザード比1.76、95％信頼区間：1.11～2.78、p＝0.02）。おわりに　セマグルチド群では嘔気、嘔吐などの消化管の副作用が多いものの、より良好な代謝管理が得られ、心血管リスクが高い患者では心血管イベントに対する有用性も示唆される成績と考えられる。しかし、GLP-1受容体作動薬で今まで指摘されていなかった網膜症の増悪が示唆される点は不気味な印象を覚える。　いずれにしても、諸手を挙げて「GLP-1受容体作動薬は心血管イベントの抑制に有用」と結論付けるには難しい状況が続いている。【お知らせ】本文内の表記を一部変更いたしました（2016年11月7日）。

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、プラセボと比較しsemaglutideの投与により心血管死・非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の発生リスクが26％有意に低下し、プラセボに対するsemaglutideの非劣性が確認された。米国・Research Medical CenterのSteven P. Marso氏らが「SUSTAIN-6試験」の結果、報告した。規制ガイダンスの規定によりすべての新規糖尿病治療薬は心血管系への安全性を立証する必要があるが、約1週間という長い半減期を持つGLP-1受容体作動薬semaglutideの心血管への影響はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2016年9月15日号掲載の報告。心血管リスクの高い2型糖尿病患者3,297例を対象、プラセボと比較　SUSTAIN-6試験は、semaglutideの心血管安全性を評価する二重盲検無作為化比較対照並行群間試験で、20ヵ国230施設にて実施された。　対象は、50歳以上で心血管疾患（CVD）の既往のある慢性心不全または慢性腎疾患（CKD）ステージ3以上、または60歳以上で1つ以上の心血管リスク因子を有する、HbA1c 7.0％以上の2型糖尿病患者3,297例で、2013年2月～12月に、semaglutide（0.5mgまたは1.0mg）週1回皮下投与を標準治療（運動・食事療法、経口血糖降下薬、心血管系治療薬）に追加する群（semaglutide 0.5mg/週群および1.0mg/週群）と、プラセボ群（プラセボ0.5mg/週群および1.0mg/週群）に1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。治療期間は104週間、追跡期間は5週間であった。　主要評価項目は、心血管複合イベント（心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中）の初回発生で、プラセボに対するsemaglutideの非劣性マージンは、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限1.8とした。心血管複合イベントのリスクは26％、非致死的脳卒中リスクは39％、有意に低下　観察期間中央値は2.1年で、ベースライン時の、2型糖尿病平均罹患期間は13.9年、HbA1c平均値は8.7％、2,735例（83.0％）がCVDまたはCKDの既往があった。　心血管複合イベントは、semaglutide群で1,648例中108例（6.6％）、プラセボ群1,649例中146例（8.9％）に発生した（HR：0.74、95％CI：0.58～0.95、非劣性p＜0.001）。非致死的心筋梗塞の発症率はそれぞれ2.9％および3.9％（HR：0.74、95％CI：0.51～1.08、p＝0.12）、非致死的脳卒中は1.6％および2.7％（HR：0.61、95％CI：0.38～0.99、p＝0.04）であった。また、心血管死亡率はsemaglutide群2.7％、プラセボ群2.8％であり、両群で類似していた。　新規腎症発症または悪化率はsemaglutide群で低下したが、網膜症関連合併症（硝子体出血、失明、硝子体内注射または光凝固術などの治療を要する状態）は有意に高値であった（HR：1.76、95％CI：1.11～2.78、p＝0.02）。semaglutide群では有害事象による投与中止（多くは胃腸障害）が多かったが、重篤な有害事象はみられなかった。　なお著者は、研究の限界として「他の患者集団や治療期間がより長期的になった場合にも今回の結果が当てはまるかどうかは不明で、semaglutide群で確認された血糖値の低下がどの程度心血管イベントの抑制に寄与しているかも不明である」と述べている。

　8月31日、日本イーライリリー株式会社は、同社の持続性GLP-1受容体作動薬デュラグルチド（商品名：トルリシティ皮下注0.75mgアテオス）の投薬制限期間が、9月1日に解除されることから、「新しい治療オプションの登場による2型糖尿病治療強化への影響」をテーマにプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、糖尿病治療への新しい選択肢を示すとともに、患者の注射に対する意識アンケート調査結果も公表された。トルリシティは簡単な操作で週1回の注射　じめに岩本 紀之氏（同社研究開発本部 糖尿病領域）が、トルリシティの製品概要について説明した。　GLP-1受容体作動薬は、膵β細胞膜上のGLP-1受容体に結合し、血糖依存的にインスリン分泌を促進する作用があり、グルカゴン分泌抑制作用も併せ持つ。胃内容物排出抑制作用があり、空腹時と食後血糖値の両方を低下させ、食欲抑制作用は体重を低下させる作用がある。また、単独使用では、低血糖を来す可能性は低いとされる。　トルリシティは、ヒトGLP-1由来の製剤で、血中濃度半減期は4.5日。1週間にわたり、安定した血中濃度を示すという。　26週の単独使用の国内第III相試験では、HbA1c推移はプラセボ（n＝68）がベースラインから＋0.14に対し、デュラグルチド（n＝280）は－1.43であった。また、HbA1c 7.0未満の達成率（26週後）は、プラセボが5.9％だったのに対し、デュラグルチドは71.4％であった。また、副作用の発現率は29.7％（272/917例）で便秘、悪心、下痢の順で多く、重篤な副作用は報告されていない。低血糖症（夜間・重症含む）の発現は、プラセボ（n＝70）で1例、デュラグルチド（n＝280）で6例、リラグルチド（n＝137）で2例だった。　なお、トルリシティのデバイスであるアテオスは、1回使い切りのデバイスで、わずか3つのステップで使用することができる。インスリンと異なり、針の付け替え、薬剤の混和、空打ちは不要で、訓練を要せずに簡単に使用できるという。　対象は2型糖尿病患者で、週1回、朝昼晩いつでも0.75mgを注射するだけで、優れた血糖低下を発揮する。DPP-4阻害薬はいい治療薬だけれど…　セミナーでは、「新しい治療オプションの登場による2型糖尿病治療強化への影響～最新の研究結果から、注射に対する抵抗感の現状と未来を考える～」と題して、麻生 好正氏（獨協医科大学 内分泌代謝内科 教授）が、望まれる糖尿病治療薬の在り方と患者アンケートの概要について解説を行った。　糖尿病の概要と現状について、生活環境の変化（身体活動の低下）と食生活の変化（動物性脂肪の摂取の増加）などにより、患者数が50年前と比較し約38倍になっていること、そして、わが国では新しい血糖コントロール目標が2013年より導入され、個別化による目標血糖値に向けて治療が行われていることが説明された。　次に糖尿病の治療薬に望まれることとして、「低血糖を起さない」「治療に伴う体重増加がない」「血糖低下作用が十分ある」の3点を示すとともに、長期血糖コントロール維持と効果の持続性、膵β細胞機能低下抑制、障害のある腎・肝臓でも使用可能、心血管系に悪影響を及ぼさない、長期の安全性なども望まれると説明した。　現在、使用できる糖尿病治療薬の中でも、体重増加を避け、低血糖リスクの低い薬としては、「DPP-4阻害薬」「GLP-1受容体作動薬」「SGLT2阻害薬」の3種が挙げられる。とくにインクレチン関連薬の「DPP-4阻害薬」はアジア人に効果が高く、わが国でも広く使用されているが、最近増えている欧米型肥満の患者には効果に限界があり、また、経口血糖降下薬だけでは約6割の患者しかHbA1cを7.0％以下に下げることができず、次の治療オプションの模索がされているという。週1回注射のトルリシティは患者のアドヒアランスを向上　もう1つのインクレチン関連薬の「GLP-1受容体作動薬」は、注射薬のために臨床現場では使用へのハードルが高いものであった。しかし、GLP-1受容体作動薬は、DPP-4阻害薬の効果に加え、食欲低下、胃排出能の低下、体重減少効果もあり、抗動脈硬化作用1）も報告されている。他剤との併用では、基礎インスリンが一番効果を発揮し、基礎インスリンの良好な空腹時血糖コントロール、低血糖リスクが少ない、体重増加が少ない、肝糖新生抑制などの特性とGLP-1受容体作動薬の特性とが相まって効果を発揮することで、優れたHbA1cのコントロールをもたらすと期待されている。　先述のように注射というハードル故に、使用に二の足を踏まれていたGLP-1受容体作動薬について、患者へのアンケート調査（糖尿病治療薬［注射製剤］に関する患者調査2））で、次のようなことが明らかになった。　「患者が重視した薬剤属性」では、投与頻度（44.1％）、投与方法（26.3％）、吐き気の頻度（15.1％）、低血糖の頻度（7.4％）と回答が寄せられた。　「投与の度に注射が必要な糖尿病の治療薬を使用したいと思うか？」については、89.5％の患者が使用したくない/あまり使用したくないと回答し、とても使用してみたい/いくらか使用してみたいと回答した患者はわずか1.7％だった。　「トルリシティをどの程度使用してみたいか？」については、37.9％の患者が依然として使用したくない・あまり使用したくないと回答し、とても使用してみたい・いくらか使用してみたいと回答した患者は42.9％となり、上記の1.7％と比較して急伸した。　週1回の注射という患者のアドヒアランスを考慮したGLP-1受容体作動薬の出現は、アンケートにみられた注射への心理的ハードルを越え、たとえば忙しい社会人や在宅治療中の高齢者には、利便性が高く、経口薬だけではない治療の選択肢の幅が拡がるという。　最後に麻生氏は、「これから注射薬の早期導入がしやすくなることで、糖尿病患者の個別化治療の促進や予後の改善が期待される」とレクチャーを終えた。【訂正のお知らせ】本文内の表記を一部訂正いたしました（2016年9月21日）。■参考日本イーライリリー（糖尿病・内分泌系の病気）■関連記事ケアネットの特集「インクレチン関連薬　徹底比較！」

　近年、DPP4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬の登場により、数多くの糖尿病治療薬が使用できるようになった。欧米では2型糖尿病の第1選択薬はメトホルミンであるが1）、日本では患者の年齢および病態に応じて薬剤を選択することが勧められており、どの薬剤でも選択可能である2）。最近、経口血糖降下薬とインスリン、GLP-1受容体作動薬を含む、すべての糖尿病治療薬の効果と有害事象を比較したメタ解析の結果が報告された3）。　解析対象はランダム化され、24週以上の期間で行われた301の臨床研究であり、主要評価項目は心血管死、副次評価項目は総死亡、重篤な有害事象、心筋梗塞、脳卒中、HbA1c、治療失敗、低血糖、体重である。結果は、心血管死と総死亡については単剤投与、2剤投与、3剤投与のいずれの場合も薬剤間で有意な差は認められなかった。一方、単剤投与の場合、HbA1cはメトホルミンと比較し、SU薬、チアゾリジン薬、DPP4阻害薬、αグルコシダーゼ阻害薬で有意に高かった。また、低血糖はメトホルミンよりSU薬と基礎インスリンで有意に多く、体重増加はメトホルミンよりSU薬とチアゾリジン薬で有意に多かった。メトホルミンを含む2剤投与の場合、メトホルミンとどの薬剤を併用してもHbA1cは同程度であったが、メトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が最も低血糖が少なかった。また、メトホルミンとSU薬を含む3剤投与の場合、基礎インスリンとの併用が最も治療失敗が少なく、GLP-1受容体作動薬との併用が最も低血糖が少なく、SGLT2阻害薬との併用が最も体重増加が少なかった。　このメタ解析の目的は、どの薬剤が2型糖尿病治療において最も有効かつ安全かを明らかにすることであった。結果は、インスリンを含む9種類の薬剤間で心血管死や総死亡には差がなく、単剤投与ではメトホルミンが他のすべての薬剤と比較しHbA1cを同程度もしくはより低下していた。また、併用療法ではメトホルミンに他のどの薬剤を併用しても効果は同等であった。つまり、2型糖尿病治療の第1選択薬はやはりメトホルミンであり、第2、第3選択薬は患者の病態に応じて選択するという、アメリカ糖尿病学会（ADA）のリコメンデーションを支持する内容であった。一方、日本ではADAのリコメンデーションとは異なり、第1選択薬は明確に示されていない。2型糖尿病の病態やライフスタイルが異なるわが国では、欧米の薬剤選択が実情に合致しないため、日本糖尿病学会は年齢や病態などに応じて最適な薬剤を選択するように推奨している2）。しかし、実際の臨床現場ではインスリン分泌能やインスリン抵抗性の程度の評価が難しい場合もあり、どの薬剤を投与するべきか悩むことがある。その意味で、今回の研究報告は主に欧米で行われた研究のメタ解析ではあるが、実地臨床において参考になる内容である。　2015年にSGLT2阻害薬エンパグリフロジン、2016年にGLP-1受容体作動薬リラグルチドの心血管死あるいは総死亡を抑制するという試験結果が次々と報告され話題となっている4）5）。注意しなければならないことは、これらの試験が単剤投与あるいはメトホルミンとの併用投与ではなく、通常の治療に追加して行われた試験であるという点である。また、心血管リスクの高い糖尿病患者を対象としている点も考慮しておかなければならない。心血管リスクの低い糖尿病患者も含めた通常の糖尿病診療において、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬をメトホルミンと比較する、あるいはメトホルミンと併用する試験の結果に期待したい。　興味深いことに、単剤投与においてメトホルミンと比較し、治療失敗はDPP4阻害薬で多く、SGLT2阻害薬で少ないことが示された。また、2剤投与においてもメトホルミンにDPP4阻害薬あるいはαグルコシダーゼ阻害薬を併用した場合に治療失敗が多く、メトホルミンにSGLT2阻害薬あるいはSU薬を併用した場合に治療失敗が少ないことが示された。日本ではメトホルミンよりもDPP4阻害薬が第1選択薬として、あるいは他の薬剤に併用して使用される頻度が高いが、DPP4阻害薬の有効性に関する比較検討はまだ少ないので今後の検討が待たれる。

　チアゾリジン薬の衝撃は、FDAをしてその後の糖尿病治療薬すべての認可の際に、心血管イベントをエンドポイントとしたプラセボ対照臨床試験を義務付けた。このことにより、図らずも循環器内科医にとっては糖尿病薬に関する勉強をする機会となり、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬などの糖尿病薬と心血管イベントの関連について知識が増えてきた。　DPP-4阻害薬の1つサキサグリプチンは、SAVOR-TIMI 53試験で心不全の発症増加ありとされたものの、その後のEXAMINE試験とTECOS試験で、ほかのDPP-4阻害薬は心不全発症に差がなかったことで、SAVOR-TIMI 53試験の結果は偶然であったという結論になっているようである。一方で、インクレチン関連という意味で体内動態には共通項が多いGLP-1受容体作動薬リラグルチドは、LEADER試験において心血管イベントを有意に減らした。　最近、世を騒がせているEMPA-REG OUTCOME試験は、LEADER試験と同じような心血管疾患の背景を有する患者を対象としており、糖尿病薬が血糖降下作用以外で心血管イベントを抑制する可能性が示唆されてきている点で興味深いが、しかしながら、その機序はまったく明らかでなく、そもそもFDAの勧告に従って、非劣性ならよしとした試験であるから、瓢箪から駒といわれても仕方がない。ネガティブに出たSAVOR-TIMI 53試験を偶然であったというなら、ポジティブに出たこれらの結果もまた慎重に受け止める姿勢があってもよいと思われる。この点、ESCの心不全ガイドラインの2016年アップデートにおいて、エンパグリフロジンを心不全の予防という観点でクラスIIa、レベルBで推奨しているのは勇み足ではないか。　ところで、本題である。このFIGHT試験は、収縮不全（LVEF＜40％）の症例の中で、とくに最近2週間以内に（ガイドライン遵守の薬物治療中にもかかわらず）再入院した症例またはフロセミドの用量が1日40mg以上という症例をピックアップして、比較的重症度の高い症例に対してリラグルチドの効果があるかどうかを検討したものである。試験デザインはプラセボ対照、無作為化二重盲検であり、エンドポイントは死亡や心不全入院までの時間と180日間のNT-proBNPレベルの時間平均の複合スコアである。全部で300例がエントリーされ、実薬群154例、プラセボ群146例でそれぞれITT解析された。　結論からいうと、統計学的にはイベント発症など両者に差はなかった。ただし、シスタチンCはリラグルチド群で増加しており、腎機能障害をもたらす可能性がある。また、有意ではないものの（p＝0.05）、死亡や心不全再入院はむしろリラグルチド群で多い傾向にあり、カプランマイヤー曲線をみても、リラグルチドが死亡や心不全入院を増加させる傾向は（とくに糖尿病合併例で）明らかであり、患者数を増やして検討すれば有意に出てしまいそうである。先のLEADER試験やEMPA-REG OUTCOME試験は、心不全のある症例は10％程度しか含まれておらず、このFIGHT試験にエントリーされた重症な心不全とは背景が異なるものの、この試験結果によればリラグルチドは心不全増悪に傾いている感じである。　このように糖尿病薬と心血管イベントの関係は最近入り乱れてまったく混乱の極みにある。そもそも、メカニズムの理解が先行しないところで、効いた効かないということを統計的に解析するのみで解釈は後回しという体勢は、再考すべき時に来ているのではないか。

　左室駆出率（LVEF）が低下した急性心不全入院患者に対し、GLP-1受容体作動薬リラグルチドを投与しても退院後のより高度な臨床的安定性には結び付かないことが、米国・ペンシルベニア大学のKenneth B. Margulies氏らによる第II相二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、示された。GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病の状態にかかわらず、重症心不全患者の初期臨床試験で心保護作用を認めることが報告されていた。これを受けて研究グループは、急性心不全患者に対しGLP-1受容体作動薬を投与することで、退院後の臨床的安定性が改善するのかを検討したが、著者は「検討の結果は、そのような臨床効果を期待してのリラグルチドの使用を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌2016年8月2日号掲載の報告。急性心不全患者におけるGLP-1受容体作動薬vs.プラセボ　試験は2013年8月～2015年3月に、米国24施設で行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に割り付けて、一方にはGLP-1受容体作動薬リラグルチドを1日1回皮下注にて投与（1.8mg/日量を忍容性検証期間として30日間、その後180日間投与）、もう一方はプラセボを投与した。　主要エンドポイントは、割り付け治療を問わずすべての患者における総合ランクスコアで、3項目（死亡までの期間、心不全再入院までの期間、ベースライン～180日のNT-proBNP値の時間平均化変化比率）についてランク付けを行った。ランクは高位ほどより健康（安定）であることを示す。また、探索的副次アウトカムとして、主要エンドポイントの各項目と、心構造・機能、6分間歩行テスト、QOL、複合イベント発生などを評価した。GLP-1受容体作動薬は死亡、再入院、NT-proBNP値変化などに有意差みられず　急性心不全患者300例（リラグルチド投与群154例、プラセボ群146例）が、無作為に割り付けられた。被験者は、年齢中央値61歳（IQR：52～68歳）、女性21％、2型糖尿病あり患者59％、LVEF中央値25％（IQR：19～33％）だった。　結果、プラセボと比較してGLP-1受容体作動薬リラグルチドの有意な主要エンドポイントの効果は認められなかった（平均ランク：リラグルチド群146 vs.プラセボ群156、p＝0.31）。　項目別にみても、死亡（12％ vs.11％、ハザード比[HR]：1.10、95％信頼区間[CI]：0.57～2.14、p＝0.78）、心不全での再入院（41％ vs.34％、1.30、0.89～1.88、p＝0.17）、またNT-proBNP値変化（変化比率でみたp＝0.65）と両群間の有意差は認められなかった。探索的副次エンドポイントも有意差はみられなかった。また、事前規定のサブグループ（糖尿病患者群）解析でも、両群間で有意差はみられなかった。　試験担当者が報告した高血糖イベント例は、リラグルチド群16例（10％）、プラセボ群27例（18％）だった。低血糖イベントの報告はわずかであった［2例（1％） vs.4例（3％）］。

　2型糖尿病治療薬の心血管死リスク、全死因死亡リスクについて、インスリンを含む血糖降下薬9つのクラス間による有意な差はないことが明らかにされた。また、ヘモグロビンA1c（HbA1c）値の低減効果については、単剤療法ではメトホルミンが他の薬剤と比べて、同等もしくは低下する効果があることが、またすべての薬剤がメトホルミンとの併用効果があることも示唆されたという。ニュージーランド・オタゴ大学のSuetonia C. Palmer氏らが、無作為化試験300件超のメタ解析の結果、明らかにした。JAMA誌2016年7月19日号掲載の報告。 追跡期間24週間以上の無作為化試験をメタ解析　研究グループは、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、EMBASEのデータベースから、2016年3月21日までに発表された試験期間24週間以上の無作為化試験を対象に、インスリンを含む血糖降下薬の有効性と有害事象について、メタ解析を行った。　主要評価項目は、心血管疾患死だった。副次評価項目は、全死因死亡、重篤な有害事象、心筋梗塞、脳卒中、HbA1c値、治療の失敗、低血糖、体重だった。メトホルミンとの併用はいずれの薬剤も血糖降下効果は同等　対象に包含されたのは、301試験、延べ141万7,367患者月だった。そのうち、単剤療法は177試験、メトホルミンに追加しての2剤併用療法は109試験、メトホルミン＋SU薬への3剤併用療法は29試験だった。　分析の結果、心血管疾患死亡率と全死因死亡率については、単剤療法、2・3剤併用療法のいずれについても、薬剤クラスの別による有意な差はなかった。HbA1c値については、メトホルミンに比べ、SU薬（標準化平均差[SMD]：0.18、95％信頼区間[CI]：0.01～0.34）、チアゾリジンジオン系薬（同：0.16、0.00～0.31）、DPP-4阻害薬（同：0.33、0.13～0.52）、α-グルコシダーゼ阻害薬（同：0.35、0.12～0.58）で高かった。　低血糖リスクについては、SU薬（オッズ比[OR]：3.13、95％CI：2.39～4.12、リスク差[RD]：10％、95％CI：7～13）と、基礎インスリン（OR：17.9、95％CI：1.97～162、RD：10％、95％CI：0.08～20）で、いずれも高かった。　メトホルミンとの併用では、HbA1c値の低減効果はいずれの薬剤も同等だったが、低血糖リスクはSGLT2阻害薬が最も低かった（SU薬併用に対するOR：0.12、95％CI：0.08～0.18、RD：－22％、95％CI：－27～－18）。　メトホルミン＋SU薬への3剤併用では、低血糖リスクはGLP-1受動体作動薬で最も低かった（チアゾリジンジオン系薬併用に対するOR：0.60、95％CI：0.39～0.94、RD：－10％、95％CI：－18～－2）。　著者は、「これらの結果は、米国糖尿病協会の推奨治療と一致するものだった」と述べている。

　インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）は、血糖依存性インスリン分泌作用を有することから低血糖の少ない血糖降下薬と位置付けられ、とくにDPP-4阻害薬は経口薬であることから、わが国で多用されている。心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する安全性を確認する目的でこれまでに報告されたCVOTs（CardioVascular Outcomes Trials）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験を除くと、SAVOR-TIMI53（サキサグリプチン）、EXAMINE（アログリプチン）、TECOS（シタグリプチン）、ELIXA（リキシセナチド）とも、すべてインクレチン関連薬を用いた試験であった。しかし、これら4試験においてはプラセボに対する有益性を示すことができず、インクレチン関連薬は2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすことはできないだろうと考えられていた時に、今回のLEADER試験が発表された。　　その結果は、リラグルチド投与量の中央値1.78mg/日（わが国の投与量の上限は0.9mg/日）、観察期間3年において、主要評価項目である心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる3-point MACEが、リラグルチド投与により13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、p＝0.01）、さらに全死亡も15％減少する（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）との結果であった。　主要評価項目を個別にみると、有意な減少を示したのは心血管死（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）のみであり、非致死性心筋梗塞（0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死性脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）には有意な減少が認められなかった。3-point MACEの中で心血管死のみが有意な減少を示した点は、SGLT2阻害薬を用いたEMPA-REG OUTCOME試験と同様である。　この結果は、心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する包括的心血管リスクの減少を目指した現時点での標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）により、非致死性心筋梗塞・脳卒中の発症がほぼ限界まで抑制されている可能性を示唆している。したがって、本試験の結果もEMPA-REG OUTCOME試験と同じく、リラグルチドの標準的治療への上乗せの効果であることを再認識しておく必要がある。　ADA/EASD2015年高血糖管理ガイドライン1）では、メトホルミンへの追加薬剤としてSU薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、基礎インスリンの6種類を横並びに提示してある。どの薬剤を選択するかの判断基準として提示されているのは、有効性（HbA1c低下作用）、低血糖リスク、体重への影響、副作用、費用であり、アウトカムに基づいた判断基準は含まれていない。今後も多くのCVOTsの結果が発表される予定であるが2）、将来的にはガイドラインにもアウトカムに基づいた判断基準が含まれることになるのだろうか？　ここで、CVOTsから得られるエビデンスについて、あらためて考えてみよう。本来CVOTsは、新規血糖降下薬が心血管イベントのリスクを、既存の標準的治療に比べて増加しないことを確認するための試験である。そこで、新規血糖降下薬が有する可能性のある血糖降下作用以外のリスクを検出するために、新規血糖降下薬群とプラセボ群とがほぼ同等の血糖コントロール状態になるよう最初からデザインされている。つまり、血糖降下薬に関する試験でありながら、得られた結果は血糖降下作用とは無関係であるという、ある意味矛盾した試験デザインとなっている。さらに、対象には心血管イベントをすでに発症した、または発症のリスクがきわめて高い患者、かつ糖尿病罹病歴の長い患者が含まれることになる。したがってCVOTsで得られたエビデンスは、厳密には糖尿病罹病歴の長い2次予防患者にのみ適用されるエビデンスといってよい。　一方、ADA/EASDをはじめとした各種ガイドラインは、初回治療initial therapyを示したものであり、その対象患者はCVOTsが対象とする患者とは大きく異なっている。したがって、ここではEBMに内包されている外的妥当性 external validity（一般化可能性 generalizability）の問題を避けて通れないことになる。換言すれば、糖尿病罹病歴の長い2次予防患者で得られたCVOTsのエビデンスを、ガイドラインが対象とする初回治療患者に適用できるのだろうか？教科書的には2次予防のエビデンスと1次予防のエビデンスははっきり区別しなければならない。つまり、CVOTsで得られたエビデンスは、厳密には1次予防には適用できないことになる。しかし、2次予防のエビデンスのない薬剤と2次予防のエビデンスのある薬剤との、二者のいずれかを選択しなくてはならない場合には、眼前の患者におけるリスクとベネフィットを十分に考慮したうえで、2次予防のエビデンスのある薬剤を選択するのは妥当と思われる。この点でリラグルチドは、インクレチン関連薬のLEADERとしての資格はあるだろう。ただし、部下の標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）に支えられてのLEADERであるのを忘れてはならない。　ADA/EASDのガイドラインには、治療にかかる費用も薬剤選択判断基準の1つに含まれている。本試験における全死亡のNNTは3年間で98であり、0.9mg/日の投与で同様の結果が得られると仮定すると（大きな仮定かもしれない）、薬剤費のみで約5,500万円の医療費を3年間に使用することで、1人の死亡が防げる計算になる。これが、高いか安いかの判断は筆者にはつきかねるが、この点も患者とのshared decision makingには必要な情報であろう。

　ノボノルディスクファーマ株式会社は6月27日に都内にて2016年米国糖尿病学会（ADA）ハイライトセミナーを開催し、関西電力病院総長/関西電力医学研究所所長の清野 裕氏が「糖尿病治療の流れと最適な治療薬の選択を考える」をテーマに講演した。ADA 2016でとくに注目を集めたトピックとして、「最適な2型糖尿病の管理を目指して新しい糖尿病治療薬をどのように使うか」「糖尿病治療薬の心血管系への影響（大規模心血管アウトカム試験の結果から）」が紹介され、それらを中心に同氏が解説した。個々の状態と病態に合わせた目標設定と治療法選択を　糖尿病治療においては血糖値の低下だけを目指して、低血糖が発生したり、体重が増加したりすることは好ましくないため、「血糖値の改善」「低血糖発現の抑制」「体重の維持または減量」を最終目標とすることが重要であることのことだ。　そして、欧米で第1選択薬となっているメトホルミンへの追加投与として、リラグルチドとグリメピリドを比較した臨床試験の結果を基に、GLP-1受容体作動薬の追加は前述の目標達成に有用であることが説明された。欧米における糖尿病は肥満型が多いため、SU薬の効果が出にくい、という側面があるものの、日本でもGLP-1受容体作動薬の使用について再評価する必要があるのではとの考えが示された。またADAおよび欧州糖尿病学会（EASD）においても患者中心のアプローチをより重要視する傾向になってきており、年齢、罹患期間、生活環境など個々の状態と病態に合わせた目標と治療法選択が必要であることを清野氏は強調した。糖尿病治療薬の心血管系への影響をどう考えるか？　これまでに発表された糖尿病薬の心血管アウトカム試験はDPP-4阻害薬を対象としたものが3件、GLP-1受容体作動薬を対象としたものが1件あったが、いずれもプラセボと比較して非劣性という結果であった。しかし、昨年発表された、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験で初めて優越性が示された。それに続き、今回発表されたGLP-1受容体作動薬リラグルチドを用いたLEADER試験でも優越性が認められた。　LEADER試験の主な結果としては、プライマリエンドポイントである心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のいずれかが発現するまでの時間に関して、プラセボ群に対しリラグルチド群において、13％の有意なリスク低下が示された。また、全死亡については15％の有意な低下がみられ、心血管死単独では22％の有意なリスク低下が認められた。顕性アルブミン尿、血清クレアチン倍加、末期腎不全、腎死亡のいずれかの腎障害が発生するリスクについても22％の有意な低下が認められ、部分集団解析では、eGFR60未満の腎機能低下群でリラグルチドによる心血管イベントリスクの有意な抑制が認められた。優越性が認められた2つの試験結果の違いとは？　プラセボ群に比較して心血管アウトカム抑制の優越性が認められたEMPA-REG OUTCOME試験とLEADER試験だが、清野氏によると、「これら2つの試験では心血管イベントの抑制の仕方が異なる」とのことだ。　両試験を比較すると、イベント発生の傾向に差が認められるようになるのは試験開始後3ヵ月付近である。EMPA-REG OUTCOME試験では、3ヵ月頃からプラセボ群とイベント発生数に顕著な差がみられるようになる。これはエンパグリフロジンに対して著しい反応性を示す患者が存在するためではないかと清野氏はみている。一方でLEADER試験では、1.5年ころから少しずつ両群に差が開いてきている。これはリラグルチドの心血管系への効果が少しずつ現れているためではないかと説明した。　さらに、個別のイベント発生に注目すると、大きな違いがみられる。心血管死については、リラグルチドでも有意な抑制が示されたが、エンパグリフロジンではより顕著な差がみられる。また、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中についても傾向が異なっており、とくに非致死性脳卒中については、エンパグリフロジンはプラセボ群よりむしろ増加する傾向が示されていることを指摘した。　心不全による入院や心血管死がエンパグリフロジンにより著しい抑制が認められたのは、エンパグリフロジンが血行動態に対して好影響を与えているためではないかとの見方が示された。一方でリラグルチドに関しては、動脈硬化に対して抑制的に働いたのでは、と考えることができ、これら2つの試験におけるイベントの抑制の期間による発現の差、個別のイベント発生率の差は、それぞれの薬剤が異なる作用機序により心血管イベントを抑制しているからでは、との推論が展開された。　最後に、「DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験はすべて非劣性であったが、LEDEAR試験で優越性が示されたのはGLP-1受容体作動薬の作用の強さによるものなのか」との会場からの質問に対し清野氏は、血中の活性型換算からそれも1つの理由である可能性があるが、試験デザインの影響もあることを説明した。これらの試験は心血管イベント既往のある重症度の高い患者を対象としており、これらの条件で優越性を示すことは難しいと考えられ、より軽症患者を対象により長期の試験を行えば優越性が示される可能性もあるのでは、との見解を示した。

【第2回】薬物療法のキホン（総論）－薬物療法のポイントを教えてください。 糖尿病では、血糖のみならず、体重、血圧、脂質の良好なコントロール状態を維持し、細小血管合併症や動脈硬化性疾患の発症・進展を抑制し、健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）を維持し、寿命を確保することが求められます1)。そのために、まず、食事・運動療法から開始し、効果がなければ薬物療法を開始しますが、そのときも重要なのは“食事・運動療法”です。 第1回でもお話ししましたが、糖尿病では、食事・運動療法は治療の大前提です（第1回　食事療法・運動療法のキホン）。食事・運動療法、とくに食事療法が守られなければ、薬物療法の効果が十分に得られないからです。薬物治療を開始する際には、患者さんに“食事療法の代わりになる薬はない”こと、“食事療法が守られないと、どんな薬を使っても十分な効果が得られない”ことをお伝えするとよいでしょう。また、薬物療法で期待できる効果が得られないときには、食事・運動療法が守られていない可能性があるので、生活習慣が乱れていないかを確認してください。－経口血糖降下薬のファーストチョイスは？DPP-4阻害薬かメトホルミンかで迷っています。 DPP-4阻害薬、メトホルミンのいずれの薬剤も単独で低血糖を来しにくく、体重増加を来さないという点で使いやすい薬剤です。 DPP-4阻害薬は、腎機能、あるいは肝機能障害に注意が必要ですが、薬剤によって異なるので、各薬剤の腎・肝機能障害のある患者さんに対する適応を確認して選択します。メトホルミンは、高齢者や腎機能低下進行例注）では注意が必要ですが、薬価が安いというメリットがあります。糖尿病患者さんは他の薬剤を服用していることも多いため、経済的事情を考慮するのも大切な視点です。 私は、メトホルミンを最初に処方することが比較的多く、メトホルミンが使えない場合はDPP-4阻害薬を選択することがあります。また、メトホルミンで治療を開始するも、副作用である消化器症状のために治療が継続できない場合には、DPP-4阻害薬に切り替えることがあります。 DPP-4阻害薬はインスリン分泌促進系の薬剤で、メトホルミンはインスリン抵抗性改善系の薬剤ですので、若くて肥満があり、食事療法が守れない方であればメトホルミン、非肥満、高齢であればDPP-4阻害薬という考え方もよいと思います。それぞれの薬剤の特性や副作用、禁忌などを考慮し、患者さんに適した薬剤を選択するとよいでしょう。注：メトグルコを除くビグアナイド薬は、腎機能障害患者に禁忌となっています。－機序の異なる薬の使い分け・効果的な組み合わせを教えてください。 日本糖尿病学会の「糖尿病治療ガイド」1)では、病態に合わせた経口血糖降下薬の選択が示されています。病態で分けるとすれば、インスリン分泌能低下、あるいはインスリン抵抗性のどちらが優位かによって薬剤を選択できます。いずれかを使っても目標とする血糖コントロールが得られなければ、異なる作用機序の薬剤を組み合わせるのも有用です。 もう1つは、「平均血糖」と「血糖変動」という考え方です。診断、あるいは治療開始後の血糖コントロール状況の確認のために、空腹時血糖値とHbA1cでみることが多いと思いますが、HbA1cは、過去1～2ヵ月の血糖値の平均をみているものです。しかし、血糖値は1日の中で常に変動していて、その変動する血糖値をならした「平均血糖」を反映しているのがHbA1cであり、そこに大きく影響するのは基本的には空腹時血糖値です。 血糖値は、食事のたびに上昇し、食後1時間半～2時間の間にピークを迎えますが（食後血糖値）、糖尿病、あるいは予備軍であるIGT（境界型）で、食後高血糖が心血管疾患のリスクになることが、幾つかの大規模臨床試験で示されています2,3)。しかし、食後高血糖をHbA1cでみることはむずかしく、空腹時血糖値やHbA1cで良好な血糖コントロールが得られている患者さんで、CGM（Continuous Glucose Monitoring：持続血糖測定）により24時間の血糖変動をみたところ、空腹時血糖値は正常範囲でしたが、食後高血糖が認められたというケースも少なくありません。 糖尿病で血糖値を下げる目的は、合併症の予防です。生命予後を左右する心血管疾患などの大血管障害予防のために、空腹時血糖のみならず、食後の急激な血糖上昇を抑制し、血糖変動幅を縮小させる治療が重要だと私は考えています。血糖変動幅の縮小によりHbA1cが低下することを、われわれは「“上質”なHbA1cの低下」と呼んでいます。 平均血糖、つまり主に空腹時血糖値を低下させる薬剤には、スルホニル尿素（SU）薬、チアゾリジン薬、BG薬、SGLT2阻害薬があります。対して、食後高血糖を抑制し、血糖変動幅を縮小させる薬剤には、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）と速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）があります。DPP-4阻害薬はいずれの作用も持ちます。空腹時血糖値、食後血糖値ともに高い患者さんであれば、空腹時血糖値を低下させる薬剤と食後高血糖を改善する薬剤を組み合わせるのもよいでしょう。 このように病態や血糖日内変動幅などの観点から患者さんに適した薬剤を選択しますが、加えて年齢や肝・腎などの生理機能、肥満の有無や低血糖を起こしにくい、といった視点も合わせて、最適な治療を決めていきます。－同グループ内での薬剤の選択、使い分けを教えてください。 いざ、薬剤を選択しようとすると、同種・同効の薬剤が多いものもあり、どれを選べばよいか迷うこともあると思います。とくに比較的新しい薬剤はそうですね。 DPP-4阻害薬は血糖低下作用についてはおおむね同等ですが、排出経路が薬剤によって異なります。主に腎で排泄される薬剤と肝で排泄される薬剤があるので、腎機能、もしくは肝機能障害がある患者さんで使い分けるとよいでしょう。また、半減期の違いから、1日1回投与のものと2回投与のものがあるので、服薬回数で選択するというのもよいでしょう。 最も新しい薬剤であるSGLT2阻害薬は、腎の近位尿細管で糖の再吸収を担うSGLT2を阻害することで、腎における糖の再吸収を抑制し、尿中への糖排泄を促進させて血糖を低下させます。SGLT2阻害薬の血糖低下作用についてもおおむね同等と思っていますが、私は、SGLT2以外に腎でブドウ糖の再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 腎における糖の再吸収の90％はSGLT2によるものですが、残り10％を担っているのがSGLT1です4）。このSGLT1は主に小腸に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています5）。SGLT2に選択性が高い場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追い付かないという問題が出てきます。SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、その場合、食後の消化管における糖の吸収遅延が期待できます。実際に、カナグリフロジン（商品名：カナグル）で、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したというデータもあります6）。α-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。 インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるインクレチンに着目し、7年前にその関連薬として臨床応用できるようになったのがDPP-4阻害薬と、もう1つGLP-1受容体作動薬があります。間接的に作用するのがDPP-4阻害薬であるのに対し、直接作用するのがGLP-1受容体作動薬です。GLP-1受容体作動薬は注射ですので、インスリン療法のようにきめ細やかな用量設定の必要はないものの、患者さんの注射に対する心理的障壁もあって、導入は容易ではないかもしれません。GLP-1受容体作動薬では、血糖低下以外に体重減少が期待できますが、これは、中枢神経系にも作用して食欲を抑制する以外に、胃の内容物の排出を遅らせることで、内容物が胃にとどまっている時間が長くなり、満腹感を感じやすいことにもよります。 GLP-1受容体作動薬には、半減期の長い長時間作用型［リラグルチド（商品名：ビクトーザ）、持続性エキセナチド（同：ビデュリオン）、デュラグルチド（同：トルリシティ）］と、半減期の短い短時間作用型［エキセナチド（同：バイエッタ）、リキシセナチド（同：リキスミア）］があり、短時間作用型のものは、高濃度のGLP-1が維持されないため、胃排泄の遅延作用に対するタキフィラキシー（効果減弱）が起こりにくいという特徴があります。胃排泄の遅延作用が継続するため、体重減少効果が期待でき、さらに、食後高血糖の抑制作用が期待できます。対して、長時間作用型のものは、高濃度のGLP-1が維持されるため、空腹時の血糖低下作用が期待できます。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2015-2016. 文光堂;2016. 2）DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Arch Intern Med 2001;161:397-405.3）Tominaga M et al. Diabetes Care 1999;22:920-924.4）Fujita Y, et al . J Diabetes Investig. 2014;5:265-275.5）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014. 6）Polidori D et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.

　心血管イベントの発生リスクが高い2型糖尿病患者に対し、標準治療に加えてGLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）を投与することで、心血管イベントリスクが有意に低下したことが報告された。米国・テキサス大学のSteven P. Marso 氏らによる9,000例超を対象とした国際多施設共同のプラセボ対照無作為化二重盲検試験「LEADER」の結果で、NEJM誌オンライン版2016年6月13日号で発表された。2型糖尿病患者で、標準治療に追加投与した場合のリラグルチドの心血管系の効果については明らかになっていなかった。心血管死、非致死的心筋梗塞・脳卒中の初回発生を時間事象分析　LEADER試験は、32ヵ国、410ヵ所の医療機関を通じ、2型糖尿病で心血管イベントの発生リスクが高い9,340例を対象に行われた。　被験者を無作為に2群に割り付け、一方にはリラグルチドを（1.8mgまたは最大耐容量）、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ1日1回標準治療に加え投与した。　主要評価項目は心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の初回発生の複合で、時間事象分析にて評価した。本試験は、主要アウトカムについてリラグルチドはプラセボに対し非劣性であると仮定して行われ、非劣性マージンの設定は、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値1.30とされた。また、事前規定の探索的アウトカムについて、多様性に関する補正は行われなかった。リラグルチド投与で心血管死リスクが約2割低下　追跡期間中央値は3.8年だった。主要評価項目の複合イベントの発生は、プラセボ群14.9％（694/4,672例）に対し、リラグルチド群は13.0％（608/4,668例）と有意に低率だった（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、非劣性p＜0.001、優越性p＝0.01）。　個別にみると、心血管死亡の発生は、プラセボ群6.0％（278例）に対し、リラグルチド群は4.7％（219例）で有意に低率だった（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）。また全死因死亡も、それぞれ9.6％（447例）と8.2％（381例）と、リラグルチド群で有意に低かった（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）。　一方で、非致死的心筋梗塞（同：0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死的脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）、心不全による入院（0.87、0.73～1.05）の発生については、プラセボ群と比べてリラグルチド群で有意な低下は認められなかった。　試験薬の中断率は、リラグルチド群がプラセボ群よりも有意に多かった（9.5％ vs.7.3％、p＜0.001）。リラグルチド群服用中止の原因で最も頻度の高かった有害事象は、消化管イベントだった。膵炎の発生は、リラグルチド群のほうが少なかったが有意差はみられなかった（急性膵炎18例[0.4％] vs.23例[0.5％]（p＝0.44）。

　インクレチン関連薬は、一般的な経口糖尿病治療薬の併用療法と比較して、心不全による入院リスクを増大しないことが示された。カナダ・ジューイッシュ総合病院のKristian B. Filion氏らが、国際多施設共同コホート研究Canadian Network for Observational Drug Effect Studies（CNODES）の一環としてデータを解析し明らかにした。インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受動体作動薬など）は、安全性に関して心不全リスクが増大する可能性が示唆されているが、現在進行中の臨床試験でこの問題を検証するには規模が不十分とされていた。NEJM誌2016年3月24日号掲載の報告。カナダ・米国・英国の約150万例でコホート内症例対照研究を実施　研究グループは、カナダ（アルバータ州、マニトバ州、オンタリオ州、サスカチワン州）、米国、英国の6施設からの糖尿病患者の医療データを用い、コホート内症例対照研究を行った（2014年6月30日まで）。コホート全体で149万9,650例が解析対象となった。　心不全により入院した患者1例に対し、同一コホートから性別、年齢、コホート登録日、糖尿病の治療期間、追跡調査期間をマッチさせた最大20例の対照を設定。条件付きロジスティック回帰分析により、経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の、心不全入院リスクのハザード比をコホートごとに推算し、ランダム効果モデルを用いてコホート全体を統合した。インクレチン関連薬の使用で心不全入院リスクは増大しない　全体で心不全による入院が2万9,741件認められた（発生率：9.2件/1,000人年）。経口糖尿病治療薬併用療法と比較したインクレチン関連薬の心不全入院リスクは、心不全の既往歴がある患者（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.62～1.19）、心不全の既往歴がない患者（同：0.82、0.67～1.00）いずれにおいても増加はみられなかった。　DPP-4阻害薬（HR：0.84、95％CI：0.69～1.02）、GLP-1受容体作動薬（HR：0.95、95％CI：0.83～1.10）の別にみても結果は同様であった。　著者は、「これまでの臨床試験の対象集団と比較して、本コホートの糖尿病患者の多くは罹病期間が短く（心不全既往歴なし：0.7年、心不全既往歴あり：1.8年）、そのため心不全リスクが低くなった可能性があるが、一方で2次解析により、インクレチン関連薬による心不全リスクは、糖尿病治療期間による違いはないことが示された」と述べている。

基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用　米国糖尿病学会（American Diabetes Association：ADA）の推奨する2型糖尿病の治療アルゴリズムでは、第1選択薬はメトホルミンであり、単剤→2剤併用（注射薬であるインスリン、GLP-1受容体作動薬との併用も可）→3剤併用とステップアップして、最終的な注射薬との併用療法として、メトホルミンをベースに基礎インスリンと食事の際の（超）速効型インスリン製剤の併用（強化インスリン療法）、または、基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の併用が勧められている。肥満が多い欧米の糖尿病患者においては、肥満を助長せず、食欲を亢進させないGLP-1受容体作動薬が広く使用されている。基礎インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤の有用性を検討　現在、Novo Nordisk社では持効型溶解インスリンアナログ製剤であるインスリンデグルデク（商品名：トレシーバ）とGLP-1受容体作動薬であるリラグルチド（同：ビクトーザ）の固定用量配合剤（3ml中に300単位のインスリンデグルデク、10.8mgのリラグルチドを含むプレフィルドタイプのペン製剤；one dose stepにインスリンデグルデク1単位、リラグルチド0.036mgを含有）に関する臨床試験を行っており、本論文は、配合剤と持効型溶解インスリン製剤であるグラルギン（同：ランタス）を使用してタイトレーションを行った際の有用性を比較検討した試験である。　10ヵ国、75施設から患者をリクルートした多施設国際共同試験であり、ランダム化、オープンラベルの第III相試験である。グラルギン20～50Uと1,500mg以上のメトホルミンの併用でも血糖コントロールが不十分（HbA1c＞7.0～10.0％）な2型糖尿病患者557例（平均年齢58.8歳、男性が51,3％、平均BMI：31.7kg/m2）を対象として、空腹時血糖値72～90mg/dLをターゲットに、週に2回、デグルデク/リラグルチドないしはグラルギンでタイトレーションを行う2群に分け、26週にわたって経過を観察した試験である。デグルデク/リラグルチド群（278例）では、16 dose steps（デグルデク16単位、リラグルチド0.6mg）から開始し、50 dose steps（デグルデク50単位、リラグルチド1.8mg）まで増量し、グラルギン群（279例）では最大投与量に上限値を設けずに増量するというプロトコルを採用している。デグルデク/リラグルチド群ではHbA1c、体重が有意に低下、低血糖の頻度も減少　その結果、デグルデク/リラグルチド群ではHbA1cが－1.81％（8.4→6.6％）、グラルギン群－1.13％（8.2→7.1％）となり、推定治療差（ETD）は－0.59％（95％信頼区間：－0.74～－0.45）と非劣性基準を満たし、統計的な優越性基準も満たした（p＜0.001）。また、体重についてもデグルデク/リラグルチド群では1.4kg減少し（グラルギン群では1.8kg増加）、低血糖はデグルデク/リラグルチド群で2.23件/患者年（ランタス群では5.05件/患者年）と有意に少なかった。非重篤な胃腸障害はデグルデク/リラグルチド群で79件、グラルギン群で18件とデグルデク/リラグルチド群で多かったが、重篤な有害事象の頻度に差はなかった。日本におけるデグルデク/リラグルチド配合剤の有用性は…　日本ではリラグルチド（商品名：ビクトーザ）、エキセナチド（同：バイエッタ）、エキセナチド持続性注射剤（ビデュリオン）、リキシセナチド（リキスミア）、デュラグルチド（トルリシティ・アテオス）の5種類のGLP-1受容体作動薬が発売されている。インスリンや経口糖尿病治療薬との併用についての保険適用で、薬剤間に若干の差はあるものの、副作用としての嘔気などの消化管機能障害のため、適正な用量までの増量が難しい患者が少なくない。また、発売当初に期待されていた膵β細胞の保護機能に関する臨床データは得られておらず、体重減少や血糖管理が長期間にわたり持続する症例は期待されたほど多くはなく、薬剤の有用性を実感しにくいことも事実である。しかし、週1回製剤のデュラグルチドは注射の操作も簡単であり、認知機能が低下した高齢者などに対して、患者や家族ではなく訪問看護師や地域の一般医が週に1回の注射を行うことで安定した血糖管理が得られる症例もあり、今後幅広く医療の現場で使用される可能性も示唆されている。　いずれにしても、欧米人ほどは大量のインスリンを必要とせず、BMI30kg/m2を超える肥満2型糖尿病患者がさほど多くない日本において、インスリンとGLP-1受容体作動薬の配合剤がどの程度の価格で発売され、どのようなタイプの患者にとって福音となるのか、慎重な検討が必要であろう。

　糖尿病治療薬であるインクレチン製剤による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、カナダ・マギル大学のLaurent Azoulay氏らが行ったCNODES試験で確認された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2016年2月17日号に掲載された。インクレチン製剤は低血糖のリスクが低く、体重への好ましい作用があるが、膵がんとの関連が示唆されている。インクレチン製剤の膵がんリスクについては、これまでに6件の観察研究があるが、結果は相反するものであり、方法論上の欠陥の指摘もあるという。97万例以上を追跡し、コホート内症例対照研究で関連を評価　CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン製剤とその膵がんリスクの関連を検証する国際的な多施設共同コホート研究（カナダ保健省健康研究所の助成による）。　カナダ、米国、英国の6施設が参加し、2007年1月1日～13年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2,384例が解析の対象となった。　各参加施設においてコホート内症例対照研究を行った。膵がん発症例に対し、性別、年齢、登録日、糖尿病治療期間、フォローアップ期間をマッチさせた対照を最大20例まで設定した。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症のハザード比（OR）および95％信頼区間（CI）を推算した。また、薬剤のクラス別（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）および使用期間別（累積使用期間、治療開始後期間）の膵がんリスクの評価を行った。　DPP-4阻害薬はリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬にはエキセナチド、リラグルチドが含まれた。使用期間が長くなると、リスクが低下する傾向に　全体（97万2,384例）の平均年齢は56.9歳、男性が50.9％含まれた。各施設のフォローアップ期間中央値は1.3～2.8年であり、全体のフォローアップ期間は202万4,441人年だった。　この間に、1,221例が新規に膵がんを発症した（粗発症率：0.60/1,000人年）。背景因子をマッチさせた対照は2万2,298例であった。　対照群に比べ、膵がん群は肥満が少なかったが、糖尿病のコントロール不良やアルコール関連疾患を有する患者が多く、喫煙歴や急性/慢性膵炎歴を有する症例も多かった。　SU薬の使用例はインクレチン製剤使用例よりも年齢が若く、治療期間が長く、肥満の頻度が高く、HbA1c値が高かった。また、インクレチン製剤使用例は、細小血管合併症の診断例が少なかった。膵炎の既往例は両薬剤で同等だった。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症の補正HRは1.02（95％CI：0.84～1.23）であり、有意な差を認めなかった。また、SU薬に比べて、DPP-4阻害薬（補正HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（1.13、0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等であった。　累積使用期間が1年未満の症例では、インクレチン製剤で膵がんリスクが増大したが有意ではなかった（補正HR：1.53、95％CI：0.93～2.51）。これに対し、有意差はないものの、投与期間が1～1.9年の症例ではリスクが低下し（1.07、0.82～1.39）、2年以上の症例ではむしろインクレチン製剤のほうがリスクは低くなった（0.62、0.36～1.07）。　治療開始後期間についても、インクレチン製剤の膵がんリスクに有意な影響はなかった（1～1.9年＝HR：1.06、95％CI：0.86～1.31、2年以上：0.93、0.60～1.45）。　個々のインクレチン製剤についても、同様の知見が得られた。　著者は、「インクレチン製剤に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要があるが、これらの知見によりインクレチン製剤の安全性が再確認された」としている。

　2型糖尿病で急性冠症候群（ACS）を発症した患者に対し、GLP-1受容体作動薬リキシセナチド（商品名：リキスミア）を追加投与しても通常治療のみの場合と比べて、主要心血管イベントやその他重篤有害事象の発生率について有意な変化はみられなかった。米国ハーバード・メディカル・スクールのMarc A. Pfeffer氏らによる6,068例を対象とした多施設共同無作為化プラセボ対照試験ELIXAの結果、報告された。リキシセナチドなどGLP-1受容体作動薬は多くの国で2型糖尿病患者への血糖降下薬として承認されているが、これまで大規模な心血管アウトカム試験の報告はなかった。NEJM誌2015年12月3日号掲載の報告。49ヵ国で6,068例を対象に無作為化プラセボ対照試験　試験は2010年7月9日～13年8月2日に、49ヵ国で6,068例の患者を登録して行われた。被験者は、2型糖尿病で、無作為化前180日以内に心筋梗塞または不安定狭心症で入院歴のある患者で、通常治療に追加してリキシセナチドまたはプラセボを投与する群に無作為に割り付け、リキシセナチドのプラセボに対する非劣性（ハザード比の95％信頼区間上限値を1.3と定義）と優越性（同1.0と定義）を評価した。　主要エンドポイントは、心血管死・心筋梗塞・脳卒中・不安定狭心症による入院の複合であった。　両群の被験者特性は類似しており、リキシセナチド群（3,034例）は平均年齢59歳、65歳以上被験者比率33.1％、女性30.4％、糖尿病罹病期間9.2年、HbA1c値7.7％、BMI 30.1、喫煙者11.7％、指標ACS以前の心筋梗塞歴22.1％、無作為化時の病歴は高血圧75.6％、PCI 67.6％、心不全22.5％など。また収縮期血圧129mmHg、LDL-C値78.8mg/dL、確認されたACSイベントはSTEMIが44.5％、非STEMI 38.4％、不安定狭心症16.9％、ACSから無作為化までの期間は71.8日などの特性を有していた。主要心血管イベントの発生、プラセボに対する優越性は認められず　追跡期間は中央値25ヵ月であった。主要エンドポイントの発生は、リキシセナチド群406例（13.4％）、プラセボ群399例（13.2％）で（ハザード比[HR]：1.02、95％信頼区間[CI]：0.89～1.17）、リキシセナチドのプラセボに対する非劣性は確認されたが（p＜0.001）、優越性は認められなかった（p＝0.81）。また両群間で、追加エンドポイント指標の心不全による入院（リキシセナチド群のHR：0.96、95％CI：0.75～1.23）、全死因死亡（同：0.94、0.78～1.13）についても有意差は示されなかった。　一方で、リキシセナチドはプラセボと比べて、重篤有害事象の発生は高率ではなかった（20.6％ vs.22.1％）。また重症低血糖、膵炎、膵腫瘍、アレルギー反応の発生率もプラセボと変わらなかった。

　2型糖尿病は、インスリン分泌低下やインスリン抵抗性増大により、インスリン作用不足を来し高血糖が持続する疾患である。薬物療法は通常、経口血糖降下薬で開始し併用することが多いが、進行するとGLP-1受容体作動薬や持効型インスリンを併用したり、強化インスリン療法に変更したりする。2型糖尿病の症例に強化インスリン療法を長期間続け、インスリン投与量を徐々に増やしていくと、しばしば体重の増加と低血糖症の出現が問題となる。　今回、BMJ誌に掲載されたMDI Liragultide Trialは、強化インスリン療法を行っている血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者に対し、GLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）1.8mgを24週間併用することで、血糖コントロールが改善するか、また体重やインスリン投与量を減らすことができるかを、プラセボと比較検討した試験である。スウェーデンの14施設で施行され、リラグルチド投与群ではHbA1cが開始前より約1.5％有意に低下した。また、体重も3.8 kg有意に減少し、インスリン投与量も18.1単位有意に低下した。さらにCGMで血糖変動も評価しており、リラグルチド群はプラセボ群と比べて有意に血糖変動を改善した。有害事象については、低血糖は両群間で有意差はなく、悪心はリラグルチド投与群で多く認めた。　経口血糖降下薬あるいは持効型インスリンを投与中の2型糖尿病症例に、GLP-1受容体作動薬を追加して効果を検討した試験はすでにあるが、強化インスリン療法にGLP-1受容体作動薬を追加した試験はこれが初めてである。これまで、強化インスリン療法まで行っても血糖や体重のコントロールができない場合、次の一手に困る「手詰まり」感があったが、インクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬を追加することにより、血糖コントロールが改善し、体重が減少し、さらにインスリン投与量を減らせることが示された意義は大きい。この試験のリミテーションは、観察期間が24週間と短いため、リラグルチドを長期間併用した際の有害事象や心血管イベントに対する影響が不明であること、また、わが国で承認されているリラグルチド投与量の0.9mgより多いという点である。今後、日本人の糖尿病患者を対象とした検討に期待したい。