Merck社がRidgeback Biotherapeutics社と組んで開発した新型コロナウイルス感染症（以下「コロナ」）治療薬モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）を、欧州連合（EU）の医薬品審査の実質的な最終意思決定の場である欧州医薬品評価委員会（CHMP）が承認すべきでないと判断しました1）。クリニカルベネフィットが示されていないとCHMPは判断していますが、Merck社は不服を申し立てて再検討を求める予定です2）。高リスクのコロナ患者の入院/死亡リスクがモルヌピラビルでおよそ半減することを示した2021年10月発表の試験結果3）は世間を沸かせました。その翌月にはPfizer社もコロナ薬ニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）の有望な試験成績を発表します。ニルマトレルビル・リトナビルはコロナ患者の入院/死亡率を89％低下させました4）。モルヌピラビルは今では25を超える国々で認可/承認されており、400万人を超える患者に投与され2）、昨年の売り上げは約57億ドルでした。しかし今年のモルヌピラビルの売り上げは約10億ドルになるとMerck社は予想しています5）。一方、Pfizer社は今年のニルマトレルビル・リトナビルの売り上げは約80億ドルになると見込んでいます6）。米国は取り急ぎの認可の6ヵ月ほど前の2021年6月にモルヌピラビル170万回治療分を12億ドルで購入する約束を交わし7）、今月19日時点までに取得した290万回治療分のうち約120万回分を使っています8）。Pfizer社のニルマトレルビル・リトナビルはというと約1,228万回治療分のうち約821万回分が使われています。昨夏2022年7月に米国FDAは薬剤師がPfizer社のニルマトレルビル・リトナビルを処方できるようにしましたが9）、モルヌピラビルはそうではありません。昨秋2022年10月に発表されたコロナワクチン接種患者を主とする英国での試験結果では、モルヌピラビルの入院や死亡の予防効果が認められませんでした10）。その翌月に英国は公的医療でのモルヌピラビル使用を却下する暫定方針を示しています11）。昨春2022年4月にPfizer社はコロナ患者の同居人にニルマトレルビル・リトナビルを投与しても感染を防げなかったという試験結果を発表しました12）。Merck社のモルヌピラビルも残念ながら同じ結果で、先週発表された国際試験結果でコロナ患者の同居人の感染を減らすことができませんでした13）。参考1）Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP） 20 - 23 February 2023 / EMA2）Merck and Ridgeback Provide Update on EU Marketing Authorization Application for LAGEVRIO? （Molnupiravir） / BUSINESS WIRE3）Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study / BUSINESS WIRE4）Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study / BUSINESS WIRE5）Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2022 Financial Results BUSINESS WIRE6）PFIZER REPORTS RECORD FULL-YEAR 2022 RESULTS AND PROVIDES FULL-YEAR 2023 FINANCIAL GUIDANCE BUSINESS WIRE7）Merck Announces Supply Agreement with U.S. Government for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Candidate for Treatment of Mild to Moderate COVID-19 / BUSINESS WIRE8）COVID-19 Therapeutics Thresholds, Orders, and Replenishment by Jurisdiction9）Coronavirus （COVID-19） Update: FDA Authorizes Pharmacists to Prescribe Paxlovid with Certain Limitations FDA10）Molnupiravir Plus Usual Care Versus Usual Care Alone as Early Treatment for Adults with COVID-19 at Increased Risk of Adverse Outcomes （PANORAMIC）: Preliminary Analysis from the United Kingdom Randomised, Controlled Open-Label, Platform Adaptive Trial. Posted: 17 Oct 202211）NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Draft guidance consultation Therapeutics for people with COVID-1912）Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID? for Post-Exposure Prophylactic Use / Pfizer13）Merck Provides Update on Phase 3 MOVe-AHEAD Trial Evaluating LAGEVRIO? （molnupiravir） for Post-exposure Prophylaxis for Prevention of COVID-19 / BUSINESS WIRE

レポーター紹介今年度のESMOでは、現在の臨床を変えたり、今後の方向性に大きな影響を与えたりする重要な演題が発表されました。その中で、今回、進行乳がんではTROPiCS-02試験のOSの結果、MONARCH-3試験の中間解析でのOSの結果、経口SERDのランダム化比較試験の結果、周術期乳がんではDATA試験の結果を取り上げます。TROPiCS-02試験：sacituzumab govitecanがOSを改善sacituzumab govitecanは、抗Trop-2抗体とSN-38の抗体薬物複合体です。ランダム化比較第III相試験であるASCENT試験1）では、転移・再発ホルモン受容体（HR）陰性HER2陰性乳がん（トリプルネガティブ乳がん：TNBC）に対して2治療以内の化学療法歴がある症例が対象となりました。この結果、sacituzumab govitecanは、医師選択治療と比較して無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の改善を示したため、すでにTNBCに対してFDAから承認されています。今回のTROPiCS-02試験（ClinicalTrials.gov、ID：NCT03901339）は、内分泌療法抵抗性のHR陽性HER2陰性進行乳がん患者において、sacituzumab govitecan（SG群）（n＝272）と医師選択治療（TPC群）（n＝271）を比較したランダム化比較第III相試験です。タキサン、内分泌療法、およびCDK4/6阻害薬、ならびに転移乳がんに対して2～4種類の化学療法レジメンを受けた患者が適格でした。TPC群の治療選択肢は、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン、またはエリブリンでした。2022年のASCO年次集会では、追跡期間中央値10.2でのPFSの最終解析結果が報告されており、SG群は、TPC群よりもPFSの中央値が良好で、それぞれSG群5.5ヵ月に対してTPC群は4.0ヵ月でした（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.53～0.83、p＝0.0003）2）。6ヵ月PFS割合はそれぞれ46％対30％、12ヵ月PFS割合はそれぞれ21％対7％と、いずれもSG群で良好な結果でした。OSについては第1回中間解析で、immatureな状況で、統計学的な有意差は認めませんでした。有害事象は、SG群で好中球減少症が51％、下痢9％といった結果でしたが、治療中断に至る重篤な有害事象はSG群で6％、TPC群で4％と大きな差を認めませんでした。今回、半年と経たず、2回目の中間解析結果として、OSのupdate結果が公表されました。今回のESMOでの発表は、追跡期間の中央値が12.5ヵ月時点で、OSはSG群で有意に良好でした。OSの中央値は、SG群で14.4ヵ月、TPC群で11.2ヵ月でした（HR：0.79、95％CI：0.65～0.96、p＝0.020）。また、12ヵ月のOS割合はそれぞれ61％と47％でした。奏効割合はSG群で21％に対してTPC群は14％（p＝0.035）と、有意にSG群が良好でした。sacituzumab govitecanは、HR陽性HER2陰性進行乳がんに対して、他の抗がん剤と比較してPFSに加えてOSの改善を示した数少ない薬となりました。これにより、HR陽性HER2陰性進行乳がんに対しても標準治療の一つとして位置付けられることになります。現在、日本においてもギリアド・サイエンシズによる企業治験が実施中ですので、日本での承認が待たれます。また、一部はHER2低発現のHR陽性HER2陰性乳がんで、トラスツズマブデルクステカン（Destiny Breast 04試験3））と症例対象が重なっています。今後、両剤の位置付けについても、検討が進められると考えられます。MONARCH3試験：第2回中間解析では統計学的有意差は検証されなかったがアベマシクリブ群で良好な結果サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬であるアベマシクリブは、プラセボ対照ランダム化比較第III相試験であるMONARCH3試験で、主要評価項目である無増悪生存期間の有意な改善をもとに、HR陽性HER2陰性閉経後進行乳がん患者に対する初回内分泌療法として非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI）と組み合わせて承認されています4）。本試験における副次的評価項目であるOSについて、2回目の中間解析結果が公表されました。既にEMAの添付文書に記載されている結果が、明確に発表されたことになります。2回目の中間解析結果は追跡期間の中央値は5.8年時点で解析されました。全体集団（ITT集団）では、アベマシクリブ+NSAIのOS中央値は67.1ヵ月に対して、プラセボ+NSAIは54.5ヵ月でした(ハザード比：0.754、95%CI：0.584～0.974、p=0.0301)。中間解析の事前設定されたp値は下回らず、統計学的な有意差は検証されていません。一方で、内臓転移あり患者のサブグループ(n=263)でも、アベマシクリブ+NSAIのOS中央値が65.1ヵ月であったのに対し、プラセボ+NSAIは48.8ヵ月であり(HR：0.708。95%CI：0.508～0.985、p=0.0392)、予後不良と考えられる内臓転移ありのサブグループでも全体集団のアベマシクリブによるOS改善傾向は維持されていました。まだOSにまで差があるとは言えないものの、最終解析が期待される結果でした。最終OS解析結果は来年発表される予定であり、現時点で臨床でのCDK4/6阻害薬の使い分けは決定的な差がない状況です。ただし、2022年ASCO年次集会で発表され、OSに統計学的有意差を認めなかったPALOMA-2試験の最終OS結果とは、今回の結果は異なっています。サブグループ解析も、内臓転移症例のような予後不良症例においてアベマシクリブの上乗せ効果が際立っており、これまでのPFSやMONARCH2のOS結果の特徴が維持されています。Adjuvantの様々なCDK4/6阻害薬の結果を含め、これまで同等と考えられていたパルボシクリブとアベマシクリブの薬剤の違いについて、より深い考察が求められます。acelERA BC試験とAMEERA-3試験：経口SERD単剤のPhase2試験が複数negative選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）は、フルベストラントが実臨床で用いられますが、筋注製剤であることが一つのハードルとなっています。また、AI治療中に出現し、AI耐性に関わるESR1遺伝子変異に対する耐性克服としても、経口SERDが期待され、その開発が進んでいます。先行しているelacestrantは、オープンラベルランダム化比較第III相試験において、医師選択の内分泌療法よりもelacestrantによるPFS改善が既に検証されています5）。一方で、複数の製薬企業が経口SERDの開発を進めており、今回は2つの経口SERD単剤のオープンラベルランダム化第II相試験の結果が報告されました。acelERA BC試験では、1-2ラインの治療歴を有するエストロゲン受容体陽性HER2陰性の局所進行または転移乳がんにおいて、経口SERDのgiredestrantが、医師選択の内分泌療法単剤（TPC群）と比較されました。この結果、giredestrantはPFSの有意な改善を示すことはできませんでした。追跡期間中央値は7.89ヵ月で、PFS-INV中央値はgiredestrant群5.6ヵ月、TPC群5.4ヵ月でハザード比は0.81（95％信頼区間：0.60～1.10、p＝0.1757）で有意差はありません。6ヵ月PFS率はそれぞれ46.8％、39.6％でgiredestrant群において良好な傾向でした。ESR1遺伝子変異陽性例におけるPFS中央値はgiredestrant群（51例）5.3ヵ月、TPC群（29例）3.5ヵ月で(ハザード比は0.60 95％CI; 0.35-1.03、p＝0.0610）で、全集団よりもgiredestrant群で良好な傾向でしたが、有意差を認めませんでした。AMEERA-3試験では、閉経後女性あるいはLHRHアゴニストの投与を受けている閉経前女性または男性のER陽性HER2陰性進行乳がんで、進行乳がんに対する2ライン以下の内分泌療法、1ライン以下の化学療法あるいは1ライン以下の標的治療による前治療歴を有し、ECOG PS 0-1の患者を対象に、amcenestrantと医師選択内分泌療法の有効性と安全性が比較されました。この結果、PFS中央値はamcenestrant 群3.6ヵ月、医師選択内分泌療法群3.7ヵ月（ハザード比 1.051, 95％CI 0.789-1.4、p＝0.6437）と、有意差を認めませんでした。さらに、ESR1遺伝子変異陽性例におけるPFSはamcenestrant群においてTPC群よりも良好な傾向で、中央値はそれぞれ3.7ヵ月対2.0ヵ月でハザード比は0.9（95％CI; 0.565-1.435、p＝0.6437）でしたが、有意差を認めませんでした。以上をまとめると下記の表のようになります。画像を拡大する経口SERDの開発は、現在よりフロントラインで、初回治療の第III相試験が多数行われていますが、今回の結果で若干の暗雲が立ち込めています。ESR1遺伝子変異症例における経口SERDの有効性は、一貫してありそうと感じられました。ただし、今後も、既存のAIを始めとした内分泌療法やフルベストラントよりも本当に有効なのか、現在行われている第III相比較試験の結果が待たれます。（AMEERA-5試験は既にnegative trialであると発表されています）DATA試験の最終解析結果：一部の症例でExtended ANAの恩恵を受ける可能性DATA試験(ClinicalTrials.gov:NCT00301457)は、オランダで行われたタモキシフェンによる術後内分泌療法2〜3年投与後に再発がなかったHR陽性閉経後乳がん患者における追加AI治療の至適投与期間を調べるべく計画されたオープンラベルランダム化比較第III相試験です。患者は、アナストロゾール3年間の治療またはアナストロゾール6年間の治療のいずれかに無作為に割り付けられました。6年群の827人の患者と3年群の833人の患者が登録されました。この研究の主要評価項目はadapted DFS(aDFS)で、無作為化後3年後以降のDFSとして定義されました。10年aDFS割合はそれぞれ6年治療群69.1%および3年治療群66.0%(HR：0.86、95%CI：0.72～1.01、p＝0.073)と、有意差は認めませんでした。同様に、10年型adapted OS（aOS）割合は、6年治療群で80.9%、3年治療群で79.2%（HR：0.93、95%CI：0.75～1.16、p＝0.53)と、こちらも有意差を認めませんでした。サブグループ分析において、6年治療群が良い傾向を示したサブグループとして、腫瘍がER陽性およびプロゲステロン受容体(PR)陽性の患者 (HR：0.77、95%CI：0.63～0.93、p＝0.018)、リンパ節転移陽性かつER陽性およびPR陽性疾患の患者（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011)、腫瘍径2cm以上の腫瘍、かつリンパ節転移陽性、ならびにER陽性およびPR陽性の疾患を有する患者（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005)といった因子が挙げられました。しかし、これらのサブグループのいずれにおいても、10年間のaOS率に有意な改善は認めませんでした。リンパ節転移陽性かつER陽性およびPR陽性疾患の患者（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011)、腫瘍径2cm以上の腫瘍、かつリンパ節転移陽性、ならびにER陽性およびPR陽性の疾患を有する患者（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005)DATA試験は以前のフォローアップ中央値5年時点の報告ではDFSの有意差が認められなかった6）ところ、今回の最終報告においてもDFSはnegative resultでした。これまで、5年の内分泌療法に対して、AIの5年以降投与（7-8年または10年）の有効性を検討した試験は、AERAS、MA17、NSABP-B33、NSABP-B42、DATA、GIM4、などの大規模ランダム化比較試験が存在します。乳がん学会診療ガイドライン2022年版では、これらの統合解析がなされているように、5年内分泌療法対5年以降にAI投与（extended AI）がなされた場合となると、5年以上の投与によるDFSは改善傾向が認められます。ただし、OSの改善が示されたランダム化比較試験はGIM4のみであり、統合解析でもextended AIは有意ではありませんでした。今回のDATA試験はnegative trialであった一方で、DFSでextended AI群で良好であるというこれまでと一貫した結果であったことから、上記の統合解析も大きな変化がないであろうと想定されます。さらに、extended AIによる骨粗鬆症の悪化や心血管イベントの増加など、有害事象も増えることが分かってきている現状から、ベースラインの再発リスクの見積もり、アロマターゼ阻害薬の忍容性、有害事象の追加といった要素をもとに、総合的にextended AIは検討されるべきと考えられます。一方で、近年は5年以上のアロマターゼ阻害薬投与の有効性を推定する指標が検討されてきました。FFPE検体を用いてRT- PCRから計算するBreast Cancer Index（BCI）、腫瘍径、グレード、年齢、リンパ節転移の個数から再発リスクを算出し、閉経後症例の5年目以降の内分泌療法の追加効果を予測するCTS5などが、晩期再発のリスク見積もりに有用であるとされています7）。日本ではBCIは使用しづらいですが、こういった指標も参考にしつつ、extended AIを検討するべきと考えられます。1）Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021;384:1529-1541.2）Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 26. [Epub ahead of print]3）Modi S, et al. N Engl J Med.2022;387:9-20.4）Goetz MP,et al. J Clin Oncol. 2017;35:3638-3646.5）Bidard FC,et al.J Clin Oncol. 2022;40:3246-3256.6）Tjan-Heijnen VCG, et. al. Lancet Oncol.2017;18:1502-1511.7）Andre F,et al. J Clin Oncol 2022; 40:1816-1837.

第37回：臨床留学の最大の魅力…それはバケーション！臨床留学の最大の魅力…それはバケーションです。日本の病院だとどうも忙しいですし、有給があってもなかなか取りづらい。2週間も休むことはまずありませんでした。祝日は日本のほうが多いですが、ゴールデンウィークなどの連休は、循環器科は病院にいなければならない当直業務が多く、結局当該科が半分ずつ分担しながら休む程度で、長い休みを取ることはありませんでした。しかしながら、米国において臨床医はおおむね年4週間の休暇が取れます。ほとんどは2週間ずつ取る形でした。渡米後5年目になりますが、留学当初は日本に帰ることはありましたが、コロナの関係で帰りづらくなり、また、だんだんと帰りたい欲もなくなってきました。丸々2週間出掛けることは外食続きになってしまいなかなか難しく（もちろん金銭的にもですが）、旅行は4～5泊程度にしています。コロナのピーク時はまったくどこにも出掛けないこともありましたが、それでも2週間は仕事から（すなわち英語から）離れてリフレッシュできるというのは、日本ではなかなかできないと言えるでしょう。これまでの家族旅行としては、渡米当初に奮発したディズニー・クルーズで、フロリダからカリブ海の島々へ行ったり、最近ではカリブ海に浮かぶアメリカ領のプエルトリコに行ったりしました。日本の時より収入が格段に減っていて、かつ生活費が2～3倍以上にまで膨れ上がってる現状において、贅沢旅行は難しいですが、それでも家族と過ごす貴重な時間です。この夏の休暇に家族で訪れたプエルトリコ（FUJIFILM X-T4で撮影）米国心臓協会（AHA）/米国心臓病学会（ACC）などの学会にかこつけて、ラスベガス、ロサンゼルス、サンディエゴ、ニューオリンズ、フィラデルフィア、フロリダなども家族で旅行することもできましたし、世界三大瀑布の1つであるナイアガラの滝までロードトリップで7～8時間ドライブしたのもいい思い出です。ボストン、ワシントンD.C.といった東海岸の主要都市も非常に近く、車で3～4時間の距離です。日本からよりも比較的近いヨーロッパなどは行きたいところですが、ビザの関係で行きづらくなっています。それでも当面は、アメリカ国内旅行で十分かと思っております。Column当方グループから出した抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）に関する論文を、Circulation誌の姉妹誌であるCirculation: Cardiovascular Intervention誌の8月号に掲載することができました。循環器関連誌四天王のJACC、Circulation、JAMA Cardiology、European Heart Journalにすべてリジェクトされましたが、なんとかCirculation 姉妹誌で落ち着かせることができました。Kuno T, et al. Comparison of Unguided De-Escalation Versus Guided Selection of Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2022;15:e011990.

　血行再建後の抗血小板療法に関して熱く議論されてきたPCIに引き換え、CABGだって術後は何かしら抗血小板薬を投与はするものの、PCIと違って新製品なんて出てこないし、それ以上に外科医の“さが”というか、どうしても手技そのものにばかり関心が向いてしまって、グラフト素材やオフポンプ手術に比べて、投薬については議論が盛り上がっていない印象は否めない。　本論文の中心テーマは、大伏在静脈を用いたCABG術後のチカグレロル追加の便益で、アスピリン単剤かチカグレロル併用DAPT、またはチカグレロル単剤を投与した患者で、中期遠隔期のグラフト開存性を確認した前向き無作為化試験4本のメタ解析である。用量はアスピリン81～100mg、チカグレロルは90mgで、1次エンドポイントは12ヵ月以内の静脈グラフト不全と出血イベント、2次エンドポイントはMACCEとした（実際は4論文中2本がアスピリン単剤とDAPTの比較、1本はアスピリン単剤とチカグレロル単剤の比較、1本がアスピリン単剤、DAPT、チカグレロル単剤の3群比較）。　静脈グラフト不全はCTかCAGでの閉塞ないし50％以上の狭窄と定義し、出血イベントはBleeding Academic Research Consortium（BARC）の基準を用いている。これは医学的に問題とならないType 1から致死的なType 5まで分かれており、本論文では臨床的に有意で対処を要するType 2、Hb 3g/dLを超える低下や輸血を要するType 3、致死的出血であるType 5の3カテゴリーを「出血イベント」と定義した。　DAPT 435例とアスピリンSAPT 436例の比較では、年齢は67歳と66歳（男性85％）、人工心肺下手術は両群69％、平均バイパス本数2.3本、内視鏡的静脈採取が4.6％ vs.6.1％であった。12ヵ月以内の静脈グラフト不全はDAPT群11.2％ vs.SAPT群20.0％、閉塞は9.6％ vs.16.2％と、チカグレロルの併用により有意に抑制された一方、出血イベントはDAPT群22.1％ vs.SAPT群8.7％と有意に増加した（致死的なType 5は両群ゼロ）。このあたりのtrade-offはPCIのスタディで毎度おなじみである。　ただし画像上のグラフト不全は減ったものの、心臓死はともに0.7％、急性心筋梗塞は1.8％ vs.1.4％、追加血行再建は2.8％ vs.1.6％と有意差はないがむしろDAPT群で多く、脳卒中が1.4％ vs.2.5％とDAPT群で少なかった。つまりアスピリン単剤で臨床的に重要なキー・グラフトの開存は同等に得られており、出血イベントは断然少ない。なお、チカグレロル単剤群はメリットもデメリットも有意差がないので、抗血小板薬は古い「ほど」良い、では言い過ぎで、古い「けど」良い、といったところ。　印象的だったのはサブ解析で、人工心肺下CABG術後の静脈グラフト不全はDAPT群10.0％、SAPT群15.4％だが、オフポンプ手術ではDAPT群14.0％に対しSAPT群32.1％に跳ね上がる。換言すると、オフポンプCABG後にアスピリン単剤では1年以内に3分の1がグラフト不全になってしまう。ぜひともDAPTを入れたくなる結果だが、DAPTにすればもちろん、前述の出血イベントを覚悟せねばならない。すると当然、「そもそもオフポンプCABGのメリットって何だっけ？」という疑問が湧いてくる。　この議論はとても長くなるが、10年前、オフポンプCABGは不利益が多い、と喝破した前向き無作為化のROOBY試験に対して、「これはVA（退役軍人病院）のスタディだから、技術レベルが低いだけだ」という、ちょっと大声では言いにくい反論がかなりあった。今回は有名施設も含む北米、オランダ、中国からの前向き無作為化論文のメタ解析である。症例数は十分多いとは言えないが、オフポンプ派のご意見はいかがであろうか？　古いほど良いと言えば友と酒、女房と鍋釜が定番のようだが、もしかしてCABGも？

　冠動脈バイパス術（CABG）を受けた患者の抗血小板療法において、アスピリンにチカグレロルを加えた抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）はアスピリン単剤療法と比較して、静脈グラフト不全のリスクが有意に低い一方で、臨床的に重要な出血のリスクは有意に高く、チカグレロル単剤とアスピリン単剤の比較ではこのような差はないことが、オーストリア・ウィーン医科大学のSigrid Sandner氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2022年8月9日号に掲載された。4つの無作為化臨床試験のメタ解析　研究グループは、CABG術後の抗血小板療法による静脈グラフト不全のリスクの抑制効果を、チカグレロルDAPTまたはチカグレロル単剤療法と、アスピリン単剤療法で比較する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（研究費は、米国Weill Cornell Medicine心臓胸部外科の内部資金による）。　2022年6月1日の時点で、医学関連データベース（MEDLINE、Embase、Cochrane Library）に登録された文献（記述言語は問わない）が検索された。対象は、伏在静脈グラフト不全に対する抗血小板療法の効果を、チカグレロルDAPTまたはチカグレロル単剤療法と、アスピリン単剤療法で比較した無作為化臨床試験であった。　主要アウトカムは、伏在静脈グラフト当たりのグラフト不全であった。グラフト不全は、個々の試験プロトコルで規定されたフォローアップ時に、侵襲的血管造影またはCT血管造影で評価された伏在静脈グラフトの50％以上の閉塞または狭窄と定義された。副次アウトカムは、患者当たりの伏在静脈グラフト不全およびBARC（Bleeding Academic Research Consortium）出血基準でタイプ2、3、5の出血とされた。　4つの無作為化臨床試験（TAP-CABG［2016年］、DACAB［2018年］、TARGET［2022年］、POPular CABG［2020年］）に参加した1,316例（1,668個の伏在静脈グラフト）が解析の対象となった。グラフト不全：11.2％ vs.20％、タイプ2、3、5出血：22.1％ vs.8.7％　主解析には、チカグレロル単剤について検討したTARGET試験と、DACAB試験の1群を除く871例が含まれ、このうち435例（527個の伏在静脈グラフト、年齢中央値67歳［IQR：60～72］、女性65例［14.9％］、治療期間中央値365日［IQR：307～365］）がチカグレロルDAPT（すべてチカグレロル＋アスピリン）群、436例（537個、66歳［61～73］、63例［14.5％］、364日［315～365］）はアスピリン単剤群であった。　伏在静脈グラフト当たりのグラフト不全の発生率は、チカグレロルDAPT群が11.2％（54/481グラフト）と、アスピリン単剤群の20.0％（99/494グラフト）に比べ有意に低かった（群間差：－8.7％［95％信頼区間[CI]：－13.5～－3.9］、オッズ比[OR]：0.51［95％CI：0.35～0.74］、p＜0.001）。　また、患者当たりのグラフト不全の発生率は、チカグレロルDAPT群が13.2％（52/394例）、アスピリン単剤群は23.0％（92/400例）であり、チカグレロルDAPT群で有意に優れた（群間差：－9.7％［95％CI：－14.9～－4.4］、OR：0.51［95％CI：0.35～0.74］、p＜0.001）。　これに対し、BARC出血基準タイプ2、3、5の出血イベントの発生率は、チカグレロルDAPT群が22.1％（96/452例）と、アスピリン単剤群の8.7％（38/436例）に比し有意に高かった（群間差：13.3％［95％CI：8.6～18.0］、OR：2.98［95％CI：1.99～4.47］、p＜0.001）が、タイプ3、5の出血イベントの発生率には差がなかった（1.8％［8/435例］vs.1.8％［8/436例］、群間差：0％［95％CI：－1.8～1.8］、OR：1.00［95％CI：0.37～2.69］、p＝0.99）。　一方、チカグレロル単剤とアスピリン単剤の比較（DACAB試験とTARGET試験）では、伏在静脈グラフト当たりのグラフト不全（19.3％［71/368グラフト］vs.21.7％［83/383グラフト］、群間差：－2.6％［95％CI：－9.1～3.9］、OR：0.86［95％CI：0.58～1.27］、p＝0.44）、患者当たりのグラフト不全（25.2％［64/254例］vs.29.3％［75/256例］、－4.1％［95％CI：－11.9～3.7］、0.81［95％CI：0.55～1.20］、p＝0.30）、およびBARC出血基準タイプ2、3、5の出血イベント（8.9％［26/293例］vs.7.3％［21/289例］、1.7％［－2.8～6.1］、1.25［0.69～2.29］、p＝0.46）の発生率は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。　著者は、「チカグレロルDAPTはアスピリン単剤に比べ、BARC出血基準タイプ2～5のリスクが有意に高く（22.3％ vs.8.7％、p＜0.001）、有意差はないものの全死因死亡のリスクが上昇する傾向がみられた（2.1％ vs.0.9％、p＝0.17）。今回の解析結果からは、CABG術後に、アスピリンにチカグレロルを追加するか否かを決める際には、グラフト不全、虚血性イベント、出血に関する個別の患者のリスクを、慎重に検討する必要がある」としている。

　症候性の重度頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄による一過性脳虚血発作（TIA）または虚血性脳卒中を呈した患者において、抗血小板薬による薬物療法＋経皮的血管形成術（PTA）またはステント留置術は、薬物療法のみと比べて、短期（30日以内）の脳卒中/死亡の発生または長期（30日超～1年）の該当動脈領域の脳卒中発生について、有意差は認められなかった。中国・首都医科大学のPeng Gao氏らが行った多施設共同非盲検無作為化・評価者盲検試験の結果で、著者は「結果は、症候性の重度頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄を有する患者の治療として、薬物療法へのPTAまたはステント留置の併用を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌2022年8月9日号掲載の報告。30日脳卒中/死亡、または30日超～1年の該当動脈領域脳卒中を比較　試験は中国8ヵ所の医療センターで行われ、症候性重度頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄の患者における「薬物療法＋ステント留置術」と「薬物療法単独」を比較した。被験者は、重度（70～99％）頭蓋内狭窄に起因するTIAまたは後遺症のない虚血性脳卒中、非穿通枝領域（非脳幹、非大脳基底核側動脈）虚血性脳卒中を発症し、直近の虚血性症状発症から3週間超が経過した患者380例で、2014年3月5日～2016年11月10日に登録され、3年間追跡が行われた（最終フォローアップは2019年11月10日）。　薬物療法には、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）90日間、その後同単剤併用療法（SAPT）と脳卒中リスク因子コントロールなどが含まれた。　主要アウトカムは、30日以内の脳卒中または死亡と、30日超～1年の該当動脈領域の脳卒中の複合だった。副次アウトカムは5項目で、2、3年後の該当動脈領域の脳卒中や3年死亡率などだった。3年死亡率、ステント併用群4.4％ vs.薬物療法群1.3％　380例が無作為化を受け、適格性が確認された358例（平均年齢56.3歳、男性は263例［73.5％］）を対象に試験を行い、343例が試験を完了した。薬物療法＋ステント留置群（ステント併用群）は176例、薬物療法単独群（薬物療法群）は182例だった。 　主要複合アウトカムの発生は、ステント併用群が8.0％（14/176例）、薬物療法群が7.2％（13/181例）と、両群で有意差はなかった（群間差：0.4％［95％信頼区間[CI]：－5.0～5.9］、ハザード比[HR]：1.10［95％CI：0.52～2.35］、p＝0.82）。　2年該当動脈領域脳卒中発症率（9.9％［17/171例］vs.9.0％［16/178例］、群間差：0.7％［95％CI：－5.4～6.7］、HR：1.10［95％CI：0.56～2.16］、p＝0.80）、3年該当動脈領域脳卒中発症率（11.3％［19/168例］vs.11.2％［19/170例］、－0.2％［－7.0～6.5］、1.00［0.53～1.90］、p＞0.99）など、5つの副次アウトカムはいずれも両群で有意差は認められなかった。　一方3年死亡率は、ステント併用群4.4％（7/160例）と薬物療法群1.3％（2/159例）だった（群間差：3.2％［95％CI：－0.5～6.9］、HR：3.75［95％CI：0.77～18.13］、p＝0.08）。

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療は生物学的製剤や低分子化合物の出現により大きく変化している。すなわち、抗TNF阻害薬、インターロイキン阻害薬ウステキヌマブ、インテグリン拮抗薬ベドリズマブ、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のトファシチニブやフィルゴチニブなど新規薬剤の出現で難治性UCが次第に少なくなってきている。しかし、中等度以上の活動性を有するUC症例の中にはいまだに十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される患者が少なくなく、次々に新たな作用機序を有する治療薬の追加が求められているのが現状である。　今回、新たな経口低分子化合物でJAK1選択的阻害薬であるウパダシチニブの中等度から重度UC患者を対象とした2本の寛解導入試験と引き続き施行された寛解維持試験の結果、UCの寛解導入および寛解維持に対するウパダシチニブの有効性と安全性が示された論文が2022年5月のLancet誌に掲載された。　本研究で特記すべきは有用性を検証した評価項目である。従来の臨床研究において病勢の推移に使用されてきたMayoスコア（排便回数、血便、内視鏡的粘膜所見、医師による全般評価）から主観性の高い医師による全般評価を除き内視鏡的所見と組織学的所見の評価に重点を置いたAdapted Mayoスコアを用いて、さらに粘膜の炎症状態を把握する高感度CRPと便中カルプロテクチンや患者の治療方針に影響する腸管切迫感や腹痛を新たに含む評価としている。客観的で厳密なアウトカムの評価は、試験結果の信ぴょう性を高くして、一般診療現場における有用性を期待できるものとなり、今後の臨床試験での評価モデルとなる可能性が示唆された。　JAK阻害薬であるウパダシチニブ、トファシチニブおよびフィルゴチニブは、わが国の一般診療で慢性関節リウマチ（RA）に対して比較的長い間使用されているが、UCやRAなど自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られており、長期使用に関しては感染症および悪性疾患の発生には留意する必要がある。そのほか、血管血栓症や帯状疱疹の発生リスク上昇の可能性、進行性多巣性白質脳疾患（PML）の発現も報告されており、薬理作用に精通した患者管理が重要である。

　中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）の治療において、経口選択的ヤヌスキナーゼ1（JAK1）阻害薬ウパダシチニブはプラセボと比較して、導入療法および維持療法として高い有効性と優れた安全性を有し、有望な治療選択肢となる可能性があることが、イタリア・University Vita-Salute San RaffaeleのSilvio Danese氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年6月4日号で報告された。3つの無作為化試験の第III相試験　本研究は、2つの導入療法試験（U-ACHIEVE substudy 2［UC1］、U-ACCOMPLISH［UC2］）と、1つの維持療法試験（U-ACHIEVE substudy 3［UC3］）から成る二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、UC1に39ヵ国199施設が、UC2に40ヵ国204施設が参加し、これらの試験で臨床的改善（Adapted Mayoスコアに基づく）が達成された患者を対象とするUC3には35ヵ国195施設が参加した（AbbVieの助成を受けた）。　導入療法試験では、年齢16～75歳で、少なくとも90日間が経過した中等症～重症の活動期UC患者（Adapted Mayoスコア：5～9、内視鏡サブスコア：2～3）が、ウパダシチニブ（45mg、1日1回）またはプラセボの経口投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。維持療法試験では、導入療法試験で8週後に臨床的改善が達成された患者が、ウパダシチニブ15mg、同30mg、プラセボの経口投与を受ける群に、1対1対1の割合で再び無作為に割り付けられ、52週の投与が行われた。　主要エンドポイントは、導入療法試験は8週後、維持療法試験は52週後の臨床的寛解（Adapted Mayoスコア≦2、Mayo排便回数サブスコア［SFS］≦1でベースラインより多くない、直腸出血スコア［RBS］＝0、内視鏡サブスコア≦1で粘膜の脆弱性を伴わない）とされた。臨床的寛解：UCIは26％、UC2は33％、UC3は42％/52％　UC1では、2018年10月～2020年9月の期間に、ウパダシチニブ45mg群に319例、プラセボ群に155例が、UC2では、2018年12月～2021年1月の期間に、それぞれ345例および177例が割り付けられた。UC3では、導入療法で8週後に臨床的改善が得られた451例（第IIb相試験から21例、UC1から278例、UC2から152例）が登録され、ウパダシチニブ15mg群に148例、同30mg群に154例、プラセボ群には149例が割り付けられた。　導入療法試験で臨床的寛解が達成された患者の割合は、ウパダシチニブ45mg群（UC1：26％［83/319例］、UC2：33％［114/341例］）がプラセボ群（UC1：5％［7/154例］、UC2：4％［7/174例］）に比べ、統計学的に有意に高かった（補正後群間差：UC1：21.6％、95％信頼区間[CI]：15.8～27.4、p＜0.0001、UC2：29.0％、23.2～34.7、p＜0.0001）。　また、維持療法試験で臨床的寛解が達成された患者の割合は、ウパダシチニブ群（15mg群：42％［63/148例］、30mg群：52％［80/154例］）がプラセボ群（12％［18/149例］）に比し、統計学的に有意に優れた（補正後群間差：プラセボ群と15mg群の比較： 30.7％、95％CI：21.7～39.8、p＜0.0001、プラセボ群と30mg群の比較：39.0％、29.7～48.2、p＜0.0001）。　UC1で報告の頻度が高かった有害事象は、鼻咽頭炎（ウパダシチニブ45mg群5％ vs.プラセボ群4％）、クレアチンホスホキナーゼ値上昇（4％ vs.2％）、ざ瘡（5％ vs.1％）であった。UC2では、ざ瘡（7％ vs.2％）の報告が多かった。また、2つの導入療法試験のいずれにおいても、重篤な有害事象（UC1：3％ vs.6％、UC2：3％ vs.5％）および投与中止の原因となった有害事象（UC1：2％ vs.9％、UC2：2％ vs.5％）の発現率は、ウパダシチニブ45mg群よりもプラセボ群で高かった。　UC3では、潰瘍性大腸炎の悪化（ウパダシチニブ15mg群13％ vs.同30mg群7％ vs.プラセボ群 30％）、鼻咽頭炎（12％ vs.14％ vs.10％）、クレアチンホスホキナーゼ値上昇（6％ vs.8％ vs.2％）、関節痛（6％ vs.3％ vs.10％）、上気道感染症（5％ vs.6％ vs.4％）の報告が多かった。また、重篤な有害事象（7％ vs.6％ vs.13％）と投与中止の原因となった有害事象（4％ vs.6％ vs.11％）の発現率は、いずれも2つの用量のウパダシチニブ群がプラセボ群に比べ低かった。　がん、中央判定による主要有害心血管イベント、静脈血栓塞栓症の報告はまれで、治療関連死はみられなかった。　著者は、「ウパダシチニブは経口投与の低分子化合物であるため、服薬順守の向上や免疫原性がないことなど、生物学的治療にさまざまな利益を付加する可能性がある」としている。

　複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療において、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩の経口投与はertapenemの静脈内投与に対し有効性に関して非劣性で、安全性プロファイルはほぼ同等であることが、英国・Spero TherapeuticsのPaul B. Eckburg氏らが実施した「ADAPT-PO試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月7日号に掲載された。テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩はカルバペネム系のプロドラッグであり、経口投与されると腸管細胞によって速やかに活性本体であるテビペネムに変換される。テビペネムは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌科やフルオロキノロン耐性菌などの多剤耐性グラム陰性病原菌に対し広域抗菌スペクトル活性を有するという。95施設の国際的な第III相非劣性試験　本研究は、複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療におけるテビペネム ピボキシル臭化水素酸塩とertapenemの有効性と安全性の比較を目的とする第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験であり、2019年6月～2020年5月の期間に中東欧、南アフリカ、米国の95施設で参加者の登録が行われた（米国Spero Therapeuticsと米国保健福祉省［HHS］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、規制当局による現行のガイダンスに沿ったプロトコルで規定された疾患の定義の基準を満たす複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の診断を受けた患者であった。　被験者は、テビペネム ピボキシル（600mg、8時間ごと）を経口投与する群またはertapenem（1g、24時間ごと）を静脈内投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、7～10日間（菌血症の患者は最長で14日間）の投与が行われた。　有効性の主要エンドポイントは、微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症または急性腎盂腎炎の診断が確定し、ベースライン時に尿培養が陽性のすべての患者）における治癒判定の受診時（19日目、±2日以内）の全奏効（臨床的治癒と良好な微生物学的反応の複合）とされた。非劣性マージンは12.5％。菌血症では治療終了時に90％を超える全奏効割合　1,372例の入院患者が登録された。このうち868例（63.3％）が微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症50.8％、腎盂腎炎49.2％）で、平均年齢（±SD）は58.1±18.3歳、女性が505例（58.2％）、中東欧の患者が856例（98.6％）を占めた。　治癒判定時の全奏効の割合は、テビペネム ピボキシル群が58.8％（264/449例）、ertapenem群は61.6％（258/419例）であり、加重群間差は－3.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－9.7～3.2）と、テビペネム ピボキシル群のertapenem群に対する非劣性が確認された。　また、ベースライン時に菌血症が認められた患者の全奏効割合は、治療終了時がテビペネム ピボキシル群93.6％、ertapenem群96.2％で、治癒判定時はそれぞれ72.3％および66.0％（加重群間差：6.3ポイント、95％CI：－11.8～24.4）だった。　副次エンドポイントやサブグループ解析では、主解析の結果を支持するデータが得られた。たとえば、微生物学的intention-to-treat集団における治療終了時の全奏効割合は、テビペネム ピボキシル群が97.3％、ertapenem群は94.5％であった（加重群間差：2.8ポイント、95％CI：0.1～5.7）。　また、治癒判定時の臨床的治癒の割合は、テビペネム ピボキシル群が93.1％、ertapenem群は93.6％だった（加重群間差：－0.6ポイント、95％CI：－4.0～2.8）。治癒判定時の微生物学的反応は、それぞれ59.5％および63.5％で得られ（－4.5ポイント、－10.8～1.9）、治癒判定時に微生物学的反応が認められなかった患者の多くでは、無症候性の細菌尿の再発がみられた。　有害事象は、テビペネム ピボキシル群の25.7％、ertapenem群の25.6％で発現し、最も頻度の高い有害事象は軽度の下痢（テビペネム ピボキシル群5.7％、ertapenem群4.4％）と頭痛（3.8％、3.8％）だった。重篤な有害事象はそれぞれ1.3％および1.7％、投与中止の原因となった有害事象は0.1％および1.2％で認められた。　著者は、「ほかに有効な経口薬がない場合に、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩は、抗菌薬耐性の尿路病原体による複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の治療選択肢となる可能性がある」としている。

　ドイツ・West German Study Group（WGS）によるWSG-ADAPT HR+/HER2-試験において、再発スコアと内分泌療法への反応に基づく薬物療法のガイドが臨床で実行可能であり、リンパ節転移3個以下の閉経前および閉経後患者は化学療法なしですむことが示唆された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年4月11日号に掲載。　本試験では、早期乳がんの薬物療法について、21遺伝子アッセイ（再発スコア）と3週間の術前内分泌療法への反応の組み合わせによるガイドを検討した。ベースラインと内分泌療法後のKi67については中央で評価した。・対象：病理学的局所リンパ節転移（pN）0～1（リンパ節転移0～3個）の乳がん患者・試験群：再発スコア12～25点で、内分泌療法に反応した（内分泌療法後のKi67が10％以下）患者・対照群：再発スコア11点以下の患者試験群、対照群とも内分泌療法のみ実施。上記以外の患者（内分泌療法に反応しなかったN0～1、再発スコア12～25点の患者を含む）は、dose-dense化学療法後、内分泌療法を受けた。・評価項目［主要評価項目］5年無浸潤疾患生存期間（iDFS）［副次評価項目］遠隔DFS、全生存率（OS）など　主な結果は以下のとおり。・ITT集団は2,290例（試験群1,422例、対照群868例）、閉経前女性は試験群26.3％、対照群34.6％、pN1は試験群27.4％、対照群24.0%だった。・5年iDFS差の片側95％下方信頼限界は－3.3％で、事前設定による非劣性が認められた（p＝0.05）。・5年iDFSは、試験群92.6％（95％CI：90.8〜94.0）、対照群93.9％（95％CI：91.8〜95.4）、5年遠隔DFSは、試験群95.6％、対照群96.3％、5年OSは、試験群97.3％、対照群98.0％だった。年齢とリンパ節転移別のサブグループにおいても結果は同様だった。・N0～1、再発スコア12～25点の患者では、内分泌療法に反応した患者（内分泌療法のみ実施）の結果は、50歳超では内分泌療法に反応しなかった患者（化学療法実施）の結果と同等であり、50歳以下では優っていた。・アロマターゼ阻害薬（主に閉経後女性）がタモキシフェン（主に閉経前女性）に比べて内分泌療法への反応が高かった（78.1％ vs.41.1％、p＜0.001）。・内分泌療法に反応したのは、再発スコアが0～11点で78.8％、12～25点で62.2％、25点超で32.7％だった（4,203例、p＜0.001）。

　チカグレロルはcyclo pentyl triazolo pyrimidine (CPTP)系の薬剤に分類される抗血小板薬である。クロピドグレルやプラスグレルなどのチエノピリジン系の薬剤がプロドラッグであり肝臓で代謝されることにより活性体となるのに対し、チカグレロルは自身が活性体であるためその作用の出現が速やかであるとともに肝代謝による影響を受けることがない。いずれの系統の薬剤も血小板のP2P12受容体に結合することによりその作用を発揮するが、チエノピリジン系の結合が非可逆的なものであるのに対し、チカグレロルの結合は可逆的である。そのため中止後の効果消失も速やかであるが、その反面作用時間が短いため1日2回の服用が必要である。　チカグレロルが注目を浴びるようになったのはPLATO studyによるものだったと言ってよい。同studyでは急性冠症候群患者（ACS）を対象としてアスピリンと併用する血小板2剤併用療法（DAPT）の比較研究がなされ、チカグレロル維持量90mg×2/日とクロピドグレル維持量75mg/日の比較において、死亡・心筋梗塞・脳卒中の発生頻度を減少させる点で、チカグレロルがクロピドグレルに比して優れているとの結果が得られたのである。この研究を踏まえ、欧州心臓病学会（ESC）では、ACSに対する際には使用禁忌がない場合にはアスピリン＋チカグレロルを第1選択薬とした。しかしPLATO studyの事後サブグループ解析において非ST上昇型ACSにおいて総死亡率の低下が見られるいう結果は主要評価項目ではなかったため、あくまで探索的なものだったのではないかとの疑問もあった。事実、その後いくつか行われた臨床研究においてもチエノピリジン系薬剤に対してはっきりとした優位を示す結果は提出されていない。ACC/AHAガイドラインでは第1選択薬としての使用は認めているものの推奨度は低い（IIaB）。　JCSのガイドラインにおいては、East Asian paradoxという言葉があるように東アジア地域においては欧米よりも出血リスクが高く、血栓リスクが低いことが示されていることが勘案され、「アスピリンを含むDAPTが適切である場合で、かつ、アスピリンと併用する他の抗血小板薬の投与が困難な場合に限る」とされた（アテローム血栓症の発生頻度がとくに高いことが予想される病態がいくつか追加的適応として挙げられているが、ここでは省略する）。種々の研究において、チカグレロルはチエノピリジン系薬剤に比して出血の合併症が多いことが示されていたためである。なお、それ以外に呼吸困難感が比較的高頻度で生じることも知られている。このような理由からわが国においてはチカグレロルはほとんど使用されることがないが、わが国の臨床家たちがとくに不便を感じたという話を聞かない。さらに2020年の改訂で、チエノピリジン系がDAPT終了後の単独投与薬剤として認められたことも大きい（チカグレロルは認められていない）。　そこで本論文をどう評価するかという本題に入るが、この評価はESCのガイドラインを順守している国・地域であるのかどうかによってその価値評価が大きく異なることがまず指摘されなければならない。確かに本研究は著者らが言うように、いわゆるde-escalation therapy（この用語の妥当性自体が問題なのだが）が効果的かつ安全であることを示した初めての大規模臨床研究であると言える。しかし、もともとチカグレロルを第1選択薬としていない地域の医師たちにとっては関係のない論題だと言えるからである。そういう意味でこの研究の発端自体がESCのガイドラインに依存したものだったと言わなくてはならない。評者は、当たり前に思えることであってもあらためて証明することには価値があるということをこの欄で常々述べてきたが、この研究課題は普遍的な課題とはいえないと言わざるを得ないと思う。チカグレロルを第1選択薬とする必要がないことは米国や日本における血栓事故の発生率を見れば明らかなのだが、いったん決められたものを改めるには然るべき手続き（この場合研究）が必要だったと解釈される。　一方、本論文中で論じられている内容で、わが国の医師・国民の関心が薄い問題があることを指摘しておかなければならない。費用の問題である。韓国での薬価については調べることができなかったが、わが国ではクロピドグレル75mg錠が52.3円、チカグレロル（ブリリンタ）90mg錠が142円、つまり1日142×2＝284円ということになる。わが国では国民皆保険制度が当たり前となっているため、薬価に対する関心が薄い。話題になるのは驚くほど高価な抗がん剤などが発売された場合などに限られるのではないだろうか。しかし一般諸外国ではこうした一般治療薬の価格についてもかなり関心が高く、議論の発端となりうることは知っておく必要がある。あらためて指摘する必要もないであろうが、わが国の保険財政は逼迫していることを忘れてはならない。　最後になるが、内容とは離れてこの論文の形態について一言述べておきたい。本論文では4ページ以上にわたってdiscussionが書かれているのだが、このような長大な考察を書く必要があったのだろうか。この研究の内容は決して分かりにくいものではなく、その内容も長く論述する必要のあるものとは思えない。評者は何年かにわたって『ジャーナル四天王』の論文評を担当させていただいているが、最近論文のスタイルの崩れが目立つように感じられてならない。仮にもLancet掲載論文なのである。評者が現役であった頃はこうした雑誌の査読者、編集者たちは論文の形態・形式についてもかなり厳しい注文をつけてきたことを記憶している。この論文評の最後にこのような一般的なことまで含めて書くのは申し訳ないとは思うが、一言苦言を呈したかったことをご理解いただきたい。

第41回　新時代のタニマチをMASTER DAPT試験から考える2021年8月末に開催されたESC（欧州心臓病学会）においてMASTER DAPT試験の結果が報告されました。冠動脈内に薬剤溶出性ステントを留置した後は、ステント血栓症を予防するために抗血小板薬を2剤服用（DAPT）することが必要となります。高齢患者である場合や、他の疾患のため経口抗凝固薬の服用を余儀なくされる場合では、出血性合併症のリスクが高く、DAPT期間をどの程度に設定するかが問題となります。MASTER DAPT試験は、ステント留置から１ヵ月が経過した時点でDAPTから単剤治療に変更する群（短縮群）と、さらに最低2ヵ月以上DAPTを継続する群（継続群）にランダマイズし、割り付けから335日経過時点で両群の安全性と有効性を比較しています。心臓および脳の有害事象と出血イベントの複合として定義される主要評価項目で、短縮群と継続群の間で非劣性が満たされました。とくに出血イベントでは短縮群は継続群に対し優越性を示しました。このように、出血性合併症リスクの高い患者において、DAPT期間の短縮は予後の改善につながることを明らかにしました。本試験の結果は、発表と同時にNEJM誌に論文が公表されました（N Engl J Med. 2021 Aug 28. [Epub ahead of print]）。このMASTER DAPT試験は、欧州、日本、アジア、オーストラリア、南米地域の30ヵ国の140施設が参加し遂行されました。特筆すべき点は、この研究に登録された患者のすべてのステント治療は、日本企業であるテルモ社のUltimaster（アルチマスター）ステントを用いて行われたことです。DAPT期間の差異を正確に評価するためには、患者によってバラバラではなく統一したステントを用いるべきです。さらに、そのステントは現代のPCI治療に要求されるレベルをクリアしていなければなりません。この研究の結果がNEJM誌に掲載されるという快挙を成し遂げたことは、研究の根幹をなす治療器具であるステントが、世界規模の研究に求められる基準を満たしていることを意味します。こういった大規模な研究を推進し完遂するには大きな資金が必要となります。その金額は、おそらく読者の皆さまが思い浮かべる額よりも、ゼロが後ろに何個も必要な莫大なものです。営利企業の関与が大きいほど、研究という学術行為の社会的責任と産学連携活動に伴い生じる利益が衝突・相反する状態が必然的に発生します。医学系研究の独立性が損なわれたり、結果公表で企業寄りのバイアスも懸念されます。日本においても過去に社会問題化する事件もありました。MASTER DAPT試験に対してテルモ社が資金援助していることはNEJM誌の論文内にもしっかり記載されています。隠すのではなく堂々と開示することが求められる時代です。それに加えて、金銭的な援助はするが、研究デザイン・患者募集・モニタリング・解析・データ解釈・原稿執筆のいずれにもテルモ社は一切関与していないことまで具体的に論文に記載されています。「金は出すが口は出さない」ことが求められるのです。大相撲で、力士のひいき筋・後援者のことをタニマチ（谷町）と呼ぶ隠語があることはご存じでしょう。明治の末ごろ、大阪谷町筋4丁目の相撲好きの外科医である薄恕一（すすき・じょいち）が相撲取りからは治療代を取らなかったことに由来するそうです。タニマチの援助は、繁華街等での豪遊まで広範囲に及んでいたそうです。援助を受ける方にも、提供されるものは相手を精査せずに何でも頂く「ごっつぁん体質」があったようです。現在の社会では容認されない考え方です。我が家には、援助を受けることを当然として生きている、「ごっつぁん体質」の権化がいます。そうです。飼い猫のレオです。猫は支援を獲得する天才です。我が家は猫を飼っているのではなく猫に居ていただいている、猫に遊んでいただいている、援助させていただいているという謙虚な気持ちでお世話しております。これは猫をサポートすることによって、われわれ人間側が享受する歓びがあまりに大きいから成立しているのでしょう。研究を資金面で援助する企業が目に見える形の利益を求めるのではなく、もっと大きな社会的な歓びを獲得できることが肝要と思います。MASTER DAPT試験におけるテルモ社の役割から、新時代のタニマチのあり方を感じ取ってもらえればと思います。あらためまして、MASTER DAPT試験の成功おめでとうございます！Congratulations！

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の安定した急性心筋梗塞（AMI）患者において、チカグレロルからクロピドグレル（ローディングなし）への非ガイド下でのde-escalation抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）戦略は、虚血リスクを増大することなく出血リスクを有意に低下し、12ヵ月までの臨床イベントリスク低下がチカグレロルを継続するDAPT戦略よりも優れている。韓国・カトリック大学議政府聖母病院のChan Joon Kim氏らによる同国32施設で実施した医師主導の多施設共同無作為化非盲検非劣性試験「TALOS-AMI試験」の結果を報告した。PCI後のAMI患者に対しては、クロピドグレルよりも強力なP2Y12受容体阻害薬を最大1年間投与することが推奨されているが、維持期に出血リスクが高い状態が続くことが懸念されていた。Lancet誌2021年10月9日号掲載の報告。チカグレロルからクロピドグレルへの切り替えの安全性と有効性を検証　研究グループは2014年2月26日～2018年12月31日の期間にPCIが成功したAMI患者をスクリーニングし、同意が得られた患者に1ヵ月間アスピリン＋チカグレロルによるDAPTを行い、主要有害虚血/出血イベントが認められなかった患者をde-escalation群（アスピリン＋クロピドグレル）または継続群（アスピリン＋チカグレロル）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　de-escalation群では、チカグレロルからクロピドグレルへ切り替える際、チカグレロル最終投与後の次の投与予定時刻（例：チカグレロル最終投与から約12時間後）に、クロピドグレル75mg（ローディングなし）を投与した。　主要評価項目は、1～12ヵ月までの心血管死、心筋梗塞、脳卒中、出血（BARC出血基準の2、3、5）の複合エンドポイントであった。非劣性マージンは、層別Cox比例ハザードモデルによるde-escalation群の継続群に対するハザード比（HR）が1.34（intention-to-treat集団で絶対差3.0％に相当する）とし、非劣性が認められた場合は優越性を検証した。ローディングなしクロピドグレルへのde-escalation戦略、複合エンドポイントを改善　計2,901例がスクリーニングを受け、2,697例が無作為に割り付けられた（de-escalation群1,349例、継続群1,348例）。　12ヵ月時点で、主要評価項目のイベントはde-escalation群で59例（4.6％）、継続群で104例（8.2％）確認された。HRは0.55（95％信頼区間[CI]：0.40～0.76、非劣性のp＜0.001）であり、de-escalation群が有意に優れていた（優越性のp＝0.0001）。　心血管死、心筋梗塞および脳卒中の複合では、de-escalation群（2.1％）と継続群（3.1％）で有意差はなかったが（HR：0.69、95％CI：0.42～1.14、p＝0.15）、出血（BARC出血基準の2、3、5）はde-escalation群が少なかった（3.0％ vs.5.6％、HR：0.52、95％CI：0.35～0.77、p＝0.0012）。　なお、著者は研究の限界として、非盲検試験であること、非劣性マージンの幅が広いことなどを挙げ、多枝病変や複雑病変を有するAMI患者へのde-escalation戦略の適用には限界があるとの見解を述べている。

　MASTER DAPT試験は、テルモ製のUltimasterステントを留置後に、高出血リスク患者における最適な抗血小板療法を検証した試験である。2021年欧州心臓病学会での発表と同時にNew England Journal of Medicine誌に論文が公表されるという快挙を達成した。日本発のステントを用いた研究であり、日本人医師としては悪い気はしないというか、爽快感もあるのが率直な感想である。このMASTER DAPT試験は、ステント留置から1ヵ月が経過した時点でDAPTから単剤治療に変更する群（短縮群）と、さらに最低2ヵ月以上DAPTを継続する群（継続群）にランダマイズし、割り付けから335日経過時点で両群の安全性と有効性を以下の3つの項目で評価している。（1）純臨床有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、大出血の複合）（2）主要心臓・脳有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合）（3）大出血・臨床的に重要な非大出血　統計学的な比較検定の方法として、（1）と（2）は非劣性検定、（3）については優越性検定を用いて評価が行われている。結果として（1）と（2）は非劣性が達成され、（3）は優越性が示された。そして、出血性合併症リスクの高い患者において、DAPT期間の短縮は予後の改善につながることを示したと結論している。この3つの評価項目と比較方法は研究開始前に定められたもので、それに従い解析された結果に異議を挟むものではない。しかし、あえて評価項目の設定について考察させていただきたい。MASTER DAPT試験の出血イベントの定義は、BARCの出血基準に従ってなされている。BARCはARC（Academic Research Consortium）が提案する出血の基準で以下に紹介する。BARCの出血基準●タイプ0：出血なし●タイプ1：医学的に問題とならない（not actionable）、患者が予定外の検査、入院、治療のため医療機関を受診する要因とならない出血。患者が医療専門家に相談せず、患者自身の判断により治療を中止した場合も含む。●タイプ2：明白で、医学的に対応すべき（actionable）出血徴候で（例：臨床状況から想定される以上の出血。画像検査のみで検出される出血を含む）、タイプ3、4、5の基準には該当しないが、下記の基準の1つ以上を満たすもの：（1）医療専門家による非外科的介入を要するもの、（2）入院またはケアレベルの引き上げを要するもの、（3）評価を要するもの。●タイプ3：明白な出血＋3g/dL以上のヘモグロビンの低下または、明白な出血に伴う輸血●タイプ4：CABG関連出血●タイプ5：致死的出血　評価項目（1）の純臨床有害事象においては、出血イベントは、「BARCタイプ3、タイプ5」の大出血としている。一方、評価項目（3）での出血イベントは、BARCタイプ2の「臨床的に重要な非大出血」と、タイプ3またはタイプ5の「大出血」を併せたものとしている。実際のMASTER DAPT試験の出血イベントを見ると、短縮群ではBARCタイプ2の出血の累積発生率が継続群に比較して低かった（4.5％対6.8％、差：－2.25％ポイント、95％CI：－3.59～－0.90）。一方で、大出血の累積発生率は両群とも同程度であった。つまり、MASTER DAPT試験の出血イベント評価におけるポジティブ（優越性）な結果は、BARCタイプ2の「臨床的に重要な非大出血」の差によりもたらされている。BARCタイプ2は、定義が少し緩い基準で、やや客観性に欠ける点が指摘されている。さらに、BARCタイプ2の出血イベント減少の臨床的な価値を、実臨床の現場でどのように解釈するかがポイントとなる。　ここでは詳しくは述べないが、同じく短期間DAPTについて検討した、STOPDAPT-2 ACS試験の結果も欧州心臓病学会で発表された。その結果として、短期間DAPTは標準的DAPTに対する非劣性証明を達成することができなかった。STOPDAPT-2 ACS試験での出血イベントの定義は、「TIMI Major or Minor」である。この「TIMI Major or Minor」は「BARCタイプ3、タイプ4、タイプ5」に相当する。BARCタイプ4のCABG関連出血はかなり少ないので、「BARCタイプ3、タイプ5」が「TIMI Major or Minor」とほぼ等価値の評価基準となる。つまり、STOPDAPT-2 ACS試験では、BARCタイプ2のレベルの出血を、イベントとはカウントしていない。仮定の話をするのはルール違反であるが、もしBARCタイプ2をSTOPDAPT-2 ACS試験の評価項目に加えていれば解析結果が異なる可能性もある。　このように、臨床研究の評価は微妙なバランスの上に構成されている。研究結果の解釈においては個々のイベント定義が重要であることを理解いただきたい。仮定の話を展開することは適切ではないことは重々理解しているが、あえて私的な考察を述べたことお許しいただきたい。

　大血管閉塞による急性期脳梗塞患者の機械的血栓除去療法では、直接吸引術（ADAPT）とステント型血栓回収機器（ステントリトリーバー）の併用はステント型血栓回収機器単独と比較して、血栓除去療法終了時のほぼ完全/完全な再灌流の達成率を改善せず、ほとんどの有効性の副次エンドポイントにも差はないことが、フランス・University of Versailles and Saint Quentin en Yvelines, Foch HospitalのBertrand Lapergue氏らが実施した「ASTER2試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年9月28日号で報告された。フランスのエンドポイント盲検化無作為化試験　本研究は、フランスの11の包括的脳卒中センターが参加した非盲検・エンドポイント盲検化無作為化試験であり、2017年10月～2018年5月の期間に参加者の登録が行われた（Foch Hospitalによる助成を受けた）。　対象は、年齢の上限を設けない成人で、前方循環系の大血管閉塞に伴う急性期脳梗塞が疑われ、症状の発現から8時間以内の患者であった。被験者は、初回血栓除去療法として、バルーン付きカテーテルを用いた直接吸引術とステント型血栓回収機器による併用治療を受ける群（介入群）、またはステント型血栓回収機器単独による治療を受ける群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、治療終了時のexpanded Thrombolysis In Cerebral Infarction（eTICI）スコアの2c（ほぼ完全な再灌流）と3（完全再灌流）の達成率とされた。治療終了時eTICI 2c/3達成率：64.5％ vs.57.9％　405例（平均年齢73歳、女性54％）が解析に含まれ、203例が介入群、202例は対照群に割り付けられた。ベースラインの全体の平均NIHSSスコア（0［無症状］～42［最重度の神経学的障害］点）は16.2（SD 6.3）点で、85.2％に無作為化前の初回非侵襲的画像検査で中大脳動脈の閉塞が認められた。　治療終了時のeTICI 2c/3の達成率は、介入群が64.5％（131/203例）、対照群は57.9％（117/202例）と、両群間に有意な差は認められなかった（リスク差：6.6％、95％信頼区間[CI]：－3.0～16.2、補正後オッズ比[OR]：1.33、95％CI：0.88～1.99、p＝0.17）。　事前に規定された14項目の有効性の副次エンドポイントのうち、12項目では有意差は示されなかったが、2項目は介入群で良好であった。すなわち、割り付けられた治療による初回介入後の再灌流（eTICI 2b50/2c/3）率は、介入群が86.2％と、対照群の72.3％に比べて高く（補正後OR：2.54、95％CI：1.51～4.28、p＜0.001）、ほぼ完全/完全な再灌流（eTICI 2c/3）の達成率は、それぞれ59.6％および49.5％であり、介入群で優れた（1.52、1.02～2.27、p＝0.04）。　著者は、「本試験は、両群間の小さな差を示すには検出力が十分でなかった可能性がある」としている。

　ホルモン受容体陽性HER2陽性（HR+/HER2+）早期乳がんに対するT-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）でのde-escalateした術前補助療法において、治療前の腫瘍免疫原性が高いほど病理学的奏効（pCR）率が高く予後良好なことが、ドイツ・West German Study Group（WSG）によるADAPT triple positive（TP）試験で示された。WSGのNadia Harbeck氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　ADAPT TP試験はWSGによる第II相試験で、ADAPTアンブレラ試験の一部である。すでに主要評価項目であるpCR率はT-DM1投与群で40%を超え、副次評価項目の生存アウトカムも良好だったことが報告されている。今回は、もう1つの副次評価項目であるトランスレーショナルリサーチについて、治療前の生検で分析されたバイオマーカーにより検討された。・対象：HR+/HER2+早期乳がん 375例・試験群A：T-DM1（3週ごと）12週 119例・試験群B：T-DM1（3週ごと）＋内分泌療法12週 127例・試験群C：トラスツズマブ（3週ごと）＋内分泌療法12週 129例術後または12週の生検後（pCRが得られない場合）は標準化学療法が推奨され、pCRが得られた場合は化学療法の省略が許容された。・評価項目［主要評価項目］pCR率（ypT0/is/ypN0）［副次評価項目］安全性、5年無浸潤疾患生存（iDFS）率、5年全生存率、トランスレーショナルリサーチ　早期奏効は、3週時点の生検でKi67が治療前の30％以上減少または低細胞密度（腫瘍細胞数が500個未満）の場合とした。腫瘍浸潤リンパ球とIHCの免疫マーカー（CD8、PD1、PDL1）、PIK3CA変異の有無、遺伝子（RNA）発現を治療前の検体で評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療前におけるCD8発現やPD-L1発現が良好なpCRと関連し、また、良好なiDFSとより強い関連がみられた。iDFSのハザード比（HR）は、CD8A発現で0.61（95%信頼区間[CI]：0.36～1.01）、CD8 mRNA発現で0.66（95%CI：0.47～0.92）、免疫細胞PD-L1発現で0.32（95%CI：0.10～1.07）だった。・PIK3CA変異は16.32%に認められ、pCR率および5年iDFS率の低下と関連していた。すべての患者で予後が悪化したが、とくにT-DM1投与患者では5年iDFS率に22%の差があった（野生型90.2％、変異型68.4％、p＝0.007）。・本試験における分子サブタイプは、luminal Aタイプが55.9%、luminal Bタイプが22.69%、HER2-enrichedタイプが21.3%、basal-likeタイプが0.93%であった。pCR率はHER2-enrichedタイプが最も高かったが、5年iDFS率はluminal Aタイプが89.8%と最も高く、HER2-enrichedタイプは80.9%と低かった。　Harbeck氏は、「HR+/HER2+早期乳がんにおいて、治療前における腫瘍免疫原性はde-escalateした術前補助治療後の高いpCR率と予後良好に関連していた。PIK3CA変異がある患者は、T-DM1を投与し術後に化学療法とトラスツズマブを投与しても予後不良であった。luminal Aタイプの患者は、HER2標的治療後にpCR率が低くても最も予後が良好だった」と結果をまとめ、「今後のde-escalation戦略については、luminal AタイプではpCR率と生存率、HER2-enrichedタイプではpCRによるアプローチが有望」とした。

　今年7月、『脳卒中治療ガイドライン2021』が発刊された。2015年の前版（2017年、2019年に追補発行）から6年ぶりの全面改訂ということで、表紙デザインから一新。脳卒中治療ガイドライン2021では追補の内容に加え、関連学会による各指針など最新の推奨が全面的に取り入れられている。そこで、脳卒中ガイドライン委員会（2021）の板橋 亮氏（岩手医科大学内科学講座脳神経内科・老年科分野 教授）に、近年目覚ましい変化を遂げる脳梗塞急性期の治療を中心として、主に内科領域の脳卒中治療ガイドライン2021の変更点について話をうかがった。脳卒中治療ガイドライン2021の変更点にエビデンスレベルの追加　まず脳卒中治療ガイドライン2021の1番大きな変更点としては、追補2019までは推奨文にエビデンスレベルはついておらず、文献のエビデンスを踏まえた推奨度のみが記載されていたが、2021年版では推奨文に推奨度（ABCDE）とエビデンス総体レベル（高中低）の両方が記載された。すべての引用文献に、エビデンスレベル（1～5）が示されている。　さらに、脳卒中治療ガイドライン2021では今回初めてクリニカルクエスチョン（CQ）方式が一部に採用され、重要な臨床課題をピックアップしている。利便性を考慮し、あえてCQ方式と従来の推奨文方式の両方にて記載した内容もある。　また、脳卒中治療ガイドライン2021の全般的な構成の変更点として、前版までリハビリテーション関連の内容はすべて後半のページにまとめられていたが、今回から急性期に関してのリハビリテーションは前半ページ（目次I「脳卒中全般」）に記載された。脳卒中治療ガイドライン2021脳梗塞急性期の変更点　脳卒中治療ガイドライン2021の具体的な内容に関しては、たとえば目次II「脳梗塞・一過性脳虚血発作（TIA）」項の冒頭に、CQ「脳梗塞軽症例でもrt-PA（アルテプラーゼ）は投与して良いか？」「狭窄度が軽度の症候性頸動脈狭窄患者に対して頸動脈内膜剥離術（CEA）は推奨されるか？」が追加された。　また、脳卒中治療ガイドライン2021では、脳梗塞急性期における抗血小板療法の推奨として、DAPT（抗血小板薬2剤併用療法）の推奨度が見直され、発症早期の軽症非心原性脳梗塞患者の亜急性期までの治療法として、推奨度BからA（エビデンスレベル高）に引き上げられた（なお、高リスクTIAの急性期に限定した同療法は、DAPTの効果の大きさと出血リスク上昇を総合的に勘案し、推奨度Bで据え置きとなっている）。これに伴い、従来経静脈投与で用いられていた抗凝固薬アルガトロバン、抗血小板薬オザグレルNaは、推奨度BからCに引き下げられている。　さらに、脳梗塞急性期の抗凝固療法における直接阻害型経口抗凝固薬（DOAC）についての推奨、脳梗塞慢性期の塞栓源不明の脳塞栓症における抗血栓療法についての推奨などが、脳卒中治療ガイドライン2021には新たに追加された。　全体的には、『静注血栓溶解（rt-PA）療法適正治療指針 第三版』『経皮経管的脳血栓回収用機器 適正使用指針 第4版』などの推奨に準じた内容で、目新しさには欠けるかもしれないが、それが脳卒中治療ガイドライン2021として1つにまとめられたことは大きな意義を持つだろう。　詳細は割愛するが、塞栓源となる心疾患に対するインターベンションについての記載も充実した。たとえば、脳梗塞慢性期の奇異性脳塞栓症（卵円孔開存を合併した塞栓源不明の脳塞栓症を含む）については、『潜因性脳梗塞に対する経皮的卵円孔開存閉鎖術の手引き』に準じた推奨が、出血の危険性が高い非弁膜症性心房細動患者については、『左心耳閉鎖システムに関する適正使用指針』に準じた推奨が追記されている。脳卒中治療ガイドライン2021にテネクテプラーゼを記載　機械的血栓回収療法は、急性期治療の中でもとくに注目されており、軽症例や単純CTで広範な早期虚血が見られる例に関して、国際的な無作為化試験が行なわれている。本治療に関するエビデンスはここ数年で変わる可能性が高い。　また、海外ではCTPT系P2Y12拮抗薬チカグレロルとアスピリンによるDAPTの臨床試験が行われ，米国ではすでに脳卒中領域の承認を得ているが、わが国で導入される見通しは不明である。このように、推奨文にするほどではない、もしくはわが国では保険適用がない場合でも、臨床医に知っておいてほしい情報は、脳卒中治療ガイドライン2021の解説文の中にコラム形式で記載されている。　推奨文としては書いていないが、脳卒中治療ガイドライン2021の脳梗塞急性期の経静脈的線溶療法の解説文には、海外の一部で使われ始めているテネクテプラーゼについても記載がある。おそらく、無作為化試験の結果が揃えば、今後アルテプラーゼに代わって使われるようになるだろう。国内での臨床試験も行われる予定だが、わが国で導入できる目途は立っていないため、こちらも今後の展開に注目されたい。脳卒中治療ガイドライン2021は読みやすさを重視した構成　驚くことに、脳卒中治療ガイドライン2021は、前版から解説文の文字数を半分近くに減らしたという。現場で参照することを第一に、各項目はできる限り2ページ以内に収めるなど、読みやすさを重視した工夫が凝らされている。板橋氏は、「推奨文だけ読めば最低限の重要事項が確認できるように作られてはいるが、推奨度そしてエビデンスの根拠となる解説文の内容も是非確認していただきたく、できるだけ読んでもらえるように短くまとめた」と語った。また、手元に置いておきたくなるような脳卒中治療ガイドライン2021のスタイリッシュなデザインは、委員会事務局の黒田 敏氏（富山大学脳神経外科 教授）が選んだこだわりの青色が採用されたという。脳卒中治療ガイドライン2021の電子版は11月に発売予定だ。『脳卒中治療ガイドライン2021』・発行日　2021年7月15日・編集　一般社団法人日本脳卒中学会 脳卒中ガイドライン委員会・定価　8,800円（税込）・体裁　A4判、320ページ・発行　株式会社協和企画

　薬剤溶出型冠動脈ステント留置による経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた出血リスクが高い患者において、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の34日間投与は193日間投与と比較して、純臨床有害事象および主要心臓・脳有害事象のリスクが非劣性で、大出血・臨床的に重要な非大出血のリスクは有意に低いことが、スイス・Universita della Svizzera ItalianaのMarco Valgimigli氏らが実施した「MASTER DAPT試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号に掲載された。30ヵ国140施設の無作為化試験　本研究は、薬剤溶出型冠動脈ステント留置後の出血リスクが高い患者におけるDAPTの適切な投与期間の評価を目的とする医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2017年2月～2019年12月の期間に日本を含む30ヵ国140施設で参加者のスクリーニングが行われた（Terumoの助成を受けた）。　対象は、急性または慢性の冠症候群で、生分解性ポリマーシロリムス溶出型冠動脈ステント（Ultimaster、Terumo製）留置によるPCIが成功し、出血リスクが高いと判定された患者であった。　被験者は、DAPTを1ヵ月施行した時点で、抗血小板薬を1剤に切り換えることでDAPTの期間を短縮する群、またはDAPTをさらに2ヵ月以上継続投与する群（標準治療群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、次の3つの順位化された項目の、335日の時点での累積発生率であった。（1）純臨床有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、大出血の複合）、（2）主要心臓・脳有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合）、（3）大出血・臨床的に重要な非大出血。（1）と（2）は、per-protocol集団における非劣性（累積発生率の差の両側95％信頼区間[CI]の上限値が、（1）は3.6ポイントを超えない、（2）は2.4ポイントを超えない）の評価が、（3）はintention-to-treat集団における優越性（同様に上限値が0.0ポイントを超えない）の評価が行われた。主に臨床的に重要な非大出血の差が大きい　4,579例（intention-to-treat集団、平均年齢76.0歳、男性69.3％）が登録され、短縮群に2,295例、標準治療群に2,284例が割り付けられた。全体の33.6％が糖尿病、19.1％が慢性腎臓病、18.9％が心不全、12.4％が脳血管イベントの既往、10.6％が末梢血管疾患を有しており、36.4％は経口抗凝固薬の投与を受けていた。per-protocol集団は4,434例で、短縮群が2,204例、標準治療群は2,230例だった。　PCI施行後のDAPT投与期間中央値は、短縮群が34日（IQR：31～39）、標準治療群は193日（102～366）であった。短縮群では、抗血小板薬単剤療法として53.9％でクロピドグレルが使用され、標準治療群ではDAPTの1剤として78.7％で同薬が用いられた。　335日時点のper-protocol集団における純臨床有害事象の発生率は、短縮群が7.5％（165例）、標準治療群は7.7％（172例）であり、短縮群は標準治療群に対し非劣性であった（ハザード比[HR]：0.97［95％CI：0.78～1.20］、リスク差：－0.23ポイント［95％CI：－1.80～1.33］、非劣性のp＜0.001）。　また、同集団における主要心臓・脳有害事象の発生率は、短縮群が6.1％（133例）、標準治療群は5.9％（132例）と、短縮群の標準治療群に対する非劣性が認められた（HR：1.02［95％CI：0.80～1.30］、リスク差：0.11ポイント［95％CI：－1.29～1.51］、非劣性のp＝0.001）。　一方、intention-to-treat集団における大出血・臨床的に重要な非大出血の発生率は、短縮群が6.5％（148例）と、標準治療群の9.4％（211例）に比べ有意に低かった（リスク差：－2.82ポイント［95％CI：－4.40～－1.24］、優越性のp＜0.001）。この差は、主に臨床的に重要な非大出血（BARC タイプ2）の発生率の差によるものであった（4.5％ vs.6.8％）。　著者は、「出血リスクが高くない患者や、他の種類のステントを留置された患者には、本試験の結果は当てはまらない可能性がある」と指摘し、「本試験では、ステント内再狭窄やステント血栓症の患者は除外されている。また、純臨床有害事象と主要心臓・脳有害事象の発生率は予想よりも低く、非劣性マージンの範囲は広かった。したがって、短縮群のこの投与期間におけるこれらのイベントの発生率は、もう少し高い可能性が否定できない」と考察している。

　スイス・ベルン大学のMarco Valgimigli氏は、無作為化比較試験6件のメタ解析を行い、P2Y12阻害薬単独療法は抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）と比較して、死亡、心筋梗塞および脳卒中のリスクは同等であるが、P2Y12阻害薬単独療法の有効性は性別によって異なり、出血リスクはDAPTより低いことを明らかにした。BMJ誌2021年6月16日号掲載の報告。P2Y12阻害薬単独vs.DAPTの無作為化比較試験6件、2万4,096例をメタ解析　研究グループは、Ovid Medline、Embaseおよび3つのWebサイト（www.tctmd.com、www.escardio.org、www.acc.org/cardiosourceplus）を検索して、2020年7月16日までに発表された、経口抗凝固療法の適応がない患者における冠動脈血行再建術後の経口P2Y12阻害薬単独療法とDAPTの有効性を比較（中央判定）した無作為化比較試験を特定し、個々の患者レベルでのメタ解析を行った。　主要評価項目は全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合（非劣性マージン：ハザード比[HR]：1.15）であり、安全性の主要評価項目はBARC（Bleeding Academic Research Consortium）出血基準タイプ3または5の出血とした。　メタ解析には、6件の無作為化試験（合計2万4,096例）が組み込まれた。死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合リスクは同等、出血リスクはP2Y12阻害薬単独が低い　主要評価項目のイベントは、per protocol集団においてP2Y12阻害薬単独療法群283例（2.95％）、DAPT群315例（3.27％）に認められた（HR：0.93、95％信頼区間[CI]：0.79～1.09、非劣性のp＝0.005、優越性のp＝0.38、τ2＝0.00）。intention to treat集団ではそれぞれ303例（2.94％）、338例（3.36％）であった（0.90、0.77～1.05、優越性のp＝0.18、τ2＝0.00）。　治療効果は、性別（交互作用のp＝0.02）を除くすべてのサブグループで一貫していた。P2Y12阻害薬単独療法は、女性では主要評価項目イベントのリスクを低下させるが（HR：0.64、95％CI：0.46～0.89）、男性では低下させないことが示唆された（1.00、0.83～1.19）。　BARC出血基準タイプ3または5の出血リスクは、P2Y12阻害薬単独療法群がDAPT群より低かった（0.89％ vs.1.83％、HR：0.49、95％CI：0.39～0.63、p＜0.001、τ2＝0.03）。この結果は、P2Y12阻害薬の種類（交互作用のp＝0.02）を除くすべてのサブグループで一貫しており、クロピドグレルではなく新しいP2Y12阻害薬をDAPTレジメンに使用した場合に有益性が高いことが示唆された。

　アスピリンは世界で初めて人工合成された医薬品で、ドイツ・バイエル社がこの開発に成功したのは1897年にさかのぼる。ところが、低用量アスピリンに血小板凝集抑制作用があることが発見されたのは1967年のことだった。Gruentzigが経皮的冠動脈形成術（PTCA）を初めて行ったのが1977年であることを考えると、不思議な暗合を感じてしまうのは評者だけではないと思う。　PTCAは確かに画期的な技術ではあったが、バルーンによる拡張のみでは血管壁の解離、リコイルを防ぐことができず、高頻度に発生する急性冠動脈閉塞や慢性期再狭窄率の高さが問題となっていた。これに解決策を与えるべく開発されたのが冠動脈ステントだった。慢性期に対する効果はSTRESS、BENESTENT両試験により証明されたが、亜急性期ステント血栓症（SAT）にはなかなか解決策が見いだされなかった。当初アスピリンとワルファリンの併用による効果が期待されたが、十分な効果は得られなかった。90年代初めに開発されたチエノピリジン系薬剤であるチクロピジンとアスピリンの併用、つまり抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）が初めてこの問題に解決策を与えたのである。　ステント開発によって術成績は飛躍的に向上し、とくに急性期合併症は激減したのだが、慢性期再狭窄による再血行再建術が必要になる率はそれでも15～30％に上るとされた。これに対して開発されたのが薬物溶出ステント（DES）であった。しかしDESの登場は新たな問題を引き起こした。金属のみによるステントでは比較的早くストラットが内膜により覆われるのに対し、DESでは内膜による皮膜形成に時間がかかり、ストラットがむき出しになっている期間が長いため、別のメカニズムからSATが問題となってきたのである。この頃にはチエノピリジン系薬剤も第2世代となり、クロピドグレルが主役となっていた。現在チエノピリジン系薬剤は第3世代の開発も進み、また違った機序の新規血小板機能抑制剤も開発されているが、それでもクロピドグレルの市場占有率は高いまま推移しているのは本論文にあるとおりである。アスピリン、クロピドグレル併用によるDAPTは確かにSATの発生を抑えたが、今度はDAPTをいつやめればいいのか、またやめた後にどちらの薬剤を残すのかが新たな問題として浮上した。　一方、ステント開発メーカーも手をこまねいていたわけではない。ストラットの菲薄化、形状の工夫、ポリマーの生体適合性の改善などを通して機材面からSAT発生率の低下が図られた。この結果、現在米国心臓病学会（ACC）、米国心臓協会（AHA）、欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインで、出血リスクの低い患者では6ヵ月以上のDAPTを推奨するものの、出血リスクのある患者では1～3ヵ月のクロピドグレルの併用を推奨するというところにまでなったのである。SATの予防と出血リスクは、いわばトレードオフの関係にあるのである。　本論文は残ったもうひとつの問題、つまりDAPTをやめた後にどちらの薬剤を残すのかという問題を中心に据えた初めての大規模臨床研究である。ただし、これには少しただし書きが必要である。というのは、DAPTの期間を検討する一連の研究の中で、この問題は併せて扱われてきたからである。とくに最近のGLOBAL LEADERS試験、SMART-CHOICE試験、STOPDAPT-2試験などで短期間のDAPTとチエノピリジン系薬剤による耐容性はすでに十分議論されており、理由はさまざまであるにせよ、持続する薬剤としてはチエノピリジン系薬剤が選択されているのである。そもそも出血傾向はアスピリンで強く、またアスピリンでは胃腸障害などの副作用も問題になるからである。しかし著者らの言うとおり、この問題のみを正面から扱い、さまざまなレベルの冠動脈疾患を対象とした大規模臨床研究は、確かにこの研究が最初といえるのである。そしてこの問題について明快な解答を与えたことは評価されなければならないだろう。　しかし指摘されなければならないのは、これはあくまでクロピドグレルの成績だ、ということである。つまり、本研究からはDAPTの相手がプラスグレルであったり、チカグレロルであったらどうなのか、という点には言及できないということである。とくに第3世代チエノピリジン系薬剤であるプラスグレルは、代謝による効果のバラツキがほとんどないこと、さらに効果発現が速やかであることから、急性期の処置が必要な症例ではこちらのほうが選択されるケースが多いのではないだろうか。評者の周囲では、プラスグレルの場合もそちらを残すことを選択する臨床医が増えている印象がある。なお本稿は論文評であって総説ではないため解説できないが、なぜプラスグレルやチカグレロルがクロピドグレルに替わって標準治療薬とならなかったのかについての歴史的経緯は、若い方々には調べてみると参考になる点が多いと思うのでお勧めする。　気になった点をもうひとつ挙げると、著者ら自身がdiscussionの中で第3番目のlimitationとして認めているように、プロドラッグであるクロピドグレルでは肝臓における代謝は個人差が大きく、とくに東洋人でこの代謝酵素であるCYP2C19の欠損が報告されるケースが目立つことに関する議論である。この論文が韓国から発表されていることを考えると、著者らがこうした代謝の個人差の検討が行われていないことに対して、少し強いコメントをせざるを得ないことは理解できる。しかし、著者らが“The clinical significance of clopidogrel resistance is still under debate”と書き、さらにaspirin resistanceの問題を持ち出すなどの論述姿勢は適当だったのだろうか。また同国からクロピドグレルの効果についてAsian paradoxなる報告があるというが、これは定説といえるのだろうか。臨床研究において明らかになった事実を、自分たちはただ淡々と発表したのだと言えばよかったのではないだろうか。　評者はこの論文評欄において、一見当たり前であるように思われていることや類推が可能である事柄であっても、しっかり証明することの重要性を強調してきた。そういう意味でこの論文は評価されなければならないのは当然であるが、上記のように結果解釈の応用に限界がある点は指摘されなければならない。