この3つのパターンのくすりの組み合わせは副作用が少なく血圧を下げるのに効果的ですACE阻害薬またはARBCa拮抗薬利尿薬高血圧治療ガイドライン2014.より作図

　トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠（トラマドール・アセトアミノフェン、商品名：トラムセット）は現在、腰椎変性疾患を含む慢性疼痛の治療に汎用されている。岡山大学の鉄永 倫子氏らは、抑うつ傾向にある慢性腰痛患者に対する治療効果を非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）と比較検討した。その結果、トラマドール・アセトアミノフェンのほうが腰痛軽減に効果があり、予防的な抗うつ効果も示唆される結果が得られたことを報告した。Journal of Orthopaedic Science誌オンライン版2015年2月3日号の掲載報告。　研究グループは、抑うつ傾向にある慢性腰痛患者に対するトラマドール・アセトアミノフェンの有効性を前向きに検討する目的で、慢性腰痛患者95例のうち自己評価抑うつ尺度（self-rating depression scale：SDS）により抑うつ性ありと認められた70例（男性26例、女性44例、平均年齢64歳）を、トラマドール・アセトアミノフェン群（以下トラマドール群、35例）またはNSAIDs群（35例）に無作為に割り付けて8週間の治療を行ったた。　評価項目は、疼痛（数値的評価スケール：NRS）、オスウェストリー障害指数（ODI）、疼痛生活障害評価尺度（Pain Disability Assessment Scale：PDAS）、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）、SDS、疼痛破局的思考尺度（Pain Catastrophizing Scale：PCS）であった。　主な結果は以下のとおり。・8週後のNRSおよびSDSは、NSAIDs群よりトラマドール群で有意に低かった（p＜0.05）・ODI、PDASおよびPCSは、両群間で有意差はなかった（それぞれp＝0.47、0.09、0.47）。・HADSの不安スコアは両群間で差はなかったが（p＝0.36）、HADSの抑うつスコアはNSAIDs群よりトラマドール群で有意に低かった（p＜0.05）。・治療関連有害事象の発現率は、両群で同程度であった。

　糖尿病は、認知障害およびアルツハイマー病（AD）の急速な進行のリスク因子として認識されているが、これまで糖尿病合併の有無により、AD患者の認知機能および日常生活機能低下の程度が異なるか否かについては明らかとなっていなかった。米国・イーライリリー社のHaya Ascher-Svanum氏らは、軽度AD患者における糖尿病の有無が認知機能および日常生活機能に及ぼす影響を検討した。その結果、糖尿病合併例は非合併例に比べ、日常生活機能が有意に低下していること、有意差はなかったものの認知機能低下の程度がより大きかったことを報告した。Clinical Therapeutics誌オンライン版2015年2月9日号の掲載報告。　研究グループは、事後探索的解析にて、糖尿病合併AD患者と糖尿病非合併AD患者の18ヵ月にわたる認知機能および日常生活機能低下について比較した。また、副次目的としてQOL低下について評価した。AD患者を対象としたソラネズマブおよびセマガセスタット関する3件の18ヵ月間無作為化プラセボ対照試験のプラセボ群のデータを分析した。軽度AD（Mini-Mental State Examination[MMSE]スコア20～26）で、ベースライン時に糖尿病を合併している患者と非合併患者のデータを比較し、認知機能について14項目 AD Assessment Scale-Cognitive Subscale（ADAS-Cog14）およびMMSEを用いて評価した。日常生活機能については、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory（instrumental subset）（ADCS-iADL）により評価した。QOLはEuropean Quality of Life-5 Dimensions scale、プロキシバージョン（proxy utility score and visual analog scale score）、AD患者におけるQOLスコア（Quality of Life in AD scale）、患者の自己報告、プロキシ（介護者）バージョンを用いて評価した。ベースラインから18ヵ月後までの認知機能、日常生活機能、QOL測定値の変化に関する群間比較は、傾向スコア、試験、ベースライン時の認知スコア（機能的あるいはQOL）、年齢、性別、教育レベル、アポリポ蛋白E遺伝子のゲノタイプ、投与中のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンで補正した反復測定モデル用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、軽度AD患者の認知機能は糖尿病合併の有無による有意な差は認められなかったが、非合併患者では日常生活機能を示す数値が有意に高かった。・18ヵ月後において、糖尿病合併患者は糖尿病非合併患者と比較して、統計的に有意でなかったが認知機能低下の程度が大きかった［群間差の最小二乗平均：ADAS-Cog14スコア1.61（p＝0.21）、MMSEスコア－0.40（p＝0.49）］。・また日常生活機能については、糖尿病合併患者において統計学的に有意な低下が認められた（群間差の最小二乗平均：ADCS-iADLスコア－3.07、p＝0.01）。・QOL低下に関して両群間に有意な差はみられなかった。　結果を踏まえて著者らは、「軽度AD患者の日常生活機能低下に糖尿病が影響する可能性が示唆された。今回の事後探索的解析の限界を踏まえて、確認された差異の原因を究明すべく研究の積み重ねが期待される」とまとめている。関連医療ニュース 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？ 長期抗コリン薬使用、認知症リスク増加が明らかに 認知症、早期介入は予後改善につながるか

　CT灌流画像法（CT perfusion imaging：CTP）で近位部大脳動脈輪閉塞と救助可能な組織（salvageable tissue）の残存が確認された虚血性脳卒中患者では、ステント型血栓回収デバイスSolitaire FRを用いた早期血管内治療が、アルテプラーゼ（rt-PA）治療単独と比較して、再灌流や早期神経学的回復および機能的アウトカムを改善することが示された。オーストラリア・王立メルボルン病院のB.C.V. Campbell氏らが、無作為化試験EXTEND-IAを行い報告した。虚血性脳卒中の患者に対する血管内治療の試験報告にはばらつきがあることから、研究グループは、より最新の画像診断やデバイスを用いた早期の介入が、アウトカムを改善するのかについて検討した。NEJM誌オンライン版2015年2月11日号掲載の報告より。24時間時点の再灌流と3日時点の早期神経学的改善の2つが主要アウトカム　試験は、虚血性脳卒中患者を、発症後4.5時間以内のrt-PA（0.9mg/kg体重）治療とSolitaire FRによる血管内治療を受ける群（血管内治療群）、またはrt-PA治療単独を続ける群（rt-PA治療単独群）に無作為に割り付けて行われた。　全患者はCTPにて、内頸動脈または中大脳動脈の閉塞と救助可能な脳組織と70mL未満の虚血中心部（ischemic core）を有していることが確認された。　主要アウトカムは2つで、24時間時点の再灌流と早期の神経学的改善（3日時点でNIHSS［National Institutes of Health Stroke Scale］スコアが8ポイント以上低下、またはスコアが0か1）であった。副次アウトカムには、修正Rankin尺度で評価した90日時点の機能スコアなどが含まれた。主要アウトカムいずれも、血管内治療群で有意に改善　試験は計画では、オーストラリアとニュージーランドの14施設で100例を登録して行う予定であったが、70例（各群35例）が無作為化を受けた時点で有効性が確認されたとして早期終了となった（2012年8月～2014年10月、10施設［うち1施設がニュージーランド］）。　結果、24時間時点で虚血部位の再灌流が認められた割合は、rt-PA治療単独群よりも血管内治療群が有意に高かった（中央値100％ vs. 37％、p＜0.001）。　脳卒中発症後、中央値210分で開始した血管内治療は、3日時点の早期神経学的改善者の割合を有意に増大した（80％ vs. 37％、p＝0.002）。また、90日時点の機能アウトカムも改善し、機能的独立に至った患者の割合は血管内治療群が有意に多かった（修正Rankin尺度のスコア0～2：71％ vs. 40％、p＝0.01）。　死亡率（血管内治療群9％ vs. rt-PA治療単独群20％、p＝0.31）や症候性脳内出血（発生なし[0％] vs. 6％、p値NA）については、有意差はみられなかった。

第17回：慢性腰痛に対してのオピオイド～短期間は有効だが、長期間投与の効果と安全性ははっきりしない監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 慢性腰痛は、外来で多い訴えの1つです。慢性腰痛を持つ患者さんが疼痛コントロールに苦しんで受診されることが多く、総合診療外来医師、整形外科医師が治療に難渋していることも多いです。 2011年4月にトラムセット（トラマドール＋アセトアミノフェン合剤）が承認されてから、NSAIDsで対応困難なケースなどに対して、わが国でもオピオイドの使用が以前よりも身近なものになってきています。また、他のオピオイド内服もしくは、パッチ剤（フェンタニル剤）を貼付されているケースも散見します。 オピオイドは疼痛コントロールに有効といわれますが、便秘や嘔気といった副作用などに悩み、長期に投与してよいものかと考えることがたびたびあります。長期使用の安全性は明らかになっておらず1), 2)、個人的には慎重に使用したいと考えます。日本では、慢性腰痛に対して、日本ペインクリニック学会が作成した神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン3)もあり、参考になると思います。 以下、American Family Physician　2014年8月15日号1)、The Cochrane database of systematic reviewsオンライン版　2013年8月27日版2)よりオピオイドは、慢性腰痛の治療に有効か？randomized controlled trialsのMeta-analysis 慢性腰痛には、オピオイドが短期間の疼痛の緩和と機能改善に多少有効であると一般的に考えられている。しかしながら、長期間のオピオイド使用でのデータは、ほとんど存在していない。長期間のオピオイド使用については、議論の分かれるところである。医師は、患者に疼痛の緩和を求められるが、長期間のオピオイドを使う際には投薬調節と安全性への配慮も求められる。トラマドールとプラセボを比較した5つの研究には、方法論的なバイアスがあったが、概して患者はプラセボより多くの痛みが減り、機能的なアウトカムもより改善することを示した。痛みの改善はSMD（標準化平均差）、－0.55（ 95％ CI －0.66～－0.44、low quality evidence）、機能の改善は SMD、－0.18（ 95％ CI －0.29～－0.07、moderate quality evidence）であった。2つの研究では、経皮ブプレノルフィンとプラセボを比較した。ブプレノルフィンの2つの研究では、エビデンスレベルは低く、プラセボより痛みが減るが、機能は改善しないことが判明した。痛みの改善はSMD、－2.47（ 95％ CI －2.69～－2.25、very low quality evidence）、機能の改善はSMD、－0.14（ 95％ CI －0.53～0.25、very low quality evidence） であった。5つの強オピオイドの研究では、痛みが減り、機能改善することが判明した。痛みの改善はSMD、－0.43（ 95％ CI －0.52～－0.33、moderate quality evidence）機能の改善はSMD、－0.26（95％ CI －0.37～－0.15、moderate quality evidence）であった。いずれのトライアルも研究の質は低～中等度で、中断率が高く、観察期間が短く、機能改善の定義が限定されている。オピオイドの長期使用に関するトライアルは、さまざまなリスクを総合的に評価するなど慎重に行うべきである。慢性腰痛に対するオピオイドの長期間の効果と安全性を示しうるRCTはない。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） HENRY C. BARRY. Am Fam Physician. 2014; 90: 259B-C. 2） Chaparro LE, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 8: CD004959. 3） 日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン作成ワーキンググループ 編. 神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン. 真興交易医書出版部. 2011.　

　一般集団においては肥満が死亡率の増加と関連しているが、危篤状態の患者では、BMIが高いほど死亡率が低いという逆説的相関がみられる。これは「肥満パラドックス」と呼ばれているが、どのようなサブグループが最も影響されるのかは不明である。東京大学臨床疫学・経済学分野の笹渕 裕介氏らは、ICU入室患者について人口呼吸器の装着有無で比較することにより、肥満が低死亡率と関連するかどうかを検討した。その結果、人工呼吸器あり群ではBMIが高いと死亡率が低かったが、人工呼吸器なし群では逆J字型の関連が認められた。また両群とも低体重患者の死亡率が高かった。Respiratory care誌オンライン版2015年2月17日号に掲載。　著者らは、全国のデータベースから、2010年7月～2012年3月に退院もしくは死亡したICU入室患者33万4,238例を評価した。主要転帰は院内死亡率とした。　主な結果は以下のとおり。・評価患者のうち23.3％が、ICU入室後2日以内に人工呼吸器管理を開始していた。・人工呼吸器あり群は、人工呼吸器なし群より、敗血症、肺炎、昏睡が多くみられた。・人工呼吸器あり群は、人工呼吸器なし群より、ICU入室後2日以内により多くの治療が施行された。・制限付き3次スプライン関数によると、人工呼吸器あり群ではBMIが高いと死亡率が低かったが、人工呼吸器なし群ではBMIが増加するほど死亡率が増加した。

　てんかんは慢性的な神経障害であり、全世界に数百万の患者が存在する。主な治療法は抗てんかん薬（AED）であり、これにより発作を抑制し、てんかんをコントロールする。AEDは大半の症例で有効であるが、認知機能や行動の変化といった長期有害事象との関連が指摘されている。そのため、寛解を認めたらAEDを中止することが患者にとって最善だと考えられるが、その最適な中止時期については明らかとなっていなかった。英国・リバプール大学のIsabella Strozzi氏らは、AEDの最適な中止時期を明らかにするため、以前に行ったコクランレビュー（2001年第3号に発表）のアップデートを行った。その結果、小児てんかん患者において、発作寛解期間が2年未満の早期にAEDを中止した場合は再発率が高いことを報告し、抗てんかん薬は、最低2年の寛解期間を経た後に中止すべきことを示唆した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2015年2月11日号の掲載報告。　研究グループは本レビューで、（1）成人および小児てんかん患者におけるAED早期中止または後期中止後の発作再発リスク、てんかん重積状態および死亡率を定量化し比較する、（2）発作再発リスクに影響を及ぼす因子を評価する、（3）安全にAEDを早期中止できる集団を明らかにする、ことを目的とした。Cochrane Epilepsy Group Specialised Register（2014年6月）、CENTRAL （Cochrane Library第5号、2014年5月）、MEDLINE（1946年～2014年6月）、CINAHL（2014年6月23日）、Scopus（1823年～2014年6月）、ClinicalTrials.gov（2014年6月23日）、WHO International Clinical Trials Registry Platform（2014年6月23日）を検索した。また、電子検索で検出された研究の参考文献一覧についても調査した。　成人および小児てんかん患者において、発作寛解期間別にAED中止による影響を評価した無作為化対照試験、早期（発作寛解期間2年未満）のAED中止と後期（発作寛解期間2年以上）のAED中止を比較した研究を検索対象とした。評価者2人が個別にデータを抽出し、試験の質を評価した。各試験におけるリスク比（RR）を95％信頼区間（CI）とともに、また二分法データの要約RRと95％CIは固定効果モデルを用いて算出した。統合RR算出それぞれについて、統計学的不均一性を検査した。また、各対象試験は、Cochrane Handbookの推奨に基づき「バイアスリスク」を評価。GRADE systemによって情報の全体的な質を評価し、2つのSummary of Findingsという表を提示した。　主な結果は以下のとおり。・5件の試験、無作為化された小児てんかん患者924例をレビューの対象とした。・無作為化時の年齢はすべて16歳以下、追跡期間中央値は5.6年であった。・成人を対象とした試験、死亡率あるいはてんかん重積状態をアウトカムとした試験のなかで適格なものはなかった。・AED中止後の発作再発の統合RRは1.34（95％CI：1.13～1.59、p＝0.0007）であった。この推定値に基づくと、有害必要数（早期AED中止により1例の発作再発リスクが増加するのに必要な人数）は8例であった（95％CI：5～20）。・統合RR 1.51（95％CI：0.97～2.35、p＝0.07）という結果から、AEDの早期中止は部分発作患者における高い再発率と関連することが示された。・欠神発作タイプは、低い再発リスクと関連していた。・EEG所見異常（統合RR：1.44、95％CI：1.13～1.83、p＝0.003）、その中でもてんかん様活動（同2.58、2.03～3.28、p＜0.0001）、2歳未満あるいは10歳以降での発作発症、てんかん重積状態の既往、知的能力障害（IQ 70未満）、治療前および治療中の発作多発は、高い再発リスクと関連していた。・性別および家族歴と発作再発との間に有意な関連は認められなかった。・全体的にみると、対象とした試験は方法論的な情報に関する報告がなく、オリジナルの試験報告者による情報提供もなかったため、バイアスリスクは低いあるいは不明確と判断された。 ・小児、とくにEEG異常および部分発作の両方（あるいは一方）を有する小児患者は、少なくとも2年の無発作期間を経過した後にAEDを中止すべき、ということを支持するエビデンスが示されていた。・全般発作を有する小児患者については、AEDの中止時期を明確にするエビデンスは不十分であった。・発作を認めない状態にある成人患者のAED中止時期を示すエビデンスはなかった。・最適なAED中止時期と再発を予測するリスク因子を特定するために、より質の高い無作為化対照試験、とくに成人や全般発作の患者を対象とした試験が必要と思われた。関連医療ニュース 小児てんかん、複雑な経過をたどる 抗精神病薬の種類や剤形はアドヒアランスに影響するのか 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か  担当者へのご意見箱はこちら

　乳がんは原発巣と再発部位でバイオマーカーの状態に変化がみられる。しかし、その臨床的意義は、とくに乳房温存術後の同側乳房内再発（IBTR）患者において、明らかになっていない。日本乳癌学会の共同研究グループでは、原発巣とIBTRのバイオマーカー（ER、HER2、Ki-67）を比較し、その変動が、再発後の予後に影響するかどうか検討した。その結果、Ki-67が増加もしくはIBTRで高値のままだと、IBTR後の予後が悪いことが示唆された。European journal of surgical oncology誌オンライン版2015年2月7日号に掲載。　本研究では、遠隔転移のないIBTR患者117例に対して、原発巣とIBTRにおけるER、HER2、Ki-67を調べた。　主な結果は以下のとおり。・IBTRの外科切除後、ERおよびHER2の変化と遠隔無病生存率（DDFS）との間に関連はみられなかった。一方、原発巣からIBTRへのKi-67の変動は、DDFSと有意に相関していた（調整前：p＝0.0094、調整後：p＝0.013）。・Ki-67が“増加もしくは高値のまま”のグループのDDFSは、“減少もしくは低値のまま”のグループに比べて有意に低かった（5年DDFS：55.5%対79.3%、log-rank検定 p＝0.0084）。

　急性期虚血性脳卒中の患者に対し、標準治療に加えステント型血栓回収デバイスによる迅速血管内治療を行うと、身体機能や死亡率が改善され、QOLも良好であることが、カナダ・カルガリー大学のMayank Goyal氏らが行ったESCAPE試験で示された。前方循環の動脈近位部閉塞に起因する脳卒中では、t-PA（アルテプラーゼ）治療を行っても患者の60～80％が発症後90日以内に死亡または機能的自立が回復されない。これまでの試験からは、閉塞の部位が動脈近位部であることを証明し、迅速かつ効果的な画像法で梗塞巣が大きい患者を除外し、効率のよい作業手順で迅速な再疎通と高い再灌流率を達成することが重要であり、血栓の回収には前世代よりもステント型デバイスのベネフィットが優れることが知られている。NEJM誌オンライン版2015年2月11日号掲載の報告。迅速血管内治療の追加をPROBEデザインの試験で評価　ESCAPE試験は、急性期虚血性脳卒中に対する標準治療への迅速血管内治療の追加の有用性を評価する多施設共同前向き無作為化非盲検アウトカムブラインド試験（PROBEデザイン）（Covidien社などの助成による）。対象は、発症前は機能的に自立し（Barthelインデックス［0～100点、点が高いほど日常生活動作が良好］≧90）、梗塞巣が小さく、前方循環の動脈近位部閉塞に起因し、側副血行が中等度～良好の虚血性脳卒中で、発症後12時間以内の患者とした。　被験者は、標準治療を施行する群（対照群）または標準治療に加え血管内治療を行う群（介入群）に無作為に割り付けられた。血管内治療はステント型血栓回収デバイスが推奨され、血栓回収時にはバルーン付きガイディングカテーテルによる吸引が勧められた。両群とも発症後4.5時間以内の場合はアルテプラーゼの静脈内投与が行われた。　主要評価項目は、90日時の修正Rankinスケール（mRS）のスコア（0～6点、点が高いほど機能障害が高度）とし、比例オッズモデルを用いて介入群のmRSスコアが対照群よりも低くなる尤度を測定し、共通オッズ比（mRSスコアの1点の改善のオッズを示す）を算出した（シフト解析）。　オランダのMR CLEAN試験により、ステント型血栓回収デバイスのベネフィットが報告された時点で計画にはない中間解析を行ったところ、事前に規定された有効性の境界値を超えており、介入群における有効性の有意な改善効果が確認されたため、データ・安全性監視委員会の勧告に基づき本試験は早期中止となった。mRS共通オッズ比2.6、死亡率は19.0％が10.4％に　2013年2月～2014年10月までに、カナダ、米国、韓国、アイルランド、英国の22施設に315例が登録され、介入群に165例、対照群には150例が割り付けられた。年齢中央値は介入群が71歳、対照群は70歳、女性がそれぞれ52.1％、52.7％で、アルテプラーゼの投与は120例（72.7％）、118例（78.7％）で行われた。介入群のCT検査開始から初回再灌流達成までの期間中央値は84分（四分位範囲：65～115分）であった。　90日mRSスコアの共通オッズ比は2.6（95％信頼区間［CI］：1.7～3.8）であり、介入群で有意に良好であった（p＜0.001）。90日mRSスコアの中央値は介入群が2であり、対照群の4に比べ有意に優れていた（p＜0.001）。90日mRSが0～2の患者の割合も、介入群が53.0％と対照群の29.3％に比し有意に高率であった（率比：1.8、95％CI：1.4～2.4、p＜0.001）。　90日死亡率は、介入群が10.4％であり、対照群の19.0％よりも有意に改善された（率比：0.5、95％CI：0.3～1.0、p＝0.04）。症候性の頭蓋内出血の発生率は、介入群が3.6％、対照群は2.7％であり、両群間に差はなかった（p＝0.75）。介入群のデバイス関連/手技関連合併症は18例に認められ、そのうち重篤例は4例だった。　90日時のBarthelインデックスが95～100点の患者の割合は、介入群が57.7％、対照群は33.6％（率比：1.7、95％CI：1.3～2.2）、NIH脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど脳卒中の重症度が高度）が0～2点の患者はそれぞれ51.6％、23.1％（率比：2.2、95％CI：1.6～3.2）、EQ-5D視覚アナログスケールのスコア（0～100点、点が高いほどQOLが良好）の中央値は80点、65点（β係数：9.4、95％CI：3.5～15.2）であり、いずれも介入群で良好であった。　著者は、「迅速な血管内治療は急性期虚血性脳卒中患者の身体機能を改善し、死亡率の低減をもたらした」とまとめ、「本試験の知見は、MR CLEAN試験で示された血管内治療のベネフィットを確証するものである」と指摘している。

　米国・コネチカット大学のLogan S. D’Souza氏らは、モース顕微鏡手術（モース術）に関する訴訟について、オンラインデータベースを用い調査した。その結果、訴訟の多く（42件中26件）はモース術の非専門医に対する医療賠償請求であったことを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「モース術の専門医と非専門医が密接に連携することが、双方のリスクを最小化し、より良好な患者ケアにつながる」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2015年2月4日号の掲載報告。　研究グループは、モース術に関する医療賠償請求の特徴を明らかにする目的で、法的文書の全国データベースから検索語として「Mohs」および 「cancer」を含む訴訟文書を検索し、訴訟が起きた場所（州）、年、医師の専門、原告の訴え、判決などについて調査した。　主な結果は以下のとおり。・1989～2011年にモース術に関する医療賠償請求訴訟は、42件あった。・うち26件は、モース術の非専門医に対するもので、原告の主な訴えは診断の遅延または不履行（16件）、美容上の問題（8件）、インフォームドコンセントの欠如（7件）、モース術専門医への紹介の遅延または不履行（6件）であった。・16件はモース術専門医に対するもので、訴訟の主な原因は適切なインフォームドコンセントの欠如（5件）および美容上の問題（4件）であった。・モース術専門医に対する訴訟では、原告の訴えが認められたのは1件のみであった。

　英国・Enhance Reviews社のNicola Maayan氏らは、統合失調症患者に対するフルフェナジンデカン酸およびエナント酸と、経口抗精神病薬およびその他の神経遮断薬のデポ製剤を比較し、臨床的有効性、社会経済的アウトカムを評価するレビューを行った。その結果、フルフェナジンについてエナント酸よりもデカン酸に関するデータのほうが多く存在すること、いずれも有用な抗精神病製剤であること、データの質は低く有害事象データは曖昧だったがフルフェナジンデカン酸は他の経口抗精神病薬よりも運動障害の発生が少なかったことなどを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「本検討では、アドヒアランスの面でデポ薬に経口薬を上回る有益性は認められなかったが、このことを単純に日常診療には適用できないと思われる」とまとめている。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2015年2月5日号の掲載報告。　レビューは、Cochrane Schizophrenia Group's Trials Register（2011年2月～2013年10月16日）を検索して行った。フルフェナジンデカン酸またはエナント酸と、プラセボまたは経口抗精神病薬、その他デポ製剤を比較した統合失調症患者を対象とした無作為化試験（RCT）を適格とし分析に組み込み、質の評価やデータの抽出・評価を行った。二分データについて推定リスク比（RR）と95％信頼区間[CI]を算出。分析はintention-to-treatにて行った。正常な連続データについては平均差（MD）を用いた。追跡失敗が50％超の連続データは除外し、不均一性、刊行バイアスの評価を行った。高い不均一性が認められなかった場合、固定効果モデルを用いてすべての分析を行った。本報告では、包含試験のリスクバイアスを評価し、サマリー所見を作成するためにGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチ法を用いた。　主な結果は以下のとおり。・無作為化試験73件、被験者4,870例を解析に組み込んだ。・全体的に、エビデンスの質は「低い」「非常に低い」ものであった。・プラセボと比較してフルフェナジンデカン酸の使用は、死亡において有意差をもたらさなかった。・また、6ヵ月～1年間における再発についても、低下をもたらさなかったが、1件の長期試験においてフルフェナジン群で再発が有意に減少したことが報告されていた（54例、RCT 1件、RR：0.35、95％CI：0.19～0.64、エビデンスの質は非常に低い）。・中期試験（6ヵ月～1年）で早期に離脱した被験者数は、フルフェナジンデカン酸群（24％）とプラセボ群（19％）でほぼ同程度であった。一方で2年の試験で、フルフェナジンデカン酸を支持する有意な結果が示されていた（54例、RCT 1件、RR：0.47、95％CI：0.23～0.96、エビデンスの質は非常に低い）。・Brief Psychiatric Rating Scale（BPRS）で評価または錐体外路の副作用で判断された精神状態において、有意差は認められなかった。ただしこれらのアウトカムは、それぞれ1件ずつの小規模試験で報告されていただけであった。・フルフェナジンデカン酸とプラセボを比較した試験において、全体的な状態または入院における臨床的に有意な変化は報告されていなかった。・中期的に、フルフェナジンデカン酸が経口神経遮断薬と比較して再発を減らすことは認められなかった（419例、RCT 6件、RR：1.46、95％CI：0.75～2.83、エビデンスの質は非常に低い）。小規模試験での検討であったが、全体的な状態の臨床的に有意な変化は認められなかった。・フルフェナジンデカン酸群（17％）と経口神経遮断薬（18％）群の間で、試験早期に離脱した被験者数の差はみられなかった。また、BPRS評価の精神状態でも有意差はみられなかった。・錐体外路系の副作用は、経口神経遮断薬と比較してフルフェナジンデカン酸投与を受けた人において有意に少数であった（259例、RCT 3件、RR：0.47、95％CI：0.24～0.91、エビデンスの質は非常に低い）。・フルフェナジンデカン酸と経口神経遮断薬を比較した試験において、死亡または入院の報告はなかった。・フルフェナジンデカン酸とフルフェナジンエナント酸の間に、中期的に、再発率の有意な差はみつからなかった（49例、RCT 1件、RR：2.43、95％CI：0.71～8.32、エビデンスの質は非常に低い）。直近や短期の試験においても差は不確かであった。・試験早期における離脱者の報告をしていたのは、1件の非常に小規模の試験で（29％ vs. 12％）、BPRS評価の精神状態は報告されていたが、どちらのアウトカムも有意差はみつからなかった。・フルフェナジンデカン酸とフルフェナジンエナント酸の間に、錐体外路系副作用の有意差は認められなかった。・フルフェナジンデカン酸とフルフェナジンエナント酸を比較した試験において、死亡、および臨床的に有意な変化（全体的な状態または入院）は報告されていなかった。関連医療ニュース 持効性注射剤の歴史を振り返る いま一度、ハロペリドールを評価する アリピプラゾール持効性注射薬の安全性は  担当者へのご意見箱はこちら

はじめに アナフィラキシーは、狭義にはIgEを介する、複数の臓器における即時型アレルギー反応で、広義には、造影剤や非ステロイド系抗炎症剤（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs）などによる、さらには明らかな誘因なく症状が出現する特発性のものを含む1-3)。皮膚症状に関する限り、誘因による表現型の違いは知られていない。 その症状は、マスト細胞が多く分布する皮膚、粘膜、気道、消化管に多く現れ、末梢血の血漿成分の漏出による循環動態の悪化と神経症状を伴うことが多い。なかでも皮膚症状はアナフィラキシーの80～90％で出現2,4)し（表1）、呼吸困難感、血圧低下など、他の生命に関わる症状に伴って出現した場合の診断的価値は高い。 表1を拡大する アナフィラキシーにおける皮膚症状アナフィラキシーによる皮膚症状は、臨床的にI型アレルギーにより生じる皮膚症状と同様である。すなわち、皮膚、粘膜に分布するマスト細胞の急速な脱顆粒により、ヒスタミンをはじめとするメディエーターが組織内に放出され、血管に作用して微小血管の拡張（紅斑）、血漿成分の漏出（膨疹）、知覚神経の刺激による瘙痒を生じる。この反応は、蕁麻疹と大きく重複するが、蕁麻疹のスペクトラムは広く、アナフィラキシーですべての蕁麻疹の臨床像が起こるわけではない。一方、もともと慢性に反復する患者がアナフィラキシーを生じた場合は、両者の皮疹を区別することは困難であり、臨床像により両者を区別することはできない。しかし、傾向として両者の違いはあり、その特性を認識しておくことは有用である。1）皮疹の範囲皮膚症状をアナフィラキシーの診断の根拠とするには、体表の広い範囲に皮疹が出現していることが大切である。果物や野菜を摂取して起こる口腔アレルギー症候群では、軽症例では口腔ならびに顔面皮膚、粘膜の発赤、腫脹などにとどまり、接触蕁麻疹でも軽度であれば皮疹は接触部位に限局した発赤ないし膨疹となる。WAO(World Allergy Organization) 3)および日本アレルギー学会のアナフィラキシーガイドライン2)では、アナフィラキシーの3項目を挙げ、そのうちのいずれかに該当する場合をアナフィラキシーと診断する。皮膚症状は、その3項目のうちの2項目に含まれ、具体的には「全身の発疹、瘙痒または紅潮」と定義されている。なお、アナフィラキシーでも皮疹がない、あるいは限局性の蕁麻疹が出現する可能性はあるが、日本アレルギー学会のガイドライン2)では、部分的な紅斑、蕁麻疹、膨疹はグレード1（軽症）に位置付けられている。2）膨疹と紅斑蕁麻疹では、初期は膨疹の周囲に広範囲の紅斑を伴うことが多く、浮腫の強い膨疹は白色になることもある。しかし、症状を繰り返すうちに紅斑の範囲は狭まり、慢性蕁麻疹の紅斑は膨疹の範囲に限局することが多い（図1）。私見ではあるが、アナフィラキシーにおける皮膚症状は紅斑が主体で、膨疹はないか、あっても散在する程度のことが多い（図2）。バンコマイシンを急速に点滴または静注することで生じるバンコマイシン症候群（またはレッドマン症候群）は、血中バンコマイシン濃度が上昇するために好塩基球からヒスタミンが遊離され、顔面、頸部に紅斑を生じる現象であるが、この場合も顔面、頸部のびまん性紅斑が主体で膨疹はその主役ではない。 図1を拡大する 図2を拡大する 図2（続き）を拡大する 一方、特発性の蕁麻疹でも体表の広い範囲に膨疹が出現することはあるが、その場合は比較的境界が明瞭で、多くの無疹部を確認できることが多い（図3）。浮腫が眼瞼、口唇に生じると、病変が深部に及び、血管性浮腫となることもある。 図3を拡大する 3）除外すべき皮膚症状アナフィラキシーに伴う皮膚症状の特徴は、個々の皮疹の形よりもむしろその経過にある。また、病態の中心は血管の拡張と浮腫にあって器質的変化を伴わないため、圧迫により消退しないことも診断の根拠にできる（図4）。なお、表在性の膨疹、紅斑を伴わない血管性浮腫は、遺伝性血管性浮腫またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬内服中に生じる発作の可能性を考える必要がある。その場合は抗ヒスタミン薬、アドレナリンは無効で、前者には速やかなC1インヒビター（C1-INH）製剤の静注が必要である5)。 図4を拡大する おわりにアナフィラキシー様症状には、パニック発作、迷走神経発作など、アナフィラキシーとは取るべき対応がまったく異なる疾患を鑑別する必要がある。そのために、皮膚症状は重要な診断の助けになり、正確な観察を心がけたい。 1） The Centre for Clinical Practice at NICE. Anaphylaxis. NICE clinical guideline 134. NICE.(Accessed on February 9, 2015.) 2） 日本アレルギー学会監修．Anaphylaxis対策特別委員会編．アナフィラキシーガイドライン．日本アレルギー学会；2014. 3） アナフィラキシーの評価および管理に関する世界アレルギー機構ガイドライン. Estelle F, et al. 海老澤元宏ほか翻訳. アレルギー.2013; 62: 1464-1500. 4） Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 115: S483-S523, 2005. 5） 秀 道広ほか．日皮会誌．2011; 121: 1339-1388．

　高血圧治療において、収縮期血圧強化閾値が150mmHg超であること、血圧上昇後の降圧強化治療開始が1.4ヵ月超遅れること、強化治療後の次回受診までの期間が2.7ヵ月超空くことは、急性心血管イベントや死亡の増大と関連することが明らかにされた。米国ベスイスラエル・ディーコネス・メディカルセンターのWenxin Xu氏らが住民ベースの後ろ向きコホート研究の結果、報告した。著者は、「高血圧患者の治療ではタイムリーな管理とフォローアップが重要であることを支持する所見が示された」と述べている。BMJ誌オンライン版2015年2月5日号掲載の報告より。8万8,756例のプライマリケアデータベースを基に分析　検討は、1986～2010年の英国プライマリケア研究データベースHealth Improvement Networkを基に行われた。同データベースの高血圧患者8万8,756例について、降圧治療戦略別に急性心血管イベント、全死因死亡の発生率を調べた。治療戦略の評価は各患者10年間にわたって行われ、期間中の収縮期血圧強化閾値、強化治療開始までの期間、そしてフォローアップ（強化治療開始後の次回外来受診血圧測定）までの期間を特定して検討した。年齢、性別、喫煙、社会経済的状態、糖尿病歴、心血管疾患または慢性腎臓病歴、チャールソン併存疾患指数、BMI、総投薬量に対する実服薬量の割合（medication possession ratio：MPR）でみた服薬コンプライアンス、ベースライン時の血圧で補正を行った。「150mmHg超」「1.4ヵ月超」「2.7ヵ月超」、転帰リスク増大　対象者はベースライン時、平均年齢58.5歳、男性41.5％、平均BMIは27.6、過去/現在喫煙者56.5％、心血管疾患歴のある人は11.2％などであった。　10年間の治療戦略評価期間後の追跡期間中央値37.4ヵ月の間に、9,985例（11.3％）が急性心血管イベントまたは死亡に至っていた。　転帰リスクの差は、収縮期血圧強化閾値130～150mmHgではみられなかったが、150mmHg超では、リスクは次第に増大する関連が認められた（強化閾値160mmHgのハザード比[HR]：1.21、同170mmHgのHR：1.42、同180mmHg以上のHR：1.69、いずれもp＜0.001）。　血圧上昇後の強化治療開始までの期間については五分位範囲で評価した。その結果、転帰リスクは最低位（0～1.4ヵ月に開始）から最高位（15.3ヵ月以上で開始）まで次第に増大する関連が認められた（第2分位[1.4～4.7ヵ月に開始]のHR：1.12、95％信頼区間[CI]：1.05～1.20、p＝0.009）。　フォローアップまでの期間についても五分位範囲で評価した結果、最高位（2.7ヵ月超）で、転帰リスク増大との有意な関連が認められた（HR：1.18、95％CI：1.11～1.25、p＜0.001）。

　心停止・低体温の溺水児の蘇生について、30分以内に自己心拍再開がみられなかった場合、予後はきわめて不良であることを、オランダ・フローニンゲン大学のJ K Kieboom氏らが後ろ向きコホート研究の結果、報告した。30分以内に自己心拍再開した場合は神経学的転帰は良好となる可能性は高まり、とくに溺水事故が冬に起きた場合にその傾向が認められたという。著者は、「所見は、心停止・低体温となった溺水児について30分超の蘇生治療の価値に疑問符を付けるものであった」とまとめている。BMJ誌2015年2月10日号掲載の報告より。30分超施術児のうち89％死亡、生存児も全例が重度の神経学的障害　検討は、オランダの8つの大学病院の救急部門と小児ICUで行われ、同院に搬送または入室した、心停止および低体温が認められた16歳以下の溺水児を対象とした。　主要評価項目は、溺水後1年の生存および神経学的アウトカムとした。死亡、植物状態での生存、重度の神経学的障害（paediatric cerebral performance category[PCPC]4以上）を不良アウトカムと定義し評価した。　1993～2012年の間に、心停止・低体温の溺水児160例が出現した。そのうち98例（61％）について蘇生術が30分超行われた（施術時間中央値60分）が、うち87例（89％、95％信頼区間[CI]：83～95％）が死亡に至った。　30分超の蘇生術が施された98例のうち、生存児は11例（11％、95％CI：5～17％）であったが全例PCPCスコアは4以上であった。30分を要さなかった小児では、神経学的アウトカム良好が27％　一方、30分超の蘇生術を必要としなかった小児62例（39％）については、17例（27％、95％CI：16～38％）が1年時点でPCPCスコアが3以下であった。内訳は10例（6％）が神経学的アウトカム良好（スコア1）、5例（3％）が神経学的障害が軽度（スコア2）、2例（1％）が同中程度（スコア3）であった。　160例の溺水児のうち、アウトカムを問わず1年時点で生存していたのは44例のみであった。　また、事故発生について季節別に評価した分析では、季節とアウトカムの強い相関が認められ、冬場の事故例が他の季節と比べて有意にアウトカムが良好であった（オッズ比：4.6、95％CI：1.4～15.1、p＝0.013）。また、この季節性の影響も、30分以内で自己心拍再開となった子供において顕著にみられた（同：4.8、2.9～7.9、p＝0.01）。

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　国立がん研究センター東病院の布施 望氏らは、標準化学療法を受けた進行胃がん患者において、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、上皮成長因子受容体（EGFR）、およびc-METの発現状況が独立した予後予測因子であるかどうかを検討した。その結果、c-METが陽性の場合に予後不良であることが示唆された。著者らは「これらのデータは今後、進行胃がんに対する治療薬剤の臨床試験のベースとして利用できる」としている。Gastric Cancer誌オンライン版2015年2月15日号に掲載。　組織学的に腺がんが確認され、1次化学療法としてS-1＋シスプラチンの治療を受けた、切除不能・再発胃がんまたは胃食道接合部がん患者を適格とした。HER2、EGFR、c-METの状態は、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍サンプルを用いてIHC法で調べた。また、HER2の遺伝子増幅はFISH法を用いて調べた。陽性の定義は、HER2については、IHCスコア3＋またはIHCスコア2＋/FISH陽性、EGFRおよびc-METについては、IHCスコア2＋または3＋とした。　主な結果は以下のとおり。・9施設293例の患者のうち、HER2陽性が43例（15％）、EGFR陽性が79例（27％）、c-MET陽性が120例（41％）であった。10例（3％）がHER2、EGFR、c-METとも陽性であった。・追跡期間中央値は58.4ヵ月で、それまでに280例が死亡した。・HER2およびEGFRの発現状況（陽性/陰性）で全生存期間（OS）に有意差は認められなかったが、c-MET陽性例と陰性例ではOSに有意差が認められた[中央値：11.9ヵ月vs 14.2ヵ月、ハザード比：1.31（95％CI：1.03～1.67）、log-rank p＝0.024]。・多変量解析によっても、c-MET陽性はOSの予後予測因子のままであった [ハザード比：1.30（95％CI：1.02～1.67）、p＝0.037]。

　これまで、アジア人統合失調症患者におけるQT間隔（QTc）延長のパターンについては、ほとんど知られていなかった。中国・マカオ大学のYu-Tao Xiang氏らは、統合失調症のアジア人患者におけるQTc延長の発生状況と患者背景との関連について検討した。その結果、アジアではQTc延長の発生頻度は低く2.4％であったこと、また2004年と2008/2009年を比べると減少が認められ、なかでも中国と香港で顕著な減少がみられたことを明らかにした。さらに、原因薬剤の中でもチオリダジンが最も高頻度にQTc延長を引き起こしていたことなども報告した。Human Psychopharmacology誌オンライン版2015年1月22日号の掲載報告。　研究グループは、アジアの6つの国と地域において、2004年から2008/2009年にかけての統合失調症入院患者のQTc延長発生状況の傾向、およびその人口動態学的ならびに臨床的な関連を検討した。入院中の統合失調症患者3,482例（2004 年：1,826例、2008/2009 年：1,656例）のデータを1ヵ月間かけてカルテ審査あるいはインタビューにより収集した。標準的なプロトコルおよび収集手順を用いて、患者の社会人口学的特性、臨床的特徴、抗精神薬の処方、QTc間隔を記録した。　主な結果は以下のとおり。・全サンプルにおけるQTc延長（＞456 ms）の発生頻度は2.4％であった。・経時的推移をみると、2004年に3.1％であったのが、2008/2009年には1.6％と有意な減少が認められた（p ＝ 0.004）。ただし、国により大きなばらつきがみられた。・上記の減少傾向は、中国と香港でのQTc延長の発生頻度減少によるところが大きかった（いずれもp＜0.05）。・全サンプルの多重ロジスティック回帰分析により、この傾向は罹病期間が5年以上、アリゾナCERT（Arizona Centre for Education and Research on Therapeutics）のリスト‐1に分類される抗精神病薬の投与を受けている患者でみられた。・2004年と比較し、2008/2009年はQTc延長を示す患者が少ない傾向がみられた。・QTc延長を最も高頻度に引き起こした薬剤はチオリダジンで（オッズ比[OR]：4.4、95％信頼区間[CI]：1.2～15.2）、次いでスルピリド（同：2.4、1.3～4.5）、クロザピン（同：2.4、1.4～4.2）、クロルプロマジン（同：1.9、1.07～3.5）の順であった。・以上のように、アジア人統合失調症患者におけるQTc延長の発生頻度は低かった。・2004年から2008/2009年にかけて同発生頻度は、中国と香港では減少していたが、台湾では増加していた。その他の国は低いままであった。関連医療ニュース 統合失調症患者は血栓症リスク大 統合失調症患者の突然死、その主な原因は 統合失調症の心血管リスク、その出現時期は  担当者へのご意見箱はこちら

熊代 尚記 氏東邦大学医療センター大森病院　糖尿病・代謝・内分泌センターはじめに前項にて血糖コントロールが心血管イベント抑制につながる可能性について解説されたが、どのような高血糖が危険なのか、そしてどのように血糖コントロールを行えば心血管イベントを抑制できるのか、未だ多くの謎が残されている。本稿では、食後の高血糖が心血管疾患のリスクファクターである可能性、および食後高血糖の是正が心血管イベントを抑制する可能性について、これまでの報告をもとに解説する。病的な食後高血糖とはそもそも食後血糖値が食前血糖値より高いことは生理学的にごく自然なことである。いったいどの程度の血糖値が食後高血糖として問題になるのであろうか。最新の国際糖尿病連合（International Diabetes Federation : IDF）の食後血糖値の管理に関するガイドライン1）によると、正常耐糖能者の食後の血糖値は、一般的に食後2〜3時間で基礎値に戻るとされ、食後高血糖は摂食1〜2時間後の血糖値が140mg/dLを上回る場合と定義されている。そして、食後血糖値を160mg/dL以下に維持することを管理目標に掲げている。2013年5月に発表された日本糖尿病学会の熊本宣言2013では、糖尿病合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0％とされ、対応する血糖値の目安は空腹時血糖値130mg/dL、食後2時間血糖値180mg/dL程度となっている。食前より食後の高血糖が心血管イベントにとって悪である食前と食後の血糖値は連動して上下するはずであるが、これまでの報告をまとめると、興味深いことに、食前の血糖値よりも食後ないし糖負荷後の血糖値のほうがより感度高く心血管イベントの発症を予測することがわかってきた。また、やみくもに血糖値を下げることは食前の低血糖を引き起こす恐れがあり、低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることが近年明らかとなってきたことも合わせて2-6）、食後の高血糖をターゲットとした治療ないし血糖変動を抑えるような治療が心血管イベント抑制に大切ではないかと注目されてきている。以下、食後の高血糖が悪であることを支持する報告、食後の高血糖是正が心血管イベント抑制につながる可能性を示唆する報告を具体的に挙げながら解説する。食後高血糖が心血管イベント発症を強く予測する新規発症2型糖尿病患者1,139名を11年間観察したDiabetes Intervention Study（DIS）7）では、空腹時血糖値が110mg/dL以下にコントロールされていても、朝食後1時間値が180mg/dLを超える場合は、140mg/dL以下の者と比べて心筋梗塞の発症率が3倍に増加した。心血管疾患死亡の相対リスクは、最も高い高血圧に次いで食後高血糖が高かったが、空腹時血糖値は死亡の予測因子やリスク因子にはならなかった。イタリアの2型糖尿病患者505名を14年間観察したSan Luigi Gonzaga Diabetes Study8）では、朝食前、朝食2時間後、昼食2時間後、夕食前の各血糖値を評価したところ、心血管イベントと最も関与していたのは昼食後の血糖値であった。ヨーロッパ系住民を対象とした前向きコホート試験20件のメタ解析であるThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe（DECODE）試験は、一般住民29,108名のグルコース負荷試験データをもとに、空腹時血糖値のみによる糖尿病診断では感度が不十分であることを示し9）、負荷後2時間血糖値が心血管イベントや全死亡と強く関連することを示した10）。また、アジア系住民（n=6,817）のデータをもとにメタ解析されたThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia（DECODA）試験11）でも、負荷後2時間血糖値が空腹時血糖値よりも心血管イベントと強く関連することが示された。山形県舟形町の住民2,651名のブドウ糖負荷試験を含む健診データを解析した前向きコホート試験（Funagata study）では、耐糖能正常者に比べて、境界型、糖尿病型となるほど心血管イベントが発症しやすく、同じ境界型であっても、IFG（空腹時血糖異常）ではなくIGT（負荷後血糖異常）で有意な心血管イベントの増加が見られることが示された12）。食後高血糖が血管内皮機能を悪化させる血管内皮は、血管最内層に位置する一層の細胞層（血管内皮細胞）より成る。血管内皮は血管内腔と血管壁を隔てるバリアーとなるばかりでなく、血管の拡張と収縮の調節、血管平滑筋の増殖調節、凝固調節、炎症の調節、酸化の調節に関与しており、これらは血管内皮機能と総称される。これらの血管内皮機能がバランスよく発揮されることで血管トーヌスが調節され、血管構造が維持される。血管内皮機能が保たれないと血管トーヌスの異常をきたし、血管構造が変化する（血管リモデリング）。この変化に内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が合わさり、血栓・塞栓が誘発されて、心血管イベントが発症すると考えられる。Cerielloらはグルコースクランプを用いて、5mMと15mMの6時間ごとに血糖を変動させると、持続高血糖よりも血中のニトロチロシン（ニトロ化の修飾を受けたチロシン残基）が上昇し、それがflow-mediated dilatation（FMD）で測定される血管拡張能の低下と相関することを報告している13）。また、アセチルコリンに対する前腕血流増加反応で見た血管内皮機能が、2型糖尿病患者では食後に低下しており、αGIやグリニド系薬剤、超速効型インスリンの投与により改善することが報告されている14-16）。われわれは現在、もう1つの食後高血糖治療薬であるDPP-4阻害薬（リナグリプチン）が血管内皮機能を改善するかどうか、FMDを用いて検討中である。マウスの食後高血糖モデルでは、内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が惹起され、この現象がαGIやグリニド系薬剤、インスリンによって予防できることが報告されている17-19）。今後、このような食後高血糖是正による血管内皮の保護が心血管イベントの抑制につながるかどうか、十分な検討が必要である。食後高血糖是正が心血管イベント発症を抑制するかもしれない以上の報告を踏まえて、食後高血糖が心血管イベントのリスクファクターであり、食後高血糖の是正が心血管イベントの発症を抑制するのではないかと期待されるようになった。しかし、結論的には、現状ではその効果は十分に証明されていない。以下、検証している報告について解説する。急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を、(1)超速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロ）3回を注射して食後2時間血糖値135mg/dL未満を目指す食後介入群と(2)持効型インスリンアナログ（インスリングラルギン）1回またはNPHインスリン2回を注射して空腹時血糖値121mg/dL未満を目指す食前介入群とに無作為に割り付けて比較検討したHyperglycaemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus（HEART2D）試験では、平均963日の観察後、HbA1cに群間差がなく、食後血糖値はリスプロ群が、食前血糖値はグラルギン群が有意に低かったが、主要血管イベントのリスクは両群で同程度であった（食後介入群31.2％、食前介入群32.4％、ハザード比0.98）20）。心血管ハイリスクのIGT患者9,306名を対象に、ナテグリニドとバルサルタンを用いた2×2 factorialデザインで実施された無作為化比較試験であるThe Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research（NAVIGATOR）試験では、中央値5年間のナテグリニド毎食前60mgの介入は、プラセボと比較して、糖尿病の発症（36％ vs. 34％、ハザード比1.07）でも心血管疾患の発症（7.9％ vs. 8.3％、ハザード比0.94）でも、予防効果を示すことはできなかった。なお、ナテグリニドは低血糖を増加させていた21）。したがって、前述のとおり低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることから、低血糖を起こさずに血糖コントロールを行っていれば、心血管イベントの予防効果を示すことができたかもしれない。この点に関して、Mitaらは、早期2型糖尿病患者を対象にナテグリニドを投与し、低血糖の出現や有意な体重増加を認めなかったうえで、心血管イベントのサロゲートマーカーである頸動脈の内膜中膜複合体厚（intima media thickness : IMT）を抑制することができたことを報告している（本誌p.16図1を参照）22）。IGT患者1,429名を対象にアカルボースを用いて糖尿病発症予防を試みたStudy to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（STOP-NIDDM）試験では、アカルボース毎食前100mgによる介入が糖尿病の発症を予防した（32％ vs. 42％、ハザード比0.75、p=0.0015）23）。さらに、post-hoc解析によって高血圧（ハザード比0.66、p=0.006）や心血管イベントの発症（ハザード比0.51、p=0.03）も予防できたことが報告されている24）。このことは、1年以上継続したアカルボースの介入試験7件のメタ解析（Meta-analysis of Risk Improvement with Acarbose 7: MeRIA7、n=2,180）において、心筋梗塞（ハザード比0.36、p=0.0120）や全心血管イベント（ハザード比0.65、p=0.0061）が抑制されたこととも一致している25）。しかしながら、これらの報告には解釈において注意すべき点がいくつか存在する。まずSTOP-NIDDMにおいては、大血管障害の評価が2次エンドポイントであった。統計解析において、2次エンドポイントや後付解析は仮説を実証するものではなく、示唆するデータに過ぎないことを理解しておかなければならない26, 27）。さらに、心血管イベントの抑制効果（絶対的なリスクの低下）は数％程度であり、ごくわずかであった。服薬中断率も24％であり、これらを大きく差し引いて解釈する必要がある。MeRIA7については、対象となった7件の無作為化比較試験のうち、3件は未発表（2件は製薬企業がデータを提供）であることから、その妥当性は低い28, 29）。実際、日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』では、エビデンスレベル「なし」と位置づけられており、玉石混交のメタ解析の評価には注意が必要である。以上から、αGIを用いた食後高血糖治療が心血管イベントを抑制するかどうかの判断には、更なる検討が必要である。最後に、食後高血糖改善効果があり、体重増加と低血糖をきたしにくいDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果に関して、最近2件のエビデンスが発表された。Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus（SAVOR-TIMI）53研究30）では、約16,000人の大血管障害の既往または高リスクの2型糖尿病患者（アジア人を含む）が無作為にサキサグリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられたが、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった（本誌p.17図2、表を参照）。同時に発表されたExamination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin（EXAMINE）研究31）では、急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者（日本人を含む）約5,000人が無作為にアログリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、アログリプチンのプラセボに対する非劣性を証明することを1次エンドポイントとして実施されたが、この研究でも心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった。両者ともRCTではあるが、服薬中断率が高いこと、追跡期間が2～3年と比較的短いこと、筆者・解析者に試験薬の製薬会社員が含まれていることなどの限界・バイアスがあるため、これらを差し引いて解釈する必要がある。現時点ではDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果については明確な答えを出せず、進行中の残りのDPP-4阻害薬の試験結果を待っている状態である。以上、食後高血糖是正が心血管イベントを抑制する期待は高いのであるが、実際のところは十分に証明されておらず、低血糖を回避した血糖コントロールなど、工夫をしながらデータを蓄積して検討を続けることが必要である。私見としては、UKPDS80やEDIC studyで早期からの血糖コントロールが心血管イベントの抑制につながると報告されているにもかかわらず、食後高血糖をターゲットにした上述の試験では心血管イベントを抑制できなかった理由として、食後のみの高血糖のような軽症の状態での血糖値が心血管イベントに与える悪影響が、脂質や血圧などの他のリスクファクターに比べて影響が小さく、食後血糖値のみを穏やかに数年間改善させても十分な心血管イベントの抑制ができなかっただけなのではないかと推測している。そういった点では、早期から低血糖を予防しながら食後血糖値を抑制しつつ、全体的に血糖値がよくなるように厳格な血糖コントロールを行うことが大切なのではないかと考える。おわりに以上、本稿では食後高血糖が心血管イベント発症のリスクファクターであること、食後高血糖をターゲットとした血糖コントロールが心血管イベントの発症抑制につながるかもしれないことについて解説した。本稿が、本誌の主な読者である循環器専門医、脳血管、末梢血管疾患を担当される専門医の方々の糖尿病診療に役立ち、メタボリックシンドロームや糖尿病患者の心血管イベントの抑制に少しでも貢献すれば幸甚である。文献1）International Diabetes Federation Guideline Development G: Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2013. pii: S0168-8227(12)00282-3.2）Bonds DE et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b4909.3）Hemmingsen B et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ 2011; 343: d6898.4）Boussageon R et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 343: d4169.5）Zoungas S et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med 2010; 363: 1410-1418.6）Johnston SS et al. Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 1164-1170.7）Hanefeld M et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year followup. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.8）Cavalot F et al. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 813-819.9）Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European studies. The DECODE-study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe. Diabetologia 1999; 42: 647-654.10）Qiao Q et al. Post-challenge hyperglycaemia is associated with premature death and macrovascular complications. Diabetologia 2003; 46: M17-21.11）Nakagami T, Group DS. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin. Diabetologia 2004; 47: 385-394.12）Tominaga M et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920-924.13）Ceriello A et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008; 57: 1349-1354.14）Evans M et al. Effects of insulin lispro and chronic vitamin C therapy on postprandial lipaemia, oxidative stress and endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 2003; 33: 231-238.15）Shimabukuro M et al. A single dose of nateglinide improves post-challenge glucose metabolism and endothelial dysfunction in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2004; 21: 983-986.16）Shimabukuro M et al. Effects of a single administration of acarbose on postprandial glucose excursion and endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients: a randomized crossover study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 837-842.17）Van Bruaene N et al. Inflammation and remodelling patterns in early stage chronic rhinosinusitis. Clin Exp Allergy 2012; 42: 883-890.18）Azuma K et al. Acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, improves endothelial dysfunction in Goto-Kakizaki rats exhibiting repetitive blood glucose fluctuation. Biochem Biophys Res Commun 2006; 345: 688-693.19）Mita T et al. Swings in blood glucose levels accelerate atherogenesis in apolipoprotein E-deficient mice. Biochem Biophys Res Commun 2007; 358: 679-685.20）Raz I et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32: 381-386.21）Group NS et al. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1463-1476.22）Mita T et al. Nateglinide reduces carotid intimamedia thickening in type 2 diabetic patients under good glycemic control. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2456-2462.23）Chiasson JL et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072-2077.24）Chiasson JL et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486-494.25）Hanefeld M et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004; 25: 10-16.26）Freemantle N. Interpreting the results of secondary end points and subgroup analyses in clinical trials: should we lock the crazy aunt in the attic? BMJ 2001; 322: 989-991.27）Freemantle N. How well does the evidence on pioglitazone back up researchers' claims for a reduction in macrovascular events? BMJ 2005; 331: 836-838.28）Lexchin J et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003; 326: 1167-1170.29）Pocock SJ, Ware JH. Translating statistical findings into plain English. Lancet 2009; 373: 1926-1928.30）Scirica BM et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.31）White WB et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.

　米国外科学会の手術の質改善プログラム（National Surgical Quality Improvement Program：NSQIP）への参加有無により、術後合併症や死亡率などのアウトカムに有意な差はみられないことが判明した。米国・メイヨークリニックのDavid A. Etzioni氏らが、35万件弱の入院データを分析し、明らかにした。JAMA誌2015年2月3日号掲載の報告より。待機的一般・血管手術後のアウトカムを比較　Etzioni氏らは、米国の大学病院などが所属するUniversity HealthSystem Consortiumの2009年1月～2013年7月のデータを基に、待機的一般・血管手術について調査を行った。NSQIPに参加する病院としない病院で、術後アウトカムの変化の有無について分析を行った。　主要評価項目は、待機的一般・血管手術後の入院中の補正後合併症や死亡率だった。術後院内合併症や死亡率に有意差なし　分析の対象としたのは、113ヵ所の大学病院における入院34万5,357件だった。そのうち50.1％にあたる17万2,882件がNSQIP参加病院分だった。　対象入院患者の61.5％が女性で、平均年齢は55.7歳だった。最もよく行われていた手術は、ヘルニア修復術（15.7％）、肥満外科手術（10.5％）、乳房切除術（9.7％）、胆嚢摘出術（9.0％）だった。　患者リスクや手術の種類、病院の治療成績や時間的傾向で補正後、NSQIP参加病院と非参加病院で、入院中の術後合併症や重度合併症の発生率（それぞれ補正後オッズ比：1.00、0.98）、死亡率（同：1.04）のいずれについても、有意差はみられなかった。　研究グループはこの結果について、「術後アウトカム報告システムは、質改善をもたらす明白な仕組みとはならないことを示すものだ」とまとめている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者頭ではわかっているんですが、つい甘いものが欲しくなって・・・。医師甘いものというと、饅頭などの和菓子ですか、それともケーキ？患者和菓子です。本当にあずきが大好きで・・・。医師なるほど。このくらいのお饅頭なら食べるのに、どのくらい時間がかかりますか？（小さな饅頭の大きさをOKサインで示して）患者ペロリと2口ですね。医師ハハハ・・・。ゆっくりと食べても、60秒くらいでしょうか。そうすると、1時間くらい散歩してもらわないと、食べたカロリーは消費できないかもしれませんね。患者なるほど。そりゃ、血糖値が上がるわけですね（気づきの言葉）。●ポイント食べたカロリーに相当する運動量を示すことで、間食の食べ過ぎに気づきが生まれます●解説消費カロリー（kcal）＝1.05 × メッツ × 時間 × 体重（kg）例）散歩は2.5メッツなので、座っている（1メッツ）に比べ、1.05 × （2.5 - 1.0） メッツ × 1時間 × 55㎏ ≒ 80kcal（小さな饅頭1個分）