オフポンプ冠動脈バイパス手術（CABG）は、人工心肺を使用した心停止下CABGと比較すると、熟達するまでの執刀経験は多く必要であることは否定できない。しかし、“心臓を動かしたまま”手術するといっても、スタビライザーを使用し、冠動脈末梢吻合部は静止した状態で吻合施行するので、慣れればそんなに難しい手技ではない。　オンポンプCABGとオフポンプCABGを比較した最初のランダム試験は、2,203例を対象としたROOBY試験である1）。この試験では、執刀医の資格はオフポンプCABG経験数20例以上と少なく（平均50例）、レジデントも含まれていた。追跡期間1年で心臓死はオフポンプ群で有意に高値であった。これは、オフポンプ群の12.4％が術中オンポンプに移行（conversion）しており、平均吻合数もオンポンプ群と比較して少ないことから、オフポンプCABGの手技が未熟であったことが影響している。一方、CORONARY試験は4,752例を対象としたオンポンプCABGとオフポンプCABGを比較したランダム試験で、執刀医の資格はレジデント終了後2年以上かつオフポンプCABGを100例以上経験していることである。　術後早期成績の報告では、輸血率、再開胸率、腎不全率および呼吸器合併症はオフポンプ群において低率であったが、再血行再建率はオフポンプ群ではやはり高率（0.7％ vs.0.2％：p＝0.01）であった2）。　2015年、Deppe氏らは51本のランダム試験を統合した1万6,904例のメタ解析でオフポンプCABGはオンポンプCABGと比較して、脳梗塞発症、腎機能障害、縦隔炎発症は低いが、グラフト不全、再血行再建術は高いと報告している。心筋梗塞、死亡に関しては有意差を認めなかった3）。　今回、CORONARY試験の追跡期間5年結果を報告した論文では、オフポンプ群とオンポンプ群で死亡・脳梗塞・心筋梗塞・腎不全・医療費、QOLは両群で同等であった。再血行再建術もオフポンプ群66例（2.8％）、オンポンプ群52例（2.3％）と同等であった。　オフポンプCABGは、技術的に熟達するために多くの経験数は必要であるが、慣れればオンポンプCABGと同等に安全で有効な手術である。

冬季の入浴で気を付けたい4則冬季、「ヒートショック」（気温の大きな変動で、血圧に負担がかかり、体に悪影響を及ぼし、失神、不整脈などを起こすこと）により、お風呂場で倒れないために、次のことを実践していきましょう。とくに高齢者、高血圧の方は要注意です！●今日から実践できる入浴時のヒートショック予防1) 入浴前にシャワーでお湯はり2) 夕食前・日没前に入浴3) お湯の設定温度は41度以下4) 食後すぐ、または飲酒後の入浴は控える東京都健康長寿医療センター 研究所（東京都老人総合研究所）パンフレットより改変Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

第33回：論評が変わった免疫チェックポイント阻害薬Johnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2016; 375: 1749-1755.

【第7回】速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）による治療のキホン―軽症、もしくは耐糖能異常（IGT）の方に使うイメージなのですが、どのような患者さんに適しているのでしょうか。 速効型インスリン分泌促進薬は、SU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させる薬剤ですが、SU薬に比べ吸収と血中からの消失が速く、作用時間がSU薬より短いため、1日3回食直前投与による食後高血糖の改善に適しています。食後高血糖の改善が心血管疾患の発症や進展を抑制するうえで重要であることは、DECODE Studyやわが国のFunagata　Studyといった大規模臨床試験から明らかです1)、2)。 速効型インスリン分泌促進薬は、空腹時血糖値はそれほど高くないのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんで、患者さん自身のインスリン分泌能（内因性インスリン分泌能）がある程度保たれている（膵β細胞に十分な残存機能がある）比較的早期の患者さんが適しています。インスリン分泌能の指標については、「第5回　SU薬による治療のキホン」で紹介していますが、“過去にSU薬を長期に使っていない”ことを1つの目安にしていただくのもよいです。 なお、同じ食後高血糖改善薬であるα-グルコシダーゼ阻害薬（GI）「ボグリボース（商品名：ベイスン）」は、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっていますが、その他のα-GIと速効型インスリン分泌促進薬の添付文書上での適応は「2型糖尿病」です。―他剤との効果的な併用方法について教えてください。 速効型インスリン分泌促進薬は食後高血糖の改善に適しているため、血糖降下特性の異なる薬剤との併用という点から考えると、空腹時血糖値を低下させる薬剤との併用が考えられます。 速効型インスリン分泌促進薬は毎食直前の投与で朝食後、昼食後、夕食後の高血糖を改善しますが、食事と食事の間が短い時間帯では、連日投与である程度、次の食前血糖値の低下にも寄与します。つまり、朝食直前の投与で朝食後の高血糖が改善されると、昼食前血糖値は低下し、また、昼食直前の投与で昼食後の高血糖が改善されると、夕食前血糖値もある程度低下します。 しかし、夕食後は翌日の朝食前まで時間が空いてしまうため、血中からの消失速度が速い速効型インスリン分泌薬では、夜間・深夜帯に高血糖を生じることがあります。速効型インスリン分泌促進薬単独で治療をしていて、朝食前血糖値が200mg/dLを超えることが続くようであれば、主に空腹時血糖値を低下させるビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、SGLT2阻害薬の併用を検討します。 DPP-4阻害薬は、インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制により、空腹時血糖値と食後血糖値のいずれも低下させますが、速効型インスリン分泌促進薬とは異なる経路でインスリン分泌を促進させるため、速効型インスリン分泌促進薬とDPP-4阻害薬の併用は効果的に食後高血糖を改善するという点でも有用です。SU薬とは、SU受容体に結合してインスリン分泌を促進するという同じ作用点を有し、併用の効果・安全性が確認されていないため、併用できません。 併用する薬剤については、薬価や副作用といった観点から選ぶとよいでしょう。 α-GIは、速効型インスリン分泌促進薬同様、食後高血糖を改善する薬剤ですが、インスリン分泌を介して血糖値を低下させる速効型インスリン分泌促進薬と異なり、糖の吸収を遅らせることで食後の高血糖を改善します。つまりインスリン分泌を介さずに血糖値を低下させるため、インスリン分泌を必要とせず、逆にインスリン分泌を節約できます。速効型インスリン分泌促進薬は、作用時間がSU薬よりも短いとはいえ、インスリン分泌を促進させることに変わりはありません。 食後高血糖を来す病態として、食後のインスリンが食後の血糖上昇よりも遅れて出る「インスリン遅延分泌」があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、肥満がある場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。そこに速効型インスリン分泌促進薬だけを用いてしまうと、さらなる高インスリン血症から、肥満が助長されたり、高血圧や心血管疾患のリスクにつながってしまう恐れがあります。 また、インスリンは、脂肪組織や肝臓で、中性脂肪の分解を抑制する働きを持つため、「高インスリン血症」は中性脂肪にも影響を及ぼします。肥満があって、食後の高インスリン血症があると考えられる患者さんでは、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を用い、インスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬/α-GＩの配合薬※）することがよいでしょう。 ※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 また、吸収が速やかである速効型インスリン分泌促進薬は、食後の急峻なインスリン分泌を促しますが、持続血糖測定器（CGM）で速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの血糖の低下を比較すると、α-GIが食直後から低下させるのに対し、速効型インスリン分泌促進薬はα-GIのそれよりもやや遅く、食後の血糖上昇を抑える時間帯が異なっている傾向がみられます3)。そのため、食後の血糖値全体を抑え、より強力に食後高血糖を改善するという点からも、速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの併用は有用な手段です。―患者さんに毎食直前に服用していただくのは難しいと感じますが、どのように指導したらよいでしょうか。 1日3回服用する薬剤の場合、アドヒアランスも薬剤の効果に大きく影響するため、アドヒアランスが順守できることが重要となりますが、食後の高血糖が顕著な場合、やはり、食事のタイミングに合わせて服用する1日3回の食後高血糖改善薬が最も効果的です。 1日3回の場合、昼間の服用を忘れてしまうことが多いので、1日3回が難しければ、朝食前と夕食前だけでも服用してもらうようにします。とくに夕食後の血糖値が上がってしまうと、翌朝の服用まで時間が空いてしまうことと、夕食は1日の食事の中で最もボリュームが多く、その後、大きな身体活動をするわけでもなく、あとは寝るだけになってしまうため、夜間・深夜帯に高血糖が持続してしまいます。1日1回しか服用できなければ、夕食前だけは必ず服用してもらうようにしましょう。 速効型インスリン分泌促進薬は「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされています。服用を忘れてしまい、食中や食後に服用してしまうと効果が減弱することがあります。また、食前30分投与では、食後の血糖が上昇する前にインスリン値が上昇してしまうため、食事開始前に低血糖を起こしてしまう可能性があります。食前投与の時間や食中・食後投与については、各薬剤の添付文書に記載がありますので、ご確認いただければと思います。また、食事のタイミングと合わせた服用が必要な薬剤ですので、シックデイなどで食事が十分に取れない場合は、服用を中止するよう指導してください。―長時間使っていくと膵β細胞が疲弊しないか心配です。 速効型インスリン分泌促進薬もSU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させますが、SU薬に比べて血中からの消失が速いため、インスリン分泌を刺激する時間がSU薬よりも短いのが特徴です。動物実験では、SU薬と速効型インスリン分泌促進薬の連続投与において、SU薬でみられるインスリン分泌の減弱（膵β細胞の疲弊）が、速効型インスリン分泌促進薬では少ないことが報告されていますが4)、実臨床で、膵β細胞の疲弊が薬剤によるものなのかを判断するのは容易ではありません。食事・運動療法の乱れがなければ、薬剤の長期使用による膵β細胞の疲弊（2次無効）と判断できますが、多くは、生活習慣の乱れによる血糖コントロール不良により、持続する高血糖が存在するからです。 いずれにしても、速効型インスリン分泌促進薬の効果がみられなくなってきたときは、まず、薬剤を1日3回きちんと服用できているか、食事・運動療法が守られているかを確認する必要があります。1）DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Arch Intern Med. 2001;161:397-405.2）Tominaga M et al. Diabetes Care. 1999;22:920-924. 3）森　豊. Calm 2(1): 1-7, 20154）Kawai J et al. Biochem J. 2008; 412: 93-101.

　WHO世界精神保健（WMH）調査において、初めの10ヵ国よりADHDの国際間疫学調査が報告された。現在、成人のADHDに関するデータを収集した全国的または地域的なWMH調査は、20件にまで拡大している。レバノン・Institute for Development, Research, Advocacy and Applied CareのJohn Fayyad氏らは、WMH調査における成人ADHDの疫学調査をレポートした。Attention deficit and hyperactivity disorders誌オンライン版2016年11月19日号の報告。　高所得、中高所得、低所得/中低所得国への調査では（平均回答率68.5％）、2万6,744例より複合国際診断インタビュー（CIDI）が実施された。　主な結果は以下のとおり。・現在のDSM-IV/CIDIの成人ADHD有病率は、平均2.8％であった。高所得（3.6％）、中高所得国（3.0％）の有病率は、低所得/中低所得国（1.4％）と比較し、高かった。・最新の成人ADHDの罹患条件は、小児例で平均57.0％、小児サブスレッショルド例で平均41.1％であった。・成人ADHDは、男性、既婚者、低学歴と有意な関連が認められた。・成人ADHDは、DSM-IV/CIDIの不安、気分、行動、物質障害と高頻度に併存しており、併存疾患を管理する際のrole impairment（役割の欠如、認知障害、社会的交流）と有意な関連が認められた。・すべての国において、ADHD治療を求めることは少なく、併存疾患に焦点が当てられていた。　著者らは「成人ADHDは蔓延している重度な障害であり、併存疾患を有することが多い。しかし、国や文化によって認識は異なり、治療が不十分である」としている。関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める 成人期まで持続するADHD、その予測因子は 9割の成人ADHD、小児期の病歴とは無関係

　アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役社長：マークテニソン、以下「アステラス・アムジェン・バイオファーマ」）とアステラス製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長：畑中好彦、以下「アステラス製薬」）は、アステラス・アムジェン・バイオファーマがヒト抗スクレロスチンモノクローナル抗体製剤ロモソズマブ（一般名、開発コード：AMG785）について、骨折の危険性の高い骨粗鬆症の治療薬として製造販売承認申請を行なった。　ロモソズマブは開発中のモノクローナル抗体で、骨細胞から分泌される糖タンパク質スクレロスチンと結合してその作用を阻害し、骨形成を促進し、骨吸収を抑制する。ロモソズマブの日本での製造販売承認申請には、閉経後の骨粗鬆症女性 7,180例を対象としたプラセボ対照試験である FRAME 試験（FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis）および骨粗鬆症男性 245例を対象とした BRIDGE 試験（placeBo-contRolled study evaluatIng the efficacy anD safety of romosozumab in treatinG mEn）の2つの第III相試験データが含まれている。　FRAME試験は、大腿骨近位部または大腿骨頸部の低骨密度で定義した閉経後骨粗鬆症女性に対する有効性と安全性を評価するための第III相多施設共同国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験。本試験では、ロモソズマブ12ヵ月間投与のプラセボに対する有効性を、新規椎体骨折リスク低下を指標として評価した。さらに、12ヵ月間のロモソズマブおよびプラセボ投与に続けて、デノスマブを12ヵ月間投与し、24ヵ月間の新規椎体骨折のリスク低下についての有効性も評価した。加えて、12ヵ月および24ヵ月の臨床骨折（自覚症状のある椎体骨折および非椎体骨折の合計）のリスク低下、および非椎体骨折（脊椎以外で、骨粗鬆症性とは考えられない部位の骨折、高度な外傷性、または、病的骨折を除く）のリスク低下についても評価した。　BRIDGE試験は、腰椎、大腿骨近位部または大腿骨頚部の骨密度Tスコア－2.5以下または－1.5以下で、非椎体骨折（大腿骨近位部骨折を除く）または椎体骨折の既往歴がある55～90歳の男性を対象とした多施設国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験。本試験では、ロモソズマブの12ヵ月投与の有効性を、12ヵ月時点の腰椎骨密度の増加、ならびに12ヵ月および6ヵ月時点での大腿骨頚部および大腿骨近位部の骨密度、さらに血清骨代謝マーカーP1NPおよびCTXのベースラインからの変化率のプラセボとの比較で評価した。　骨粗鬆症は日本において、40 歳以上の女性約 980万人および男性約300万人が骨粗鬆症に罹患していると推定されている。アステラス製薬株式会社ニュースリリースはこちら（PDF）

　認知症緩和ケア（palliative care）には、ファーストライン治療として心理社会的介入が含まれる。しかし、日本における認知症計画は、認知症緩和ケアによる推奨に反している。東京都医学総合研究所の中西 三春氏らは、日本のコミュニティケア環境における認知症患者のケアの質と認知症緩和ケアに対するprofessional caregiver（仕事として対価を得る介護提供者全般）の視点との関連性を検討した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年11月17日号の報告。　東京都内の329機関（居宅介護支援事業所：217件、小規模多機能型居宅介護：29件、グループホーム：83件）よりprofessional caregiver 2,116名から、2016年5月までに認知症と診断された3,603例についての横断的な紙ベースアンケートを実施した。介護の質に関する項目は、身体拘束、抗精神病薬の使用、QOLとした。認知症患者のQOLは、日本語版Alzheimer's Disease-Health Related Quality of Lifeを用いて評価した。認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの知識と姿勢は、認知症緩和ケアに関するアンケート日本語版を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの知識と姿勢は、認知症患者のQOLと正の関連を示した。・professional caregiverの知識と姿勢にかかわらず、身体拘束、抗精神病薬の使用は行われていた。・認知症の緩和ケアに関するprofessional caregiverの視点は、認知症患者のQOLに好影響を及ぼす可能性がある。【訂正のお知らせ】本文タイトルおよび内容の一部に誤りがあったため、訂正いたしました（2017年1月10日）。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬処方減少へ、ポイントは看護師 アルツハイマー介護負担、日本と台湾での比較：熊本大学 認知症と介護、望まれる生活環境は

　酸化ストレスは、末期腎疾患患者の心血管リスク増大に関連している。酸化ストレスを軽減する治療は、透析患者の心血管イベント発生を改善する可能性がある。そこでコエンザイムQ 10（CoQ10）が維持血液透析下の患者の酸化ストレスを抑制するかが検討された。American Journal of Kidney Diseases誌オンライン版2016年12月4日号掲載の報告。＜試験デザイン＞　プラセボ対照、3アーム、二重盲検、無作為化、臨床試験＜方法＞　試験対象は週に3回の維持血液透析を受けている患者65例。　対象者を、CoQ101日1回600mg投与群、1,200mg投与群、プラセボ群に無作為かつ均等に割り付けた。　ベースラインおよび1、2、4ヵ月目に、F2-イソプロスタンおよびイソフランを酸化ストレスの血漿マーカーとして、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドおよびトロポニンTを心臓バイオマーカーとして測定した。　主要評価項目は、血漿中F2-イソプロスタン濃度として定義された、血漿中の酸化ストレスとした。　副次評価項目は、血漿イソフラン、心臓バイオマーカーのレベル、透析前の血圧および安全性/忍容性とした。　主な結果は以下のとおり。・4ヵ月時点のCoQ101,200mg投与群では、プラセボ群と比較して、血漿中F2-イソプロスタン濃度が有意に低下した（調整平均変化は、1,200mg投与群：－10.7[95％信頼区間、－7.1～－14.3]pg/mL[p＜0.001]、プラセボ群：－8.3[95％信頼区間、－5.5～－11.0]pg/mL[p＝0.1]）。・血漿イソフラン、心臓バイオマーカー、透析前の血圧においては、CoQ10治療の有意な効果は認められなかった。・治療に関連した重大な有害事象は発生しなかった。　維持血液透析下の患者において、CoQ101,200mgを毎日摂取することで酸化ストレスのマーカーである血漿中F2-イソプロスタン濃度の減少が認められた。また安全性も認められた。　今回の試験では無作為化グループ間のベースライン特性の差異があるため、小さな治療効果は検出しなかった。そのため、今後はCoQ10の摂取により臨床的アウトカムが改善されるか検討がなされるべきである。

　第57回日本肺癌学会のプレナリーセッションにて、プラチナ既治療非小細胞肺がん（以下、NSCLC）に対するS-1とドセタキセルの第III相無作為化比較試験EAST-LC（East Asia S1 Trial Lung Cancer）の主要な結果について、日本人のサブ解析を交え仙台厚生病院の菅原俊一氏が発表した。　ドセタキセルは、進行NSCLCの2次治療以降の標準化学療法の1つと位置付けられている。一方、S-1は既治療のNSCLCに対する有効性・安全性が報告されている。当試験は、進行NSCLCの既治療患者における、S-1 のドセタキセルに対する非劣性を検討する試験であり、日本の7施設および中国、台湾、香港、シンガポールの東アジア5ヵ国で行われた。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS ）など。ドセタキセルは60mg/m2（海外では承認用量75mg/m2）を3週ごと、S-1は80～120mg/日を6週ごとに（4週投与、2週休薬）投与された。　両群で期待される生存期間中央値を12ヵ月、非劣性マージンのハザード比を1.2とした。対象は、ステージIIIBおよびIVの成人NSCLC。前治療歴が2レジメン以内で、少なくとも1つのプラチナベースの治療が行われている症例（EDFR- TKIを用いた場合は3レジメンまで許容）。1,154例が登録され、無作為にドセタキセル、S-1に1対1（ともに577例）に割り付けられた。　結果、OS中央値はドセタキセル群12.52ヵ月、S-1群12.75ヵ月であり、S-1の非劣性基準1.2を満たした（HR：0.945、95％CI：8.33～1.073）。日本人集団では、ドセタキセル群12.63ヵ月、S-1群13.37ヵ月（HR：0.922、95％CI：0.789～1.079）と同様の結果であった。また、QOLについては、全体集団および日本人集団ともにS-1 群で有意に良好であった。　有害事象は、血液毒性についてはドセタキセル群で白血球減少、好中球減少、発熱性好中球減少症など、S-1群で血小板減少が多く認められた。非血液毒性については、ドセタキセル群で四肢浮腫、末梢性ニューロパチー、脱毛が高頻度に認められ、S-1群では口腔粘膜炎、嘔吐、食欲不振、下痢などの消化器症状が多く認められた。これらは全体集団、日本人集団とも同様の傾向であった。

　飲酒問題を抱える過剰飲酒者に対して、1次医療施設の医師による強化ケア（enhanced usual care：EUC）と、非専門カウンセラーによる飲酒問題カウンセリング（Counselling for Alcohol Problems：CAP）の併用は、EUC単独よりも有効であり、費用対効果も良好であることが示された。インド・Sangath CentreのAbhijit Nadkarni氏らが、ゴアにある1次医療機関10施設で治療を受けている過剰飲酒者を対象とした無作為化比較試験の結果を報告した。過剰飲酒（アルコールの有害な使用）に対する治療では構造化精神療法が第1選択として推奨されているが、プライマリケアでこのような専門治療をルーチンに受けることは難しく、飲酒問題に対する大きな治療格差が問題となっている。今回の結果を踏まえて著者は、「CAPが、男性の世界的な疾病負担の主要原因の1つであるアルコール使用障害の治療格差を減らす重要戦略となりうることが示された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2016年12月14日号掲載の報告。医師による強化ケアのみ群と、カウンセリング併用群に無作為化　研究グループは、2013年10月28日～2015年7月29日に、アルコール使用障害特定テスト（AUDIT）スコアが12～19点、年齢が18～65歳の男性過剰飲酒者378例（入院等を要する者、意思疎通困難者、スクリーニング時点で酩酊者は対象から除外）を、通常の医師による診療に加え、医師へのスクリーニング結果提供および過剰摂取に対するWHOのMental Health Gap Action Programmeガイドラインの要約提供を行う強化ケア（enhanced usual care：EUC）群と、CAPを併用したEUＣを行うCAP併用群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。ECU群の1例はプロトコル違反で除外となり、intention-to-treat集団はEUC群189例、CAP併用群188例、計377例であった。　主要評価項目は、3ヵ月後における飲酒問題改善（AUDITスコアが8未満）および過去14日間の1日平均アルコール消費量とした。EUCを行う医師および評価者は盲検化された。カウンセリング併用で飲酒問題改善率と過去14日間の禁酒率が有意に増加　377例中336例（89％）が3ヵ月後の主要評価を完遂した（CAP併用群164例[87％]、EUC群172例[91％]）。　飲酒問題改善率は、CAP併用群36％（59/164例）、EUC群26％（44/172例）で、補正後寛解達成率比は1.50（95％信頼区間[CI]：1.09～2.07、p＝0.01）、過去14日間の禁酒率はそれぞれ42％および18％で、CAP併用群のほうがECU群より有意に優れていた（補正オッズ比：3.00[95％CI：1.76～5.13]、p＜0.0001）。　ただし、試験期間中に飲酒した患者においては、過去14日間の1日平均アルコール消費量に差はなかった（37.0±44.2g vs.31.0±27.8g、カウント比：1.08[0.79～1.49]、p＝0.62）。　副次評価項目では、過去14日間の禁酒率への効果は認められたが（補正後平均差[AMD]16.0％[8.1～24.1]、p＜0.0001）、暴飲への効果は認められず（暴飲発生日率のAMD：－0.4％[－5.7～4.9]、p＝0.88）、同様に飲酒（簡易版飲酒問題リスト[Short Inventory of Problems]スコアのAMD：－0.03[－1.93～1.86]、p＝0.97）、障害スコア（WHO障害評価尺度[WHO-DAS]スコアのAMD：0.62[－0.62～1.87]、p＝0.32）、就労不能日数（オッズ比：1.02[0.61～1.69]、p＝0.95）、自殺企図（補正後企図率比：1.8[－2.4～6.0]、p＝0.25）、親しいパートナーへの暴力（補正後実施率比：3.0[－10.4～4.4]、p＝0.57）への効果は示されなかった。　本研究での設定で、飲酒問題改善1例追加当たりの増分費用は217ドル（95％CI：50～1073）であり、費用対効果受容曲線での受容確率は85％であった。　重篤な有害事象は、CAP併用群6例（4％）、EUC群13例（8％）で有意差は認めれなかった（p＝0.11）。

冬季の入浴では、高齢者は要注意！冬季、室内外の寒暖の差の影響で、血圧に負担がかかり、上下に激しく変動することで失神や不整脈、場合によっては死亡まで発展することがあります（これを「ヒートショック」といいます）。とくに、お風呂、トイレなどで起こりやすく、高齢者、高血圧、糖尿病など持病のある方は注意が必要です。●参考資料2,0001,000入浴中の心肺機能停止者数（2011年）件数1,7591,2461,07780685801,562586505359 212165 2251月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月東京都健康長寿医療センター 研究所（東京都老人総合研究所）パンフレットより改変Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　抗精神病薬（主に第2世代抗精神病薬：SGA）の処方数は、世界的に急速に増加している。しかし、第1世代抗精神病薬（FGA）と比較し、SGAの急増は、エビデンスでは説明できない。いくつかの研究では、FGAとSGAは、統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知機能に対し同等の有効性を有するとされている。そのような中、製薬企業が処方行動に及ぼす影響について、高い関心を集めている。ベルギー・Universiteit AntwerpenのStijn Cleymans氏らは、抗精神病薬の処方パターンと製薬企業による直接的な情報提供との関連について研究を行った。Journal of medical ethics誌オンライン版2016年11月28日号の報告。　フランダースの精神科医、一般開業医（GP）、研修医を対象に横断的オンライン調査を行った。処方行動、SGAとFGAの有効性とその性質に関する意見、製薬企業との接触頻度についての質問に回答を得た。異なる変数と集団差の関係は、スピアマンの順位相関係数とχ2検定を用いて調査が行われた。　主な結果は以下のとおり。・対象者は、オランザピン、リスペリドンをとくに好み、次いでクエチアピン、アリピプラゾールを好んでいた。・この行動は、SGAがFGAと比較し、優れた有効性と良好な副作用プロファイルを有することを確信しているためであった。・医薬情報担当者との頻繁な接触は、FGAを上回るSGAの優先度と相関していた。・対象者の41％が製薬企業の影響を受けていることを認識しており、これまで報告されていたよりも高かった。関連医療ニュース 警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか 認知症者に対する抗精神病薬処方は地域差が大きい FDAの承認が抗精神病薬の適応外処方に与える影響

　「免疫チェックポイント阻害薬」の登場以降、がん治療における免疫療法には大きな関心が集まっている。　長年、がん免疫療法分野の研究に携わってきた慶應義塾大学医学部　先端医療科学研究所 教授の河上 裕氏は、医療課題から複合免疫療法まで免疫療法を取り巻く概況について講演した。　当月開催のプレスセミナー「免疫チェックポイント阻害薬の基礎と今後の展望」（主催：アストラゼネカ株式会社　2016年12月13日都内開催）より内容を抜粋して紹介する。求められる、使い方の工夫　免疫チェックポイント阻害薬（以下、免疫CP阻害薬）の登場以降、「がん免疫療法」には注目が集まっている。　ヒトの体には免疫機構が備わっているが、遺伝子異常を持つがん細胞には免疫防御をくぐり抜ける「がん免疫逃避機構」がある。この抗腫瘍免疫にブレーキをかける経路が、免疫チェックポイントと呼ばれるCTLA4経路や PD-1/PD-L1経路である。そして、このブレーキを解除するのが、免疫CP阻害薬である。　治療奏効率の高さで注目を集める免疫CP阻害薬だが、医療経済的課題から議論は続いている。河上氏は「使い方の工夫が必要」と述べる。使用時期、使用症例の選択は？　使い方で問題となるのが「使用時期」だ。河上氏は、「悪性黒色腫や肺がんは未治療例への奏効率が高く、最初に使うことで治療成績が上がる可能性がある」という。しかし、無駄な治療は前述の医療経済的課題につながる。　そこで「使用症例」の選択が重要となる。臨床で唯一使用されているバイオマーカーは「PD-L1」のみだが、今後臨床応用が期待されているバイオマーカーには以下がある。・CD8+T細胞の腫瘍湿潤度・DNA突然変異数、DNA修復関連遺伝子の不良（MMR、POLE、BRCA1/2など）・腫瘍組織の遺伝子発現解析（IFN signature,CTL signature）・治療後のTCRレパートリー解析　これらマーカーのさらなる開発、精度向上が期待されている。　このほか、効きが悪いがん種も明らかになりつつある。「膵がん」「大腸がん」「多発性骨髄腫」「前立腺がん」などは効きが悪い可能性が高い。そこで「効きが悪い症例をどこまで効く状態に変えられるか？」というアプローチにも注目が集まっている。それが「複合免疫療法」である。複合免疫療法で、効きが悪い症例を効く状態に　現在、「複合免疫療法」を検討した臨床試験は複数進行中だ。同じ免疫制御系の組み合わせとして注目されるのが、「抗PD-1 抗体+抗CTLA４抗体」の併用。2剤の併用は単剤治療に比べ奏効率を増加させたと報告されており、補完的作用が期待される。　そのほか、化学療法剤や分子標的治療薬と免疫CP阻害薬とを組み合わせた複合免疫療法の検討も進行中だ。抗腫瘍免疫ネットワークを総合的に制御する「複合免疫療法」の開発に期待がかかる。新しい時代を迎えたがん免疫療法　がん免疫療法はすでに標準がん治療の仲間入りをした。今後、新技術の開発によりがん免疫病態の解明も進むだろう。しかし、米国で1,000以上の臨床試験が進行している一方、日本での臨床試験実施数はまだまだ不足している。　河上氏は「今後は日本でも産学官連携がいっそう重要となる。日本で実施する臨床試験により、免疫病態の解析が進むことを期待したい。」と述べ、講演を締めくくった。

第34回：認知症の行動障害に対する非薬物的ケア監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 認知症は、高齢化社会を迎えている本邦では専門領域に関わらず、すべての医療者が対応を迫られる問題の1つと考えられます。日常診療の中では薬物療法が用いられますが、それだけで行動心理症状（BPSD）のコントロールや介護者の負担を減らすことは容易ではありません。今回取り上げた記事で、認知症の非薬物的ケアについて学び、患者の状況に合わせた支持的介入を考えるきっかけになればと思います。 以下、American Family Physician 2016年8月15日号より1) より認知症患者の15～75％に妄想や妄想誤認、幻覚、徘徊、攻撃的行動がみられるとされており、このような症状を行動心理症状（BPSD）と呼ぶ。認知症の行動心理症状は介護者と医療者に介護の課題をもたらすことになる。このような症状は、しばしば根本的な精神的苦痛や、痛み、せん妄、身体的な不快感を表す症状としてみられ、支持的方法で治療が可能であり、非薬物療法が第1選択である。＜患者の環境への介入＞非薬物治療を始めるにあたり、患者の環境を整え、毎日の日課を確立することが重要である。臨床医は、認知症の患者の行動の裏に隠れた根本的な原因を評価することが必要となる。患者が感じている身体的な不快さ（喉の渇き、飢え、痛み、排泄が困難になっていること、嘔気など）を介護者とともに評価し、治療すべきである。睡眠不足、倦怠感、抑鬱、孤独、退屈、易刺激性、社会的ストレスが感情的引き金となっているかもしれない。排泄や食事、服薬、睡眠、社会性を日常的に確立することが、身体的および感情的な症状のケアにつながる。環境調整で改善されないような行動に対しては、別の介入が必要になる。＜その他の非薬物的療法＞非薬物的療法は、治療介入の標的別に「認知」「感情」「行動」「刺激」の4つのアプローチに分類することができる。「認知」と「感情」に焦点を当てた介入には、認知刺激療法と回想療法、疑似刺激療法、確認療法などがある。認知刺激療法（cognitive stimulation therapy）は、定期的に計画された精神的に刺激のある活動を行っていく。回想療法（reminiscence therapy）では、患者がもう一人の別の患者やグループ内で過去の活動や出来事を回想していく。疑似刺激療法（simulated presence therapy）は、家族の声を録音して聴かせたりビデオを見せたりすることで、孤立に伴う行動異常を減らす効果があるとされている。確認療法（validation therapy）は、患者さんの失敗や問題行動を責めるのではなく、結果的に正しかった行動を褒めることで失敗を予防し、適切な行動に導いていく。「行動」に焦点を当てた治療は、応用行動分析学の手法である「消去」「分化強化」がある。行動異常を観察し、評価することに基づいて介入方法を導き出すことを目的とする。「刺激」に焦点を当てた介入としては鍼灸、アロマセラピー、光療法、マッサージ、音楽療法がある。その他の心理社会的介入としては、ペット療法や有酸素運動が挙げられる。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Reese TR, et al. Am Fam Physician. 2016;94:276-282.

心筋梗塞歴のある人は、再発を防ぐためにきちんと薬を飲むことが大切です！【対象】米国の心筋梗塞患者4,015例（2016年の調査）きちんと薬を飲まない人では再発率が1.4倍再発する確率26.3％18.9％きちんと飲んだ人＊ きちんと飲まなかった人＊＊*2年間のうち決められた通りに飲んだ日が80%以上**2年間のうち決められた通りに飲んだ日が40%未満Bansilal S, et al. J Am Coll Cardiol.2016;68:789-801.より作図Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

　第2世代抗精神病薬（SGA）使用患者における錐体外路症状（EPS）の発生に関連する因子について、ブラジル・Universidade Federal do Rio Grande do NorteのSusana Barbosa Ribeiro氏らが検討を行った。European journal of clinical pharmacology誌オンライン版2016年11月26日号の報告。　本研究は、3つの外来診療所の患者を対象とした、ランダムサンプルに基づく観察的横断研究。対象基準は、男女共に18～65歳のSGA単剤治療中統合失調症患者。過去に長時間作用型抗精神病薬注射剤を使用した患者は除外した。対象患者の家族に電話で連絡をとり、調査参加時の家庭訪問が計画された。すべての対象者およびその親族より、インフォームドコンセントを得た。患者背景、臨床的特徴、使用薬剤と関連するEPSリスクは、ロジスティック回帰を用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は213例であった。・対象者の38.0％にEPSが認められた。・使用頻度の高いSGAは、オランザピン（76例、35.7％）、リスペリドン（74例、34.3％）、クエチアピン（26例、12.2％）、ziprasidone（23例、10.8％）であった。・統合失調症の補助療法として使用された薬剤は、ベンゾジアゼピンが最も多く（31.5％）、次いでカルバマゼピン（24.4％）、抗うつ薬（20.2％）であった。・多変量解析では、EPSリスクはカルバマゼピン使用と関連していることが示唆された（オッズ比：3.677、95％CI：1.627～8.310）。・SGAの種類によるEPSリスク変化は確認されなかった。関連医療ニュース 抗精神病薬の血漿中濃度とEPS発現 統合失調症患者の副作用認識状況は：さわ病院 統合失調症治療、ベンゾジアゼピン系薬の位置づけは

　乾癬患者への、新たな生物学的製剤であるイキセキズマブの長期投与について、安全性プロファイルは良好であることが報告された。米国・コネチカット大学のBruce Strober氏らが、臨床試験の併合解析を行った。中等症～重症の乾癬に対する治療は長期にわたるため、生物学的製剤の安全性は重要であるが、解析の結果、維持投与期間中に予測できない有害事象は認められなかった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年11月23日号掲載の報告。　研究グループは、12週間の導入投与期間、12～60週間の維持投与期間および全治療期間におけるイキセキズマブの安全性を評価する目的で、臨床試験7件の併合解析を行った。　曝露で調整した、有害事象の発現頻度（患者100人年当たり）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・イキセキズマブが投与された計4,209例（総曝露6,480人年）が解析に組み込まれた。・導入投与期間に1件以上の治療関連有害事象を発現した患者の頻度は、イキセキズマブ投与251例、エタネルセプト投与236例で、重篤な有害事象の頻度はどちらも8.3であった。・維持投与期間では、イキセキズマブ投与例における治療関連有害事象の頻度は100.4、重篤な有害事象の頻度は7.8であった。・イキセキズマブを投与された全例において、カンジダ感染症の発現頻度は2.5であった。・とくに注目すべき治療関連有害事象（重篤な感染症、悪性腫瘍、心血管イベントなど）の導入投与期間における頻度は、イキセキズマブとエタネルセプトとで類似していた。

　初発大腸腫瘍（colorectal neoplasia）または大腸がん（colorectal cancer）の治癒切除術を受けた患者における進行性異時性腫瘍の予防では、非アスピリン非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の効果が最も高いが、リスク・ベネフィットのプロファイルは低用量アスピリンが最も良好であることが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のParambir S Dulai氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2016年12月5日号に掲載された。大腸腫瘍（管状腺腫、がん）の既往のある患者における大腸がんの化学予防薬として、多くの栄養補助食品や薬剤が検討され、無作為化対照比較試験ではさまざまな有効性が示されている。一方、既報のメタ解析では、進行性異時性腫瘍のリスク低減に、アスピリンや非アスピリンNSAIDが有効な可能性が示唆されているが、直接比較試験はなく、相対的な有効性や安全性は不明だという。10種の戦略に関する14試験のネットワークメタ解析　研究グループは、大腸腫瘍の既往のある患者を対象に、進行性異時性腫瘍（初発腫瘍の切除後に発生）の予防における候補薬（低用量および高用量アスピリン、非アスピリンNSAID［セレコキシブ、スリンダク］、カルシウム、ビタミンD、葉酸の単独または併用）の有効性と安全性を評価するために、文献の系統的レビューとメタ解析を行った。　2015年10月15日の時点で、医学データベース（Medline、Embase、Web of Science）に登録された文献を検索し、臨床試験登録にも当たった。有効性の主要アウトカムは進行性異時性腫瘍のリスク、安全性の主要アウトカムは重篤な有害事象（死亡、有害事象による入院、重度消化管出血、血管合併症、有害事象による治療中止）とした。　ベイジアンネットワークメタ解析を行い、surface under the cumulative ranking （SUCRA）を用いて薬剤の相対的な順位を評価した。SUCRAは、1（その薬剤が他の薬剤より完全に優れる）～0（その薬剤が他の薬剤より完全に劣る）の範囲で算出した。エビデンスの質は、GRADE基準で評価した。　10種類の介入戦略を比較した14件の無作為化試験（1万2,234例）が解析の対象となった。これら14試験は1999～2015年に実施され、すべて多施設共同二重盲検プラセボ対照試験であり、11試験はアドヒアランスを最適化するために導入期間が設けられていた。非アスピリンNSAIDは低リスク例に限定　プラセボとの比較で、3～5年間の進行性異時性腫瘍の予防効果が最も高いと判定されたのは非アスピリンNSAID（オッズ比[OR]：0.37、95％信用区間（credible interval：CrI）：0.24～0.53、SUCRA＝0.98、エビデンスの質：高）であり、次いで低用量アスピリン（0.71、0.41～1.23、SUCRA＝0.67、エビデンスの質：低）であった。　一方、安全性は、低用量アスピリンが最も高かった（OR：0.78、95％CrI：0.43～1.38、SUCRA＝0.84）のに対し、非アスピリンNSAIDはカルシウムに次いで2番目に低かった（1.23、0.95～1.64、SUCRA＝0.26）。　高用量アスピリンの効果（OR：1.12、95％CrI：0.59～2.10、SUCRA＝0.58）は、低用量アスピリンとほぼ同等であったが、安全性プロファイル（SUCRA＝0.51）は劣っていた。　著者は、「非アスピリンNSAIDの、重篤な有害事象のリスクを超える進行性異時性腫瘍予防のベネフィットは、初発腫瘍が低リスクの患者に限られると考えられる。低用量アスピリンは、予防効果は2番目で信頼性も低いが、安全性が最も優れるため、ベースラインの腫瘍リスクにかかわらず、大腸がんの化学予防薬とみなしてよいと考えられる」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は2016 年12 月7 日、PD-L1 高発現（PDL1発現陽性細胞の割合が50％以上：TPS≧50％）の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に抗PD-1 抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）と、現在の標準療法であるプラチナ製剤による化学療法を比較した第III相試験KEYNOTE-024の探索的解析で示された健康関連QOL（health-related quality of life: HR QOL）のデータを発表。　本データは、ウィーンで開催された第17回世界肺癌会議（WCLC）のプレナリーセッションで 、Johns Hopkins Kimmel Cancer Center のJulie Brahmer 氏により発表された。（アブストラクト#PL04a.01） 　KEYNOTE-024試験は、転移性非小細胞肺がん患者の1次治療としての、ペムブロリズマブの単独療法と標準治療のプラチナ併用化学療法を比較する無作為化第 III相検証試験。進行性病変に対する全身化学療法歴がなく、EGFR遺伝子変異またはALK転座が認められず、PD-L1高発現（TPS≧50％）の患者305例を対象として行われた。主要評価項目は無増悪生存期間で、主な副次評価項目は全生存期間、全奏効率および安全性であった。探索的アウトカムは奏効期間および患者報告アウトカムであった。　WCLCで発表された健康関連QOLデータは、全般的健康状態（身体、感情、知覚、社会機能のほか倦怠感、痛みなど）（QLQ-C30）および悪化時間（咳、胸痛、脱毛、呼吸困難などの症状）（QLQ-LC13）を評価する、欧州がん治療研究機構（EORTC）の2つの主なQOLに関するアンケート調査によるベースライン時から15週時の変化に基づくものであった。　すべての治療群で、患者報告アウトカムのコンプライアンスはベースライン時で90％以上、15週時において約80％であった。このデータでは、化学療法群と比較してペムブロリズマブ群で顕著なQOLおよび症状の改善または維持が認められた（少なくとも1つのアンケートに回答した299例の患者に基づく）。とくに、ベースライン時から15週時の全般的健康状態の変化（最小二乗の差、数値が高いほうで改善が大きい）は、化学療法群で－0.9（95％CI：－4.8～－3.0）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では6.9（95％CI：3.3～10.6）であった。特定の機能や症状に基づく解析では、化学療法群よりペムブロリズマブ群でより多くの患者から、全般的健康状態やQOL、倦怠感、痛みの改善が報告された。ペムブロリズマブ群では化学療法群より悪化が認められた患者の割合が低く（それぞれ30.5％、39.2％）、悪化までの時間もペムブロリズマブ群の方が遅い結果となった（ハザード比：0.66、95％CI：0.44～0.97、p＝0.029）。MERCK（米国）のニュースリリースはこちら