中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）に対する、1日1回服用の経口JAK1阻害薬abrocitinibの、第III相プラセボ対照無作為化試験の結果が発表された。米国・ジョージ・ワシントン大学のJonathan I. Silverberg氏らによる報告で、12歳以上の同患者における有効性および忍容性が確認された。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年6月3日号掲載の報告。　試験は青年および成人について、同一試験デザインを用いて、二重盲検・並行群間比較にて行われた。被験者は12歳以上で、少なくとも1年以上の中等症～重症ADと臨床診断され、直近6ヵ月以内に4週間以上の外用薬治療を受けたが十分な奏効が得られなかった患者とした。オーストラリア、ブルガリア、カナダ、中国、チェコ、ドイツ、ハンガリー、日本、韓国、ラトビア、ポーランド、英国、米国の計115施設で2018年6月29日～2019年8月13日に被験者の登録が、2019年9月13日～10月25日にデータ解析が行われた。　適格患者は、2対2対1の割合で（1）経口abrocitinib（1日1回）200mg群、（2）同100mg群、（3）プラセボ群に無作為に割り付けられ、12週間投与を受けた。　主要評価項目は2つで、12週時点でInvestigator Global Assessment（IGA）反応（0：クリア、1：ほぼクリアのうち2グレード以上の改善を伴う）を達成した患者の割合、同じくEczema Area and Severity Indexスコア75％以上改善（EASI-75）を達成した患者の割合であった。　主な副次評価項目は、12週時点のPeak Pruritus Numerical Rating Scale（PP-NRS）反応（4ポイント以上の改善）を達成した患者の割合。その他の副次評価項目は、EASIスコア90％以上改善（EASI-90）を達成した患者の割合であった。安全性は、有害事象および検査室モニタリングにより評価した。　主な結果は以下のとおり。・計391例（男性229例［58.6％］、平均年齢35.1［SD 15.1］歳）が、解析に含まれた（abrocitinib 200mg群155例、同100mg群158例、プラセボ群78例）。・12週時点でデータが入手できた被験者において、200mgおよび100mg群は、プラセボ群と比べて、2つの主要評価項目がいずれも有意に高かった。　IGA達成の割合：59/155例（38.1％）・44/155例（28.4％）vs.7/77例（9.1％）、p＜0.001　EASI-75達成の割合：94/154例（61.0％）・69/155例（44.5％）vs.8/77例（10.4％）、p＜0.001・PP-NRS達成の推定割合も有意に高かった（55.3％［95％CI：47.2～63.5］・45.2％［37.1～53.3］vs.11.5％［4.1～19.0］、p＜0.001）。・EASI-90達成の割合も高かった（58/154例［37.7％］・37/155例［23.9％］vs.3/77例［3.9％］）。・有害事象は200mg群102例（65.8％）、100mg群99例（62.7％）、プラセボ群42例（53.8％）で報告され、重篤な有害事象は2例（1.3％）、5例（3.2％）、1例（1.3％）で報告された。・200mg群で、血小板数の減少（2例［1.3％］）、検査室で確認された血小板減少症（5例［3.2％］）が報告された。

　多剤併用（ポリファーマシー）は高齢者で一般的にみられ、不適切な薬剤が含まれることや、潜在的な害を伴うことが多いとされる。ドイツ・Witten/Herdecke UniversityのAnja Rieckert氏らは、多剤併用高齢患者における潜在的不適切薬剤処方（potentially inappropriate prescribing）を改善するための電子的意思決定支援ツールを新たに開発し、その有効性を実臨床で評価した。結果は、このツールにより、予定外の入院と24ヵ月以内の死亡について決定的な効果は確認されなかったものの、患者アウトカムに悪い影響を及ぼすことなく薬剤数の削減が達成されたという。BMJ誌2020年6月18日号掲載の報告。4ヵ国の総合診療医が参加した実践的クラスター無作為化試験　研究グループは、PRIMA-eDS（polypharmacy in chronic diseases: reduction of inappropriate medication and adverse drug events in older populations by electronic decision support）と呼ばれる電子的意思決定支援ツール（https://www.prima-eds.eu）を開発し、その使用が不適切な多剤併用の減少につながり患者関連エンドポイントの改善をもたらすかを評価する目的で、実践的なクラスター無作為化対照比較試験を行った（第7次欧州連合研究開発枠組計画の助成による）。　このツールは、個々の患者データと最新の最良エビデンスに基づく包括的な薬剤レビューを自動的に生成し、医師が減薬（deprescribing）を行う際に、それを支援するものである。　2013年5月～2015年9月の期間に、4ヵ国（オーストリア、ドイツ、イタリア、英国）の5つの研究センターで、試験に参加する総合診療医（診療所）の募集が行われた（グループ診療の場合、参加は1人の医師に限定）。　参加医師は、複数の慢性疾患を有し、8剤以上の薬剤（他の医師が処方した薬剤や非処方箋医薬品を含む）を定期的に使用している75歳以上の患者を11人登録するよう求められた。　患者登録とベースラインデータの収集が終了後、参加医師は電子的支援ツールを用いて診療を行う群（介入群）または通常治療を行う群（対照群）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、予定外の入院または24ヵ月以内の死亡の複合とした。主な副次アウトカムは、薬剤数の削減であった。ITT解析で差はなし、PP解析では有意差あり　2015年1月～10月の期間に、359の診療所で3,904例が登録された。介入群に181の診療所と1,953例が、対照群には178の診療所と1,951例が割り付けられた。ベースラインの全体の患者の平均年齢は81.5（SD 4.4）歳、女性が2,240例（57.4％）で、平均使用薬剤数は10.5（2.4）剤、平均診断名数は9.5（4.9）件であった。　主要アウトカムは、介入群が871例（44.6％）、対照群は944例（48.4％）で発生した。追跡不能例（介入群126例［6.5％］、対照群111例［5.7％］）をアウトカム達成例に含めたintention-to-treat解析では、両群間に有意な差は認められなかった（介入群997/1,953例［51.0％］vs.対照群1,055/1,951例［54.1％］、オッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.73～1.07、p＝0.19）。欠測値の多重代入法またはCox回帰による感度分析でも、この知見を支持する結果が得られた（ハザード比[HR]：0.93、95％CI：0.82～1.05、p＝0.24）。　一方、受診患者に限定したper-protocol解析では、主要アウトカムは介入群で有意に良好であった（OR：0.82、95％CI：0.68～0.98、p＝0.03）。　また、最終受診時の薬剤数は、介入群で有意に少なかった（発生率比：0.95、95％CI：0.94～0.97、p＜0.001）。ベースラインからの総薬剤数の変化を用いた感度分析では、これを支持する結果が得られた（平均変化量について介入群：－0.42 vs.対照群0.06、補正平均群間差：－0.45、95％CI：－0.63～－0.26、p＜0.001）。　死亡（介入群19.5％ vs.対照群18.8％、p＝0.96）、予定外の初回入院（48.4％ vs.50.7％、p＝0.36）、予定外入院の期間（7.89日vs.8.47日、p＝0.79）、1回以上の骨折（3.0％ vs.2.3％、p＝0.17）などには、両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「これは、電子的意思決定支援ツールのより広範な導入、できれば電子カルテ内に統合した形での導入を支持する十分な強度を持つエビデンスと考える」としている。

　35年前の本邦における疫学調査では、1型糖尿病の患者は進展した網膜症や末期腎症などの合併症の頻度が高く死亡リスクが高いと報告されている（糖尿病. 1985;28:833-839.）。しかし、近年、インスリン製剤や注入器の進化、さらにはCGMなどの導入により血糖コントロールが改善し、合併症や併発症の早期発見、早期治療が可能となったことも相まって、1型糖尿病のQOLや生命予後が良好なものとなっている。その一方で、罹病期間が長く、高齢となった1型の糖尿病の患者が徐々に増加しており、加齢に伴って引き起こされる無自覚低血糖、認知機能の低下、転倒骨折、不整脈による突然死などが臨床の現場で大きな問題となっている。CGMによって高齢1型糖尿病の低血糖の頻度は減少するか　皮下組織のグルコース濃度を持続的に測定し、リアルタイムでその結果を確認できる機器（isCGM：intermittently scanned continuous glucose monitoring）を用いた場合と、従来の、血糖測定器を用いて1日4回の血糖測定（SMBG）を行う場合で、低血糖の頻度に差があるのか否かを検討した成績が、JAMA誌2020年6月16日号に掲載された。　60歳以上の1型糖尿病203例を対象に、CGM群（103例）とSMBG群（100例）に無作為に1対1の割合で割り付け、無作為化後7週、15週、25週後に来院し、患者自身が測定値を確認できないCGMを1週間装着し、その際のグルコース濃度が70mg/dL未満を示した時間の割合を主要評価項目として、54mg/dL未満、60mg/dL未満の低血糖、高血糖、HbA1c、認知機能などを副次評価項目として検討している。　対象となった患者は、中央値で年齢68歳、罹病期間36年、白人が93％、インスリンポンプを使用している患者が53％、HbA1cは7.5％であった。　グルコース濃度70mg/dL未満の時間（中央値）は、CGM群でベースラインが5.1％（73分/日）、追跡期間では2.7％（39分/日）、SMBG群でベースラインが4.7％（68分/日）、追跡期間では4.9％（70分/日）であり、統計学的に有意な差を認めた（補正後の時間差：－1.9％［－27分/日］）。副次評価項目でもCGM群では、54mg/dL未満、60mg/dL未満の低血糖の頻度も減少し、250mg/dLを超えるグルコース濃度の頻度も減少し、HbA1cもCGM群では7.6％から7.2％へと有意な改善を示した。重症低血糖はCGM群1例、SMBG群10例であった。日本における診療の現場で、この研究をどのように捉えるか　今回報告された研究では、罹病期間36年、平均年齢68歳の1型糖尿病が研究の対象となっている。罹病期間が長く、高齢の1型糖尿病ではあるが、約半数はすでにインスリンポンプを使用し、大学院修了者が約30％と高学歴で、年収10万ドルを超える患者も20％以上含まれている。専門的な治療を受けており、社会経済状況が安定した状態にあり、観察前のHbA1cも7.5％ときわめて良好な血糖コントロール状態を維持している。　日本でも、確かに、このような範疇に入る1型糖尿病の患者は一定の割合で存在する。しかし、臨床の現場では、独居や老々介護の中で認知機能が徐々に低下し、低血糖を頻発し、たびたび救急搬送をされることも少なからず経験される。訪問看護師が、週に2～3回患者のもとを訪れ、インスリンの注射手技を確認することしかできない、高齢者施設に入居することを提案しても、そこでは1日2回以下でなければインスリン注射に対応できないといわれ、医療従事者が頭を抱えて憂鬱な思いに駆られることもある。　CGMを利用して低血糖の時間が少なくなることは臨床的に有用なことではあるが、日本において高齢の1型糖尿病が今後ますます増加していくことを考えると、医療のシステム、社会全体のケアのシステムが少しでも改善することこそが、CGMやSMBGよりも大切なのではなかろうかと思われる。

COVID-19ワクチン接種予定の米国人はわずか2人に1人～ワクチン信用の底上げが必要1月20日に米国で初めて新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）が確認されるやいなや、反ワクチン活動家はすぐに腰を上げ、そんなウイルスは実在せず、ワクチンで稼ぐためのでっちあげだとのツイッターを投稿しはじめました1）。それから半年近くが過ぎ、世界の科学者たちはCOVID-19ワクチン開発に勤しみ、反ワクチン活動家からの大量の誤った情報は増加の一途を辿っています。そういった情報に惑わされることなく、COVID-19ワクチンを受け入れてもらうための土壌作りを今からはじめる必要があると健康情報の専門家は言っています。実際、今のままだと米国でのCOVID-19ワクチンの普及はあまり期待できそうにありません。最近の調査でCOVID-19ワクチンが使えるようになったら接種すると答えたのはわずかに2人に1人（49％）のみでした。5人に1人（20％）は接種しないと答え、約3～4人に1人（31％）は決めかねていると答えました。そのような調査結果を背景にして、アメリカ疾病管理センター（CDC）はワクチンの信用底上げに取り組むことを計画しています。ワクチン不信は米国に限った問題ではなく、世界の健康機関もワクチンに反対する人々を翻意させるためのあの手この手の取り組みをしています。世界保健機関（WHO）もそれを承知であり、2019年にはワクチン拒否を最も心配な10の公衆衛生問題の1つに数えています。ワクチン不信を取り除くためには、反ワクチン活動家も使うツイッター等のソーシャルメディアを駆使したデジタル世界での取り組みも必要でしょうが、電話でのワクチン接種案内等の血の通った地道な働きかけがより有効かもしれないとノースカロライナ大学の行動科学者Noel Brewer氏はScienceに話しています。また、公衆衛生機関はさまざまな人の輪のリーダーと話して意思疎通をはかり、ワクチンを医療機関に来てもらって接種するのではなく職場や店舗に自ら出向いていって接種することも検討すべきだろうとジョンズホプキンス大学の医学人類学者Monica Schoch-Spana氏は言っています。定説に反し、老化するほど血液脳関門はタンパク質を通し難くなる～若い脳ほど取り込みが旺盛血液脳関門（BBB）は老化につれてより通過しやすくなるとこれまで考えられていましたが、どうやらそうとも限らないようで、若い健康なマウスの脳は血液中のタンパク質を思ったより多く受け入れており、老化は脳に入る血漿タンパク質をむしろ減らすと分かりました2,3）。今回の研究では、マウスの生来の血漿中タンパク質一揃いに印を付けてその行き先を追跡しました。その結果、若いマウスの脳にはこれまでの想定以上の量の血漿タンパク質が移行しました。それらのタンパク質は神経回路とおそらく相互作用しており、全身のタンパク質の有り様は行動や情緒などの神経機能を変化させるようです。今回のような生来のタンパク質ではない、作り物の標識分子を用いたかつての実験では、老化につれてBBBは通過しやすくなることが示されていましたが、生来のタンパク質の動向を追った今回の研究では逆に老化マウスの脳は血漿タンパク質を受け入れ難くなっていました。老化した脳にタンパク質が入り難いことに寄与するBBB経細胞輸送の変化も、今回の研究では把握されています。血液中のタンパク質がBBBの内皮細胞を横断して脳に入る経路は、目当てのタンパク質を取り込む受容体が携わる経細胞輸送が若い頃には優勢ですが、老化すると受容体の媒介がめっきり減って受容体を介さないやみくもな経細胞輸送が優勢になります。ゆえに老化すると脳に入り込むタンパク質はより雑多になり、老化した脳は目当てのタンパク質を若い頃のようにはおそらく受け取れなくなります。過去の作り物の分子を用いた実験ではおそらくやみくもな経細胞輸送のみが測定されていたため、若い脳への血漿タンパク質移行量が過少になっていたようです。若い脳で優勢と今回の研究で判明した受容体媒介経細胞輸送は脳への治療薬投与に利用されています。たとえば米国サンフランシスコ拠点のバイオテック企業Denali Therapeutics社はBBBのトランスフェリン受容体に運ばれて脳に届く薬DNL310を開発しており、ハンター症候群小児対象の第1/2相試験（NCT04251026）が間もなく始まる予定です4）。ALPLというタンパク質を阻害するとトランスフェリン受容体を介した経細胞輸送が向上しうることが今回の研究で判明しており、ALPL阻害剤とDNL310の併用は一層効果的かもしれません。また、ALPLは老齢マウスの脳ほど発現が多く、ALPL阻害は高齢者脳へのトランスフェリン受容体を介した治療薬運搬にとりわけ役立ちそうです。参考1）Just 50% of Americans plan to get a COVID-19 vaccine. Here’s how to win over the rest / Science 2）Unexpected amount of blood-borne protein enters the young brain / Nature3）Andrew C Yang,et al. Nature.2020 Jul 1. [Epub ahead of print]4） Denali Therapeutics Announces Publication of Two New Papers Describing Its Blood-Brain Barrier Delivery Technology in Science Translational Medicine / GlobeNewswire

　完全切除のStageII～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術後補助療法としてのペメトレキセド＋シスプラチンの有効性について、ビノレルビン＋シスプラチンと比較した第III相無作為化非盲検試験の結果が示された。静岡がんセンター呼吸器内科の釼持 広知氏らによる報告で、ペメトレキセド＋シスプラチンの優越性は示されなかったが、補助化学療法として忍容性は良好であることが示されたという。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年5月14日号の掲載報告。　試験は、日本国内7つの臨床試験グループに属する50施設で行われた。被験者は、病理学的に完全切除が確認されたStageII～IIIA（TNM 7th editionに基づく）の非扁平上皮NSCLC患者で、ペメトレキセド（500mg/m2、day1）＋シスプラチン（75mg/m2、day1）またはビノレルビン（25mg/m2、day1およびday8）＋シスプラチン（80mg/m2、day1）のいずれかを投与する群に無作為に割り付けた。年齢、性別、病理学的ステージ、EGFR変異、試験地で層別化も行った。　割付治療は、3週間ごと4サイクルで計画。主要評価項目は、修正intent-to-treat集団（非適格患者を除外）において評価した無再発生存（RFS）であった。　主な結果は以下のとおり。・2012年3月～2016年8月に、804例が登録された（ペメトレキセド＋シスプラチン群402例、ビノレルビン＋シスプラチン群402例）。・適格患者は784例で、410例（52％）がStageIIIAで、192例（24％）がEGFR変異陽性であった。・追跡期間中央値45.2ヵ月時点で、RFS期間中央値はビノレルビン＋シスプラチン群37.3ヵ月に対し、ペメトレキセド＋シスプラチン群38.9ヵ月であった（ハザード比：0.98、95％信頼区間[CI]：0.81～1.20、片側検定のp＝0.474）。・ビノレルビン＋シスプラチン群のほうがペメトレキセド＋シスプラチン群よりも、Grade3/4毒性（11.6％ vs.0.3％）、および貧血（9.3％ vs.2.8％）について報告頻度が高かった。・治療に関連した死亡は、各群1例ずつ報告された。

　医学書の範疇に収まらないユニークな著書を数多く持つ國松 淳和氏（医療法人社団永生会南多摩病院 総合内科・膠原病内科）の最新作は『コロナのせいにしてみよう。シャムズの話』。6月下旬に行われた出版記念セミナーにおいて、國松氏がコロナ禍の中で本書の執筆に至った経緯や読者に伝えたいポイントについて語った。　本の主題となる「シャムズ（CIAMS: COVID-19/Coronavirus-induced altered mental status）」は國松氏の造語。新型コロナウイルス感染症の流行下にあって、コロナに感染していないのに、不安から実際に体調を崩したり、他者に攻撃的になったりといったマイナスの変化が生じている人が増えたことに気づいた氏が、そうした状況と人を総称するために名付けたという。「よく間違われるのですが、シャムズは医学用語でも病名でもなく、概念に近いもの。『あれ、この人いつもと何か違うな』と周囲の人が気づくものであり、病気ではないので医師が診る必要も医療機関に行く必要もない」と國松氏は解説する。　コロナにまつわる不安が精神的加重となり、心身に変化が起きている状態がシャムズであり、その対応法は「周囲の人が気づき、話しかけること」に集約される、という。普段通りの何気ない会話が不安を取り除き、本来のその人に戻る手助けとなる。「シャムズが疑われる人だけでなく、周囲の人に誰かれ構わず話しかけてみて欲しい。そもそも職場にも家庭にも雑談が足りなさ過ぎる」（國松氏）。さらに、自己のメンテナンスとしてテレビからの過剰な情報を遮断し、ラジオや音楽を聴くことを推奨する。「シャムズは病気ではないものの、放置しておくと精神疾患、とくに重いうつと自殺につながる可能性がある。多くの人にこの概念を知ってもらい、他者への目配りと自分のケアをはじめてもらえたら」と國松氏は語る。　本書は、一般向けに平易にまとめられているが、最前線で新型コロナの対応にあたる医療者も読者として想定されており、診療現場と自らのケアの両面で役立つ内容が含まれている。章末には「医療従事者のみなさんへ」として、シャムズについて医学的な理解を助けるための章も付加されている。『コロナのせいにしてみよう。シャムズの話』（國松 淳和、金原出版、2020年6月）セミナーのご案内　ケアネットでは、7月8日（水）に國松氏と札幌厚生病院病理診断科の市原 真氏の対談をライブストリーミング配信します。◆Dr.國松とDr.ヤンデルの『また来たくなる外来』トーク◆　配信日：7月8日（水）20～21時　（事前申し込み不要・どなたでも視聴いただけます）　※7月9～15日までCareNeTVにて無料配信予定　詳細はこちら　過去の配信　Dr.國松とDr.ヤンデルの大真面目コロナトーク（会員登録不要・無料公開中）

　混合性（亜症候性躁病）の双極性うつ病の小児および青年の治療に対するルラシドンの有効性と安全性について、米国・スタンフォード大学のManpreet K. Singh氏らが、事後分析により評価を行った。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌オンライン版2020年5月8日号の報告。　DSM-Vで双極I型うつ病と診断された10～17歳の患者を対象に、6週間のランダム化二重盲検試験を実施した。対象患者は、ルラシドン20～80mg（フレキシブルドーズ）またはプラセボを1日1回投与する群にランダムに割り付けられた。混合性（亜症候性躁病）は、ベースライン時のヤング躁病評価尺度（YMRS）5以上と定義した。評価項目は、ベースラインから6週目までのChildren's Depression Rating Scale-Revised（CDRS-R）スコア（主要評価項目）および臨床全般印象度-双極性障害 重症度（CGI-BP-S）スコアとし、反復測定分析による混合モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に亜症候性躁病が認められた患者の割合は、54.2％であった。・ルラシドン治療は、亜症候性躁病の有無にかかわらず、6週間後のCDRS-Rスコアを有意に減少させた。　●亜症候性躁病あり：ルラシドン（－21.5）vs.プラセボ（－15.9）、p＜0.01、エフェクトサイズd＝0.43　●亜症候性躁病なし：ルラシドン（－20.5）vs.プラセボ（－14.9）、p＜0.01、d＝0.44・ルラシドン治療は、亜症候性躁病の有無にかかわらず、6週間後のCGI-BP-Sスコアを有意に減少させた。　●亜症候性躁病あり：ルラシドン（－1.6）vs.プラセボ（－1.1）、p＜0.001、d＝0.51　●亜症候性躁病なし：ルラシドン（－1.3）vs.プラセボ（－1.0）、p＝0.05、d＝0.31・治療中に認められた軽躁病および躁病の発生率は、ルラシドンとプラセボで同等であった。　●亜症候性躁病あり：ルラシドン（8.2％）vs.プラセボ（9.0％）　●亜症候性躁病なし：ルラシドン（1.3％）vs.プラセボ（3.7％）　著者らは「ルラシドンは、混合性の双極性うつ病の小児・青年の治療に有効であり、治療に伴う躁病リスクを含む安全性プロファイルは、プラセボとの差が認められなかった」としている。

　飲食店のメニューにカロリー表示を求める現行の連邦法は、健康的な食事の選択を促し、心血管疾患や糖尿病の患者数の減少に寄与する可能性があるとする研究結果が報告された。このモデリング研究では、人々が飲食店の栄養表示を考慮して注文することによって、2018年から2023年までに心血管疾患を1万4,698件（このうち心血管疾患による死亡は1,575件）、2型糖尿病を2万1,522件回避できると推定された。結果の詳細は米国心臓協会（AHA）が発行する「Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes」6月4日オンライン版に発表された。　米食品医薬品局（FDA）は2018年5月、20店舗以上の飲食店チェーンを対象に、メニューやメニューボードへのカロリー表示を義務付けた。ただし、現在は、FDAは4月1日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による緊急事態が収束するまでの一時的な措置として、カロリー表示についての柔軟な対応を認めている。　論文の著者の一人で、米タフツ大学フリードマン栄養科学政策大学院のDariush Mozaffarian氏は「米国では、40年以上にわたり、国民の代謝系の健康問題が増大していたが、そこに感染症の問題も加わることになり、徐々に広がるパンデミックと急速に広がるパンデミックが重なった状況に直面している」と説明。その上で、「COVID-19によって、米国民が健康的な食品を確実に摂取できるようにすることの重要性が浮き彫りになった」と指摘している。　Mozaffarian氏によると、食事の影響を受けやすい糖尿病や高血圧、肥満などはCOVID-19の重症化リスクを高め、入院リスクも上昇させるとされている。　Mozaffarian氏らは今回、連邦政府が35～80歳の男女を対象に実施した健康と栄養に関する調査の食事摂取データを用いて、コンピューターの予測モデルに基づく研究を実施。その結果、メニューへのカロリー表示を受けて消費者が生涯にわたって低カロリーの食事を選ぶようになることで、肥満が減少し、医療費は104億ドル（約1兆1150億円）、また生産性の低下や家族による介護などのインフォーマルケアに伴う「社会的費用」も127億ドル（約1兆3600億円）削減されると推定された。さらに、生涯にわたって低カロリーの食事を選択する習慣が根付くことで、心血管疾患は13万5,781件（このうち死亡例は2万7,646件）、2型糖尿病は9万9,736件、回避できると推定された。　この研究論文の筆頭著者の一人である同大学のJunxiu Liu氏は、「飲食店が、低カロリー食を提供したり、一人前の量を減らすなどしてもっとメニューを刷新すれば、医療費や健康の面で得られる恩恵の大きさは、消費者の選択の変化だけに基づいた場合の2倍になり得る」と述べている。また、この法律は特に、ヒスパニック系や黒人、学歴が低い人や低所得者、肥満者といった特定の集団に大きな健康上の利益をもたらし、健康格差の縮小にも寄与する可能性があると指摘している。　今回の研究には関与していない米ノースウェスタン大学のNorrina Bai Allen氏は、現在カロリー表示を求める規制で一時的な緩和措置がとられていることに一定の理解を示しながらも、Mozaffarian氏らが報告した推計値を見ると、カロリー表示の義務化は有望であるとして、できるだけ早く、カロリー表示を再び義務付けるようにしてほしいと主張している。そして、「COVID-19を含めて理由が何であれ、対策が遅れれば心血管疾患による疾病負担は増大することになる。消費者が簡単に全てのカロリーに関する情報を得ることができ、それに基づいた意思決定を行える世界が理想だといえる」と話している。[2020年6月4日/American Heart Association] Copyright is owned or held by the American Heart Association, Inc., and all rights are reserved. If you have questions or comments about this story, please email editor@heart.org.

レポーター紹介2020年5月29日から6月2日まで5日間にわたり、ASCO2020が例年どおりシカゴマコーミックプレイスで開催される予定であった。しかしながら、COVID-19の流行により、今年は初のVirtual Annual Meetingが行われた。5月29日より一般演題やポスターはオンデマンドで視聴できるようになり、ハイライトセッションおよびプレナリーセッションは、ライブ配信＋オンデマンドで視聴できた。2020年のテーマは“Unite & Conquer: Accelerating Progress Together”であった。プレナリーセッションを中心に、標準治療が変わる演題が多数報告された。乳がんにおいてもプレナリーセッション1題、口演17演題が発表され、標準治療を変えるもの、標準治療を変えないものの長年の臨床的疑問に一定の答えを出すものが発表された。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Local/Adjuvant口演から1演題、Metastaticから2演題を紹介する。初発IV期乳がんに対する原発巣切除の全生存期間に対する影響（E2108試験）日常臨床においては初発IV期乳がんに対して原発巣切除が行われている場合もある。後ろ向き研究では切除した場合に全生存期間が良好な傾向が示されているが、バイアスを含んでおり前向き試験が複数計画された。インドで行われた試験では、全身治療を行った後に手術群と非手術群にランダム化された。この試験では全生存期間（overall survival：OS）の差は認められなかった。さらに、トルコで行われた試験では全身治療前にランダム化され手術群で5年生存割合が良好な傾向を認めた。このように相反する結果であり、原発巣切除の意義については結論が出ていない状況であった。E2108試験は1次登録をした後に4〜8ヵ月の全身治療を行い、病勢進行が認められなかった症例を手術群と全身治療継続群に1対1にランダム化された。368例が登録され、258例がランダム化され、125例が手術群に、131例が全身治療継続群に割り付けられた。主要評価項目はOSで、53ヵ月の観察期間中央値で、生存期間中央値が54ヵ月、ハザード比1.09（90％CI：0.80～1.49、p＝0.63）で両群間に有意差は認められなかった。副次評価項目の無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）でも両群間の差は認められず、生存曲線もほぼ重なっている状態であった。サブタイプ別のサブグループ解析ではホルモン受容体陽性HER2陰性、HER2陽性では差を認めなかったが、トリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer：TNBC）ではハザード比3.50（95％CI：1.16～10.57）で、手術群で有意に悪かった。これはおそらく進行の速いTNBCにおいては全身治療の継続が重要であるということを示唆しているのであろう。局所の病変進行については手術群で良好な傾向であった。QOLは両群で変化がなかった。今回の試験はネガティブであったが、この結果をもって初発IV期乳がんに対する原発巣切除に意義がないと判断することはできない。E2108は開始後に進捗が悪く、プロトコール改訂が行われサンプルサイズが減らされた。JCOG1017（研究事務局：岡山大学 枝園 忠彦氏）は同様の試験であるが、570例が1次登録され、全身治療で進行しなかった407例がランダム化されている。また、ランダム化までの期間が日常臨床で効果判定を行うことの多い3ヵ月に設定されている。JCOG1017の試験結果が得られた後に、あらためてこれまでの試験を総括し、原発巣切除の意義について議論する必要があるだろう。HER2陽性乳がんの術後化学療法におけるT-DM1＋ペルツズマブとトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサンの比較第III相試験（KAITLIN試験）HER2陽性乳がんにおけるペルツズマブの術後化学療法における上乗せ効果はAPHINITY試験で示されており、リンパ節転移陽性であればペルツズマブを上乗せすることが現在の標準治療となっている。本試験は、トラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンを結合した抗体医薬複合体であるT-DM1の術後化学療法における有用性（トラスツズマブ＋タキサンと置き換えることが可能であるか）を検証した第III相試験である。本試験ではHER2陽性でリンパ節転移陽性（N+）もしくはリンパ節転移陰性でホルモン受容体陰性かつT2以上の症例を対象として、1,846例が3～4サイクルのAC療法とトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサン（THP群）またはT-DM1＋ペルツズマブ群（KP群）にランダム化された。主要評価項目はリンパ節転移陽性例およびITT集団における無浸潤疾患生存（invasive disease-free survival：IDFS）の2つとされた。918例がTHP群、928例がKP群に割り付けられた。約90％がN+であった。腫瘍経はT1が約30％、T2が約60％であった。ホルモン受容体は56％程度で陽性であった。１つ目の主要評価項目であるN+における3年IDFSはTHP群で94.1％、KP群で92.8％（HR：0.97、95％CI：0.71～1.32、p＝0.8270）でありKP群の優越性は示せなかった。ITT集団でも同様の結果であった。PROではKP群で良好な傾向を認めたが、有害事象中止、グレード3/4の肝障害、神経障害はKP群で多かった。心毒性はTHP群で多かった。本試験は2014年の1月から2015年の6月まで登録されている。T-DM1とタキサン＋トラスツズマブをHER2陽性転移乳がんの初回治療で検討したMARIANNE試験は2015年に最初の解析結果が発表されており、T-DM1のタキサン＋トラスツズマブに対する優越性は示せていなかった。イベントの多く発生する転移乳がんにおいてネガティブであったことを考えると、よりハイリスクのN+が多く含まれるとはいえ、術後のセッティングで優越性を示すことは困難であったと予想される。また、APHINITY試験のときにも感じたことであるが、HER2陽性早期乳がんの予後はかなり良くなっているため、このセッティングにおける術後治療のエスカレーションは限界が来ていると考えても良いかも知れない。今後はKATHERINE試験やTNBCにおけるCREATE-X試験などのように、術前治療で治療感受性を判断し、治療効果が不十分な対象に対して別の治療アプローチを行うことがエスカレーションにおいては重要であろう。TNBC1次治療における化学療法へのペムブロリズマブの上乗せ（KEYNOTE-355試験）2018年の欧州臨床腫瘍学会でTNBC1次治療におけるアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）に対する抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブの上乗せを検討したIMpassion130試験の結果が発表され、ITT集団とPD-L1陽性群においてPFSの延長を示し、PD-L1陽性群におけるOS延長の期待が示された。これを受けて、わが国においてもPD-L1陽性TNBCに対しアテゾリズマブが承認された。他がん種ではすでに広く使われるようになっていた免疫チェックポイント阻害薬が、乳がんの日常臨床に登場した。ペムブロリズマブは抗PD-1抗体であり、TNBC初回化学療法へのペムブロリズマブの有効性を検証した試験がKEYNOTE-355試験である。847例がランダム化され、566例がペムブロリズマブ群に、281例がプラセボ群に2対1に割り付けられた。化学療法として、タキサン（nab-PTXまたはパクリタキセル）およびゲムシタビン＋カルボプラチンが許容され、それぞれ約45％と55％であった。割り付け調整因子にPD-L1陽性細胞割合（CPS）1％以上または未満が含まれた。主要評価項目はPD-L1陽性集団（CPS≧1％および10％）とITT集団におけるPFS、ならびに同OSとされた。両群において、CPS≧1％は約75％、CPS≧10％は40％弱であった。CPS≧10％集団において、PFSは9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.49～0.86、p＝0.0012）と統計学的有意差をもってペムブロリズマブ群で良好であった。CPS≧1％集団においては7.6ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、p＝0.0014※）と統計学的有意差は示せなかった。ITT集団においてもペムブロリズマブの上乗せを示すことはできなかった。有害事象のプロファイルは両群間で大きな差は認めなかったが、甲状腺機能障害や肺臓炎など、免疫関連有害事象と考えられるものについてはペムブロリズマブ群で多い傾向にあった。これは、これまでに他がん種でみられた、もしくはTNBCにおけるアテゾリズマブでみられたものと同様の傾向であった。本試験の結果を受けて、TNBC初回治療の際にはアテゾリズマブまたはペムブロリズマブを化学療法と併用することが選択肢として加わった。これら2剤はPD-L1の評価方法が異なっていることに注意が必要である。また、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブいずれもTNBCに対する術前化学療法に併用することで病理学的完全奏効率を改善することが示されており、将来術前（および術後）に免疫チェックポイント阻害薬を使用した後に再発した場合、どのような治療戦略を取っていくかが今後の課題の一つとなる。※p＜0.00111で有意ホルモン受容体陽性HER2陰性進行・再発乳がん1次治療におけるフルベストラント＋パルボシクリブとレトロゾール＋パルボシクリブを比較するランダム化第II相試験（PARSIFAL試験）ホルモン受容体陽性HER2陰性進行・再発乳がんの1次治療においては、アロマターゼ阻害薬（AI）とCDK4/6阻害薬（パルボシクリブ［Palbo］、アベマシクリブ、ribociclib）の併用がPFSを延長することが示されており、現在の標準治療となっている。また、内分泌療法で進行した場合、2次治療でフルベストラント（Ful）とCDK4/6阻害薬の併用が標準治療である。内分泌療法単剤では初発IV期乳がんを対象とした第III相試験であるFALCON試験においてFulとAI（アナストロゾール）が比較され、ITT集団でFulがAIと比較してPFSにおいて優っていることが示された。これらの試験結果から、1次治療においてCDK4/6阻害薬と併用すべきはAIか、それともFulであるか、という臨床疑問が生まれた。PARSIFAL試験はこの仮説の可能性を探ることを目的として計画されたランダム化第II相試験である。転移・再発乳がんに対する治療歴のない症例が対象となり、486例がFul＋Palbo群243例とレトロゾール（LET）＋Palbo群243例に1対1に割り付けられた。閉経前も登録可能で、卵巣機能抑制の併用が求められたが、割合としては7〜8％しか含まれなかった。PFSにおいてFul＋Palbo群で9.3ヵ月の上乗せを仮定し、優越性を検証するデザインとされたが、優越性が検証できなかった場合には非劣性（非劣性マージン1.21）を検証するとされた。主要評価項目である研究者評価PFSにおいて、LET＋Palbo群で32.8ヵ月、Ful＋Palbo群で27.9ヵ月（HR：1.13、95％CI：0.89～1.45、p＝0.321）であり、優越性はおろか、非劣性を示すこともできなかった（95％CIの上限が非劣性マージンである1.21を上回っている）。FALCON試験においてはサブグループ解析において臓器転移がある場合は有意差がなく、臓器転移がない場合に有意であったことから同様の解析が行われたが、いずれも差は認めず、臓器転移がある場合にはLET＋Palboで良い傾向を認めた。再発と初発IV期のサブグループ解析でも両群間の差は認めなかった。副次評価項目である3年OSにおいて、LET＋Palbo群で77.1％、Ful＋Palbo群で79.4％（HR：1、95％CI：0.68～1.48、p＝0.986）であり、こちらも両群間の差は認めなかった。有害事象も大きな差はみられなかった。Ful＋CDK4/6阻害薬は初回治療として最強なのではないか、と期待して行われた第II相試験であるが、残念ながらその傾向を感じることすらできなかった。サブグループ解析では前治療（すなわち術後治療）としてAIが行われていた場合にFul＋Palboが良い傾向を示したが（有意差なし）、これはAIに長期に曝露されることで約30％程度でESR1の変異を獲得するからと考えられる。AIによる治療歴がないとESR1の変異は数％でしか検出されない。エストロゲン受容体そのものの発現量を減らすというFulの作用機序は、ホルモン感受性が低下してから本領を発揮するのかもしれない。

　日本の全国多施設前向きコホート研究であるJapan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk（JACC）Studyにおいて、緑茶・コーヒー・アルコールと乳がんリスクの関連を調べた結果、アルコール摂取と乳がんリスク増加との関連がみられた一方、乳がんリスクとの関連の結論が出ていない緑茶やコーヒーについては関連がみられなかった。Asian Pacific Journal of Cancer Prevention誌2020年6月1日号に掲載。　本研究の対象は、JACC Studyにおける国内24地域の40〜79歳の日本人女性3万3,396人。20年以上の追跡期間中に乳がんが255例に発症した。乳がんリスクと緑茶、コーヒー、アルコールの摂取の間の独立した関連性を評価するために、多変量ロジスティック回帰分析を行った。緑茶とコーヒーについては、毎日摂取しない人を基準として、毎日摂取する人のオッズ比（OR）を算出した。アルコール摂取については、摂取しない人を基準として、週当たりの摂取頻度（1回未満、1～2回、3～4回、毎日）およびアルコールの種類（日本酒、ビール、ワイン、ウイスキー）別のORを算出した。　主な結果は以下のとおり。・最も多く摂取されていたのは緑茶（参加者の81.6％）で、次いでコーヒー（34.7％）、アルコール（23.6％）であった。・緑茶（OR：1.15、95％信頼区間[CI]：0.82～1.60）およびコーヒー（OR：0.84、95％CI：0.64～1.10）の摂取量と乳がんリスクの間に有意な関連はみられなかった。・アルコール摂取は、乳がんリスクが有意に増加し（OR：1.46、95％CI：1.11～1.92）、週1回以下の飲酒でも乳がんリスクが増加した（OR：2.07、95%CI：1.39～3.09）。・アルコールの種類別では、日本酒とビールでは有意な増加はみられなかった。ワイン（OR：1.79、95%CI：0.99～3.23）とウイスキー（OR：1.68、95%CI：0.91～3.08）ではORが高かったが、統計学的に有意ではなかった。

　中等症～最重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、ブデソニド標準用量または半量によるブデソニド/グリコピロニウム/ホルモテロール3剤配合吸入薬（ブデソニド半量の3剤配合吸入薬は本邦未承認）はいずれも、グリコピロニウム/ホルモテロールまたはブデソニド/ホルモテロールの2剤配合吸入薬と比較し、中等度～重度のCOPD増悪頻度を抑制したことが示された。ドイツ・LungenClinic GrosshansdorfのKlaus F. Rabe氏らが、26ヵ国で実施した52週間の第III相無作為化二重盲検比較試験「Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease trial：ETHOS試験」の結果を報告した。COPDに対する固定用量の吸入ステロイド（ICS）＋長時間作用型抗コリン薬（LAMA）＋長時間作用型β2刺激薬（LABA）3剤併用療法は、これまで1つの用量のICSでのみ検討されており、低用量ICSでの検討が不足していた。NEJM誌オンライン版2020年6月24日号掲載の報告。ICS標準用量/半量による3剤配合の有効性を2剤配合と比較　研究グループは、過去1年間に1回以上の増悪を認めた中等症～最重症のCOPD患者8,588例を、ブデソニド320μg/日＋グリコピロレート（グリコピロニウム臭化物として18μg/日、以下、グリコピロニウム）＋ホルモテロール（ホルモテロールフマル酸塩水和物9.6μg/日）（ブデソニド標準用量3剤配合群）、ブデソニド160μg/日＋グリコピロニウム＋ホルモテロール（ブデソニド半量3剤配合群）、グリコピロニウム/ホルモテロール2剤配合群、またはブデソニド（320μg/日）/ホルモテロール2剤配合群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、1日2回52週間吸入投与した。　主要評価項目は、52週間における中等度～重度増悪（中等度増悪：3日以上の全身性ステロイドまたは抗生物質の投与、重度増悪：入院または死亡）の年率（推定平均回数/患者/年）であった。標準用量・半量とも3剤配合吸入薬は、2剤配合吸入薬に比べ増悪頻度を有意に改善　無作為割り付けから治験薬投与中止までの間にデータが得られた8,509例（修正intention-to-treat：mITT集団）を主要評価項目の解析対象集団とした。　中等度～重度の増悪頻度は、ブデソニド標準用量3剤配合群（2,137例）が1.08回/患者/年、ブデソニド半量3剤配合群（2,121例）が1.07回/患者/年、グリコピロニウム/ホルモテロール2剤配合群（2,120例）は1.42回/患者/年、ブデソニド/ホルモテロール2剤配合群（2,131例）は1.24回/患者/年であった。　ブデソニド標準用量3剤配合群は、グリコピロニウム/ホルモテロール2剤配合群（24％減少、率比：0.76、95％信頼区間[CI]：0.69～0.83、p＜0.001）、およびブデソニド/ホルモテロール2剤配合群（13％減少、0.87、0.79～0.95、p＝0.003）と比較して増悪頻度が有意に減少した。ブデソニド半量3剤配合群も同様に、グリコピロニウム/ホルモテロール2剤配合群（25％減少、0.75、0.69～0.83、p＜0.001）、およびブデソニド/ホルモテロール2剤配合群（14％減少、0.86、0.79～0.95、p＝0.002）と比較して、増悪頻度が有意に減少した。　有害事象の発現頻度は治療群間で類似していた（範囲：61.7～64.5％）。独立評価委員会で確定された肺炎の発現頻度は、ブデソニドを用いた治療群で3.5～4.5％、グリコピロニウム/ホルモテロール2剤配合群で2.3％であった。

　多発性骨髄腫に対する3剤併用（レナリドミド＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン：RVD）療法の有効性について、最大規模のコホートで長期追跡したアウトカムの結果が報告された。米国・エモリー大学のNisha S. Joseph氏らによる検討で、移植後患者の奏効率は90％近くに上り、リスクに留意した維持療法により、先例のない長期アウトカムがもたらされる可能性があることが示されたという。RVD療法は、移植治療の適格・不適格を問わず、導入療法としての有効性は高く、重宝するレジメンであることが示されていた。Journal of Clinical Oncology誌2020年6月10日号掲載の報告。　研究グループは、2007年1月～2016年8月にRVD導入療法を受けた、新規に診断された多発性骨髄腫の連続患者1,000例について検討した。　施設内倫理委員会が承認した多発性骨髄腫のデータベースから、被験者の人口統計学的および臨床的特性とアウトカムデータを入手。International Myeloma Working Group Uniform Response Criteriaに準じて奏効率と病勢進行を評価した。　主な結果は以下のとおり。・全奏効率（ORR）は、導入療法後97.1％、移植後98.5％であった。・移植後患者において、追跡期間中央値67ヵ月時点で、最良部分奏効（VGPR）または良好（better）の達成割合は89.9％であり、厳格完全奏効（sCR）の達成割合は33.3％であった。・無増悪生存（PFS）期間の推定中央値は、全集団で65ヵ月（95％信頼区間[CI]：58.7～71.3）、高リスク集団で40.3ヵ月（同：33.5～47）、標準リスク集団で76.5ヵ月（同：66.9～86.2）であった。・全生存（OS）期間の推定中央値は、全集団で126.6ヵ月（95％CI：113.3～139.8）、高リスク集団で78.2ヵ月（同：62.2～94.2）、標準リスク集団では未達成であった。・5年OS率は、高リスク集団57％、標準リスク集団81％であり、10年OS率はそれぞれ29％、58％であった。

第52回　転倒しそうなときは横向き・おへそを見るよう意識して頭を守る！1）John Stephen Batchelor, et al. Br J Neurosurg. 2012 Aug;26:525-530.2）John Stephen Batchelor, et al. Br J Neurosurg. 2013 Feb;27:12-18.3）Ramesh Grandhi, et al. J Trauma Acute Care Surg. 2015 Mar;78:614-621.4）根來 信也, 他. 身体教育医学研究. 2005;6:39-47.

　米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのAndrew X. Zhu氏は、切除不能に対する肝細胞がんに対するマルチキナーゼ阻害薬レンバチニブと免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体）ペムブロリズマブの併用療法の第Ib相試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。この併用療法が良好な抗腫瘍効果と安全性を示したと報告した。・対象：Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）ステージングシステムでStage B/C、Child-Pugh Aの切除不能肝細胞がん・介入：レンバチニブ8mg/日または12mg/日（連日）＋ペムブロリズマブ200mg（day1）3週ごと・評価項目：［主要評価項目］ Part 1（用量制限毒性コホート） 安全性・忍容性、Part 2（拡大コホート） 独立画像審査（IIR）評価によるmRECISTおよびRECIST v1.1による奏効率（ORR）、奏効期間（DoR） ［副次評価項目・探索的評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、無増悪期間（TTP）、薬物動態、抗ペムブロリズマブ抗体の発現状況　主な結果は以下のとおり。・評価はPart 1 6例、Part 2 98例で行った。・Grade3以上の治療関連有害事象（AE）発現率は67％、Grade3以上の主な副作用は高血圧の17％であった。・AEによる投与中止はレンバチニブ14％、ペムブロリズマブ10％、両剤とも中止は6％であった。・mRECISTでのORR は46%、DoR中央値は8.6ヵ月、奏効までの期間（TTR）中央値は1.9ヵ月、病勢制御率は88％であった。・RECIST v1.1でのORR は36％、DoR中央値は12.6ヵ月、TTR中央値は2.8ヵ月、病勢制御率は88％であった。・mRECISTでのPFS中央値は9.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～9.7）、RECIST v1.1では8.6ヵ月（95％CI：7.1～9.7）であった。・OS中央値は22.0ヵ月（95％CI：20.4～評価不能）であった。　Zhu氏は、「レンバチニブとペムブロリズマブの併用は高い奏効率と病勢制御率を示し、新たな毒性や予期せぬ毒性も認められなかった」と結論付けた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患したがん患者のデータが不足している中、米国・Advanced Cancer Research GroupのNicole M. Kuderer氏らによる検討で、COVID-19に罹患したがん患者の30日全死因死亡率は高く、一般的なリスク因子（年齢、男性、喫煙歴など）、およびがん患者に特異な因子（ECOG PS、活動性など）との関連性が明らかにされた。今回の結果を踏まえて著者は、「さらなる長期追跡を行い、がん患者の転帰へのCOVID-19の影響を、特異的がん治療の継続可能性も含めて、明らかにする必要がある」とまとめている。Lancet誌2020年6月20日号掲載の報告。米国・カナダ・スペインの患者について分析　研究グループは、COVID-19罹患のがん患者コホートの転帰を特徴付け、死亡および疾患重症化の潜在的予測因子を特定するコホート研究を行った。　COVID-19 and Cancer Consortium（CCC19）データベースから、SARS-CoV-2感染確定例で、活動性がんおよびがん既往歴のある18歳以上の米国・カナダ・スペインの匿名化患者データを集めて分析した。各患者のデータは、2020年3月17日～4月16日の間にベースラインデータが入力され、フォローアップデータは5月7日まで入力されていた。　収集・分析したのは、ベースラインの臨床状態、治療歴、がんの診断・治療、COVID-19の経過。主要エンドポイントは、COVID-19診断後30日間の全死因死亡とした。　転帰と潜在予後変数の関連性を、年齢、性別、喫煙状態、肥満について補正後のロジスティック回帰分析を用いて評価した。人種、肥満、がん種、がん治療、直近手術は死亡と関連せず　試験期間中にCCC19データベースには1,035件の記録が入力され、解析の適格基準を満たした患者928例について分析した。被験者の年齢中央値は66歳（IQR：57～76）、279例（30％）が75歳以上で、男性患者は468例（50％）であった。　最も一般的にみられた悪性腫瘍は、乳がん（191例［21％］）および前立腺がん（152例［16％］）。366例（39％）の患者が抗がん剤の治療中で、396例（43％）が活動性（測定可能）がん患者であった。　2020年5月7日の解析時点で、死亡は121例（13％）であった。年齢等補正後ロジスティック回帰分析の結果、30日死亡増大の関連独立因子は、加齢（10歳増につき、年齢等補正後オッズ比[OR]：1.84、95％信頼区間[CI]：1.53～2.21）、男性（1.63、1.07～2.48）、喫煙状態（元喫煙者vs.非喫煙者の同1.60、1.03～2.47）、併存疾患数（2 vs.なしの同4.50、1.33～15.28）、ECOG PS 2以上（2 vs.0または1の同3.89、2.11～7.18）、活動性がん（進行vs.寛解の同：5.20、2.77～9.77）、アジスロマイシン＋ヒドロキシクロロキン投与（vs.非投与の同：2.93、1.79～4.79、適応症による交絡は除外できなかった）であった。　また、米国北東部の住民と比較して、カナダの住民（年齢等補正後OR：0.24、95％CI：0.07～0.84）、米国中西部の住民（0.50、0.28～0.90）の30日全死因死亡率は低かった。人種・民族、肥満状態、がんのタイプ、抗がん剤治療のタイプ、直近の手術について死亡との関連は認められなかった。

　デュルバルマブが局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線同時療法（CCRT）後の地固め療法の標準治療として確立された。しかし、デュルバルマブ承認後の実臨床におけるCCRTの実態は明らかになっていない。この実臨床の状況を調べるため、Hanshin Oncology critical Problem Evaluate group（HOPE）では、プラチナ化学療法と放射線の同時療法（CCRT）を受けた局所進行NSCLC患者を対象にした後ろ向きコホート研究を実施。肺臓炎/放射線肺臓炎（以下、肺臓炎）の実態に関する結果を千葉大学の齋藤 合氏が米国臨床腫瘍学会（ASCO20 Virtual Scoentific Program）で発表した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、2018年5月〜2019年5月に、HOPEの15施設でCCRTを開始したわが国各地の切除不能局所進行NSCLC患者で、解析対象は275例であった。・患者の年齢中央値は69.9歳、V20（20Gy以上照射される肺体積の全肺体積に対する割合）中央値は19.5％、線量中央値は60Gy、CCRT開始からの観察期間中央値8.4ヵ月であった。・275例中、肺臓炎の発症は全Gradeで81.8％（225例）、内訳はGrade 1が134例, Grade 2以上が91例, Grade 3以上が18例, Grade 5が4例であった。・CCRT開始から肺臓炎の発現までの期間（中央値）は14週、デュルバルマブ開始からの期間（四分位範囲）は7〜10週であった。・ 多変量ロジスティック回帰解析による症候性（≧Grade 2）肺臓炎の独立した危険因子はV20 25％以上であった（OR：2.74、95％信頼区間[CI]：1.35〜5.53、p＝0.0045）。・デュルバルマブの維持療法を受けた患者の割合は204例（全体の74.2%）であった。そのうち84％（171例）で肺臓炎が発現し、24.7%（51例）はデュルバルマブの中止とステロイド治療が行われた。・肺臓炎によりデュルバルマブを中止し、ステロイドが投与された51例中41％（21例）で同剤の再投与が行われた。再投与21例中72％（15例）は再燃なく同剤を継続できた。28％（6例）で肺臓炎が再燃したが、6例中3例はデュルバルマブを継続され、3例は中止となった。　発表者の千葉大学 齋藤 合氏との1問1答この研究実施の目的について教えていただけますか。　2018年、デュルバルマブが承認され、切除不能局所進行NSCLCにおけるCCRTの維持療法の標準治療となりました。デュルバルマブの承認後、治療成績向上に対する期待だけでなく、日本人に多いとされる肺臓炎に対する懸念もあり、CCRTにおける放射線治療の部分に関しても内科系の医師の関心が高まっています。しかし、合併症である肺臓炎の詳細など、実臨床で知りたい情報は、同剤による地固め療法の効果を検討した第III相PACIFIC試験で不明な点が多く存在します。デュルバルマブ登場以降の実臨床におけるCCRTの全体像を明らかにするためにこの研究を行いました。デュルバルマブの再投与についての分析も行われていますね。　局所進行NSCLCのCCRTでは、薬剤だけでなく放射線による肺臓炎の懸念もあります。薬剤性の肺障害は残念なことに致死的なケースも多く経験されます。ところが、前述のPACIFIC試験では、条件を満たせば肺臓炎発症患者へのデュルバルマブ再投与がプロトコルで認められていました。従来の臨床医の感覚としては、再投与はややためらいをおぼえるものでした。実臨床においてもある程度の割合で再投与が行われ、かつ、継続できていたことは、実地臨床で悩まれる先生方の参考にもなるのではないかと思います。ただし、本検討は介入研究でないことは強調したいと思います。この研究結果はどのように実臨床に活かせるのでしょうか。　今回の検討結果のポイントは、3点あると思います。　1つ目は、デュルバルマブ登場以降のわが国のCCRTにおいて、どのくらいの重症度の肺臓炎がどのくらいの頻度で起きているかを示したという点です。実際に本検討の観察期間中に約5分の4が肺臓炎を発症しましたが、過半数はGrade 1であったという結果でした。　2つ目は、CCRTにおいて放射線治療医との連携が重要であると確認できたことです。従来から、V20が高いことはCCRTにおける肺臓炎発現のリスク因子として報告されていましたが、今回の検討でも同様の結果が示されました。これにより放射線科医と連携してリスクを把握し、患者さんのインフォームドコンセントに活かすことの重要さを再確認できました。　3つ目は、前述のデュルバルマブの再投与の可能性についてです。従来わが国の肺がん診療において、肺障害出現後の再投与には抵抗を覚える先生も多かったかと思います。しかし、デュルバルマブ地固め療法による全生存期間の延長効果が示され、かつ治験の段階で再投与が許容されたことで、再投与が可能なのであれば検討したいと考えていた先生方もいたのではないかと思います。今回、再投与が行われた患者さんは比率として多いわけではありませんが、4割にデュルバルマブの再投与が行われたこと、さらに多くの患者さんで投与が継続できていたという結果は、あくまでも参考ですが、デュルバルマブの再投与という選択肢を検討するきっかけになるかもしれません。

　薬剤溶出ステント（DES）留置術を受けた急性冠症候群（ACS）患者では、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を3ヵ月間施行後にチカグレロル単剤療法に切り替えるアプローチは、12ヵ月間のチカグレロルベースのDAPTと比較して、1年後の大出血と心血管イベントの複合アウトカムの発生をわずかに低減し、統計学的に有意な改善が得られることが、韓国・延世大学校医科大学のByeong-Keuk Kim氏ら「TICO試験」の研究グループによって示された。研究の成果は、JAMA誌2020年6月16日号に掲載された。経皮的冠動脈インターベンション（PCI）としてDES留置術を受けたACS患者では、アスピリン＋P2Y12阻害薬による短期DAPT施行後にアスピリンを中止することで、出血リスクが軽減するとされる。一方、新世代DES留置術を受けたACS患者において、アスピリン中止後のチカグレロル単剤療法に関する検討は、これまで行われていなかったという。韓国の38施設が参加した無作為化試験　研究グループは、DES留置後のACS患者における、3ヵ月間のDAPT施行後のチカグレロル単剤への切り替えは、12ヵ月間のチカグレロルベースのDAPTと比較して、純臨床有害事象（net adverse clinical event：NACE）を低減するかを検証する目的で、多施設共同非盲検無作為化試験を実施した（韓国・心血管研究センターなどの助成による）。　対象は、2015年8月～2018年10月の期間に、韓国の38施設でDES（超薄型生体吸収性ポリマーシロリムス溶出性ステント）留置術を受けたACS患者（ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、不安定狭心症）であった。　被験者は、3ヵ月間のDAPT（アスピリン＋チカグレロル）施行後に、アスピリンを中止してチカグレロル（90mg、1日2回）単剤に移行する群、またはアスピリンを中止せずにチカグレロルベースのDAPTを12ヵ月間継続する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは1年後のNACEの発生とした。NACEは、大出血と主要心脳血管有害事象（MACCE：死亡、心筋梗塞、ステント血栓症、脳卒中、標的血管再血行再建術）の複合と定義された。大出血の発生は有意に低下、MACCEには差がない　3,056例（平均年齢61歳、女性628例［20％］、ST上昇型心筋梗塞36％、糖尿病27％）が登録され、2,978例（97.4％）が試験を完遂した。チカグレロル単剤群に1,527例、12ヵ月チカグレロルベースDAPT群には1,529例が割り付けられた。　主要アウトカムは、チカグレロル単剤群で59例（3.9％）に発生し、12ヵ月DAPT群の89例（5.9％）と比較して、その差は小さいものの統計学的に有意であった（絶対群間差：－1.98％、95％信頼区間[CI]：－3.50～－0.45、ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.48～0.92、p＝0.01）。　事前に規定された10項目の副次アウトカムのうち、8項目には有意な差はみられなかった。TIMI出血基準による大出血（1.7％ vs.3.0％、HR：0.56、95％CI：0.34～0.91、p＝0.02）および大出血または小出血（3.6％ vs.5.5％、0.64、0.45～0.90、p＝0.01）の発生は、チカグレロル単剤群で良好であったが、MACCE（2.3％ vs.3.4％、0.69、0.45～1.06、p＝0.09）およびその5つの構成要素の個々の発生には差がなかった。　著者は、「これらの知見を解釈する際には、イベント発生率が予想よりも低かった点などを考慮する必要がある」としている。

　サノフィは、2020年6月29日、イサツキシマブ（商品名：サークリサ）が「再発又は難治性の多発性骨髄腫」の効能又は効果で製造販売承認を取得したと発表。 　CD38は多発性骨髄腫細胞に幅広くかつ高発現しており、イサツキシマブは、多発性骨髄腫細胞のCD38受容体にある特異的なエピトープを標的とする新規のモノクローナル抗体製剤である。　今回の承認は、イサツキシマブをポマリドミド・デキサメタゾン併用療法に追加する無作為化第III相試験（ICARIA-MM試験）のデータに基づいており、この試験では、イサツキシマブ併用群において無増悪生存期間の統計学的に有意な改善が認められた。本国際共同治験には、日本も参加している。

　エイズ患者に対する結核治療というのは、いまだに根が深い問題が残っている。とくに、結核が蔓延しているアジアやアフリカでは、結核はエイズ患者の死亡原因のトップにくる。　免疫不全の進行したエイズ患者の場合、大きく2つの問題がある。1つは、結核の症状が非典型的となり診断が難しいこと。もう1つは、HIVの治療で免疫が回復すると、免疫再構築症候群（IRIS）と呼ばれる激しい炎症反応が起こり、IRISで死亡することもあるのである。　少し前までは、エイズ患者の結核治療は、IRIS予防のために一定期間結核治療を先行させるか、HIV治療とほぼ同時に結核治療を開始するかということが議論になっていた。現在、多くのRandomized Controlled Trial（RCT）の結果から結核治療を先行させるのではなく、HIV治療とほぼ同時に結核治療を開始することが推奨されている。　さて、今回の研究である。今回は、エイズ患者において結核の検査をしてから結核治療を開始するか、検査なしで全例結核の治療を開始するかをRCTで振り分けている。実に現場に即したpracticalな研究である。結果、検査なし全例治療群の死亡率19.4/100 person-year（PY）に対し検査治療群20.3/100 PYと予後は同じであった。しかし、当たり前であるが、全例結核治療群では、重篤な副作用が多かった。研究グループからは、どちらを推奨するかは述べられていない。今回の研究における死亡率は、予想以上に低かったと述べられている。治療をしても死亡率は20/100 PY。結核は、エイズ患者にとっていまだ恐ろしい合併症である。

第20回　すべての診療科に関わる！タバコ問題を自分事にするために知っておきたいこと（1）Key Points新型タバコ問題に行く前の段階で、いかに社会はタバコ産業によって歪められているかについて知っておくことがとても重要歴史上、タバコ会社による“安全なタバコ”の開発は一度も成功していないタバコ会社の歴史を知ることで新型タバコ問題がみえてくる残念ながらタバコ問題を客観的に捉え、自分事にできている人は少ないのが現状です。われわれが生まれる前から認識が歪められてしまっていて、そのこと自体に気付くことが難しいからかもしれません。それは医師も例外ではありません。新型タバコ問題に行く前の段階で、いかに社会はタバコ産業によって歪められているかについて知っておくことがとても重要です。新型タバコ問題についてきちんと理解するために、知っておかなければならないことは、人々とタバコとタバコ会社の歴史です。歴史上、タバコ会社による“安全なタバコ”の開発は一度も成功していません。しかし、タバコ会社は、新しいタバコ製品が従来からのタバコ製品よりもより安全ではないかと誤解させることには、何度も成功してきています。その最新の事例が加熱式タバコだと言えるでしょう。人々とタバコとタバコ会社の歴史を知ることで新型タバコ問題がみえてきます。今回は、タバコについてのよくある疑問と一緒に、歴史をみていこうと思います。よく聞かれるのが、「タバコを禁止してくれたら禁煙するのに、なぜ禁止してくれないのか？」というものです。そもそも、なぜ、いまだにタバコは合法であり続けているのでしょうか？ 今でもタバコが合法だからこそ、新しいタバコが市場に出てきたとも言えます。紙巻タバコは20世紀前半にかけての産業技術開発により大量生産が可能となり、まず高所得国を中心に普及しました。1900年以前において、タバコは広く普及しておらず、大衆文化ではありませんでした。タバコが国民・住民の文化であるというイメージは、近年にタバコ産業によって意図的に創出されたものです。普及前や普及直後には、タバコによる健康被害は当然分かっていませんでした＊1。タバコ産業による巧みなマーケティング戦略により、タバコは20世紀に急激に普及しました。＊1：ただし、タバコが普及した当初からタバコの健康被害を懸念する者もいた。そのはるか昔にも、タバコの健康被害は指摘されていた。たとえば、1712年に貝原益軒が著した「養生訓」には「煙草は性毒あり」「煙をふくみて眩ひ倒るゝ事あり」「病をなす事あり」「習へばくせになり、むさぼりて後には止めがたし」などと書かれている。タバコの害を懸念していた状況というのは、現在の新型タバコをめぐる状況と同じだとも言えそうだ。その後、タバコの害に関する研究が進み、1950年前後になってようやく喫煙による健康被害が報告されはじめました。この時になってはじめてタバコには害があると公に分かったわけですが、すでにタバコは広く普及してしまっていました。タバコ利権はすでに巨大なものとなっていたのです。その利権があまりに大きかったがゆえにタバコを擁護する勢力が強大で、すぐにタバコを禁止することができなかったと言えるでしょう。タバコには明らかに害があるとされたにも関わらず、です。今でもタバコが合法であり続けているのには、さらなる理由があります。タバコの害が明らかになったその時、世界のタバコ会社の幹部による会議が開かれました。そこで、タバコ会社は、「できるだけ人々がタバコの害に気付かず、吸い続けてくれるようにマーケティング戦略を駆使して、人々をだましていこう」との方針を決めたのです。タバコの害が報告されて以降も、世の中には、タバコの害を認識していない人がまだ多くいました。タバコの害を認識していない医師をつかまえてきて、タバコは良いものだ！ と訴える広告に使ったのです（図）。画像を拡大するタバコ会社がお金を出して、「ストレスが体に悪い」＊2、「タバコはストレスを減らす」というストーリーが作られてきたということが、タバコ会社の内部文書等の分析から明らかにされています。タバコはまったくストレスを減らさず、むしろ、ニコチン欠乏によるストレスを増やすと分かっています。ストレスが悪い、というストーリーは、タバコ以外にも悪いものを作りたかったタバコ産業の意図に完全に沿ったものとして作られました。その結果として、ストレスといえば悪いもの、とのイメージができてしまっていますが、これは誤ったイメージです＊3。＊2：実は、この「ストレスが体に悪い」というストーリーは、動物実験の結果から導かれたものだ。その動物実験では、ストレスとして、お腹に針を刺すと健康が害される、というような実験がされていた。お腹に針を刺すというのはストレスというよりは傷害事件になるレベルの出来事である。それであれば、健康を害してもなんらおかしくはない。そんな実験結果をもとにして、「ストレスは悪い！」というイメージだけが作られてしまったのである。＊3：精神科医の中沢正夫氏は「ストレスは悪玉なのではない…ストレスを１つ１つ乗り越えることが、『人間』の発達なのである。ストレスは元来、避けるべき対象ではなく、乗り越えるべき対象なのである。一切のストレスを回避すれば、それは楽であろうが、その人は成長もまたあきらめることになるのである」と書いている。出典：中沢正夫著、ストレス善玉論、情報センター出版局、1987年ストレスはまったくないよりも適度にあった方がよい、過度でない適度なストレスはむしろやる気につながる、といった認識に対して反対される方は少ないのではないでしょうか。タバコ産業が意図的にストレスは悪いという極端なイメージを植え付けてきたために、われわれの認識は大きく歪められてしまっているのです。さて、タバコ問題の歴史に話をもどします。1964年、タバコ問題にとって非常に重要な報告がなされました。米国公衆衛生総監による最初のタバコの有害性に関する報告書が公開されたのです。1950 年代に喫煙と肺がんとの関連を示す研究が相次いで発表されたことを背景にして、喫煙と健康に関する包括的評価が実施され、男性において喫煙と肺がん、喫煙と喉頭がんとの間に因果関係がある＊4と結論付けました。この報告の影響もあり、欧米の高所得国では喫煙率が減少傾向となり、日本でも1960年代をピークに喫煙率は減少に転じました。＊4：「因果関係がある」とは単に関連しているということではなく、時間的前後関係として先に「喫煙」したことによって後に「肺がん」に罹患したり、肺がんを原因として死亡したりすることが増えるということを指す。1990年代、米国では各地でタバコ病に関する集団訴訟が起こり、タバコ会社が販売するタバコのために人々が病気になり、社会的損失が大きいとして、タバコ会社は追い詰められました。その結果、1998年にMaster Settlement Agreement というタバコ病訴訟の和解があり、米国のタバコ会社はその後25年間をかけて42 兆円にのぼる賠償金（和解金）を米国政府に支払うこととなったのです。その賠償金を使い、米国では多額の費用を要するテレビCM 等の脱タバコ・メディアキャンペーンが積極的に展開されてきています。こういった影響もあり、米国をはじめとした先進国では喫煙率は減少してきました。しかし、タバコ会社が世界中にマーケットを広げていったため、中低所得国にもタバコが普及しました。東南アジアなどの国では以前はほとんどタバコを吸う人はいなかったにもかかわらず、近年急激にタバコが普及してしまっています。タバコ産業は世界のタバコマーケットを維持するために莫大な予算をマーテティング活動に投じているのです。そして、地球人口の増加や中国などの経済新興国におけるタバコ消費量の増大も影響し、実は世界のタバコ消費量は増え続けています1）。1964年にタバコの害が明確に証明されてから50年以上がたっていますが、世界のタバコ消費量はその当時に比べて減るどころか、増えています。タバコ問題は決して過去の問題ではないのです。タバコ会社は、中低所得国では昔の日本や欧米で使われたような古典的なマーケティング戦略を駆使してタバコを売り込んでいます。一方で、日本や欧米のように喫煙率が低下傾向にある先進国におけるタバコ会社の戦略は基本的に一貫しています。「喫煙率が低下していくとしても、少しでも低下するスピードを遅くする。そのために、あらゆる手段を駆使して、タバコ対策を阻害し、少しでも多くの人にタバコを始めてもらい、吸い続けてもらうように仕向ける」という戦略です。2010年に神奈川県で受動喫煙防止条例が制定されました。日本で初めての受動喫煙防止条例です。この時、タバコ会社からの妨害工作がすさまじく、神奈川県は住民世論調査をまるまるやり直す事態となりました。はじめの調査では、タバコ会社による組織的動員によって不自然な反対票の急増が確認されたのでした。調査をやり直した結果、8割近くの県民が条例に賛成していると分かり、この世論が条例成立の後ろ盾となりました。もし、不自然な票の動きに気付いていなければ、日本で最初の受動喫煙防止条例は成立していなかったかもしれません。この辺りの事情はその当時の神奈川県知事であった松沢成文氏の著書『JT、財務省、たばこ利権』2）に詳しく書かれています。第21回は、「すべての診療科に関わる！タバコ問題を自分事にするために知っておきたいこと（2）（最終回）」です。1）Eriksen M, et al. The Tobacco Atlas, Fifth Edition: Revised, Expanded, and Updated. Atlanta, USA: American Cancer Society,2015.2）松沢成文 著. JT、財務省、たばこ利権 ~日本最後の巨大利権の闇~. ワニブックス;2013.