KRAS阻害薬adagrasibおよびsotorasibの臨床試験では、KRASの12番目のコドンにグリシンからシステインへのアミノ酸置換（KRASG12C）が発現しているがんに対する有望な抗腫瘍活性が確認されている。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のMark M. Awad氏らは、これらのKRAS阻害薬に対する耐性獲得の機序について検討し、多様なゲノム機序および組織学的機序によって耐性がもたらされており、この薬剤耐性の発現の遅延や克服には、新たな治療戦略を要することを示した。NEJM誌2021年6月24日号掲載の報告。adagrasib投与KRASG12C変異陽性がん患者38例を解析　研究グループは、KRYSTAL-1試験に参加しadagrasib単剤療法を受けたKRASG12C変異陽性がん患者から治療前と耐性発現後に採取した検体を用い、adagrasib耐性の機序を解明する目的で、組織学的解析およびゲノム解析を行った（米国・Mirati Therapeuticsなどの助成による）。　また、KRASG12C阻害薬への耐性を付与する可能性のある第2変異（second-site mutation）を系統的に明らかにするために、KRASG12Cミスセンス変異のライブラリを用い、網羅的突然変異スキャニング法（deep mutational scanning）によるスクリーニングを実施した。　38例が解析に含まれた。このうち27例が非小細胞肺がん、10例が大腸がん、1例が虫垂がんであった。7例で、複数の耐性機序が同時に存在　adagrasibに対する推定上の耐性機序は17例（コホートの45％）で検出され、このうち7例（同18％）に複数の機序が同時に存在した。獲得されたKRAS変異は、G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C、およびKRASG12C対立遺伝子の高度な増幅などであった。　また、獲得されたバイパス経路による耐性機序は、MET増幅、NRAS・BRAF・MAP2K1・RETの活性化変異、ALK・RET・BRAF・RAF1・FGFR3のがん遺伝子融合、NF1およびPTENの機能喪失型変異などであった。　ペア検体が得られた肺腺がん患者の組織生検では、9例中2例で扁平上皮がんへの組織学的な形質転換がみられたが、これ以外の耐性機序は同定されなかった。さらに、in vitroの網羅的突然変異スキャニング法によるスクリーニングでは、KRASG12C阻害薬に耐性を示すKRAS変異の状況が明らかとなり、耐性変異の明確な機序のクラスと、薬剤特異的な耐性パターンが確認された。　著者は、「この研究で得られたデータは、オンターゲットおよびオフターゲットの多様な機序が、KRASG12C阻害薬への耐性をもたらす可能性があることを示しており、別の結合様式や異なる対立遺伝子特異性を有する新たなKRAS阻害薬を開発する必要があると考えられる。また、adagrasibやsotorasibによる治療中に発現する耐性機序に十分に対抗するには、効果的な併用療法レジメンの開発が求められる」としている。

　2016年のGlobal burden of disease研究によると、片頭痛は世界の一般的な疾患の第6位にランキングされており、重大な社会的および経済的な影響を及ぼす。エジプト・Fayoum UniversityのAhmed Taher Masoud氏らは、片頭痛に対する潜在的な薬理学的アプローチとしてのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体遮断薬の有効性を評価するため、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。Journal of the Neurological Sciences誌オンライン版2021年5月21日号の報告。　2019年1月までに公表された反復性片頭痛および慢性片頭痛患者に対するerenumab、eptinezumab、fremanezumab、ガルカネズマブを用いたランダム化比較試験（RCT）を各種データベース（SCOPUS、PubMed、Cochrane Central、Embase）より検索した。　主な結果は以下のとおり。・複合分析では、プラセボと比較し、介入6、8、12週間後に最も強力な効果が認められた薬剤は、それぞれ以下のとおりであった。●6週間後：fremanezumab 900mg（SMD：－0.55、95％CI：－0.97～－0.12）●8週間後：erenumab 140mg（SMD：－0.51、95％CI：－0.61～0.41）●12週間後：erenumab 140mg（SMD：－0.48、95％CI：－0.571～0.39）・慢性片頭痛では、介入6、8、12週間後に最も有効性が高かった薬剤は、それぞれfremanezumab 900mg、erenumab 140mg、erenumab 70mgであった。・反復性片頭痛と慢性片頭痛を複合した分析では、介入6週間後に最も効果的な薬剤は、fremanezumabであり、介入8および12週間後に最も効果的な薬剤は、erenumabであることが示唆された。　著者らは「現在のエビデンスによると、反復性片頭痛および慢性片頭痛患者に対する治療において、fremanezumabは介入6週間後の1ヵ月当たりの片頭痛日数減少に対し最も効果的な薬剤であることが示唆された」としている。

　インスリン療法を受けている糖尿病患者で、医師によりリアルタイム持続血糖モニタリング（CGM）が導入された患者は、CGMを開始しなかった患者と比較し、HbA1cの有意な低下と低血糖による救急外来受診/入院率の減少を認めたが、高血糖または理由を問わない救急外来受診/入院に有意差はなかった。米国・カイザーパーマネンテのAndrew J. Karter氏らが、探索的後ろ向きコホート研究の結果を報告した。CGMは1型糖尿病患者に推奨されているが、インスリン療法を受けている2型糖尿病患者におけるCGMの観察的エビデンスは不足していた。なお、今回の結果について著者は、「観察研究の結果のため、選択バイアスの影響を受けている可能性がある」との指摘もしている。JAMA誌2021年6月8日号掲載の報告。リアルタイムCGMを開始した患者と開始しなかった患者を後ろ向きに比較　研究グループは、Northern California integrated health care delivery system（2014～19年）に登録されている、CGM使用歴のない血糖自己測定を行っているインスリン療法中の糖尿病患者4万1,753例（1型5,673例、2型3万6,080例）を対象に、リアルタイムCGMの導入による臨床アウトカムを、差分の差分法を用いて解析した。　評価項目は、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、低血糖（救急外来または病院利用）、高血糖（救急外来または病院利用）、HbA1c 7％未満、8％未満、9％以上、理由を問わない1回以上の救急外来受診、理由を問わない1回以上の入院、外来受診および電話受診回数の10項目とし、ベースラインの前後12ヵ月間で評価した。　リアルタイムCGMを開始した患者（CGM群）は3,806例（平均［±SD］年齢42.4±19.9歳、女性51％、1型91％、2型9％）、開始しなかった患者（対照群）は3万7,947例（63.4±13.4歳、女性49％、1型6％、2型94％）であった。リアルタイムCGMの導入で血糖コントロール、救急外来受診または入院を要した低血糖の発現が有意に改善　CGM群は、ベースライン前の平均HbA1cが対照群と比較して低値であったが、ベースライン前の低血糖および高血糖の発現率が高かった。　平均HbA1cは、CGM群で8.17％から7.76％まで低下し、対照群では8.28％から8.19％まで低下した（補正後の差分の差分推定値：－0.40％、95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.32、p＜0.001）。低血糖の発現率は、CGM群で5.1％から3.0％へ低下、対照群では1.9％から2.3％へ増加した（－2.7％、－4.4～－1.1、p＝0.001）。　HbA1c 7％未満（補正後の差分の差分推定値：9.6％、95％CI：7.1～12.2、p＜0.001）、HbA1c 8％未満（13.1％、10.2～16.1、p＜0.001）、HbA1c 9％以上（－7.1％、－9.5～－4.6、p＜0.001）の患者の割合、外来受診回数（－0.4、－0.6～－0.2、p＜0.001）、電話受診回数（1.1、0.8～1.4、p＜0.001）についても、補正後の純変化量に統計学的な有意差が確認された。　一方、高血糖、理由を問わない救急外来受診、理由を問わない入院の発生率については、いずれも統計学的に有意な変化は認められなかった。

　米国・カリフォルニア大学のZian H. Tseng氏らは、「Postmortem Systematic Investigation of Sudden Cardiac Death study：POST SCD研究」において、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性者はHIV感染の非判明者と比べて、心臓突然死（推定）および心筋線維症の発生率が高いこと、また、HIV陽性者の心臓突然死（推定）の3分の1は潜在的な薬物過剰摂取に起因していたことを明らかにした。これまで、HIV感染者における心臓突然死および不整脈による突然死の発生率について、詳細は明らかになっていなかった。NEJM誌2021年6月17日号掲載の報告。HIV陽性の院外心停止による死亡例を全例調査　研究グループは、2011年2月1日～2016年9月16日の期間に、サンフランシスコで発生した、18～90歳のすべての院外心停止による死亡例（HIV感染判明の有無を問わず）を対象に、包括的な培検ならびに毒性学的・組織学的検査を行い、心臓突然死と不整脈による突然死の発生率を検討した。　対象期間にサンフランシスコで18～90歳のHIV陽性者の死亡は1,379例発生し、これらのうち予期せぬ死亡は610例であった。そのうち、救急医療サービス（EMS）の記録および現場調査により院外心停止と判断されたのは109例で、遺族が解剖を拒否した1例を除く108例で剖検が行われた。HIV陽性者は、心臓突然死と心筋線維症の発生率が高い　院外心停止109例中、WHOの心臓突然死（推定）の基準を満たしたのは48例（剖検実施47例）で、そのうち半数以下（22例）は不整脈が原因であった。　2011年2月1日～2014年3月1日の期間に、HIV感染が確認されておらず心臓突然死と推定された死亡は505例発生した。　心臓突然死（推定）による死亡の発生率は、HIV感染の判明者で53.3例/10万人年、非判明者で23.7例/10万人年であった（発生率比：2.25、95％信頼区間[CI]：1.37～3.70）。不整脈による突然死の発生率は、それぞれ25.0例/10万人年、13.3例/10万人年であった（1.87、0.93～3.78）。　心臓突然死（推定）のうち、潜在的な薬物過剰摂取に起因する死亡は、HIV感染の判明者が非判明者よりも多かった（34％ vs.13％）。また、HIV陽性者では、感染の非判明者よりも、組織学的に間質性心筋線維化が高度であった。

　卵巣がんの死亡率を検診で減らせるかどうかについては長らく議論が行われてきた。卵巣がんは発生率がそこまで高くない（2017年、日本では人口10万人対20.5人）が、一方でII期やIII期など進んだ状態で見つかることが多く、検診での早期発見、早期治療に結び付けにくいとされてきた。そんな中2016年に発表されたUKCTOCS試験では血液検査の値を経時的に評価する方法と超音波検査を組み合わせる検診を行うことで最終的に15％の相対的な死亡率低下を認め、これは有意ではなかったものの、試験後半で検診を行う群と行わない群で死亡率の差が開いてきていたことから追跡調査を行うことで有意な死亡率低下を見込めるのではないかと考えられた。今回の研究はこのUKCTOCS試験の追跡調査である。　2001～05年の間に卵巣がん高リスクではない約20万人をスクリーニングなし、超音波のみのスクリーニングを受ける群（USS）、血液検査と超音波検査を受ける群（MMS）に2対1対1でランダムに割り付け、2011年12月末までスクリーニングを行い、その後2020年6月まで追跡調査を行った。結果は、USS群、MMS群ともにスクリーニングなし群と比較して有意な死亡率減少を認めず（それぞれp値＝0.36、0.58）、浸潤がんに限定しても結果は変わらなかった。一方発見されたがんのステージはMMS群でStage Iが有意に増加し（47.2％、95％信頼区間：19.7～81.1）、StageIVが有意に減少した（－24.5％、95％信頼区間：－41.8〜－2.0）。つまりより早期のがんとして発見されていた。　今回の結果は、これまでの先行研究では死亡率の低下はもちろん、卵巣がんの早期発見についても有意な変化を示せていなかったことから考えれば大きな進歩といえるだろう。一方で今回の研究では単に血液検査でCA125（卵巣がんの腫瘍マーカーの1つ）を測定するだけでなく、その結果からリスク判定を行い、次回の検査間隔を調整する、または超音波検査を組み合わせるなど独自のプロトコルを使用しているほか、このリスク判定は研究を行う部署が一元的に行っている。つまり、やや複雑なスクリーニング方法を1つの慣れた部署が行っているという点で一般化可能性に問題がある。よって本研究を一般臨床に適用することは難しいが、この結果自体は婦人科医が日常診療時に卵巣の確認を行いがんの有無を判定することを否定するものでもまたない。最後になるが、本研究が開始されたのはあくまで20年前であることから、今後新たな卵巣がんのスクリーニング方法が開発され、死亡率低下効果が見られるようになることを期待したい。

舌ピアス虫垂炎の1例pixabayより使用もはや、おどろき医学論文屋たるもの、普通の虫垂炎では飽き足らない！レアな虫垂炎を探し求めて幾星霜！He R, et al.A case report of foreign body appendicitis caused by tongue piercing ingestion.Int J Surg Case Rep . 2021 Apr;81:105808.患者は32歳の女性で、右下腹部の痛みで来院しました。彼女は、くも膜下出血によるVPシャント留置のため、最近の気管挿管された病歴がありました。バイタルサインや血液検査には、とくに異常はみられませんでした。触診では、虫垂炎らしい所見が得られました。腹部単純X線写真を撮影したところ、虫垂近傍に金属異物が明らかになりました。腹部CTでも、盲腸内に金属構造物がはっきりと写っていました。彼女に病歴を聴取すると、どこかで外れた舌ピアスが虫垂に写っているのではないかという話になりました。気管挿管中に誤飲してしまったのかもしれません。内視鏡的に摘出できれば、と思って下部消化管内視鏡を試みましたが、舌ピアスがどこにも見当たりません。「これは手術しかないですね」「そうですね」ということになりました。腹腔鏡下虫垂切除術は、滞りなく行われました。標本を開くと、虫垂に絡まった舌ピアスがありました。「盲腸は腸の墓場や」と言ったのは、私が初めて虫垂炎の手術をしたときに、外科指導医の先生が放った言葉です。金属物の重量が重いと、盲腸でその動きが停滞して、重力に従って虫垂に向かって引き寄せられてしまいます。そうなってしまうと、蠕動運動では盲腸に異物を戻すことが不可能になり、結果的に虫垂炎を引き起こします1）。1）Larsen A, et al. Appendicitis due to bird shot ingestion: a case study. Am Surg. 2000 Jun;66(6):589-91.

　中外製薬は6月29日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療のためのcasirivimabおよびimdevimabの抗体カクテル療法について、国内における製造販売の承認申請を行ったことを発表した。COVID-19患者を対象とした海外臨床第III相試験（REGN-COV 2067）の成績と、日本人における安全性・忍容性、薬物動態の評価を目的とした国内第I相臨床試験の成績に基づき、厚生労働省に特例承認の適用を求めた。　本抗体カクテル療法は、SARS-CoV-2に対する2種類のウイルス中和抗体（casirivimab+imdevimab）を組み合わせ、COVID-19に対する治療および予防を目的として、米国・リジェネロン社などが開発したもの。先述のREGN-COV 2067においては、本抗体カクテル療法はプラセボと比較して、入院または死亡のリスクを70％（1,200mg静脈内投与）および71％（2,400mg静脈内投与）と有意に低下させた。米国では2020年11月、成人および小児患者（12歳以上で体重が40㎏以上）で軽度～中等度のCOVID-19外来患者への治療薬として、FDAから緊急使用の許可を取得している。　中外製薬は、本抗体カクテル療法の意義について「変異株の感染拡大など、COVID-19の流行は長期化しており、新たな治療選択肢が必要とされている。1日も早く患者さんに届けられるよう、規制当局と緊密に協働していきたい」とコメントしている。

　COVID-19ワクチン接種後、ヒアルロン酸注入歴などを有する症例で、まれに痛みや腫脹などの反応が報告されている。皮膚充填剤のような異物は、免疫系が刺激されることで何らかの反応を引き起こす可能性があるという。ドイツ・Marienhospital StuttgartのLaurenzWeitgasser氏らは、COVID-19ワクチン接種後1～3日の間に乳房インプラント施行歴のある4例で注目すべき反応がみられたとし、その臨床的特徴や経過をThe Breast誌オンライン版2021年6月18日号に報告した。ワクチン接種後、ヒアルロン酸注入部位に腫脹　これまでに、モデルナ製ワクチンの1回目および/または2回目の投与直後に、美容目的でのヒアルロン酸注入の経験がある症例で、軟部組織の腫脹や顔面浮腫が報告されている1)。これらはモデルナ製ワクチンの第III相試験中に観察された。ワクチン接種後1～2日の間に報告され、ヒアルロン酸注入の時期はワクチン接種の2週間前から2年前までの範囲であった。また、過去にはインフルエンザワクチン接種後にも、同様の反応が報告されている2)。乳房インプラントや人工関節などについても、さまざまな種類のワクチン接種後に炎症反応を起こす可能性があるという。　ワクチン接種後にヒアルロン酸注入歴などを有する症例で、注目すべき反応がみられた4例についての詳細は以下のとおり。［症例1（76歳）］手術歴：美容的豊胸手術（64ヵ月前）症状：痛み、腫脹（両側）ワクチンの種類と症状発現時期：Pfizer/Biontec製ワクチン、初回接種2日後診断：被膜線維化治療経過：保存的治療（NSAIDs経口投与、凍結療法）→発症後2日で解消［症例2（52歳）］手術歴：美容的豊胸手術（17ヵ月前）症状：痛み、発赤（両側）ワクチンの種類と症状発現時期：Pfizer/Biontec製、初回接種2日後診断：被膜線維化治療経過：保存的治療（抗菌薬・NSAIDs経口投与、凍結療法）→発症後まもなく解消［症例3（52歳）］手術歴：インプラントベースの再建のためのエキスパンダー挿入（9ヵ月前～、最後の挿入は4週間前）症状：痛み（片側）ワクチンの種類と症状発現時期：Johnson & Johnson製、接種3日後治療経過：保存的治療（オピオイド・メタミゾール経口投与）→数日中に解消［症例4（53歳）］手術歴：インプラントベースの再建（2ヵ月前）症状：痛み、炎症、血清腫（片側）ワクチンの種類と症状発現時期：AstraZeneca製、初回接種1日後治療経過：外科的治療（インプラント除去と自家乳房再建、抗生物質静脈投与）→術後の経過は順調、数日後に退院　著者らは、世界中で数百万回の新型コロナワクチン接種が行われた後、インプラント施行歴のあるごく少数で観察されたものであり、大きな懸念はないだろうとしたうえで、ワクチン接種後のインプラントに関連する免疫反応を注意深く観察するよう患者に助言する必要があるのではないかと指摘。同時に、インプラントに対するワクチン接種後の反応は治療により管理可能で、COVID-19感染に伴うリスクがこれらの非常にまれにしか観察されない反応によってもたらされるリスクをはるかに上回っていると伝えるべきだと結んでいる。

　産後うつ病の有病率は、約20％といわれており、女性、乳児、そしてその家族に深刻な影響を及ぼす疾患である。スペイン・Hospital Comarcal de IncaのAraceli Navas氏らは、出産後1ヵ月間の産後うつ病、睡眠障害、QOLに対する中～強度のアクアエクササイズプログラムの有効性および安全性を評価するため、ランダム化臨床試験を実施した。Journal of Clinical Medicine誌2021年5月30日号の報告。　プライマリケア環境下における評価者盲検多施設共同並行群間ランダム化対照試験を実施した。スペイン・マヨルカ島のSon Llatzer Hospital産科部門が管轄する5つのプライマリケアセンターより、合併症リスクの低い妊娠14～20週の妊婦を募集した。妊婦320人は、中～強度のアクアエクササイズケアを行う群（介入群）と通常ケアを行う群（対照群）にランダムに割り付けられた。出産後1ヵ月における睡眠の質（MOS睡眠尺度）、QOL（QOL評価尺度：EQ-5D）、不安または抑うつ症状（エジンバラ産後うつ病自己評価尺度：EPDS）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・介入群では、EQ-5Dにおいて不安または抑うつ症状の報告が少なく（11.5％ vs.22.7％、p＜0.05）、平均EPDSスコアが低かった（6.1±1.9 vs.6.8±2.4、p＜0.010）。・両群共に、その他のアウトカム、母体の有害事象、新生児の状態に有意な違いは認められなかった。　著者らは「妊娠中の中～強度のアクアエクササイズは、産後女性の不安や抑うつ症状を軽減し、母子双方にとって安全である」としている。

米国疾病予防管理センター（CDC）会議での検討結果を受け、心筋炎や心膜炎（心臓を包む組織の炎症）がどうやら生じやすくなるとの警告（Warning）をModernaとPfizerの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）mRNAワクチンそれぞれの説明書（Fact Sheet）1,2）に米国FDAが追加しました3）。心筋炎や心膜炎はそれらワクチンの2回目の接種後にとくに生じやすいらしく、ほとんどの場合接種から数日以内に発症するようです。CDC検討会議の資料4）によるとmRNAワクチン2回目接種者100万人当たり約13人（12.6人）の割合で心筋炎/心膜炎が発生しています。接種を受ける人やその保護者向けの説明書（Fact Sheets for Recipients and Caregiver）も変更され、胸痛、息切れ、心臓の動悸（心拍の亢進、動揺、高ぶり）が接種後に生じたらすぐに診てもらう必要があるとの指示が付け加えられています。心筋炎や心膜炎の症状はほとんどの場合短期で解消するようですが、長期の転帰はまだ不明です。FDAとCDCは報告を検討し、より多くの情報を集め、数ヵ月の長期転帰を追跡する予定です。心筋炎や心膜炎がワクチンの説明書の警告に加えられたとはいえ、米国のワクチン接種支持に変わりはありません。ワクチン後の心筋炎や心膜炎は非常に稀であり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で生じることのほうがずっと多いことが知られています。それに、COVID-19の心臓への害は重症化する恐れがあります。米国保健行政代表や家庭・小児科・産婦人科・心臓・内科・看護・公衆衛生・地域医療・感染症の専門家たちは恩恵が害を遥かに上回るワクチンを許容可能な12歳以上の誰もが接種することを強く望んでいます5,6）。また、COVID-19ワクチンに伴う心筋炎様病態で入院した19～39歳の患者7例をCirculation誌に最近報告した著者らも接種の価値は害を引き続きだいぶ上回ると結論しています7）。それらのうち6例はModernaかPfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種後、1例はJohnson & Johnson社のアデノウイルス仕様のCOVID-19ワクチン接種後のものでした。今月初めにPediatrics誌に報告された別の7例8）と同様に経過は概ね良好であり、治療にはβ遮断薬や抗炎症薬などが使われ、全員が症状解消の上で入院から2～4日以内に退院できました7,9）。参考1）EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF THE PFIZER-BIONTECH COVID-19 VACCINE TO PREVENT CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) 2）EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF THE MODERNA COVID-19 VACCINE TO PREVENT CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) 3）Coronavirus (COVID-19) Update: June 25, 2021 / FDA4）Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) June 23, 2021 / CDC5）Statement Following CDC ACIP Meeting from Nation’s Leading Doctors, Nurses and Public Health Leaders on Benefits of Vaccination / AAP 6）Health officials, AAP urge COVID-19 vaccination despite rare myocarditis cases / AAP7）Rosner CM, et al. Circulation. 2021 Jun 16. [Epub ahead of print] 8）Marshall M,et al,. Pediatrics. 2021 Jun 4:e2021052478.9）Symptoms resolved in 7 patients with myocarditis-like illness after COVID-19 vaccination.AMERICAN HEART ASSOCIATION / EurekAlert

　これまでの研究において、抗精神病薬で治療中の慢性期統合失調症患者では、体重増加と精神病理学的改善効果の関連が示唆されている。しかし、多くの交絡因子の影響により、その結果は一貫していない。中国・首都医科大学のYing Qi Chen氏らは、抗精神病薬未治療の初回エピソード統合失調症患者において、体重増加が抗精神病薬の治療効果と関連しているかについて、調査を行った。The Journal of Clinical Psychiatry誌2021年5月11日号の報告。　抗精神病薬未治療の初回エピソード統合失調症患者526例と健康対照群313例を対象に、8週間のプロスペクティブ研究を実施した。研究実施期間は、2012年1月～2018年12月。治療効果は、ベースライン時およびフォローアップ時の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）により評価した。体重は、ベースライン時と治療開始8週間後に測定した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬治療によりPANSSスコアは、以下のように有意な改善が認められた。　●陽性尺度：－10.40（95％CI：－9.31～－10.60）　●陰性尺度：－5.01（95％CI：－4.43～－5.54）　●総合精神病理尺度：－13.01（95％CI：－12.01～－14.01）　●合計スコア：－28.53（95％CI：－26.73～－30.33）・抗精神病薬未治療の初回エピソード統合失調症患者の平均体重は、2.89kg（95％CI：2.55～3.22）の増加が認められたが、健康対照者の平均体重よりも依然として低値であった。・抗精神病薬治療により体重が7％以上増加した患者の割合は、38.2％であった。・体重増加とPANSS陽性尺度、総合精神病理尺度、合計スコアの減少との間に、正の相関が認められた（各々、p＜0.05）。・多重線形回帰分析では、ベースライン時の体重、PANSS合計スコアの減少、性別と治療後の体重増加との間に有意な関連が認められた。　著者らは「抗精神病薬未治療の初回エピソード統合失調症患者に対する8週間の抗精神病薬治療後の体重増加は、臨床症状改善と有意な関連が認められた」としている。

関連先行研究論文引用の実際（Introduction編）前回は関連研究論文の内容のまとめ方のポイントと、自身の臨床研究論文で引用する際の要点について解説しました。今回は、関連先行研究論文引用の実際について、筆者らがこれまで出版した実際の臨床研究論文における実例を挙げながら解説します。まず、例に挙げるのは、慢性腎臓病（CKD）患者をP（対象）とした末期腎不全（ESKF）発症予測モデル研究論文です1）（第2回参照）。この研究は日本全国の大規模病院17施設というS（セッティング）で行われました。この論文の“Introduction”では下記のように関連先行研究論文を引用しています。“Tangri et al. developed and validated clinical prediction models (CPMs) for the progression of CKD at stages 3–5 to ESKF, using data from two Canadian cohorts of patients referred to nephrologists.2）”「Tangriらは、腎臓内科医に紹介されたカナダの2つの患者コホートのデータを用いて、ステージ3-5のCKDからESKFへの臨床予測モデル（CPMs）を開発し、検証した。」引用した論文のP（対象）やD（研究デザイン）、さらにS（セッティング）についても述べています。そのうえで、“These CPMs have been validated in a cohort of European patients with CKD3）, as well as patients in other regions4）”「これら臨床予測モデルはヨーロパや他の地域の患者でも検証されている。」“That validation study included Japanese patients. However, they only included a general local population cohort 5, 6）and a local CKD cohort7）.”「この検証研究には日本人患者も含まれているが、一般住民コホートと一地方のCKDコホートのみのデータである。」とこれまでの研究の限界を強調し、筆者らの臨床研究は日本の大規模多施設というセッテイング（S）で行われた、という新規性を述べています。もう一つの実例は、出版済みのランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）を用いて、筆者らが定量的統合（メタアナリシス）した、コクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）です。この論文では、透析患者をP（対象）に、アルドステロン受容体拮抗薬投与を行ったI（介入）群とプラセボもしくは標準治療というC（対照）群で、臨床的予後や有害事象などのO（アウトカム）について比較しました8)。この論文の“Background”における、関連先行研究論文の引用の抜粋を下記に示します。“Quach 2016 published a non‐Cochrane systematic review that involved a meta‐analysis of nine studies (829 patients) testing the safety and efficacy of aldosterone antagonists in people receiving dialysis9）”「Quachらは2016年に透析患者を対象としたアルドステロン受容体拮抗薬の安全性と有効性を検証した9つのRCT（対象患者数829人）をメタアナリシスした非コクランSRを出版している。」過去に行われた関連先行SRのP（対象）であるRCTの数（および対象患者数）を記述したうえで、“Indeed, since completion of the review by Quach 2016, a new, large RCT (n = 258) has been published, which assesses the long‐term (two years) effects and adverse events in this population10）.”「QuachらによるSRの出版以降も、透析患者における（アルドステロン受容体拮抗薬の）長期（2年間）の有効性と有害事象を検証した、新しい大規模RCT（対象患者数258名）が出版されている。」と述べ、筆者らが行った新規SRのP（対象）に該当し、かつこれまでのメタアナリシスの結果をアップデートし得る新たなRCTの出版が、先行SRの出版後も増え続けていることを強調しています。また、先行SR9）では設定されていなかった臨床的に重要なO（アウトカム）も、筆者らの新規SRでは検証したと述べ、本SR施行の臨床的意義と新規性を主張しました。これまで述べてきたとおり、関連研究レビューの段階から「Key論文」を選定し、そのポイントをまとめておくことによって、以下のようなご利益があります。あなたのRQ（リサーチ・クエスチョン）のテーマについて、何がわかっていて、まだ何がわかっていないのか、そしてあなたが行う研究によって、何が新しい知見として追加される（かもしれない）のか、がはっきりとしてきます（第2回参照）。その結果、今回実際の例をお示ししたように、臨床研究論文の“Introduction”の重要な構成要素の記述につながるのです。 1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23(2):189-198.2）Tangri N et al. JAMA. 2011;305:1553–9.3）Peeters MJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1773–9.4）Tangri N et al. JAMA. 2016;315:164–74.5）Iseki K et al. Kidney Int. 2003;63:1468–74.6）Iseki K et al. Hypertens Res. 2007;30:55–62.7）Nakayama M et al. Clin Exp Nephrol. 2010;14:333–9.8）Hasegawa T et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021; Issue 2. Art. No.: CD013109.9）Quach K et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-8.10）Lin C et al. J Clin Hypertens. 2016;18(2):121-8.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.6）康永 秀生. 必ずアクセプトされる医学英語論文．金原出版；2021.

レポーター紹介ASCOの年次総会は毎年6月に米国・シカゴで開催されてきましたが、COVID-19の影響で、昨年のASCO 2020は初のWEB開催となりました。本年のASCO 2021も引き続きWEB開催でした。血液内科を専門領域としている私は、6月の同時期に欧州血液学会（EHA）や国際悪性リンパ腫会議（ICML）が開催されるため、それらの学会に参加することが多く、これまでASCOの会員ではあるもののASCOには参加したことがありませんでした。しかし、ASCO 2020がWEB開催となったため、昨年、初めてASCOに参加しました（WEBでの聴講参加を行いました）。そこで感じたのは、ASCOでは種々のがんに対する最新の臨床試験の結果の中でも、クオリティーが高く、今後の治療体系を変えていくような大規模臨床試験の結果や、新規の治療薬の第I/II相試験の結果が発表されているということでした。私の専門領域の血液腫瘍領域からの採択演題数はそう多くなかったのですが、逆に、そこで発表される演題は注目度の高いものばかりでありました。今年のASCO 2021もCOVID-19の影響でWEB開催されることとなったため、米国まで行かずに通常の病院業務をしながら、業務の合間に時差も気にせず、オンデマンドで注目演題を聴講したり発表スライドを閲覧したりすることができました。それらの演題の中から10演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。血液腫瘍領域でOralやPoster Discussionに選ばれているAbstractを見ますと、その多くが、分子標的薬や抗体薬による治療や、あるいはCAR-T細胞治療の臨床試験の結果でした。最近のトレンドであるChemo-freeレジメンによる治療にシフトしていっていることを強く感じました。以下に、白血病関連3演題、悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連4演題、多発性骨髄腫関連3演題を紹介します。白血病関連Combination of ponatinib and blinatumomab in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Early results from a phase II study. (Abstract #195835)初発および再発・難治のフィラデルフィア染色体陽性ALLおよびCMLのALL転化（CML-LBC）に対する、ポナチニブとブリナツモマブ併用による治療の第II相試験の結果が報告された。ポナチニブは30mg内服、ブリナツモマブは持続点滴による通常の投与法であった。初発患者20例、再発・難治患者10例、CML-LBC患者5例が対象となった。CR/CRp率は、全体で96％（初発：100％、再発・難治：89％、CML-LBC：100％）であり、CMR（完全分子寛解）も全体で79％であった。また、初発の患者のうち19例は同種移植を受けず生存中であった。フォローアップ期間の中央値12ヵ月時点で、1年OSは93％、1年EFSは76％であり、初発の患者に限ると1年OS、EFSはともに93％であった。本Chemo-freeレジメンは、とくに初発Ph陽性ALL患者に対し、非常に有望な治療法であると思われた。OPTIC primary analysis: A dose-optimization study of 3 starting doses of ponatinib (PON). (Abstract #195828)ポナチニブは、第3世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、第2世代TKIに抵抗性/不耐容となったCML患者、あるいはT315I変異を有するCML患者に対し、有効性を示す。しかし、心血管障害の副作用が問題となり、至適な投与量については、議論の余地があった。本試験では、2種類以上のTKIに抵抗性/不耐容となった、あるいはT315I変異を有するCML-CP患者283例を3群に分け、45mg、30mg、15mgの量で開始し、45mg、30mgの群はIS-PCRが1％以下となった時点で15mgに減量するという投与法を比較している。主要評価項目の12ヵ月時点でのIS-PCR 1％以下の達成率は、45mg開始群が最も高かった。とくにT315I変異を認める症例には明らかな差を認めている。心血管の副作用の割合も45mg開始群でやや多かったが、有効性と安全性の差を比較すると45mg開始群の優位性が示された。45mgから開始し、効果に応じて減量する治療法は有用と思われた。Effect of olutasidenib (FT-2102) on complete remissions in patients with relapsed/refractory (R/R) mIDH1 acute myeloid leukemia (AML): Results from a planned interim analysis of a phase 2 clinical trial. (Abstract #195811)変異IDH1の選択的阻害薬のolutasidenib単剤による、再発・難治のIDH1変異を有するAML患者に対する第II相試験の結果が報告されている。153例の患者が本試験に参加している。olutasidenib 150mgを1日2回内服する治療である。治療期間の中央値は4.7ヵ月で、43例が治療継続中であり、110例が治療中止した（主な中止理由は、病勢進行：31％、副作用：14％、死亡：10％、移植：8％であった）。有効性の評価可能例123例において、主要評価項目のCR＋CRhは33％であった。CR＋CRhの患者では、治療奏効期間の中央値は未達であり、18ヵ月時点のOSは87％であった。G3/4の副作用は主に血球減少であり、IDH1分化症候群は14％にみられた。olutasidenibはIDH1変異を有する再発・難治AMLに対し、有効と思われる薬剤である。悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. (Abstract #201554)再発・難治性CLL（del(17p)かdel(11q)の異常を有する症例のみ）に対するBTK阻害薬のイブルチニブとアカラブルチニブのHead to headの比較試験（ELEVATE-RR試験）の結果が報告された。有効性については、PFSの中央値が両者とも38.4ヵ月で差を認めず、安全性については、心房細動の頻度が有意にアカラブルチニブで少ないという結果であった。さらに、高血圧、関節痛、出血、下痢の副作用もアカラブルチニブで少なく、一方、頭痛と咳はアカラブルチニブで多かった。副作用中止の割合は、イブルチニブで21.3％に対して、アカラブルチニブでは14.7％と少なかった。本試験の結果、OFF-ターゲット効果の少ないアカラブルチニブはイブルチニブと比較して、有効性は変わらず、副作用が少ないことが示された。Fixed-duration (FD) first-line treatment (tx) with ibrutinib (I) plus venetoclax (V) for chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL): Primary analysis of the FD cohort of the phase 2 captivate study. (Abstract #201560)初発CLL患者に、イブルチニブとベネトクラクスを併用したCAPTIVATE試験（第II相）の結果が示された。イブルチニブ420mgを3サイクル投与した後、ベネトクラクスを400mgまで増量し、12サイクル併用している。159例の患者が参加し、主要評価項目はdel(17p)を有さない患者のCR率であった。ハイリスク症例は、del(17p)/TP53変異：17％、del(11q)：18％、複雑核型：19％、IGHV未変異：56％であった。92％の患者が予定治療を完遂できた。del(17p)を有さない患者のCR率は56％（95％CI：48～64％）であった。ハイリスク症例でも同様であった。MRD陰性は、末梢血で77％、骨髄で60％にみられた。腫瘍崩壊症候群は1例も認められなかった。初発CLLに対し、イブルチニブとベネトクラクスによる固定期間の治療も1つの有望な治療選択肢となりうる。Efficacy and safety of tisagenlecleucel (Tisa-cel) in adult patients (Pts) with relapsed/refractory follicular lymphoma (r/r FL): Primary analysis of the phase 2 Elara trial. (Abstract #196296)再発・難治の濾胞性リンパ腫（R/R FL）に対するtisa-cel（商品名：キムリア）の効果をみたELARA試験（第II相）の結果が報告された。2レジメン以上の前治療歴のあるR/R FL患者98例がエントリーされ、97例にキムリアが投与されている。本試験の対象となった患者の年齢中央値は57歳、60％がFLIPI 3点以上、65％がBulky massを有しており、前治療のレジメン数の中央値は4レジメン（2-13）であった。78％の患者が最終治療に抵抗性があり、60％の患者が抗CD20抗体を含む最初の治療から2年以内に再発（POD24に該当）していた。このような患者コホートに対し、CR率は66％、全奏効率は86％であった。6ヵ月時点のPFSは76％であった。G3/4の有害事象は76％にみられ、CRSは49％（G3以上は0％）にみられた。R/R FLに対する3レジメン以降の治療として、キムリアは1つの選択肢となりうることが示された。The combination of venetoclax, lenalidomide, and rituximab in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma induces high response rates and MRD undetectability. (Abstract #201563)初発マントル細胞リンパ腫に対するリツキシマブ、レナリドミド（R2）に、ベネトクラクス（Ven）を併用した治療の第Ib相試験の結果が報告された。レナリドミドは20mgをDay1～21に服用し、ベネトクラクスはサイクル1（C1）Day8から開始し、4週間かけて400mgまで増量する。リツキシマブは、C1では毎週投与し、以降は8週ごとに投与した。12サイクル、寛解導入治療を行った後は、維持療法として、レナリドミド10mgを24ヵ月間、ベネトクラクスを12ヵ月間、リツキシマブを36ヵ月間、投与する予定である。DLT評価期間は、C1D8から42日間とされた。28例が試験に参加し、全例、ベネトクラクスを400mgまで増量できた。DLTは認められなかった。治療開始後3ヵ月時点のORRは96％、CR/CRuは67％、MRD陰性は63％であり、Chemo-freeレジメンのR2＋Venは、安全性に問題なく、有効性が期待できるレジメンの可能性が示された。多発性骨髄腫関連Carfilzomib-based induction/consolidation with or without autologous transplant (ASCT) followed by lenalidomide (R) or carfilzomib-lenalidomide (KR) maintenance: Efficacy in high-risk patients. (Abstract #196624)初発多発性骨髄腫（MM）患者に対し、KRD（4サイクル）＋Auto＋KRD（4）とKCD（4）＋Auto＋KCD（4）、KRD（12）（Autoなし）の寛解導入療法を比較し、さらにその後、維持療法をKR vs.R単剤で比較するFORTE試験のハイリスク染色体異常の有無での解析結果が報告されている。標準リスク、ハイリスクともに、KRD＋Auto＋KRDによる寛解導入治療が、KCD＋Auto＋KCD、KRD（12）より有意に治療成績が良いことが示された。ただし、1q増幅（amp(1q)）の患者の予後はすべての治療で最も悪かった。また、維持療法についても、KRがR単剤と比較し、標準リスク、ハイリスクともに、有意にPFSを延長したが、1q増幅では差がなく、最も短かった。ハイリスク患者のKRD＋Autoの4年PFSは62％であり、KRによる維持療法の3年PFS（維持療法開始後）は69％であった。KRD＋Auto＋KRD→KR維持療法は、ハイリスク染色体異常を有するMM患者に対する1つの治療戦略と考えられた。Daratumumab (DARA) maintenance or observation (OBS) after treatment with bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTd) with or without DARA and autologous stem cell transplant (ASCT) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 2. (Abstract #195428)移植適応の初発MM患者に対するDara-VTDとVTDを比較したCASSIOPEIA試験のパート2部分の、Daraによる維持療法の意義を検証した中間解析結果が報告されている。寛解導入治療でPR以上が得られた患者を対象に、Dara投与群（8週に1回の投与、最長2年間）と無治療群にランダム化されている。886例が、Dara群442例と無治療群444例に分けられ、PDとなるまでDaraの投与は行われた。全体では、有意に（HR：0.53、95％CI：0.42～0.68）Dara維持療法群でPFSの延長がみられているが、Dara-VTDによる寛解導入が行われた患者では、Dara維持療法によるPFSの延長はみられなかった。Dara-VTDによる寛解導入が行われた患者でのDara維持療法の意義については、観察期間を延長し、PFS2やOSの評価が必要であると思われる。Updated phase 1 results of teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) × CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). (Abstract #195433)CD3とBCMAに対するバイスペシフィック抗体（バイト抗体）薬のteclistamabの再発・難治MM患者に対する第I相試験の結果が報告されている。この試験では、投与量および投与方法が検討され、第II相試験の推奨用量が、1,500μg/kgの週1回の皮下注投与に決定されている。また、本投与量・投与法で治療を受けた40例は、前治療のレジメン数の中央値が5レジメン（2-11であり、トリプルクラス抵抗性が83％、5薬抵抗性が35％）のHeavily treated患者であった。全奏効率は65％（58％がVGPR以上、40％がCR以上）であった。有害事象は、CRSが70％（G3以上は0）、G3/4の好中球減少が40％、神経毒は1例のみ（G1で自然軽快）であった。既存の治療に抵抗性のMM患者に対する新たな治療薬として期待される結果であったと思われる。おわりに以上、ASCO2021で発表された血液腫瘍領域の演題の中から10演題を紹介しました。どの演題も今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降、ASCOが現地開催となると、私は6月にASCOに参加することは難しくなります。できれば、COVID-19が収束しても、現地開催に加えてWEB開催を継続してもらいたいと思いました。

　心血管疾患（CVD）を有する高齢者では、認知機能低下が認められることが多く、このことでセルフマネジメント能力を低下させる可能性がある。しかし、軽度認知障害（MCI）を鑑別するための方法は、臨床現場で常に実行可能であるとは限らない。名古屋大学の足立 拓史氏らは、認知症の認知機能低下を簡易的に判定する検査ツールRapid Dementia Screening Test日本語版（RDST-J）を用いることで、MCI検出が可能かを評価した。Journal of Geriatric Cardiology誌2021年4月28日号の報告。　CVDにより入院した65歳以上の患者を対象にレトロスペクティブ単一施設研究を実施した。入院前に認知症の診断を受けていた患者は除外した。各患者の認知機能は、RDST-JおよびMCIの標準的なスクリーニングツールであるMontreal Cognitive Assessment日本語版（MoCA-J）を用いて、退院時に測定した。2つの評価尺度の相関を評価するため、スピアマンの順位相関係数を用いた。RDST-JのMCI検出精度を評価するため、ROC分析を用いた。MCIの定義は、MoCA-Jスコア25以下とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、78例であった（平均年齢：77.2±8.9歳）。・RDST-JとMoCA-Jスコアに強い相関が認められた（r＝0.835、p＜0.001）。・ROC分析では、RDST-Jスコア9以下において、MCI検出感度が75.4％、特異度が95.2％、AUCが0.899（95％CI：0.835～0.964）であった。・認知症の可能性が高い患者を除外した場合でも、同様のカットオフ値（RDST-Jスコア4以下）が特定された。　著者らは「RDST-Jは、CVD高齢患者のMCIを検出するための簡易的かつ効果的なツールであると考えられる」としている。

　スイス・ベルン大学のMarco Valgimigli氏は、無作為化比較試験6件のメタ解析を行い、P2Y12阻害薬単独療法は抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）と比較して、死亡、心筋梗塞および脳卒中のリスクは同等であるが、P2Y12阻害薬単独療法の有効性は性別によって異なり、出血リスクはDAPTより低いことを明らかにした。BMJ誌2021年6月16日号掲載の報告。P2Y12阻害薬単独vs.DAPTの無作為化比較試験6件、2万4,096例をメタ解析　研究グループは、Ovid Medline、Embaseおよび3つのWebサイト（www.tctmd.com、www.escardio.org、www.acc.org/cardiosourceplus）を検索して、2020年7月16日までに発表された、経口抗凝固療法の適応がない患者における冠動脈血行再建術後の経口P2Y12阻害薬単独療法とDAPTの有効性を比較（中央判定）した無作為化比較試験を特定し、個々の患者レベルでのメタ解析を行った。　主要評価項目は全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合（非劣性マージン：ハザード比[HR]：1.15）であり、安全性の主要評価項目はBARC（Bleeding Academic Research Consortium）出血基準タイプ3または5の出血とした。　メタ解析には、6件の無作為化試験（合計2万4,096例）が組み込まれた。死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合リスクは同等、出血リスクはP2Y12阻害薬単独が低い　主要評価項目のイベントは、per protocol集団においてP2Y12阻害薬単独療法群283例（2.95％）、DAPT群315例（3.27％）に認められた（HR：0.93、95％信頼区間[CI]：0.79～1.09、非劣性のp＝0.005、優越性のp＝0.38、τ2＝0.00）。intention to treat集団ではそれぞれ303例（2.94％）、338例（3.36％）であった（0.90、0.77～1.05、優越性のp＝0.18、τ2＝0.00）。　治療効果は、性別（交互作用のp＝0.02）を除くすべてのサブグループで一貫していた。P2Y12阻害薬単独療法は、女性では主要評価項目イベントのリスクを低下させるが（HR：0.64、95％CI：0.46～0.89）、男性では低下させないことが示唆された（1.00、0.83～1.19）。　BARC出血基準タイプ3または5の出血リスクは、P2Y12阻害薬単独療法群がDAPT群より低かった（0.89％ vs.1.83％、HR：0.49、95％CI：0.39～0.63、p＜0.001、τ2＝0.03）。この結果は、P2Y12阻害薬の種類（交互作用のp＝0.02）を除くすべてのサブグループで一貫しており、クロピドグレルではなく新しいP2Y12阻害薬をDAPTレジメンに使用した場合に有益性が高いことが示唆された。

　未治療のマントル細胞リンパ腫（MCL）患者に対し、レナリドミド＋リツキシマブ（R2療法）とベネトクラクスの併用は、用量制限毒性（DLT）を認めず忍容性は良好で、高リスク患者の治療に有望であることが示された。米国・ミシガン大学 Rogel Cancer CenterのTycel Jovelle Phillips氏が、第Ib相試験の中間解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。・対象：未治療MCL成人患者（ECOG PS 0~2）28例・介入：［導入期］（1サイクルを28日間として、12サイクル）ベネトクラクス（1サイクル目は50mgから200mgに漸増、2サイクル目以降は400m/日）＋レナリドミド（1サイクル目は10mgから20mgに禅僧、2～12サイクルは20mg/日をDay 1～21に投与）＋リツキシマブ（1サイクル目375mg/m2/日Day 1、8、15、22、その後は偶数サイクルのDay 1投与）。［維持期］（3年間）ベネトクラクス（400mg/日を最低12ヵ月間）＋レナリドミド（10mg/日または導入期最終投与量の半量を24ヵ月）＋リツキシマブ（375mg/m2/を日8週間ごと36ヵ月投与）※導入期に完全奏効（CR）、MRD陰性を認めた患者、非病勢進行（PD）患者、移植不適格/拒否患者は維持期へ移行。・評価項目：［主要評価項目］1サイクル目のDay 8から42日間におけるDLT［副次評価項目］CR（CR/不完全奏効［CRu］）、奏効率（ORR）（CR/CRu＋部分奏効［PR］）　主な結果は以下のとおり。・30例が登録され、28例が治療を受けた。28例中、23例（82％）が治療継続中（導入期5例、維持期18例）、3例（11％）はPDで中止、2例（7％）は他の医学的問題のために中止となった。・28例の患者背景は、男性18例（64％）、女性10例（36％）、年齢中央値65歳、全例Ann Arbor StageIIIまたはIVで、MCL国際予後指数（MIPI）スコアは中間リスク群が10例（6％）、高リスク群が18例（88％）であった。また、芽球性サブタイプ4例、多形性サブタイプ2例、Ki-67陽性細胞割合≧30％が19例、p53欠失2例、p53変異5例であった。・治療期間は中央値308日、投与サイクル数中央値は11サイクルで、投与量が減量されたのは10例（ベネトクラクス8例、レナリドミド5例、両方3例）であった。・有効性については、3ヵ月時（28例）のCRが67％、ORRは96％、6ヵ月時（27例）はそれぞれ78％、97％、9ヵ月時（16例）はCR94％、12ヵ月時（12例）はCR100％であった。・MRD陰性率は、3ヵ月時（27例）63％、6ヵ月時（25例）77％、9ヵ月時（16例）94％、12ヵ月時（12例）92％であった。・無増悪生存率（2021年4月30日時点）は、3ヵ月時96.4％、12ヵ月時85.5％であった。・DLT評価期間中にDLTは認められず、全例が1日400mgまで増量可能であった。・治療との関連が疑われるGrade3以上の有害事象は、主に好中球減少症、血小板減少症などであった。・MRD陰性例で再発した患者はおらず、PDで中止となった3例はp53変異を有していた。　Phillips氏は、「未治療MCL患者において、ベネトクラクス＋リツキシマブ＋レナリドミド併用療法は安全で、高いORRとMRD陰性率が得られることが示された。初期データではあるが、本併用療法はMIPIスコア高リスク、芽球性および多形性サブタイプなど高リスクの特徴を有する患者に有効と考えられ、今後、臨床試験を拡大する予定である」と結んだ。

　心筋炎はアスリートの突然死の主な原因であり、新型コロナウイルスが原因で発症することも示唆されている。今回、Big Ten COVID-19 Cardiac Registry InvestigatorsのメンバーであるCurt J Daniels 氏らは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患したすべての米国アスリートを対象に、心臓MRI検査（CMR）を実施して心筋炎の発症有無を調べた。その結果、37例（2.3％）が臨床症状を有する心筋炎または無症候性心筋炎と診断された。今回の研究では、大学間で有病率にばらつきが見られたものの、検査プロトコルは心筋炎の検出と密接に関連していた。JAMA Cardiology誌オンライン版2021年5月27日号掲載の報告。　研究者らはCOVID-19に罹患したアスリートの心筋炎の有病率を定め、プレーに安全に復帰するための戦略を洗い出し比較することを目的とし、2020年3月1日～12月15日の期間にCOVID-19に罹患したアスリートの観察データを調査した。心筋炎を発症した選手については、心臓の状態や心臓検査の詳細が記録された。なお、心筋炎は心臓の症状とCMR所見に基づいて臨床症状を有する心筋炎または無症候性心筋炎に分類。無症候性心筋炎は、ほかの検査異常に基づいてprobableまたはpossible に分類した。　主な結果は以下のとおり。・13大学のアスリート1,597例（男性：964例［60.4％］）でCMRが実施された。・37例（男性：27例）でCOVID-19による心筋炎と診断され（全体の2.3％、プログラムあたりの範囲：0～7.6％）、そのうち9例は臨床症状を有する心筋炎であり、28例は無症候性心筋炎だった。・心臓検査が心臓症状のみに基づいていた場合、検出されたのは5例のみであった（検出された有病率：0.31％）が、すべてのアスリートにCMRを施したことにより、心筋炎（臨床症状有および無症候性）の検出が7.4倍に増加した。・心筋炎と診断されたうちの27例（73.0％）でフォローアップCMRを行ったところ、全例（100％）でT2シグナル上昇を示し、11例（40.7％）で遅延ガドリニウム造影（LGE）を呈した。　研究者らは、「CMR所見のさまざまな確認と未知なる影響は、心臓検査のタイミングの標準化と解釈の必要性を強調し、アスリートの安全なプレー復帰のためにも定期的なスクリーニングにおけるCMRの役割をさらに調査する必要がある」としている。

　複数回治療を受けた再発/難治性濾胞性リンパ腫（r/r FL）における抗CD19 CAR-T細胞療法薬tisagenlecleucel（tisa-cel）の有効性と安全性を評価した国際単群第II相試験「ELARA試験」の主要解析の結果を、米国・ペンシルベニア大学のStephen J. Schuster氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。高い奏効率と良好な安全性プロフィールが示され、r/r FL患者にとって有望な治療であることを報告した。　FL患者の約20％は初回治療後2年以内に再発し、治療ラインが増えるに従いアウトカムは不良となっていくことから、新たな治療が切望されている。tisa-celは、難治性大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者において持続的奏効や良好な安全性プロファイルが示されていた。・対象：18歳以上r/r FL（Grade1-3A）、2レジメン以上の前治療に抵抗性または自家幹細胞移植後再発患者98例・介入： tisa-cel（0.6-6×108 CAR+ viable T細胞）投与、ブリッジング治療可・評価項目：［主要評価項目］Lugano分類（2014）による完全奏効率（CRR）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性、細胞動態　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ日（2020年9月28日）での投与例は97例（年齢中央値57.0歳）。前治療回数中央値は4で、5回以上が27.8％（27例）を占めた。・追跡期間中央値は10.6ヵ月であった。・安全性評価（97例）において、治療関連有害事象疑いは75例（77.3％）、Grade3/4は44例（45.4％）であった。死亡は3例であった。・投与後8週以内のとくに注目すべき有害事象（AESI）において、神経毒性の発生は全Gradeで9.3％であり、重篤な神経毒性症候群（ICANS）は1例のみであった。・同様にサイトカイン放出症候群（CRS）の発生は、全Gradeで48.5％、Grade3以上は報告されなかった。・有効性の評価（94例）において、主要評価項目のCRRは66％（95％信頼区間[CI]：56～75）、ORRは86％（95％CI：78～92）だった。・PFS、OSはいずれも未到達であった。6ヵ月時点のPFSは76％（95％CI：65～84）であった。　Schuster氏は、「tisa-celは、r/r FL患者の2レジメン以降の治療としてメリットがあると思われる」と報告した。

　株式会社三和化学研究所は6月23日、ウパシカルセトナトリウム水和物（商品名：ウパシタ）が、血液透析下における二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として厚生労働省より製造販売承認を受けたことを発表した。　ウパシカルセトナトリウム水和物は、透析回路から投与できる注射剤であるため、飲水量が厳しく制限されている透析患者への負担の軽減、確実な投与が期待される。　二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎臓病の進行に伴い発症する合併症の1つで、副甲状腺から副甲状腺ホルモン（PTH）が過剰に分泌される病態である。PTHが過剰に分泌されると骨からリンおよびカルシウムの血中への流出が促進され、その結果、骨折や心血管系の石灰化による動脈硬化などの発症リスクが高まり、生命予後に影響を及ぼすことが報告されている。　ウパシカルセトナトリウム水和物は、副甲状腺細胞膜上に存在するカルシウム受容体（CaSR）に作用することで、PTHの過剰な分泌を抑制する。　同剤は、国内において創製、開発された、静注用CaSR作動薬であり、今後は、三和化学とキッセイ薬品工業株式会社の2社が共同で医療機関等への医薬情報提供活動を行う予定。＜製品概要＞・販売名：ウパシタ静注透析用25μg/50μg/100μg/150μg/200μg/250μg/300μgシリンジ・一般名：ウパシカルセトナトリウム水和物・効能・効果：血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症・用法・用量：通常、成人には、ウパシカルセトナトリウムとして1回25μgを開始用量とし、週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入する。血清カルシウム濃度に応じて開始用量を1回50μgとすることができる。以後は、患者の副甲状腺ホルモン（PTH）および血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1回25～300μgの範囲内で適宜用量を調整する。・製造販売承認日：2021年6月23日

　心原性ショックなどの一部を除き、冠動脈血行再建法は長期成績に基づいて選択されるべき時代に入って久しい。医療者側は生命と心臓アウトカムを重視しがちな一方、当事者たちの最大の関心事の1つは認知機能低下である。患者さんの家族に「心臓を治してもらってからボケが進んじゃって…」という意味のことを言われて複雑な気持ちになった経験が、循環器系の医師なら誰しも一度や二度、いや、何度もあるのではないだろうか。　本論文は、2年ごとに米国の50歳以上の成人の健康状態を聞き取り調査する、Health and Retirement Study（HRS）という前向きプロジェクトに参加したメディケア加入者2万3,860例のうち、医療費支払い記録を基に65歳以上で冠血行再建を受けた患者1,680例（CABG 665例［うちオフポンプ168例］、PCI 1,015例。両方受けた患者は、初回の血行再建法で分類）を抽出し、治療前後にわたる記銘力の推移を検討している。諸因子を補正して両群とも約75歳、男性6割、白人85％強、糖尿病28％台、脳梗塞既往13％台で、治療前に平均2.3回、治療後に平均3.2回、合計5.5回の聞き取り調査を実施した。ただ実際は、CABG群もPCI群も14％強と、約7人に1人は血行再建後の評価が行われなかった（うち9割前後は死亡か辞退のため）。　記銘力評価には単語記憶テストを用い、72歳以上の一般HRS参加者の成績を基準にz値でスコア化した。この母集団の加齢に伴う記銘力低下は1SD相当の0.048memory unit/年以内（循環器領域では必ずしもなじみのない指標だが）とし、治療後については、その2倍を超える経年低下を高度、1～2倍の低下を軽度の記銘力障害の出現と定義し、定性的評価を追加した。また臨床的に認知症が疑われる状態を副次アウトカムとした。　記銘力低下のスコア評価は、PCI群は治療前0.064→治療後0.060memory unit/年の低下、CABG群は治療前0.049→治療後0.059memory unit/年の低下で、群間でも治療前後でも有意差がなかった。だがCABG群をオンポンプとオフポンプに分けてサブ解析すると、オンポンプの術前0.055→術後0.054memory unit/年に比し、オフポンプでは術前0.032→術後0.074memory unit/年とむしろ記銘力低下が顕著で、オフポンプ群の治療前後の変化はPCI群での変化と比べ、有意に近い悪化であった。　定性的評価では、高度記銘力障害の出現がCABG群6.4％、PCI群4.8％、軽度はCABG群20％、PCI群16％で、高度と軽度に分けると有意差がつかないが、合算するとCABG群に有意に多かった（p＝0.03）。副次評価は治療後5年の時点でCABG群の10.5％、PCI群の9.6％が臨床的な認知症疑い状態と判断され、有意差はなかった。　要約すると、PCIでもCABGでも遠隔期の認知機能はほぼ同等だが、オフポンプCABG後は記銘力の低下が目立つ、というのが本論文の結論である。　かねてよりCABG術後に認知機能障害が多いとされてきたが、今回の研究でPCIと有意差がなかったことについて、両群とも記銘力スコアの低下が一般HRS参加者より顕著だったことも含め、著者らは血行再建を要するほどの冠動脈疾患を持つ、この母集団の特性による帰結であろうと論じており、首肯できる考察だと思われる。一方、オフポンプCABGの結果が悪かったことについては、文献的に（今回の調査対象ではなく）オフポンプCABGでは不完全血行再建症例が多いせいではないかと推論しているが、こちらは異論があるであろう。オフポンプCABGのメリットが想像以上に乏しいことが明らかになるなか、周術期脳血管障害だけは、ほぼすべての臨床研究でオフポンプのほうが少ないし、PCIとCABGを比較したほぼすべての臨床研究でも、PCIは早期脳血管障害が少ない。これらは遠隔期の認知機能に大きな影響があるはずで、本論文の結論と整合しない。　本論文のピットフォールの可能性として、本論文の記銘力評価には治療後も調査に参加している必要があるが、主に死亡と辞退のため7人に1人で治療後調査が行われていない。早期脳血管障害と、それに準じる状態の患者さんがこの脱落群に高率に含まれ、CABG群やオフポンプ群の評価が修飾された、つまり、まずまずの経過だった方だけが評価対象となり、気の毒な転帰をたどった方が除外された可能性があると思われる（このバイアスをうまく回避できる方法を提案できないが）。　「アタマにやさしい冠動脈血行再建法」は循環器診療の一大テーマである。本論文の結論に若干の違和感はありつつも、長期的な認知機能という観点から特定の血行再建法を勧めるほどの大差はない、とはいえそうである。