銃創から自殺と他殺を鑑別する方法pixabayより使用「ちがうな、こいつは他殺だ……。」『警部……！』みたいな会話が繰り広げられるシーンは、推理小説や刑事ドラマで幾度となく目にしてきました。フィクションでよくあるのが、拳銃を使って他殺した後、それを自分の手に握らせて自殺に見せかける手法ですが、あれは警察に言わせると、即バレ案件らしいです。Karger B, et al.Autopsy features relevant for discrimination between suicidal and homicidal gunshot injuriesInt J Legal Med . 2002 Oct;116(5):273-8.この研究は、624件の連続銃創剖検データを後ろ向きに調査したものです。自殺284例と殺人293例のデータを用いて、使用した銃器、弾薬、発砲数、部位、射撃距離、弾道など多くの特徴を記録しました。名探偵もびっくりの研究です。殺人被害者の26.3％および自殺者の10.6％が女性で、いずれも短銃身銃器のほうが長銃身銃器より多いという結果でした。自殺者で1発を超える銃創があったのは全体の5.6％で、最大5発でした。おおう、強い意志を感じますね。反面、殺人では1発を超える銃創があったのは53.9％で、最大23発でした。おおう、強い殺意を感じますね。自殺では89%が非常に近距離から発射されていましたが、殺人では遠方からの射撃が多く近距離から発射されたのは7.5％でした。そりゃそうだろ、という結果です。銃創があった部位は、こめかみ36％、口20％、額11％、左胸15％でした。こめかみは、ロシアンルーレットのアレですね。イメージ通りです。この論文では、剖検所見は単独では自殺か殺人かわからないが、複数の所見を複合的に分析することで判断できると書かれています。でも、そこまで深いアハ体験はなくて、鑑別に有用なのは発砲距離や部位で、そりゃそうだろうという結果なんですよね。

1 疾患概要■ 定義・分類若年性特発性関節炎（JIA）は16歳未満に発症し6週間以上持続する原因不明の慢性関節炎の総称である。発症から6ヵ月までの臨床像から、（1）全身型、（2）少関節炎、（3）rheumatoid factor（RF）陰性多関節炎、（4）RF陽性多関節炎、（5）乾癬性関節炎、（6）腱付着部炎関連関節炎、（7）分類不能型の7病型に分類され1）、また治療の視点から、全身型、関節型、症候性の3つに整理されている（図1）。図1　JIAの病型分類と関節型JIAの位置付け画像を拡大する6歳未満に発症した原因不明の慢性関節炎は、発症から6ヵ月以内の臨床症状や検査所見から7病型に分類される。また、治療の観点から、全身型JIA、関節型JIA、症候性JIAの3つに分類するが、このうち関節型JIAとは、主に少関節炎JIA、RF陰性およびRF陽性多関節炎JIAを指し、全身型JIAで発症し、全身症状が消退しても関節炎が遷延するものも含まれる。関節型JIAとは、主に（2）少関節炎JIAと（3）RF陰性および（4）RF陽性多関節型JIAの3病型を指す。少関節炎JIAと多関節炎JIAは炎症関節の数で区分されており、前者は4関節以下、後者は5関節以上と定義されている。また、（1）全身型JIAの約20％は、その後、全身症状（発熱、皮疹など）を伴わず関節炎が遷延する経過をとるため（全身型発症多関節炎）、関節型JIAに含められている。■ 疫学わが国のJIAの有病率は小児10万人当たり8.8～11.6と報告され、推定患者数は2,893人である。また、JIAの病型の比率2）は、全身型41.2％、少関節炎20.2％、RF陰性多関節炎13.7％、RF陽性多関節炎18.2％であることから、関節型JIAの患者数は約1,700人程度と推定される。■ 病因関節型JIAの病因は不明であるが、抗核抗体陽性例が多い少関節炎JIAやRF陽性多関節炎JIAは自己免疫疾患の1つと考えられている。また、後述する生物学的製剤biologic disease modifying anti-rheumatic drugs（bDMARDs）の有効性から、関節型JIAの病態形成にTNFやIL-6などの炎症性サイトカインや、T細胞活性化が関与していることは明らかである。■ 症状1）関節症状関節は腫脹・発赤し、疼痛やこわばり、痛みによる可動域制限を伴う。関節炎は、少関節炎JIAでは大関節（膝、足、手）に好発し、多関節炎JIAではこれに小関節（指趾、頸椎など）が加わる。しかし、小児では本人からの関節症状の訴えは少ない。これは小児では痛みを具体的に説明できず、痛みを避ける動作や姿勢を無意識にとっているためと考えられる。そのため、起床時の様子や午前中の歩行容姿、乳児ではおむつ交換時の激しい啼泣などから、保護者が異常に気付くことが多い。2）関節外症状関節症状に倦怠感や易疲労感を伴う。関節症状と同様、倦怠感は起床時や午前中に強いが、午後には改善して元気になる。そのため、学校では午前中の様子をさぼりや無気力と誤解されることがある。微熱を伴うこともあるが高熱とはならず、皮疹もみられない。少関節炎JIAを中心に、JIAの5～15％に前部ぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）がみられる。関節炎発症から6年以内に発症することが多く、発症リスクとして、4歳未満発症と抗核抗体陽性が挙げられている。また、発症早期には自覚症状（眼痛、羞明）に乏しい。そのため、早期診断には眼症状がなくても定期的な眼科検診が欠かせない。■ 予後適切な治療により長期寛解が得られれば、JIAの約半数は無治療寛解（off medication寛解）を達成する。ただその可能性は病型で異なり、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎では過半数が無治療寛解を達成するが、RF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAでは、その達成率は低い（図2）。完治困難例の関節予後は不良であり、不可逆的な関節破壊による機能障害が進行し、日常生活に支障を来す。しかし、わが国では2008年にJIAに対する最初のbDMARDsが認可され、今後は重篤な機能障害に至る例は減少することが期待されている。少関節炎JIAに好発するぶどう膜炎は治療抵抗性であり、ステロイド点眼で寛解しても減量や中止後に再燃を繰り返す。そのため、眼合併症（帯状角膜変性、白内障、緑内障など）が経過とともに顕在化し、視機能が障害される。ぶどう膜炎についても、2016年にbDMARDsの1つであるアダリムマブ（adalimumab：ADA）が非感染性ぶどう膜炎で認可され、予後の改善が期待されている。図2　JIAの病型別累積無治療寛解率画像を拡大する鹿児島大学小児科で治療した全身型89例および多関節型JIA196例、合計285例のうち、すべての治療を中止し、2年間寛解状態を維持したものを、無治療寛解と定義し、その累積達成率を病型毎に検討した。その結果、JIA285例全体の累積無治療寛解率は罹病期間5年で33.1％であったが、病型別の達成率では、RF陽性多関節炎JIAと全身型発症多関節型JIAで低値であった。* 全身型で発症し、全身症状消失後も関節炎が遷延する病型**全身型で発症し、疾患活動期には関節炎と全身症状を伴う病型2 診断　（検査・鑑別診断も含む）持続する原因不明の関節炎がJIAの必須要件であるが、特異的な所見に乏しいために診断基準は確立されていない。したがって、臨床症状や検査所見を参考にJIAの可能性を検討し、鑑別疾患を除外して初めて診断される。■ 臨床症状関節炎は固定性・持続性で、しばしば倦怠感や易疲労性を伴う。関節症状（関節痛、こわばり感）は起床時や朝に強く、時間とともに改善する。高熱や皮疹はみられない。■ 検査所見抗環状シトルリン化ペプチド抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody ：ACPA）が陽性であればRF陽性多関節炎JIAの可能性が高い。一方RFは、RF陽性多関節炎JIAでは必須であるが、他のJIA病型では陰性であり、むしろシェーグレン症候群や混合性結合組織病での陽性率が高い。したがって、ACPAやRFが陰性でもJIAを否定できず、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎JIAの可能性を検討する必要がある。MRIや関節エコー検査における肥厚した関節滑膜や炎症を示唆する所見は、関節型JIAの早期診断に有用であるが、JIAに特異的な所見ではない。一方、X線検査による関節裂隙の狭小化や骨糜爛などの破壊像はJIAに特異性が高いものの、早期診断には役立たない。MMP-3の増加は関節炎の存在や関節破壊の進行予知に有用である。しかし、健康幼児のMMP-3はほとんどが測定感度以下であるため、正常値であっても慎重に判断する。また、MMP-3の評価にはステロイドの影響を除外する必要がある。■ 鑑別疾患小児の関節痛に対する鑑別疾患を、疼痛部位や臨床経過、随伴症状、検査所見を含めて図3に示す。図3　疼痛部位や経過、臨床所見からみた小児の関節痛の鑑別疾患画像を拡大する年齢別には、乳幼児では悪性疾患（白血病）や自己炎症性疾患、年長児では他の膠原病やリウマチ性疾患、線維筋痛症、悪性疾患（骨肉腫）などを中心に鑑別する。一方、感染症や若年性皮膚筋炎との鑑別は全年齢にわたって必要である。関節炎に発熱や皮疹を伴う場合は、皮膚筋炎や全身性エリテマトーデスなどの膠原病疾患だけでなく、全身型JIAやブラウ症候群などの自己炎症性疾患を鑑別する。特に白血病や悪性疾患については、JIAとして治療を開始する前に除外しておくことは重要である。白血病を含む小児腫瘍性疾患1,275例を検討した報告では、発症時に関節炎を伴う例が102例（8％）存在し、これを関節型JIA 655例と比較したところ、「男児」、「単関節炎」、「股関節炎」、「全身症状」、「夜間痛や背部痛」が悪性疾患のリスク所見であった。特に白血病の初期は末梢血が正常であることが多く、骨髄検査で除外しておくことが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標関節型JIAの治療目標は関節炎病態に寛解を導入し、破壊性関節炎の発生や進行を抑止することである。一方、JIAの約半数は、治療寛解を長期維持した後に治療中止が可能で、その後も再燃せずに無治療寛解を維持する（図2）。そのため、関節型JIAにおいても、その最終的な治療目標は永続性のある無治療寛解（完治cure）であり、この点がRAとの最も大きな違いである。■ 治療評価1）診察時の評価関節痛や倦怠感、朝のこわばりの持続時間などで評価する。小児では訴えが不明確で評価が難しため、保護者からもたらされる日常生活の情報（歩行容姿や行動量などの変化）が参考になる。理学所見では、活動性関節炎（関節腫脹や圧痛）の数や、関節可動域の変化で評価する。検査では、炎症指標（CRP、赤沈、血清アミロイドA）やMMP-3、関節エコー所見などが参考になる。2）疾患活動性の総合評価27関節を評価するJuvenile Arthritis Disease Activity Score（JADAS）27が臨床評価に用いられている（図4）3）。RAで用いられるDAS28と異なり、少関節炎JIAで好発する足関節炎の評価が可能である。JADAS27の評価項目はVisual analog scale （VAS、0-10cm）による（1）医師および（2）患児（または保護者）の評価、（3）活動性関節炎数（0-27）、（4）標準化赤沈値（［1時間値-20］/10、0-10）の4項目からなり、その合計スコア値（0-57）で評価する。なお、活動性関節炎とは、関節の腫脹または圧痛がある関節、圧痛がない場合は伸展屈曲負荷をかけた際に痛みがある関節と定義されている。また、JADAS27から標準化赤沈値を除いたスコア値を用いて、疾患活動性を寛解、低度、中等度、高度の4群にカテゴリー化するcut-off値も定義されている。3）寛解の種類と定義臨床寛解（clinical inactive disease）の定義は、（1）活動性関節炎、（2）活動性のぶどう膜炎、（3）赤沈値およびCRP値の異常、（4）発熱、皮疹、漿膜炎、脾腫、リンパ節腫脹がなく、（5）医師による総合評価が最小値で、（6）朝のこわばりが5分以下の6項目をすべて満たした状態である。また、この臨床寛解を治療により6ヵ月以上維持していれば治療（on medication）寛解、治療中止後も1年以上臨床寛解を維持していれば、無治療（off medication）寛解と分類される。図4　JADASを用いた関節型JIAの疾患活動性評価画像を拡大する医師および患児（または保護者）による総合評価、活動関節炎数、標準化赤沈値の集計したスコア値で疾患活動性を評価する。JADASには評価関節の数により、JADAS71、JADAS27、JADAS10の3つがあるが、臨床現場ではJADAS27が汎用されている。JADAS27では、DAS28で評価しない頸椎、両股関節、両足関節を評価する一方、DAS28で評価する両側の4-5MP関節、両肩関節は評価しない。疾患活動性を寛解、低活動性、中等度活動性、高度活動性の4群に分類する場合、標準化ESR値を除いた3項目の合計スコア値を用いる。その際のスコア値は、関節炎数が4関節以下の場合は、それぞれ0～1、0～1.5未満、1.5～8.5未満、8.5以上、関節炎数が5関節以上の場合は、それぞれ0～1、0～2.5未満、2.5～8.5未満、8.5以上と定義されている。■ 治療の実際（図5）4）関節型JIAの3病型のいずれも、以下の手順で治療を進める。また、治療開始後の臨床像の変化を、症状、理学所見、検査値、関節エコー、JADAS27などで評価し、治療の有効性と安全性を確認しながら治療を進める。図5　関節型JIAの治療手順画像を拡大する治療目標は無治療寛解である。予後不良因子のあるhigh risk群では、初期治療からNSAIDsにcsDMARDs(第1選択薬はMTX）を併用し、無効であれば生物学的製剤bDMARDsの追加併用を検討する。1）初期治療（1）1stステップ関節痛に対し、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）を開始するとともに、予後不良因子（RF、ACPA、関節破壊像、日常生活に重要な頸椎・股・手関節などの関節炎）の有無を検討する。JIAに保険適用のあるNSAIDsは、イブプロフェン（30～40mg/kg/日、分3、最大2,400mg/日）とナプロキセン（10～20mg/kg/日、分2、最大1,000mg/日）に限られている。また、NSAIDsで疼痛コントロールが不十分でQOLが著しく低下している場合、少量ステロイド薬（glucocorticoid：GC）を併用することがある。ただ、GCはその強い抗炎症作用でCRP値や関節痛を改善させても、関節炎病態を寛解させない。そのためGCは2ndステップの治療効果が確認されるまでの橋渡し的な使用に限定すべきであり、漫然と継続してはならない。予後不良因子がある場合は、速やかに2ndステップの治療を開始する。予後不良因子がない場合はNSAIDsのみで経過を診るが、2週間経過しても改善が得られなければ、2ndステップの治療に移行する。（2）2nd ステップ従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs：csDMARDs）をNSAIDsに追加併用する。第1選択薬はメトトレキサート（methotrexate：MTX）であり、globalな標準投与量は有効血中濃度（ピーク値5.8×10-7moles/L以上）が得られる10～15 mg/m2/週（分1、空腹時投与）である5）。しかし、わが国でのJIAでの承認投与量は4～10mg/m2/週であるため、MTX10mg/m2を週1回、空腹時に分1で投与するのが一般的な投与法である。また、副作用軽減を目的にフォリアミン5mgをMTX投与翌日に投与する。このMTXの投与量10mg/m2は、平均的な体格の小学生1年生で8mg、中学生1年生で15mgに相当する。RAでの上限投与量が16mgであることを考えれば、成人より相対的に高用量であるが、これは小児では、MTXの腎排泄が成人と比べて早いためである。そのため、小児では腎障害や骨髄抑制の発生は少ない。また、高齢者に多いMTXによる肺障害も極めてまれである。小児での主な副作用は嘔気や気分不良で、中学生以降の年長児ではほぼ必発である。そのため、訴えの強い小児では制吐剤の併用、就寝前の服用、剤型の変更などを検討する。なお、DMARDsには既感染の結核やB型肝炎ウイルス（HBV）を再活性化させる可能性がある。そのため、投与開始前に結核（T-spotや胸部Xp/CT）やHBV関連抗原/抗体（HBsAg、HBsAb、HBcAb）の検査を行って感染の有無を確認する。また、トキソプラズマやサイトメガロウイルス、ニューモシスチス肺炎や他の真菌感染症（β-D-glucan）の有無を検討しておくことも必要である。MTX開始後2ヵ月経過しても十分な効果が得られない場合、MTXを他のcsDMARDs （サラゾスルファピリジン［sulfasalazine］やイグラチモド［iguratimod/商品名：ケアラム］など）へ変更する選択肢もある。しかし、海外でその推奨度は低く、またcsDMARDsの効果発現までさらに数ヵ月を要すること、わが国ではJIAに保険適用のあるcsDMARDsはMTX以外にはないこともあり、他のcsDMARDsへの変更は現実的ではない。したがって、次の治療ステップである生物学的製剤（bDMARDs）の追加併用を検討する。（3）3rdステップ関節型JIAに保険適用のあるbDMARDsは、TNF阻害薬のエタネルセプト（Etanercept ：ETA）とアダリムマブ（Adalimumab：ADA）、IL-6阻害薬のトシリズマブ（Tocilizumab ：TCZ/同：アクテムラ）、T細胞選択的共刺激調整剤のアバタセプト（Abatacept：ABT/同：オレンシア）の4製剤のみである（表）。表　関節型JIAに保険適用のある生物学的製剤画像を拡大するa）TNF阻害薬ETNはTNF受容体（TNF-R2）とヒトIgG1Fcとの融合蛋白製剤であり、血中のTNFα/βと結合することで標的細胞表面上のTNF R2との結合を阻害し、TNFによる炎症誘導シグナルの伝達を抑制する。半減期が短く、0.4mg/kgを週2回皮下注で投与する。JIAで認可された剤形はETNを凍結乾燥させたバイアル製剤のみであり、家族が投与前に溶解液を調合する必要があった。その後、2019年にETN注射液を容れた目盛付きシリンジ製剤（同：エタネルセプトBS皮下注シリンジ「TY」が、また2022年にはエタネルセプトBS皮下注シリンジ「日医工」）がバイオシミラー製剤としてJIAで保険適用を取得し、利便性が向上した。ADAはTNF-αに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、中和抗体として標的細胞上のTNFα受容体へのTNF結合を阻害する。また、TNF産生を担う活性化細胞膜上に発現したTNFαとも結合し、補体を介した細胞傷害性（ADCC）によりTNF産生を抑制する。投与量は固定量で、体重30kg未満では20mgを、体重30kg以上では40mgを、2週毎に皮下注で投与する。わが国のJIA375例を対象とした市販後調査では、投与開始24週後のDAS寛解（DAS28-4/ESR＜2.6）達成率は、治療開始時の21.7％から74.7％に増加し、また難治性のRF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAにおいても、それぞれ61.9％、80.0％まで増加した。この市販後調査は、前向きの全例調査であることから、臨床現場（real world）での治療成績と考えられる。b）IL-6阻害薬TCZはIL-6受容体に対するヒト化モノクローナル抗体である。細胞膜上のIL-6受容体および流血中のsoluble IL-6受容体と結合し、IL-6のシグナル伝達を阻害し、炎症病態を制御する。4週ごとにTCZ 8mg/kgを点滴静注で投与する。RAに保険適用のある皮下注製剤や、TCZと同じ作用機序をもつサリルマブ（sarilumab/同：ケブザラ）はJIAでは未承認である。多関節型JIA132例を対象とした市販後調査（中間報告）では、投与開始28週後の医師による全般評価は、著効53％、有効42％であり、あわせて90％を超える例が有効と判断された。また、投与前と投与28週後の関節理学所見の変化を57例で検討すると、疼痛関節数（平均）は5.3から1.5へ、腫脹関節数（平均）は5.6から1.6へ減少し、赤沈値も32mm/時間から5mm/時間へと改善した。c）T細胞選択的阻害薬ABTはcytotoxic T lymphocyte associated antigen-4（CTLA-4）とヒトIgG1-Fcとの融合蛋白（CTLA-4-Ig）であり、抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）のCD80/86と強力に結合する。そのため、APCのCD80/86とT細胞のCD28との結合で得られる共刺激シグナルが競合的に遮断され、T細胞の過剰な活性化が抑制される。1回10mg/kgを4週ごとに点滴静注で投与する。皮下注製剤はJIAでは未承認である。1剤以上のcsDMARDに不応な関節型JIA190例を対象とした海外での臨床試験では、ACRpedi 50/70/90改善の達成率は投与4ヵ月時点でそれぞれ50/28/13％であった。また、引き続き行われた6ヵ月間のdouble blind期間においてABT群はプラセボ群と比較して有意な寛解維持率を示した。さらにその後の長期投与試験では、4年10ヵ月の時点でのACRpedi 50/70/90改善達成率はそれぞれ34/27/21％であり、有効性の長期継続が確認された。2）bDMARDs不応例の治療bDMARDs開始後は、その有効性と安全性を監視する。初めて導入したbDMARDsの投与開始3ヵ月後のDAS28が2.49以下であれば、2年以上の寛解が期待できるとした報告がある。しかし、臨床所見やJADASやDAS28スコアの改善が不十分で、bDMARDs不応と思われる場合は、治療変更が必要である。その際は、作用機序の異なる他のbDMARDsへのスイッチが推奨されている。Janus kinase（JAK）阻害薬は、分子標的合成（targeted synthetic：ts）DMARDsに分類され、bDMARDs不応例に対するスイッチ薬の候補である。JAKは、IL-2、 IFN-γ、IFN-αs、IL-12、IL-23、IL-6などの炎症性サイトカインの受容体に存在し、ATPと結合してそのシグナルを伝達する。JAK阻害薬はこのATP結合部位に競合的に結合し、炎症シグナル伝達を多面的に阻害することで抗炎症作用を発揮する。また、低分子化合物であるため内服で投与される。Rupertoらは、多関節炎JIA225例（関節型JIA184例、乾癬性関節炎20例、腱付着部炎関連関節炎21例）を対象にトファシニチブ（tofacitinib：TOF/同：ゼルヤンツ）の国際臨床試験を行った。まず18週にわたりTOF5mgを1日2回投与し、ACR30改善達成例を実薬群72例とプラセボ群70例の2群に分け、その後の再燃率を44週まで検討した。その結果、TOF群の再燃率は29％と低く、プラセボ群の53％と有意差を認めた（hazard比0.46、95％CI 0.27-0.79、p=0.0031）。現在、JIAに保険適用のあるJAK阻害薬はないが、バリシチニブ（baricitinib）の国際臨床試験がわが国でも進行中である。4 今後の展望疫学研究では、JIAを含む小児リウマチ性疾患の登録が進められている（PRICURE）。臨床研究では、前述のように関節型JIAに対するJAK阻害薬のバリシチニブの国際臨床試験が進行中である。5 主たる診療科小児科であるが、わが国の小児リウマチ専門医は約90名に過ぎず、また専門医のいる医療機関も特定の地域に偏在している。そのため、他の領域に専門性を持つ多くの小児科専門医が、小児リウマチ専門医と連携しながら関節型JIAの診療に携わっている。日本小児リウマチ学会ホームページの小児リウマチ診療支援MAPには、小児リウマチ診療に実績のある医療機関が掲載されている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会 小児リウマチ診療支援MAP（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児リウマチ性疾患国際研究組織（PRINTO）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報JIA家族会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Petty RE, et al. J Rheumatol. 2004;31: 390-392.2）武井修治，ほか.　小児慢性特定疾患治療研究事業の登録・管理・評価・情報提供に関する研究, 平成19年度総括・分担研究報告書2008.2008.p.102-111．3）Consolaro A, et al. Arthritis Rheum. 2009;61:658-666.4）小児リウマチ調査検討小委員会. 全身型以外の関節炎に対する治療、若年性特発性関節炎初期診療の手引き2015. メディカルレビュー社;2015.p.59-66.5）Wallace CA, et al. Arthritis Rheum. 1989;32:677-681.公開履歴初回2022年3月23日

　薬剤耐性（AMR）は、世界中で人々の健康を脅かす主要な原因となっている。これまでのAMR研究は、特定の地域における限られた病原体と薬剤の組み合わせについて、感染症の発生率や死亡数、入院期間、医療費に及ぼすAMRの影響の評価を行い、広範な地域や、病原体と薬剤の網羅的な組み合わせに関する包括的な検討は行われていないという。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏らAntimicrobial Resistance Collaboratorsは、今回、AMR負担に関して現時点で最も包括的な検討を行い、2019年に世界で495万人が細菌のAMRに関連する感染症で死亡し、このうち127万人は薬剤耐性菌感染症が直接の原因で死亡したことを明らかにした。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年1月18日号に掲載された。204の国と地域で、88件の病原体と薬剤の組み合わせを評価　研究グループは、2019年時点の204の国と地域における、23種の病原体および、88件の病原体と薬剤の組み合わせについて、細菌のAMRに起因する死亡と、これによる障害調整生存年数（DALY）などを推算した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団などの助成を受けた）。　データは、文献の系統的レビュー、病院やサーベイランスのシステム、その他の情報源から収集された。解析には4億7,100万件の患者記録や分離株が含まれ、調査地の数×年数は7,585であった。　予測統計モデルを用いて、データのない場所を含むすべての地域のAMR負担の推定値が算出された。AMR負担には、次の5つの一般的な要素が含まれた。（1）感染症に起因する死亡数、（2）特定の感染性症候群に起因する感染性の死亡の割合、（3）特定の病原体に起因する感染性症候群による死亡の割合、（4）対象となる抗菌薬に対する特定の病原体の耐性の割合、（5）この耐性に関連する死亡または感染期間の過剰リスク。　これらの要素を用いて、2つの反事実的シナリオ（AMR菌に起因する死亡、AMRに関連する死亡）に基づく疾病負担が推定された。世界全体および地域別の最終的な推定値とその95％不確実性区間（UI）が算出された。負担は下気道感染症、関連死は大腸菌、死亡はMRSAで多い　2019年、世界全体における細菌のAMRに関連する死亡数は495万件（95％UI：3.62～6.57）であり、このうちAMR菌に直接起因する死亡数は127万件（91万1,000～171万）と推定された。　地域別のAMR負担は、サハラ以南のアフリカ西部で最も高く、AMR関連の全年齢死亡割合は10万人当たり114.8件、AMR菌に起因する死亡割合は10万人当たり27.3件であった。これに対し、AMR負担が最も低かったのはオーストララシアで、AMR関連の死亡割合は10万人当たり28.0件、AMR菌に起因する死亡割合は10万人当たり6.5件だった。　また、2019年の世界全体のAMR負担は、主に3つの感染性症候群（下気道感染症/胸部感染症、血流感染症、腹腔内感染症）の割合が大きく、AMR菌に起因する死亡の78.8％をこれらが占めた。さらに、下気道感染症だけで、AMR関連死亡が150万件以上、AMR菌に起因する死亡は40万件以上に達し、最も負担の大きい感染性症候群だった。　世界全体のAMR関連死亡の最も多い原因となった病原体は大腸菌で、次いで黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、肺炎球菌、Acinetobacter baumannii、緑膿菌の順であった。これら6つの主要な病原体による2019年のAMR関連死亡は357万件（全495万件中）で、AMR菌に起因する死亡は92万9,000件（全127万件中）に達していた。　一方、2019年にAMR菌に起因する死亡数が10万件を超え、DALYが350万年以上であった病原体と薬剤の組み合わせは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）（12万1,000件）だけであった。　また、AMR菌に起因する死亡数が5万～10万件の組み合わせは6つあり、死亡数が多い順に、超多剤耐性菌（XDR）を除く多剤耐性（MDR）結核菌（6万4,600件）、第3世代セファロスポリン耐性大腸菌（5万9,900件）、カルバペネム耐性Acinetobacter baumannii（5万7,700件）、フルオロキノロン耐性大腸菌（5万6,000件）、カルバペネム耐性肺炎桿菌（5万5,700件）、第3世代セファロスポリン耐性肺炎桿菌（5万100件）であった。　著者は、「AMRは、世界各地で主要な死因であり、低医療資源環境では最大の負担となっている。AMR負担と、その原因となる病原菌と薬剤の組み合わせを理解することは、とくに感染予防や管理計画、必須抗菌薬の評価、新たなワクチンや抗菌薬の研究開発に関して、十分な情報を得たうえで地域ごとの施策を決定する際にきわめて重要である。低所得国の多くでは深刻なデータ不足があり、この重要な健康上の脅威に関する理解を深めるためには、微生物学研究所の能力とデータ収集システムの拡充が必要である」と指摘している。

ワクチン開発の現状　2022年1月12日現在、世界で開発されているワクチンは152個（開発中止になった10個を含む）に及び、その中で28個のワクチンが世界各国によって緊急使用あるいは完全使用が承認され、各ワクチンの感染/発症予防効果、重症化予防効果、特異的副反応などが徐々に明らかにされている。その結果、優れたワクチンとして生き残りつつあるのが、本邦をはじめ世界の先進国で優先的に使用されているRNAワクチンに分類されるPfizer/BioNtech社のBNT162b2（商品名：コミナティ筋注）とModerna社のmRNA-1273（同：スパイクバックス筋注）の2つである。　2021年の11月以降、世界を席巻するウイルスはデルタ株からオミクロン株に置換されつつある。本邦でも2022年1月に入り、オミクロン株感染者の急激な増加を認めている。オミクロン株のS蛋白をPlatformにしたワクチン開発は理論的には困難な問題ではない。しかしながら、新たなワクチンを実地臨床の現場で使用できるためには第I相から第III相に至る治験を介して有効性、安全性を検証する必要があり、膨大な時間を要する。その意味で、今年の冬から春にかけて世界を席巻するであろうオミクロン株に対する予防策としては、現在使用可能なBNT162b2、mRNA-1273の2回接種（通常接種）に加え、3回目以上のブースター接種を組み合わせて立ち向かう必要がある。以上のような事実を踏まえ、オミクロン株に対する今後のワクチン政策を医学的に正しい方向に誘導するためには、BNT162b2とmRNA-1273の予防手段としての優越性の違いを確実に把握しておく必要がある。RNAワクチン通常接種（2回接種）後のオミクロン株に対する液性免疫、細胞性免疫、予防効果の時間推移　BNT162b2、mRNA-1273を2回接種した場合の野生株（先祖株）S蛋白-RBD（Receptor binding domain）に対する中和抗体価のピーク値（2回目ワクチン接種2～4週後）は、BNT162b2接種後に比べmRNA-1273接種後のほうが40～50％高い（Richards NE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2124331., Self WH, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1337-1343.）。しかしながら、BNT162b2、mRNA-1273接種後の野生株中和抗体価はピーク値が異なるものの、それ以降4～6ヵ月間はほぼ同じ速度で低下する（Levin EG, et al. N Engl J Med. 2021;385:e84., Pegu A, et al. Science. 2021;373:1372-1377.）。　BNT162b2接種後のオミクロン株に対する中和抗体価は、ピーク値を与える時間帯ですでに検出限界近傍まで低下していた。また、mRNA-1273のオミクロン株に対する中和抗体価は、ワクチン接種後4～6ヵ月経過した時点で検出限界以下であった（Rossler A, et al. N Engl J Med. 2022 Jan 12. [Epub ahead of print]）。以上より、BNT162b2、mRNA-1273のオミクロン株中和作用はワクチン接種後のいかなる時間帯でもほぼ無効と考えることができる。この現象はオミクロン株S蛋白に存在する多彩な遺伝子変異に起因する強力な液性免疫回避によって惹起されたものである。　ワクチン接種によって形成されたS蛋白には、CD4-T細胞反応を賦活する抗原決定基（Epitope）が約30個、CD8-T細胞反応を賦活する抗原決定基が約50個存在する（山口, 田中. 日本医事新報 2021;5088:38.）。但し、T細胞反応を規定する抗原決定基の個数に関する報告は一定しておらず、確実な個数は現時点では同定されていない。これらの抗原決定基は種々の変異の影響を受け難く、オミクロン株以外の変異株において85～95％（Tarke AT, et al. bioRxiv. 2021;433180.）、オミクロン株においても70～80％が維持される（WHO. COVID-19 Weekly Epidemiological Update. 2022 Jan 7.）。ワクチン接種後のT細胞性免疫の持続期間は野生株を用いた解析ではあるが、少なくとも8ヵ月間は緩徐に低下しながらも維持されることが示された（Barouch DH, et al. N Engl J Med. 2021;385:951-953.）。以上より、オミクロン株に対するワクチン惹起性T細胞性免疫は、時間経過と共にゆっくりと低下するものの、比較的長期間にわたり有効域に維持されるものと考えられる。賦活化されたCD4-T細胞はB細胞由来の液性免疫（中和抗体）と共同し補完的にウイルス感染を抑制する。一方、CD8-T細胞は、ウイルスに感染した生体細胞を殺傷/処理し、生体が感染後の過剰免疫状態に陥ることを阻止する（重症化抑制）。　本論評で取り上げたDickermanらの論文（Dickerman BA, et al. N Engl J Med. 2020;386:105-115.）は、アルファ株、デルタ株感染に対するBNT162b2、mRNA-1273の感染/発症予防効果、重症化（一般入院、ICU入院、死亡）予防効果の差を観察したものである。アルファ株、デルタ株感染にあって、感染/発症予防効果、ICUを含む入院予防効果に関してmRNA-1273のほうが勝っていた。しかしながら、死亡予防効果は両ワクチンで有意差を認めなかった。　オミクロン株に対する両ワクチンの予防効果に関する英国健康安全保障庁（UKHSA）の解析によると（UKHSA. Technical Briefing. 2021 Dec 31.）、BNT162b2接種後のデルタ株発症予防効果が90％（ワクチン接種2～4週後）から60％（ワクチン接種後25週以上）まで低下するのに対し、同じ時間帯においてオミクロン株発症予防効果は65％から10％前後まで低下した。一方、mRNA-1273接種後のデルタ株発症予防効果は95％（ワクチン接種2～4週後）から75％（ワクチン接種後25週以上）まで低下、オミクロン株発症予防効果は同じ時間帯で70％から10％前後まで低下した。定性的に同様の結果は、米国からも報告されている（Accorsi EK, et al. JAMA. 2022 Jan 21. [Epub ahead of print]）。これらの結果は、デルタ株に対する発症予防効果の時間的低下はmRNA-1273でより緩徐であるが、オミクロン株に対する発症予防効果の時間的低下は両ワクチンでほぼ同程度であることを意味する。オミクロン株に対する発症予防効果の時間推移は液性免疫の動態（両ワクチンの中和抗体形成能は低くワクチン接種直後から検出限界近傍）からは説明できず、予防効果の大部分が時間経過と共にゆっくりと低下するT細胞性免疫の賦活によって維持されていることを示唆する。そのため、オミクロン株に対するBNT162b2とmRNA-1273の発症予防効果の差は小さい。オミクロン株抑制を考えた場合、液性免疫ではなく細胞性免疫の賦活が重要である。その意味で、ドイツ・テュービンゲン大学で開発中のT細胞免疫賦活に特化したワクチン（CoVac-1）に論評者らは注目している（Heitmann JS, et al. Nature. 2021 Nov 23. [Epub ahead of print]）。　オミクロン株に対するBNT162b2接種後の入院予防効果は、2～24週後に72％であったものが25週以上経過すると52％まで低下した。一方、デルタ株に対するBNT162b2の入院予防効果は接種後の時間経過（接種後20週以内）と無関係に90％前後の値を維持し（Tartof SY, et al. Lancet. 2021;398:1407-1416.）、オミクロン株に対する入院予防効果の動態とは異なっていた。オミクロン株感染における種々の重症化状態（酸素投与、機械呼吸、ICU入院、入院中の死亡）の頻度を解析した論文によると、これらの指標の発生頻度はデルタ株感染に比べオミクロン株感染で有意に低いことが示された（Maslo C, et al. JAMA. 2021 Dec 30. [Epub ahead of print]）。オミクロン株が高感染性、低病原性の性質を有する特異的なウイルスであることは感染発症初期から観察されていた。感染性の増強は、Q498R, N501Y, H655Y, N679K, P681Hなどの多彩なS蛋白アミノ酸変異に起因する（CDC. Science Brief. 2021 Dec 2.）。一方、オミクロン株の低病原性は、肺胞領域でのウイルス複製/増殖能が低く、重症化の引き金になる肺炎が発生し難いという実験的事実から説明される（HKUMed News. HKUMed finds Omicron SARS-CoV-2 can infect faster and better than Delta in human bronchus but with less severe infection in lung. 2021 Dec 15.）。RNAワクチンブースター接種（3回目接種）後のオミクロン株に対する液性免疫、細胞性免疫、予防効果の時間推移　播種ウイルスの主体がデルタ株からオミクロン株に置換されつつある現在、オミクロン株を標的とした3回目ブースター接種の意義を明らかにする必要がある。オミクロン株に対する2回ワクチン接種後の中和抗体価は検出限界近傍の低値である（上述）。Nemetらの解析によると（Nemet I, et al. N Engl J Med. 2021 Dec 29. [Epub ahead of print]）、BNT162b2の2回目接種5.5ヵ月後のオミクロン株中和抗体価に比べ3回目接種1ヵ月後の中和抗体価は97倍増加した。mRNA-1273の3回目ブースター接種に関するModerna社の報道によると（Moderna. Press Release. 2021 Dec 20.）、mRNA-1273の3回目接種後のオミクロン株に対する中和抗体価は2回目接種後の83倍まで増加したとのことである。　英国健康安全保障庁（UKHSA）の解析によると、BNT162b2の2回目接種後25週以上経過した時点で10％前後まで低下したオミクロン株に対する発症予防効果は、3回目ブースター接種2～4週後には70％以上に回復した（UKHSA. Technical Briefing. 2021 Dec 31.）。しかしながら、3回目接種から10週以上経過するとBNT162b2のオミクロン株発症予防効果は40％台まで再度低下した。BNT162b2の3回目接種後のオミクロン株に対する発症予防効果の推移は、2回目接種後とは異なり、主として中和抗体価の動態によって説明可能である。mRNA-1273の3回目接種後のオミクロン株に対する発症予防効果は78％と報告され、BNT162b2の効果とほぼ同程度であった（Accorsi EK, et al. JAMA. 2022 Jan 21. [Epub ahead of print]）。しかしながら、mRNA-1273の3回目接種後の各ウイルスに対する発症予防効果の時間推移は報告されていない。　BNT162b2の3回目接種によるオミクロン株に対する入院予防効果は、2回接種後25週以上で52％まで低下したが、3回目接種2週以後で88％まで回復した（UKHSA. Technical Briefing. 2021 Dec 31.）。入院予防効果など重症化予防効果が主としてT細胞性免疫によって規定されるならば、UKHSAの観察結果は、BNT162b2の3回目ブースター接種はオミクロン株に対する液性免疫に加え細胞性免疫も改善することを意味する。　mRNA-1273はBNT162b2に比べ一般的に免疫原性、予防効果の面でより優れた効果を発揮することが判明したが、オミクロン株に対する作用/効果には明確な差を認めない。両者の差を招来する主たる原因は生体に導入されるmRNA量の違いである。成人においてmRNA-1273の通常接種によって生体に導入されるmRNA量はBNT162b2の3.3倍であり、その結果として高い免疫原性が発現する。しかしながら、mRNA導入量の多さは副反応の多さとも関連し、mRNA-1273では心筋炎を含む多くの副反応の頻度がBNT162b2よりも有意に高いことを知っておく必要がある（Chapin-Bardales J, et al. JAMA. 2021;325:2201-2202., Husby A, et al. BMJ. 2021;375:e068665.）。

ワクチン接種後の時間経過に伴う液性免疫の低下　Levin氏らはイスラエルにおいてBNT162b2を2回接種した一般成人におけるS蛋白IgG抗体価、野生株に対する中和抗体価の時間推移を6ヵ月にわたり観察した（Levin EG, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 6. [Epub ahead of print] ）。その結果、S蛋白IgG抗体価はワクチン2回接種後30日以内に最大値に達し、それ以降、IgG値はほぼ一定速度で低下し、6ヵ月後には最大値の1/18.3まで減少することが示された。野生株に対する中和抗体価の低下はS蛋白IgGと質的に異なり、中和抗体価は、2回接種後3ヵ月間は一定速度で低下、それ以降は、低下速度が緩徐となりほぼ横ばいで推移、6ヵ月後には最大値の1/3.9まで低下した。高齢、男性、併存症（高血圧、糖尿病、脂質異常症、心/腎臓/肝疾患）が2つ以上存在する場合にはS蛋白IgG抗体価ならびに中和抗体価の時間経過に伴う低下はさらに増強された。Levin氏らが示したのと同様の知見はShrotri氏らによっても報告された（Shrotri M, et al. Lancet. 2021;398:385-387. ）。Shrotri氏らによると、BNT162b2の2回接種後70日（2.3ヵ月）以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は最大値の1/2まで低下していた。　Shrotri氏らは、AstraZenecaのChAdOx1接種後のS蛋白IgG抗体価の時間推移についても検証し、ChAdOx1の2回接種後のS蛋白IgG抗体価の最大値はBNT162b2接種後に比べ1/10と低く、かつ、ワクチン接種後70日以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は自らの最大値の1/5まで低下することを示した。　ModernaのmRNA-1273の2回接種後3ヵ月にわたるRBD-IgG抗体の低下速度は第I相試験の時に検討され、BNT162b2に比べ緩やかであることが示唆された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2021;384:80-82. ）。さらに、mRNA-1273の2回接種後のRBD-IgG抗体価の最大値はBNT162b2の2回接種後の1.4～1.5倍高値であると報告された（Self WH, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1337-1343.、Richards NE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2124331. ）。以上より、コロナウイルスに対するIgG抗体形成能と時間経過に伴う抗体価低下の両者を鑑みた液性免疫原性の優越性はmRNA-1273＞BNT162b2＞ChAdOx1の順であると結論できる。以上のようなワクチンによる液性免疫原性の違いの結果、mRNA-1273のDelta株新規感染予防効果はBNT162b2よりも優れていることが示された（Puranik A, et al. medRxiv. 2021;2021.08.06.21261707. ）。しかしながら、BNT162b2とmRNA-1273の免疫原性の差に関して考慮しなければならない事実は、ワクチン接種を介して生体に導入されるmRNA量の違いである。BNT162b2では30μg、mRNA-1273では100μgを1回の接種で筋注する。すなわち、投与されるmRNA量はmRNA-1273でBNT162b2に比べ約3倍多い。この投与量の差が液性免疫の差を規定している可能性が高く、mRNA-1273に比べBNT162b2がワクチンとして劣っていることを意味するものではない。この考えの妥当性を支持する知見として全身/局所における一般的副反応もmRNA-1273接種後により多く認められることが報告されている（Chapin-Bardales J, et al. JAMA. 2021;325:2201-2202. ）。　BNT162b2の2回接種によるDelta株に対する中和抗体価の最大値は野生株に対する値の1/5.8と低い。さらに、Delta株に対する中和抗体価の時間経過に伴う低下率は野生株と大きな差を認めないが、時間経過の出発点である最大値が低いがために2回目接種後100日（3.3ヵ月）経過した時点でのDelta株に対する中和抗体価が検出限界以下まで低下する症例が免疫不全を有さない一般成人の中にも存在することが判明している（Wall EC, et al. Lancet. 2021;397:2331-2333. ）。以上の事実から、まん延するコロナウイルスの中心がDelta株である場合には、ワクチン（BNT162b2あるいはmRNA-1273）2回接種後の中和抗体価が3～6ヵ月後には無効域近傍まで低下する人が少なからず存在する可能性を念頭におく必要がある。3回目booster接種　ワクチン接種後のウイルス中和抗体価の予想以上に速い低下によって招来される問題を打破するために世界のワクチン先進諸国では3回目の追加ワクチン接種（booster接種）が開始されつつある。3回目のbooster接種に関しては、次の論評（山口, 田中. ワクチンの3回目Booster接種は感染/重症化予防効果を著明に改善する）で詳細に論じるので、それを参照していただきたい。本邦ではなぜ夏場の第5波を克服することができたのか？　PfizerのBNT162b2を中心にコロナ感染症に対するワクチン接種は2020年12月より世界各国で積極的に進められている。本邦においても2021年4月から一般成人に対するワクチン接種（Pfizer、Moderna）が開始され、10月29日現在、全人口の71.2％（65歳以上の高齢者が最も高く90.6％、12～19歳の若年者が最も低く47.8％）が2回目接種を終了し（首相官邸ホームページ. 新型コロナワクチンについて. Oct. 29, 2021）、本邦はワクチン接種先進国（優等国）の一つに数えられるようになっている（2回接種率：カナダ、イタリアに次ぎ世界第3位）。その結果として、本邦のコロナ第5波は9月初旬より急速に終焉に向かっている。しかしながら、7月以降、ワクチン接種先進国でワクチン接種者におけるDelta株新規感染の急激な増加という新たな問題が発生しており、本邦もこの問題に早晩直面するものと考えておかなければならない。Delta株による新規感染はワクチン接種開始が早かったイスラエル、カタールなどの中東諸国、英国などの欧州諸国、米国などを中心に顕著になっており、主たる原因は、前項で述べたワクチン接種後の液性免疫の経時的低下である。ワクチン接種を早期（2020年の12月）に開始した国では、ワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した国民の数が多くなり、これらの人々では、ワクチン接種により誘導された液性免疫が時間経過とともに低下し、Delta株を中心とする変異株感染に対する予防効果が低い状態に維持されているものと考えなければならない。一方、本邦では、ワクチン接種開始時期の遅延が幸いし、Delta株がまん延し出した2021年の6月以降になってもワクチン接種によって形成された液性免疫の低下が少なくDelta株に対する予防効果が有効域に維持されている国民が多く存在していたものと推測される。それ故、ワクチン接種を昨年の12月早々から開始した国々とは異なり、本邦では、夏場のDelta株による第5波を“運よく”乗り越えることができたものと考えることができる。しかしながら、2021年の12月以降になると、本邦でもワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した人たちの数が増加し、3回目のワクチン接種など何らかの有効な施策を導入しない限り、液性免疫低下に起因するDelta株由来の第6波が必然的に発生するものと考えておかなければならない。ワクチン突破感染（BI：breakthrough infection）なる言葉について　最後に、ワクチン突破感染（BI）という言葉について一言コメントしておきたい。BIはワクチンの感染予防効果が十分に維持されている場合に意味ある言葉でBIを引き起こす個体の背景因子を探求するうえで重要である（山口, 田中. CareNet論評-1422）。しかしながら、ワクチンの予防効果が低下している場合には、BIは個体が有する背景因子とは無関係にワクチン予防効果の低下が“強制的に”規定因子として作用する。それ故、このような場合には、BIという言葉は不適切だと論評者らは考えている。BIの代わりに“ワクチン非接種者、不完全接種者、完全接種者における感染”と正確に記載すべきである。さらに、ワクチン接種後どの時点で発生した感染であるかを明記すべきである。BIに代わる言葉を定義するならば、ワクチン接種者における“液性免疫低下関連感染（DHIRI：decreased humoral immune response-related infection）”という言葉が適切ではないだろうか？

　パルボシクリブで治療された転移を有する乳がん（mBC）患者の後ろ向き観察研究により、プロトンポンプ阻害薬（PPI）を併用していた患者で無増悪生存期間（PFS）が有意に減少していたことがわかった。イタリア・Azienda Ospedaliera Universitaria Santa ChiaraのMarzia Del Re氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　薬剤による上部消化管障害を軽減するため、がん患者ではPPIが広く使用されているが、薬物相互作用により抗がん剤の吸収が阻害され臨床アウトカムに影響を与える恐れがある。パルボシクリブはpH依存性の溶解性を持つ弱塩基の薬剤である。この観察研究では、1次治療でパルボシクリブを投与されたホルモン受容体陽性HER2陰性のmBC患者を後ろ向きに調査した。パルボシクリブ投与中にPPIが投与されていなかった場合は併用なし、パルボシクリブ治療期間の全体または3分の2以上でPPIが投与されていた場合は併用ありと定義した。　主な結果は以下のとおり。・合計112例が登録され、PPIの併用なしと併用ありの患者がそれぞれ56例だった。・内分泌療法感受性の71例ではパルボシクリブ＋レトロゾールが、内分泌療法抵抗性の41例ではパルボシクリブ＋フルベストラントが投与されていた。・投与されていたPPIは、ランソプラゾール（42例）、オメプラゾール（11例）、pantoprazole（2例）、エソメプラゾール（1例）だった。・PPIを併用していた患者は、併用なしの患者と比べてPFSが短かった（14ヵ月vs.38ヵ月、p＜0.0001）。・多変量解析では、PPI併用がPFS短縮の唯一の独立した予測因子であることが確認された（p＝0.0002）。・PFSは、PPI併用なしの内分泌療法感受性mBC患者において、PPI併用患者やPPI併用有無にかかわらず内分泌療法抵抗性の患者と比べて、有意に長かった（p＜0.0001）。　この結果から、研究者らは「パルボシクリブ投与患者には注意してPPIを処方するか、H2受容体拮抗薬やPPIの投与期間を大幅に短くすることが推奨される」とした。

　急性低酸素性呼吸不全（AHRF）患者において、従来の低容量人工換気（low-tidal-volume mechanical ventilation）と比較して、体外式二酸化炭素除去装置（ECCO2R）を用いた超低容量人工換気は、90日死亡率を改善しないことが、英国・クイーンズ大学ベルファストのJames J. McNamee氏らによる多施設共同無作為化非盲検実用的臨床試験「REST試験」で示された。機械的人工換気を必要とするAHRFにおいて、従来の低容量換気よりも1回換気量をさらに減少することで、転帰が改善する可能性が考えられていた。JAMA誌2021年9月21日号掲載の報告。1回換気量≦3mL/kgと6mL/kgを比較　研究グループらは、2016年5月～2019年12月の期間に、英国の集中治療部門51施設において、中等度～重度のAHRFで人工換気を受けている患者412例を登録し（予定症例数は1,120例）、少なくとも48時間のECCO2Rを用いて1回換気量を段階的に減少し超低容量（≦3mL/kg予測体重）とする群（ECCO2R群）（202例）、または従来の低容量換気（6mL/kg予測体重）を行う標準治療群（210例）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は無作為化後90日の全死因死亡。事前に規定された副次評価項目は28日時点の人工呼吸器離脱期間および有害事象等であった。　本試験は、予定された中間解析に基づき、独立データモニタリング/倫理委員会が無益性および実現性を理由に試験の中止を勧告したことから、2020年2月11日に試験が中止された（追跡調査は2020年3月11日に終了）。90日死亡率は41.5％ vs.39.5％　無作為化された412例（平均年齢59歳、女性143例［35％］）のうち、405例（98％）が試験を完遂した。　90日死亡率は、ECCO2R群41.5％、標準治療群39.5％であった（リスク比：1.05［95％信頼区間[CI]：0.83～1.33］、群間差：2.0％［95％CI：－7.6％～11.5％］、p＝0.68）。人工呼吸器離脱期間は、ECCO2R群のほうが標準治療群より有意に短かった（平均7.1日［95％CI：5.9～8.3］vs.9.2日［7.9～10.4］、平均群間差：－2.1［95％CI：－3.8～－0.3］、p＝0.02）。　重篤な有害事象は、ECCO2R群で62例（31％）、標準治療群で18例（9％）報告され、頭蓋内出血が9例（4.5％）vs.0例（0％）、その他の部位の出血が6例（3.0％）vs.1例（0.5％）などであった。また、ECCO2Rに関連した重篤な有害事象は、21例に22件認められた。

　閉経後のホルモン受容体（HR）陽性乳がんの術後補助療法において、タモキシフェン2〜3年間投与後のレトロゾールの投与期間について、標準の2〜3年間に比べて5年間のほうが無浸潤疾患生存期間（DFS）と全生存期間（OS）を有意に改善したことが、イタリア・Gruppo Italiano Mammella（GIM）によるGIM4試験で示された。IRCCS Ospedale Policlinico San MartinoのLucia Del Mastro氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。なお、この結果はLancet Oncology誌オンライン版2021年9月17日号に同時掲載された。　本試験は、イタリアの64施設で実施された多施設非盲検無作為化第III相試験で、2005～10年に2,056例が登録され、対照群と延長群に1：1に割り付けられた。・対象：タモキシフェンを2～3年間投与され、再発していないStage I〜IIIの乳がん患者・試験群（延長群）： レトロゾール5年投与（内分泌療法7～8年まで）1,026例・対照群：レトロゾール2～3年投与（内分泌療法5年まで）1,030例・評価項目：［主要評価項目］DFS［副次評価項目］OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値11.7年（四分位範囲：9.5～13.1）において、DFSイベントは、対照群で262例（25％）、延長群で212例（21％）に発生した。・12年推定DFS率は、対照群が62％（95％CI：57.5～66.5）、延長群が67％（95%CI：62.2～71.2）だった（ハザード比[HR]：0.78、95%CI：0.65～0.93、p＝0.006）。・サブグループ解析では、全体として延長群が有意に（p＝0.014）良好だったが、リンパ節転移の有無で有意差がみられた。・死亡は、対照群で147例、延長群で116例だった。・12年推定OS率は、対照群が84％（95%CI：81.8～86.9）、延長群で88％（95CI：85.7～90.5）だった（HR：0.77、95%CI：0.60～0.98、p＝0.036）。・主な有害事象は関節痛（対照群29%、延長群35%）筋肉痛（対照群7%、延長群11%）だった。骨折（p＝0.28）、高コレステロール血症（p＝0.17）、心血管イベント（p＝0.069）について、両群で有意な差はみられなかった。　Mastro氏は「タモキシフェン2～3年間投与後レトロゾール5年間投与は、閉経後HR陽性乳がん患者における標準内分泌治療の1つとして考慮されるべき」と結論した。

チェーンソーで自ら斬首したが生存した男性Pixabayより使用いやほんと、すいません、痛そうなタイトルで…… (´；ω；`)ｳｩｩKrauss P, et al.Sub-decapitation in suicidal chainsaw injury: report of a rare case and operative management.Acta Neurochir (Wien) . 2020 Oct;162(10):2537-2540.基本的にチェーンソーで自殺を図った人は、ほぼ全員死亡しています。ほとんどが首を切断するという行為なのですが、途中で大血管を切断してしまって、完全に斬首される前に死亡に至ります1）。この症例報告は、23歳男性の兄が、朝に血まみれで倒れているのを発見するところから始まります。どうやら、前の晩にチェーンソーを使った斬首で自殺を図ろうとしたようです。論文にビックリ写真が掲載されているのですが、どう考えてもほぼ首が切断されかかっていて、通常即死じゃないかと思われる症例です。しかし、どういうわけか循環動態が安定していたのです。挿管して頸椎固定を行い、患者は3次救急病院に搬送されました。対光反射もあり、あれれ、どういうことだろうと画像検査が行われました。広範な頸部外傷があり、首が切断されかかっていたのですが、大血管や脊髄など重要なところが無事な状態で、斜めに切断されている途中で気を失ったようです。そのため、即死に至らずに翌朝搬送されたのです。広範囲の頸部再建後、精神科のコンサルトを行い、運動感覚障害はさほど残さずに回復しました。論文中の、切断されかかった首の写真を見た後にこの経過を読むと、いやぁ驚異的な症例報告だなと感じました。チェーンソー外傷でもっとも一般的なのが「キックバック」と呼ばれる現象です。これは、チェーンソーの先端を使って対象物に刃を入れたときに、刃の回転によってチェーンソーが一瞬にして操作者のほうへ跳ね返ってくる現象です。■参考動画：模倣禁止! チェンソー キックバック実演1）Stojanović I, et al. Unusual suicide with a chainsaw. Forensic Sci Int . 2013 May 10;228(1-3):e58-61.

レポーター紹介2021 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で昨年に引き続きバーチャル開催となったASCO2021。この1年でわれわれもバーチャル開催の学会に随分慣れてしまった感があります。将来、現地開催が復活した時にはどのように感じるのでしょうか。本年のPresidential Themeは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”ということで、いまや全世界に蔓延しているCOVID-19を強烈に意識してのことでしょうか。何はともあれ急速に進歩していくがん治療をさらに推進することももちろん重要ですが、時には足下を見直して、がん患者のケア・治療・研究の偏在をなくし、世界中の人々に平等なアクセスを可能にする努力も忘れてはならないことだと思います。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では昨年に引き続きPSMA-PET関連の重要な報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでも引き続き免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。米国におけるアフリカ系米国人の若年男性におけるPSA検診の増加は前立腺がんの転帰を改善する（Abstract #5004）上記のPresidential Themeに合致するように、racial disparityをテーマとしたアブストラクトが取り上げられています。背景として、アフリカ系米国人の男性は、前立腺がんの罹患率・死亡率ともに多人種に比べて高いことが知られています。つまり、開始年齢や頻度などスクリーニングを強化すべき対象であると考えられます。実際に家族歴などの他のリスク因子も有する場合には、アフリカ系米国人のPSA検診開始推奨年齢は40歳とされています。にもかかわらず、PSA検診に関する研究への参加者におけるアフリカ系米国人の占める割合が低いことなどがしばしば指摘され、本集団に対する適切な受診勧奨の妨げになってきました。今回の研究では55歳未満のアフリカ系米国人男性におけるPSA検診の頻度と診断時の前立腺がんリスクおよび前立腺がん特異的死亡率（PCSM）との関連を調べるために、退役軍人保健局（Veterans Health Administration、退役軍人に対する健康保険プログラムがあるため医療受給に対するバリアが低いこと、病歴情報へのアクセスが可能なシステムが構築されていること、などから本研究のような解析に適している）が有する登録データを用いて、2004～17年に前立腺がんと診断された40〜55歳のアフリカ系米国人男性を特定しました。前立腺がん診断からさかのぼること最長5年間に受けたPSA検診の頻度を算出し、診断時の転移の有無と、PCSMについてその関連を解析しました。前立腺がんと診断されたアフリカ系米国人男性が4,654例特定され、その平均年齢は51.8歳、毎年のPSA検診受診率は平均で53.2％でした。平均値を境にPSA検診受診頻度の高かったグループと低かったグループとに分けて比較すると、低グループでは高グループよりも診断時に転移を有する患者の割合が高かったとのことです（3.7％ vs.1.4％、p＜0.01）。PSA検診率の増加は診断時の有転移率の低下（オッズ比：0.61、95％信頼区間[CI]：0.47～0.81、p＜0.01）およびPCSMのリスクの低下（サブ分布ハザード比：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.02）と有意に関連していました。若年アフリカ系米国人男性に対するPSA検診は早期前立腺がん検出を促し、その転帰を改善する可能性があるという仮説を支持しています。ただし、前向きコントロール研究ではないこと、過剰診断・過剰治療の問題など、まだ解決すべき課題は残されているといえるでしょう。mCRPCに対するルテチウム-177-PSMA-617の効果：VISION Trial（Late-breaking abstract #LBA4）PSMAを標的にβ線を発する177Luを腫瘍微小環境に送達する標的放射性リガンド療法のmCRPCに対する効果を検証した国際ランダム化非盲検第III層試験（VISION Trial, NCT03511664）の結果が公表されました。対象は少なくとも1剤の新規ARシグナル阻害薬と1剤のタキサン系抗がん剤に抵抗性となったmCRPC患者で、事前に68Ga-PSMA-11 PETでPSMA陽性が確認されました。参加者は標準治療に加えて1回7.4GBqの177Lu-PSMA-617を6週間ごとに6サイクル投与する治験薬群と標準治療のみの群（標準治療群）とに2：1の割合で無作為割り付けされました。主要評価項目は、PCWG3 criteriaに基づき、独立した中央レビューによる画像評価によって判定されたrPFSと、OSでした。計831例が治験薬群（551例）あるいは標準治療群（280例）に割り付けられ、観察期間の中央値は20.9ヵ月でした。治験薬群は、標準治療群と比較して有意に長いrPFSを示しました（rPFS中央値：8.7ヵ月vs.3.4ヵ月、HR：0.40、99.2％CI：0.29～0.57、p＜0.001、片側）。OSも治験薬群では標準治療群と比較して有意に延長されました（OS中央値：15.3ヵ月vs.11.3ヵ月、HR：0.62、95％CI：0.52～0.74、p＜0.001、片側）。治験薬群ではGrade3以上の有害事象の発生率が標準治療群と比較して高くなりましたが（52.7％ vs.38.0％）、治療の忍容性は良好でした。177Lu-PSMA-617治療は忍容性の高いレジメンであり、既存治療に対して抵抗性を獲得したPSMA陽性mCRPC患者において、標準治療単独と比較して、rPFSおよびOSの延長効果を示しました。わが国では、放射性医薬品規制の面で解決すべき課題があるものの、今後、本セッティングにおける標準治療として承認されることが期待されます。mCSPCに対する新規ARシグナル阻害薬治療時代の局所療法：PEACE-1 Trial （Abstract #5000）mCSPC患者に対する局所放射線照射は、低腫瘍量（low metastatic burden）の患者でOSベネフィットを示しており、NCCNガイドラインでも低腫瘍量患者において推奨されています。しかしこれらの根拠となった臨床試験（HORRADやSTAMPEDE）における全身治療はADTが標準でした。しかし現在、リスクにかかわらずmCSPC患者に対する全身治療はADTに新規ARシグナル阻害薬を上乗せすることが推奨されています。PEACE-1試験（NCT01957436, Abstract #5000）は、mCSPC患者に対するベースラインADT治療にアビラテロン（プレドニゾン併用）と局所放射線治療（EBRT）のいずれかあるいは両方を追加することがOSの延長につながるかどうかを、2×2の分割デザインで検証しようというものです。途中ドセタキセルの併用が許容されるなどのプロトコール変更があり、やや複雑となっていますが、基本的なデザインはmCSPC患者をADT治療のみあるいは、アビラテロンとEBRTのいずれかあるいは両方を追加する4群に無作為割り付けするというものです。主要評価項目はrPFSとOSで、今回はEBRTの有無にかかわらず、アビラテロンの有無がrPFSに与える影響を解析した結果が報告されました。アビラテロン（±EBRT）群はADT（±EBRT）群と比較してrPFSを有意に延長（HR：0.54［0.46～0.64］、p＜0.0001、中央値2.2年vs.4.5年）し、その効果はドセタキセル併用群でも一貫していました（HR：0.38［0.31～0.47］、p＜0.0001、中央値1.5年vs.3.2年）。今回の結果は既存のSTAMPEDE試験の結果などにそれほどの新規知見を加えるわけではありませんが、今後EBRTの有無によるrPFSあるいはOSの延長効果の解析結果が待たれるところです。腎細胞がん患者の術後補助療法としてのペムブロリズマブの効果：KEYNOTE-564 Trial（Late-breaking abstract #LBA5）淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）におけるペムブロリズマブの術後再発予防効果を検証した、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験（KEYNOTE-564 Trial, NCT03142334）の結果が公表されました。これまでに、ccRCCにおいて術後補助療法として明確な再発予防効果やOS延長効果を示した薬剤は存在しませんでした。本試験は、組織学的に診断された術後再発リスクの高いccRCC患者を対象として実施されました。術後再発の高リスクは、（1）pT2N0M0でグレード4あるいは肉腫様コンポーネントを有する、（2）pT3-4N0M0（組織学的悪性度は問わない）、（3）pTanyN1M0（組織学的悪性度は問わない）、（4）M1 NED（腎摘除術後1年以内に再発巣あるいは軟部組織転移巣が完全切除され残存病変を認めない）と定義されました。3週ごとのペムブロリズマブあるいはプラセボ投与は術後1年間（計17回投与）続けられました。主要評価項目は無再発生存（DFS）で全生存（OS）は副次的評価項目とされました。計994例がペムブロリズマブ群（496例）あるいはプラセボ群（498例）に割り付けられ、観察期間の中央値（範囲）は24.1ヵ月（14.9～41.5ヵ月）でした。事前に計画されていた第1回目の中間分析で、主要評価項目であるDFSにおいてペムブロリズマブ群の優位性が示されました（両群とも中央値未到達、HR：0.68、95％CI：0.53～0.87、p＝0.0010、片側）。24ヵ月での推定DFS率は、ペムブロリズマブ群で77.3％、プラセボ群で68.1％でした。全体として、ペムブロリズマブ群のDFSに対する効果はサブグループ間で一貫していました。OSイベントが観察されたのは51例（ペムブロリズマブ群で18例、プラセボ群で33例）とまだ少なく、両群間のOSに統計学的な有意差は認めませんでした（両群とも中央値未到達、HR：0.54、95％CI：0.30～0.96、p＝0.0164、片側）。24ヵ月での推定OSは、ペムブロリズマブ群で96.6％、プラセボ群で93.5％でした。Grade3以上の有害事象の発生頻度はペムブロリズマブ群で32.4％、プラセボ群で17.7％でした。ペムブロリズマブ群における治療関連死亡は報告されませんでした。ペムブロリズマブは、術後再発リスクの高いccRCCの患者において、プラセボと比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるDFS延長効果を示しました。OSに関しては追加のフォローアップが計画されています。今回、KEYNOTE-564試験は、RCCの術後補助療法として免疫チェックポイント阻害薬を用いた第III相試験としては初めて主要エンドポイントを満たしました。今後、本セッティングにおける新たな標準治療として期待が持てる結果といえるでしょう。長期フォローアップでOSの延長効果も示すことができるかが重要なポイントであると考えます。また、長期フォローの結果、プラセボ群の無再発生存率がどれくらいでプラトーに達するのか（プラセボ群での無再発生存率が高いということは不必要なアジュバント治療を受ける患者が多いことを示しており、対象患者のさらなる最適化が望ましいということになります）という点にも注目したいと思います。このほか腎がん領域では、上記のほかにKEYNOTE-426試験（NCT02853331）の長期（42ヵ月）フォローアップデータ（Abstract #4500）が公表されました。筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）における選択的膀胱温存療法：3つのP II試験の結果（Abstracts #4503/#4504/#4505）MIBCの標準治療はネオアジュバント化学療法に続く根治的膀胱全摘ですが、以前から膀胱を温存しながら根治を目指す治療が一部患者で可能であることは知られています。しかし、膀胱温存可能な患者の治療前からの予測が難しいこと、臨床的CRの基準が曖昧であること、そして救済膀胱全摘の意義が不明であることなどから、適応の是非が未確定な状態が続いています。今回は3つの第II相試験の結果がOral sessionで報告されています。1つ目はHCRN GU 16-257試験（NCT03558087, Abstract #4503）で、本試験ではシスプラチン適格なcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がん患者をエントリーし、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）にニボルマブを上乗せしたレジメンを4コース施行後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除によって再評価を行っています。いずれの検査でもがんなしと判断された場合（Ta腫瘍の残存は許容）には、cCRと判断しニボルマブを2週間隔で8回投与した後に経過観察となります。主要評価項目はcCRの達成率に加え、cCRによる2年無転移性生存（MFS）の予測能となっています。また、副次的評価項目としてcCRによるMFS予測において初回TUR-BT組織を用いて解析した遺伝子変異プロファイル（TMB、ERCC2変異、FANCC変異、RB1変異、ATM変異）の有用性も評価されました。今回はcCR達成率と1年の中間解析の結果が報告されました。76例（男性79％、年齢の中央値69歳、cT2：56％、cT3：32％、cT4：12％）がエントリーされ、うち64例（84％）が4サイクルのGC＋ニボルマブ治療後の再評価を受けました。64例中31例（48％、95％CI：36～61％）がcCRと判定されました。TMB≧10 mutations/Mb（p＝0.02）、ERCC2変異（p＝0.02）がCRと関連していました。今後より長期の観察に基づくアウトカムに期待を持たせる結果と考えられます。2つ目は放射線治療も組み合わせた、いわゆるTrimodality therapyの第II相試験（NCT02621151, Abstract #4504）で、これもcT2-T4aN0M0のMIBC患者が対象ですが、こちらは膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。シスプラチン適/不適は不問でeGFR＞30mL/minが条件となっています。治療プロトコールは、ペムブロリズマブの初回投与の2～3週間後にTURによる可及的切除を行い、さらに膀胱に寡分割照射によるEBRT（52Gy/20回、IMRTを推奨）と同時に週2回（×4週間）のゲムシタビン（27mg/m2）と3週ごとのペムブロリズマブを3回投与するというものです。EBRTの12週後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除による効果判定を実施します。その後も画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、膀胱鏡によるフォローアップを行いました。最初の6例が安全性評価の対象となり、さらに48例が治療効果評価の対象となりました。主要評価項目は2年の膀胱温存無病生存（BIDFS）でした。本研究でも腫瘍検体およびPBMCを用いた解析が行われています。予定されていた54例がエントリーされ、ステージの内訳はcT2が74％、cT3が22％、cT4が4％でした。安全性評価の対象となった最初の6例全例が治療プロトコールを完遂しました。治療効果評価の対象となった48例のうち1例（2％）がEBRTとゲムシタビンを、2例（4％）がゲムシタビンを、4例（8％）がペムロリズマブを主に副作用を理由に中断しました。48例の観察期間の中央値（範囲）は11.7ヵ月（0.6～32.2ヵ月）で、12例（25％）が何らかの様式で再発を来しました（NMIBC 6例、MIBC 0例、所属リンパ節2例、遠隔転移4例）。Grade3以上の有害事象は35％の症例で観察され、ペムブロリズマブに限るとGrade3以上の有害事象発生率は6％でした。ここまでのところ、有害事象は既報と同等で、2年フォローアップの最終解析と、バイオマーカー探索の結果が報告される予定になっています。3つ目はIMMUNOPRESERVE-SOGUG trial試験（NCT03702179, Abstract #4505）で、本試験でもcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がんを有し、膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。治療プロトコールは、まずTUR-BTを先行し、それに続くデュルバルマブ（1,500mg/body）+トレメリムマブ（75mg/body）を4週間ごとに3回投与しました。治療開始2週間後には、小骨盤に46Gy、膀胱に64～66Gyの線量で正常分割EBRTを開始しています。腫瘍残存あるいは再発例に対しては救済膀胱全摘を推奨しています。主要評価項目は経尿道的生検による筋層浸潤がんの消失によって定義されるCR達成率でした。最初の12例で6例以上がCRを達成した場合にさらに20例を追加する2段階デザインが採用されました。32例がエントリーされ、臨床病期の内訳はT2が28例（88％）、T3が3例（9％）、T4が1例（3％）でした。全例が少なくとも2コースのデュルバルマブ+トレメリムマブ治療を受け、膀胱への照射線量の中央値（範囲）は64Gy（60～65）でした。経尿道的生検によるCR達成率は81％でした。観察期間の中央値（範囲）は6.1ヵ月（2.5～20.1）で、BIDFS、DFS、OSはそれぞれ76％（95％CI：61～95％）、80％（95％CI：66～98％）、93％（95％CI：85～100％）でした。Grade3以上の有害事象は31％の症例で観察されています。前二者に比べてT2症例の割合が比較的高いものの、本レジメンも良好な成績を残しているといえるでしょう。今回の報告のほかにもさまざまなレジメンが膀胱温存療法として試されており、今後どのような治療レジメンが標準治療として残ってくるのか不透明な状態ですが、バイオマーカー探索などにより、対象症例とレジメンの最適化が進めば、MIBC患者にとって福音となることが期待されます。このほか尿路上皮がん領域ではKEYNOTE-052試験（NCT02335424, Abstract #4508）およびKEYNOTE-045試験（NCT02256436, Abstract #4532）の5年フォローアップデータが発表されております。おわりに総じて、前立腺がんではPSMA-PET関連の話題が昨年に引き続き大きなインパクトをもって報告されています。腎がんでは術後アジュバント、尿路上皮がんではネオアジュバントあるいは膀胱温存と、免疫チェックポイント阻害薬を絡めた治療が着実にEarly lineに食い込んできています。とくに尿路上皮がんではそのタイミングや併用薬、放射線治療の有無など、治療プロトコールが多様化しており、今のところは混沌としています。ゲノム関連を中心としたバイオマーカーによる個別化に進むか、それを凌駕する効果的な治療法が開発されるか、いずれにしても今後どのように最適化されてくるのか注視したいと思います。

　tirzepatideは、グルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体のデュアルアゴニストである。米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らは、「SURPASS-1試験」において、本薬はプラセボと比較して低血糖リスクを増加させずに血糖コントロールと体重の顕著な改善効果をもたらし、安全性プロファイルもGLP-1受容体作動薬と類似することを示した。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年6月25日号で報告された。3用量を評価する第III相無作為化プラセボ対照試験　本研究は、4ヵ国（インド、日本、メキシコ、米国）の52施設で行われた第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験であり、2019年6月～2020年10月の期間に参加者の登録が行われた（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、食事療法と運動療法だけではコントロール不良な2型糖尿病で、注射薬による治療を受けておらず、スクリーニング時に糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が≧7.0％（53mmol/mol）～≦9.5％（80mmol/mol）で、BMI≧23、過去3ヵ月間の体重が安定している患者であった。　被験者は、tirzepatide 5mg、同10mg、同15mgまたはプラセボを週1回皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。投与期間は40週だった。　主要エンドポイントは、ベースラインから40週までのHbA1c値の平均変化量とした。　478例（平均年齢54.1歳、女性48％、平均罹患期間4.7年、平均HbA1c値7.9％［63mmol/mol］、平均BMI 31.9）が登録され、tirzepatide 5mg群に121例、同10mg群に121例、同15mg群に121例、プラセボ群には115例が割り付けられた。66例（14％）が試験薬の投与を中止し、50例（10％）は試験を中止した。HbA1c値：1.87～2.07％低下、15％以上の体重減少：13～27％　40週の時点で、tirzepatideのすべての用量群はプラセボ群に比べ、HbA1c値、空腹時血糖値、体重のベースラインからの変化量と、HbA1c目標値＜7.0％（＜53mmol/mol）およびHbA1c目標値＜5.7％（＜39mmol/mol）の達成割合が優れた。　平均HbA1c値は、5mg群ではベースラインから1.87％（20mmol/mol）低下し、10mg群で1.89％（21mmol/mol）、15mg群で2.07％（23mmol/mol）低下したのに対し、プラセボ群は0.04％（0.4mmol/mol）増加しており、プラセボ群との治療間の平均差の推定値は、5mg群が－1.91％（－21mmol/mol）、10mg群が－1.93％（－21mmol/mol）、15mg群は－2.11％（－23mmol/mol）であった（いずれもp＜0.0001）。　空腹時血糖値は、5mg群ではベースラインから43.6mg/dL低下し、10mg群で45.9mg/dL、15mg群で49.3mg/dL低下したが、プラセボ群は12.9mg/dL上昇しており、プラセボ群との治療間の平均差の推定値は、5mg群が－56.5mg/dL（－3mmol/L）、10mg群が－58.8mg/dL（－3mmol/L）、15mg群は－62.1mg/dL（－3mmol/L）であった（いずれもp＜0.0001）。　HbA1c目標値＜7.0％（＜53mmol/mol）の達成割合は、3用量のtirzepatide群が87～92％、プラセボ群は19％であり（プラセボ群との比較で、すべての用量がp＜0.0001）、HbA1c目標値≦6.5％（≦48mmol/mol）の達成割合は、それぞれ81～86％および10％であった（すべての用量でp＜0.0001）。また、HbA1c目標値＜5.7％（＜39mmol/mol）の達成割合は、3用量のtirzepatide群が31～52％、プラセボ群は1％だった（すべての用量でp＜0.0001）。　tirzepatide群では、体重がベースラインから用量依存性に7.0～9.5kg減少したのに対し、プラセボ群では0.7kg減少した（すべての用量でp＜0.0001）。15％以上の体重減少は、tirzepatide群では13～27％で達成されたが、プラセボ群は0％だった。　tirzepatide群で頻度の高い有害事象として、軽度～中等度の一過性の消化器イベント（悪心［tirzepatide群12～18％ vs.プラセボ群6％］、下痢［12～14％ vs.8％］、嘔吐［2～6％ vs.2％］）が認められた。臨床的に重大な低血糖（＜54mg/dL［＜3mmol/L］）および重症低血糖は、tirzepatide群では報告されなかった。プラセボ群で1例が心筋梗塞で死亡した。　著者は、「本薬は、ほぼ正常値範囲に達する強力な血糖降下作用と、これまでに報告がないほど確固とした減量効果を示した」とまとめ、「2型糖尿病の単剤療法の選択肢となる可能性がある」と指摘している。

　世界的な15歳以上の喫煙率は、1990年以降、男女とも大幅に減少したが、国によって減少の程度やタバコ対策への取り組みにかなりの違いがあり、喫煙者の総数は人口の増加に伴って1990年以降大きく上昇したことが、米国・ワシントン大学のEmmanuela Gakidou氏らGBD 2019 Tobacco Collaboratorsの調査で明らかとなった。研究の詳細は、Lancet誌2021年6月19日号で報告された。1990～2019年の204の国・地域における喫煙率と疾病負担を評価　研究グループは、世界の疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study［GBD］）の一環として、1990～2019年の期間に204の国と地域で、年齢別、性別の喫煙率と喫煙に起因する疾病負担について検討を行った（Bloomberg PhilanthropiesとBill & Melinda Gates財団の助成を受けた）。　本研究では、3,625件の全国的な調査から得られた喫煙関連指標がモデル化された。また、因果関係のある36の健康アウトカムについて系統的レビューとベイズ流メタ解析が行われ、現喫煙者と元喫煙者の非線形用量反応リスク曲線の推定が実施された。　さらに、この研究では、直接的な推定法を用いて寄与負担を評価することで、喫煙の健康への影響について、以前のGBDよりも包括的な推定値が得られた。2019年の男性の死因の約2割が喫煙　2019年の世界の喫煙者数は11億4,000万人（95％不確実性区間[UI]：11億3,000万～11億6,000万）で、15歳以上の年齢標準化喫煙率は男性が32.7％（32.3～33.0）、女性は6.62％（6.43～6.83）であった。また、同年の紙巻きタバコ換算のタバコ類の消費量は7兆4,100億本だった。　15歳以上の喫煙率は、1990年以降、男性で27.5％（95％UI：26.5～28.5）、女性で37.7％（35.4～39.9）減少したが、喫煙者数は人口の増加によって1990年の9億9,000万人から顕著に増加した。　2019年の世界における喫煙による死亡数は769万人（95％UI：716万～820万）で、障害調整生命年（DALY）は2億年であり、男性の死亡の最も重大なリスク因子（20.2％、19.3～21.1）であった。769万人の喫煙に起因する死亡者のうち、668万人（86.9％）が現喫煙者だった。　なお、2019年の日本における15歳以上の喫煙率は、男性が33.4％（95％UI：31.4～35.5）、女性は10.2％（8.71～11.9）と、いずれも世界平均を上回っていた。また、1990～2019年の喫煙率の減少幅は、男性では41.7％（38.0～45.3）と世界平均よりも大きかったが、女性では23.6％（9.65～35.2）と世界平均に比べ小さかった。　著者は、「介入がなければ、喫煙に起因する死亡数769万人とDALY 2億年は、今後、数十年にわたって増加するだろう。すべての地域、すべての発展段階の国で、喫煙率の低減において実質的な進展が認められたものの、タバコ規制の推進には大きな隔たりがみられた」とまとめ、「喫煙率の減少を加速させ、国民の健康に多大な恩恵をもたらすために、各国は、エビデンスに基づく強力な施策を承認する明確で緊急性の高い機会を手にしている」と指摘している。

　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんに、新規CDK4/6阻害薬dalpiciclibとフルベストラントの併用が、フルベストラント単独に比べ無増悪生存期間を大幅に改善し、安全性プロファイルも管理可能であったことが、第III相DAWNA-1試験の中間解析で示された。中国・National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのBinghe Xu氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。dalpiciclib＋フルベストラントはHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢　dalpiciclibは新たなCDK4/6阻害薬で、単剤で、複数の治療歴のあるHR+/HER2-進行乳がんに対し単剤で忍容性および予備的な抗腫瘍活性を示すことが報告されている。DAWNA-1試験は、内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象に、dalpiciclibとフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した無作為化二重盲検第III相試験である。今回は、PFSイベント（病勢進行/死亡）が162件（予測の71.4％）発生した時点（2020年11月15日）で、事前に計画されていた中間解析の結果を報告した（追跡期間中央値10.5ヵ月）。・対象：内分泌療法で再発/進行した、局所進行もしくは転移を有するHR+/HER2-乳がん患者（進行がんに対する1ラインの化学療法は許容） 361例、試験群と対照群に2：1の割合で無作為に割り付け・試験群：dalpiciclib（150mg1日1回、1～21日目に経口投与、4週間ごと）＋フルベストラント（500mg、1サイクル目は1、15日目、その後は1日目に筋注、4週間ごと）241例・対照群：プラセボ＋フルベストラント 120例・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師の評価によるPFS（有意性の閾値は片側p＝0.0080とした）［副次評価項目］独立評価委員会（IRC）評価によるPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、クリニカルベネフィット率、奏効期間、次の化学療法までの期間、安全性　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象にdalpiciclibとフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した主な結果は以下のとおり。・治験責任医師の評価によるPFSは、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値15.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.1～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.2ヵ月（95％CI：5.6～9.2）より有意に延長した（ハザード比[HR]：0.42、95％CI：0.31～0.58、p＜0.0001）。・IRCの評価によるPFSも、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値13.6ヵ月（95%CI：11.3～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.7ヵ月（95％CI：5.6～10.9）より有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.32～0.64、p＜0.0001）。・ORRは、dalpiciclib＋フルベストラント群が27.0%（95%CI：21.5～33.0)、プラセボ＋フルベストラント群で20.0%（95%CI：13.3～28.3）であった（p＝0.0727）。・次の化学療法までの期間のHRは0.47（95％CI：0.32～0.69、p＜0.0001）で、dalpiciclibによるベネフィットはdalpiciclibによる治療の終了後もみられた。・曝露期間中央値は、dalpiciclib＋フルベストラン群ではdalpiciclib 9.4ヵ月（四分位範囲：4.3～11.4）、フルベストラント9.9ヵ月（同：4.7～11.9）、プラセボ＋フルベストラント群ではフルベストラント6.1ヵ月（同：3.7～11.0）だった。・重篤な有害事象の発現率は、dalpiciclib＋フルベストラント群、プラセボ＋フルベストラント群の順に5.8％、6.7％、有害事象による治療中止率は2.5％、3.3％だった。発現率3%以上のGrade3/4の有害事象は、好中球減少症（84.2%、0%）と白血球減少症（62.1%、0%）だった。　Xu氏は、「本試験の結果は、内分泌療法で再発または進行したHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢として、dalpiciclib＋フルベストラントを支持している」と結論した。

　急性非代償性心不全で入院した高齢の多様な患者集団において、通常治療に加え、4つの身体機能領域を含む、早期の段階的で個別化された漸進的リハビリテーションを併用すると、通常治療単独と比較して、身体機能の改善効果が促進されるが、再入院や死亡の抑制効果には差はないことが、米国・Wake Forest School of MedicineのDalane W. Kitzman氏らが実施した「REHAB-HF試験」で示された。NEJM誌オンライン版2021年5月16日号掲載の報告。介入による身体能力の改善効果を評価する無作為化試験　研究グループは、4つの身体機能領域を含む個別化された漸進的リハビリテーションによる早期介入は、身体機能を改善し、6ヵ月後の全原因による入院率を低下させるとの仮説を立て、これを検証する目的で単盲検無作為化対照比較試験を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　対象は、年齢60歳以上、急性非代償性心不全（駆出率の値は問わない）で入院し、登録時に補助具の有無にかかわらず4m以上の歩行が可能で、入院前は機能的に自立しており、自宅退院が期待される患者であった。　被験者は、通常治療に加えリハビリテーションによる介入を受ける群または通常治療のみを受ける群（対照群）に無作為に割り付けられた。介入は、可能な場合は入院中に開始し、退院後はできるだけ早期に外来施設の段階へと移行した。1回60分の訓練が週3回、12週間（合計36回）行われた。　介入は、急性非代償性心不全でフレイルがみられる高齢患者向けに開発された、段階的で個別化された漸進的リハビリテーションプログラムで、4つの身体機能領域（筋力、バランス能力、移動能力、持久力）に重点が置かれた。訓練の強度や種類は、患者の能力に基づき個別に設定された。本試験の重要な目標は、持久力（歩行時間）の向上であったが、これを安全に行うには、筋力、バランス能力、移動能力の障害に対処する必要があるとの方針に基づいて実施された。　主要アウトカムは、3ヵ月の時点での簡易身体能力試験（SPPB、0～12点、点数が低いほど身体機能障害が重度）のスコアとした。副次アウトカムは6ヵ月後の全原因による再入院であった。97％がフレイル＋プレフレイル、併存疾患数は5つ　2014年9月～2019年9月の期間に349例（平均年齢72.7歳、女性52％）が登録され、介入群に175例、対照群に174例が割り付けられた。ベースラインにおいて両群の患者は身体機能が著しく低下しており、97％がフレイルまたはその前段階（プレフレイル）であり、各群の平均併存疾患数は5つであった。　介入群では、介入の終了前に12例が死亡した。介入群における介入継続率は82％で、介入訓練の平均（±SE）完遂回数は24.3±1.0回、介入訓練への参加率は67±3％だった。　3ヵ月の時点におけるベースラインのSPPBスコアと他の背景因子で補正後SPPBスコアの最小二乗平均値は、介入群は8.3±0.2であり、対照群の6.9±0.2に比べ身体能力が有意に改善された（平均群間差：1.5、95％信頼区間[CI]：0.9～2.0、p＜0.001）。　6ヵ月時の全原因による再入院率は、介入群が1.18、対照群は1.28であり、両群間に明確な差は認められなかった（率比[RR]：0.93、95％CI：0.66～1.19）。また、死亡は介入群で21例（心血管系の原因15例）、対照群で16例（同8例）みられ、全死因死亡率はそれぞれ0.13および0.10であり、両群間に差はなかった（RR：1.17、95％CI：0.61～2.27）。　著者は、「6分間歩行距離やフレイルの状態、QOL、抑うつについても、介入による臨床的な利益が示唆された。全原因による再入院や心不全による再入院、死亡の発生は、両群とも高率であった」としている。

　モデルナ社の新型コロナウイルスワクチン（mRNA-1273）が日本でも特例承認され、大規模接種会場を中心に接種が始まる。商品名はCOVID-19ワクチンモデルナ筋注。既存株に対するワクチン有効率は約94％*でファイザー社ワクチン（BNT162b2mRNA、有効率：95％）とほぼ同等だが、副反応疑い症状の発症率についてはどうだろうかー。　今回、米国疾病予防管理センター（CDC）のCOVID-19レスポンスチームに所属するJohanna Chapin-Bardales氏らは、「BNT162b2mRNA」と「mRNA-1273」の接種者からの局所的・全身性の症状に関する報告の詳細を明らかにした。　その結果、両ワクチンともに接種部位の痛み、倦怠感、頭痛が多かった。また、いずれも副反応報告は2回目接種後のほうが多く、とくにmRNA-1273ワクチン接種者はBNT162b2mRNAと比べ、悪寒（40.0％ vs.22.7％）、発熱（37.6％ vs.21.5％）、筋肉痛（51.4％ vs.36.8％）、頭痛（53.2％ vs.40.4％）、倦怠感（60.0％ vs.47.8％）、接種部位の疼痛（78.3％ vs.66.5％）、関節痛（31.5％ vs.19.9％）を多く報告していた。JAMA誌2021年4月5日号オンライン版に掲載の報告。　この報告は、2020年12月14日～2021年2月28日の期間、v-safe**登録者が各ワクチン接種後0～7日目にv-safeへ自己申告した局所的および全身性の症状を収集したもの。2021年2月21日までに4,600万人以上が新型コロナウイルス感染症に対するmRNAワクチンを1回以上接種し、計364万3,918例がv-safeに登録されていた。登録者は1回目のワクチン接種後7日以内に1回以上の毎日の健康調査を完了し、そのうち192万872例は2回目のワクチン接種も受け、接種後7日以内に1回以上の健康調査を完了した。　主な結果は以下のとおり。・BNT162b2mRNAワクチンは1回目に165万9,724例、2回目に97万1,375例が接種し、mRNA-1273ワクチンは1回目に198万4,194例、2回目に94万9,497例が接種した。・v-safe登録者のほとんどは、ワクチン接種後0〜7日目に局所的な症状（接種1回目：70.0％、接種2回目：75.2％）または全身性の症状（同：50.0％、同：69.4％）を報告した。・両ワクチンの報告を合算した場合、1回目の接種後に最も報告されたのは、接種部位の疼痛（67.8％）、倦怠感（30.9％）、頭痛（25.9％）、および筋肉痛（19.4％）だった。・両ワクチンともに、2回目接種後に増えた報告は、倦怠感、頭痛、筋肉痛、悪寒、発熱、関節痛だった。・mRNA-1273ワクチン接種者はBNT162b2mRNAワクチンと比較して、反応原性の割合が高いと報告され、2回目接種でその差は顕著に現れた［悪寒（40.0％ vs.22.7％）、発熱（37.6％ vs.21.5％）、筋肉痛（51.4％ vs.36.8％）、頭痛（53.2％ vs.40.4％）、倦怠感（60.0％ vs.47.8％）接種部位の疼痛（78.3％ vs.66.5％）、関節痛（31.5％ vs.19.9％）］。・65歳以上の登録者は局所反応、全身性の反応いずれにおいてもあまり報告していなかった。・v-safe登録者による症状発現の報告割合は、ワクチン接種後1日目で最も高く、7日目までに著しく減少した。　研究者らは「いずれのワクチンにも局所反応および全身性の反応が予想され、大半は一過性のものだが、それらの経験が被接種者の認識に最も直接的な影響を与える可能性がある。そのため、臨床医はワクチン被接種者に具体的な副反応症状を伝えるとともに、副反応症状がとくに2回目接種当日～翌日に出現しやすいこと、また、症状は短期間で解消することを助言する必要がある」とも結論づけている。* 感染歴がない被験者では94.1%、感染歴を問わない被験者では93.6%1)** v-safeとは、 CDCが新型コロナワクチン接種プログラムのために特別に確立した安全監視システム。ワクチン接種後の個々の健康状態を把握するため、テキストメッセージとWebで調査するためのスマートフォンベースのツール。ワクチン接種後の最初の週に、登録者は局所注射部位と全身反応に関する調査を毎日行う。登録者は、欠勤の有無、日常生活の可否、症状が出現した場合に医療者からケアを受けたかなどを尋ねられる。患者説明用スライドはこちら『ファイザー社とモデルナ社のワクチン副反応比較』

なんとも不気味で良いのか悪いのか現時点ではわかりませんが、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ゲノム配列は場合によるとレトロトランスポゾンの働きでヒト感染細胞のゲノムに紛れ込めるようです1）。ヒトゲノムに存在する可動領域・レトロトランスポゾンはほとんどの細胞で発現が抑制されています。しかし、SARS-CoV-2を含むコロナウイルスに感染した細胞ではレトロトランスポゾンの発現が亢進します2）。RNAウイルスの幾つかはそのレトロトランスポゾンに繋がり、連れ立って感染細胞のゲノムに収まりうることが10年以上前から示唆されています3,4）。そして最近の研究によるとSARS-CoV-2のゲノム（RNA鎖）の断片もレトロトランスポゾンと連結可能です2）。SARS-CoV-2のゲノム断片は数あるレトロトランスポゾンの1つ・LINE1ととくに融合体（キメラ）を形成しやすく2）、LINE1を過剰発現したヒト細胞にSARS-CoV-2を感染させたところSARS-CoV-2のゲノム配列が感染細胞のゲノムから検出されました5）。すなわちSARS-CoV-2のRNAゲノムの一部はLINE1が過剰発現しているとDNAに置き換わってヒトゲノムに紛れ込めるようです。これらの結果は培養細胞での実験に基づくものです。今後の課題として感染患者の細胞ではどうなのかを検討する必要があります。そのような研究で感染者のゲノムからSARS-CoV-2のゲノム配列が確かに検出されたら次はその意義が調べられるでしょう。たとえばヒトゲノムに紛れ込んだSARS-CoV-2ゲノムの欠片は感染患者に認められている自己免疫病態・ギラン・バレー症候群6）などの長引く後遺症の引き金になっているのかもしれません5）。一方、悪いことばかりではなさそうで、ヒトゲノムに納まったウイルスDNAは感染防御を引き出してくれる可能性があります。20年以上前のNatureに掲載された報告ではリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）のRNAがDNAに置き換わってマウス体内に長く存在し続けることが示されており、著者はそういうウイルス起源DNAがワクチンのような働きをするのではないかと推測しています7）。もしヒトゲノムに統合されたSARS-CoV-2の配列が発現して抗原の役割を担うなら免疫が絶えず刺激され続けて感染防御の砦を築けるかもしれません5）。しかしそれは諸刃の剣で、上述したような自己免疫疾患などの事態の火種になる恐れもあります。参考1）Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA / Science.2）Yin Y,et al.Front Cell Infect Microbiol.2021 Feb 25;11:609160.［Epub ahead of print］3）Horie M,et al. Nature. 2010 Jan 7;463:84-7.4）Geuking MB, et al.Science.2009 Jan 16;323:393-6.5）Zhang L, et al.Proc Natl Acad Sci USA.2021 May 25;118:e2105968118.［Epub ahead of print］6）Dalakas MC,et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jun 9;7:e781.［Epub ahead of print］7）Klenerman P, et al. Nature. 1997 Nov 20;390:298-301.

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染既往者は、非既往者に比べ感染リスクは約84％減少し、その効果持続期間の中央値は7ヵ月であることが、英国・Public Health England ColindaleのVictoria Jane Hall氏らによる、英国内の病院に勤務する医療従事者やスタッフなど約2万6,000例を対象とした大規模前向きコホート試験の結果で示された。なお期間については、セロコンバージョンを含んでおらず最短である可能性があるという。COVID-19からの回復者に再感染の保護効果があるのかについて理解を深めることは喫緊の課題とされている。著者らは、SARS-CoV-2への獲得抗体が症候性および無症候性の再感染リスク減少と関連するのかどうかを検討した。結果を踏まえて著者は、「SARS-CoV-2への感染既往は、大半の人にとって将来的な感染に有益な免疫をもたらすことを示すものであった」と述べている。Lancet誌2021年4月17日号掲載の報告。PCR検査陽性群の再感染と、陰性群の初回感染の発生率を比較　研究グループは2020年6月18日～12月31日にかけて、英国内すべての公的病院を通じて、医療従事者、支援スタッフ、事務職員を対象にコホート試験を開始した。被験者は、SARS-CoV-2のPCR検査と抗体検査を2～4週ごとに、症状や感染曝露に関する質問票への回答を2週間ごとに行った。試験参加時点で、被験者を抗体陽性群（抗体陽性またはPCR/抗体検査の陽性歴あり）と抗体陰性群（抗体陰性またはPCR/抗体検査の陽性歴なし）に分類した。なお、登録後のPCR検査を受けなかった場合や、2020年12月31日以降の登録、PCRおよび抗体データが不十分の場合は除外した。　主要アウトカムは、陽性群の再感染、または陰性群の初回感染で、PCR検査で確認した。再感染については臨床的レビューも行い、ケースの定義（確定、ほぼ確定、可能性）およびエビデンスの階層に準じて症状で分類した。陰性群の初回感染については、初回PCR検査陽性と定義し、セロコンバージョンは、PCR検査陽性に関連しない場合は除外した。　ポアソン分布を用いた比例ハザード異質性モデルにより、罹患率比（IRR）を求め、2群で比較した。10万人日当たり罹患密度、陽性群7.6、陰性群57.3　登録された被験者数は3万625例で、そのうち51例が試験を中断、4,913例が除外され、抗体検査およびPCR検査データの突き合わせができた2万5,661例を対象に解析が行われた。全ソースからのデータ抽出は2021年2月5日に行われ、同年1月11日時点のデータが解析に含まれた。　陽性群は8,278例で、延べ204万7,113人日の追跡期間中、再感染は155件検出された。陰性群は1万7,383例で、延べ297万1,436人日の追跡期間中、初回感染は1,704件検出された。　2020年6月～2021年1月の罹患密度（incidence density）は、陽性群の再感染が7.6/10万人日に対し、陰性群の初回感染は57.3/10万人日だった。初回感染と比較した全再感染の補正後IRRは、0.159（95％信頼区間：0.13～0.19）だった。また、陽性群の初回感染から再感染までの期間中央値は、200日超だった。

コーヒーは血中脂質を増やす～飲むならカフェストールが抜ける濾過コーヒーが賢明重要な慢性疾患や怪我の要因を見つけることを主な目的1）とする観察試験UK Biobankの被験者36万2,571人の解析でコーヒーと血中コレステロール濃度上昇の関連が改めて示されました2,3）。コーヒーをより飲んでいる人ほど総コレステロール、それに悪名高いLDLコレステロール（LDL-C）やアポリポタンパク質B（apoB）の血中濃度がより高いという結果が得られており、コーヒーの飲みすぎを長く続けると脂質に障ってやがては心血管疾患を生じやすくする恐れがあると示唆されました。コーヒーを飲むこととコレステロール上昇の関連はノルウェーの街トロムソの住人を調べたおよそ40年前の試験（Tromso Heart Study）ですでに示されています。被験者はコーヒーといえば挽いたコーヒー豆を水で煮てその上澄みを濾過せずに飲むのを主とし、UK Biobankの試験と同様にコーヒーをより多く飲んでいる人ほど血清の総コレステロールやトリグリセリド値がより高めでした4）。それから7年後の1990年には冒頭のUK Biobank試験の著者の懸念を裏付ける中年男女およそ4万人の追跡調査結果がBMJ誌に掲載されています。Tromso Heart Studyと同様にノルウェーでの試験であり、非濾過コーヒーがしばしば飲まれていた同国でのコーヒー摂取と冠動脈心疾患による死亡の関連が示されました5）。非濾過コーヒーにはコレステロールを上げるコーヒー豆成分カフェストール（cafestol）が多く含まれます。たとえば豆の粗挽きを10分以上煮出すか熱湯で煎じた上澄みの非濾過コーヒーには紙フィルター濾過コーヒーに比べて30倍多く含まれます6）。コーヒー豆のカフェストールが血清コレステロールを上げることを発見した1994年の研究報告の引用文献によると、ノルウェーの隣国フィンランドでは非濾過から濾過コーヒーへの嗜好の変化が血清コレステロール低下に一役買い、7%の心血管疾患減少をもたらしました7,8）。上述のNEJM報告の筆頭著者Dag Thelle氏が率いたごく最近の試験9）でもどうやら非濾過コーヒーの飲み過ぎは心臓に悪そうなことが示唆されています。Thelle氏等のその新たな試験ではノルウェーの20～79歳の約51万人のデータを使ってコーヒーと心血管疾患や死亡率等との関連への抽出方法の影響が調べられました。その結果、コーヒー全般と死亡や心血管疾患を生じやすくなることの関連は認められませんでしたが、コーヒーを飲む人のうち1日に濾過コーヒーを1～4杯飲む人は死亡率が最も低く、非濾過コーヒーを1日に9杯以上飲む人は逆に死亡率が最も高くなっていました。ペーパーフィルター濾過コーヒーでもコレステロールが上昇しうることが示されている10）ので過信は禁物ですが、血中脂質にできるだけ障らないようにするにはコレステロール上昇成分カフェストールが抜ける濾過コーヒーを適度に飲むのが賢明なようです2）。イスラエルでPfizerワクチン1回目接種後15～28日間のCOVID-19発症が85%減ったPfizer（ファイザー）/BioNTech（ビオンテック）の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防ワクチンBNT162b2の接種が進むイスラエルの医療従事者およそ9,000人（9,109人）を調べたところ、その1回目接種後15～28日のCOVID-19発症は非接種に比べて85%少なくて済みました11,12）。接種から1～14日のCOVID-19発症も47%少なく、非接種のおよそ半分で済みました。PCR検査でのSARS-CoV-2検出率も非接種群に比べて低下しました。1回目接種から1～14日には30%、15～28日には75%低下しています。1回目接種からすぐにCOVID-19が減った今回の結果を受けて著者はワクチンや人手不足の国では2回目接種を遅らせてもよさそうだと示唆しています11）。参考1）Batty GD,et al. BMJ. 2020 Feb 12;368:m131. 2）Deja brew? Another shot for lovers of coffee / EurekAlert3）Zhou A, et al. Clin Nutr. 2021 Jan 11:S0261-5614,00014-5. [Epub ahead of print]4）Thelle DS, et al. N Engl J Med. 1983 Jun 16;308(24):1454-7.5）Tverdal A, et al. BMJ. 1990 Mar 3;300:566-9.6）Urgert R, et al. J R Soc Med. 1996 Nov;89:618-23.7）Weusten-Van der Wouw MP, et al.J. Lipid Res. 1994. 35: 721-733.8）Salonen JT, et al.Prev Med. 1987 Sep;16:647-58.9）Tverdal A, et al. Eur J Prev Cardiol. 2020 Dec;27:1986-1993. 10）Correa TA, et al. Nutrition. 2013 Jul-Aug;29:977-81.11）Amit S,Lancet. February 18, 2021. [Epub ahead of print]12）Study finds first COVID vaccine dose lowers disease risk 30% to 85% / University of Minnesota

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の影響を強く受けた北イタリアではマンモグラフィ検診が2ヵ月間中止となった。イタリア・Azienda Ospedaliero-Universitaria di ModenaのAngela Toss氏らが、検診中断後の乳がん診断時および初期治療時の病期を調査したところ、検診中断後にリンパ節転移陽性およびStage IIIの乳がんが増加していた。ESMO Open誌オンライン版2021年2月11日号に掲載。　本研究は単施設での後ろ向き研究で、2ヵ月間のマンモグラフィ検診中断後の2020年5～7月に乳がんと診断された177例（女性174例、男性3例）の臨床病理学的特徴について、定期的に検診を実施していた2019年の同時期に乳がんと診断された223例（女性221例、男性2例）と比較した。　主な結果は以下のとおり。・2ヵ月間の検診中断により、非浸潤がんでの診断は有意に減少し（2019年17.2%→2020年6.87%、p＝0.0021）、リンパ節転移陽性（2019年12.5%→2020年23.7%、p＝0.0034）およびStage III（2019年2.2%→2020年12.5%、p＝0.0001）での診断は有意に増加した。・増殖能が高い患者群（MIB-1≧20%）では、リンパ節転移陽性は18.5％増加し（p＝0.0352）、Stage IIIは11.4％増加した（p＝0.045）。・増殖能が低い患者群（MIB-1＜20%）では、リンパ節転移陽性は変わらなかった（p＝1）が、Stage IIIは9.3％増加した（p＝0.0064）。

　小児多系統炎症性症候群（MIS-C）の初期治療は、免疫グロブリン静注療法（IVIG）とメチルプレドニゾロンの併用療法がIVIG単独と比較し有効であることが、フランス国内のサーベイランスシステムのデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果で明らかとなった。同国・パリ大学のNaim Ouldali氏らが報告した。MIS-Cは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に関連する最も重症の小児疾患で、死に至る可能性もあるが、最適な治療戦略はわかっていない。JAMA誌オンライン版2021年2月1日号掲載の報告。フランス全例調査、IVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法vs.IVIG単独の有効性を比較　2020年4月に欧州と米国で小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と関連すると思われるMIS-Cが報告されて以降、フランスではMIS-Cが疑われる症例はすべて同国の公衆衛生局に報告された。　研究グループは、このサーベイランスシステムのデータを用い、MIS-Cの初期治療としてのIVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法とIVIG単独の有効性について、傾向スコアマッチング法により後ろ向きに解析した。研究期間は2020年4月1日～2021年1月6日。　主要評価項目は、初期治療開始2日後の発熱持続、または7日以内の発熱再発で、これらを治療失敗と定義した。副次評価項目は、2次治療、血行動態補助、初期治療後の急性左心室機能不全および小児集中治療室在室期間であった。併用療法群で治療失敗リスクが有意に低い　MIS-Cが疑われる小児患者は181例で、このうち111例が世界保健機関（WHO）の定義を満たした（女児58例［52％］、年齢中央値8.6歳［四分位範囲：4.7～12.1］）。111例中5例は、併用療法およびIVIG単独療法のいずれも受けていなかった。　治療失敗は、併用療法群34例中3例（9％）、IVIG単独群72例中37例（51％）に認められた。併用療法群はIVIG単独群と比較して、治療失敗のリスク低下と関連していた（絶対リスク差：－0.28［95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.08］、オッズ比[OR]：0.25［95％CI：0.09～0.70、p＝0.008］）。　併用療法群はIVIG単独群と比較して、2次治療実施のリスクも有意に低下した（絶対リスク差：－0.22［95％CI：－0.40～－0.04］、OR：0.19［95％CI：0.06～0.61、p＝0.004］）。また、血行動態補助（同：－0.17［－0.34～－0.004］、0.21［0.06～0.76］）、初期治療後の急性左心室機能不全（－0.18［－0.35～－0.01］、0.20［0.06～0.66］）、および小児集中治療室在室期間（中央値4日vs.6日、群間日数差：－2.4、95％CI：－4.0～－0.7）についても同様であった。