サイト内検索|page:165

検索結果 合計:10309件 表示位置:3281 - 3300

3281.

第96回 COVID-19ワクチン有害事象のノセボ効果の説明が必要

偽薬(プラセボ)は体調を良くすることもあれば損ねて有害事象を招くこともあり、プラセボで体を壊して有害事象が生じることはノセボ(nocebo)効果として知られています。これまでの12のプラセボ対照無作為化試験報告をメタ解析したところ1)、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)ワクチン1回目接種後の頭痛や疲労などの注射部位以外に及ぶ全身性有害事象の実に8割方はそのノセボ効果に起因していてワクチンが原因ではないと示唆されました2)。全身性有害事象はワクチン1回目投与後の人の46%、プラセボ投与後の人の35%に生じていました。その結果に基づくとワクチン1回目接種後の全身性有害事象の76%はワクチンとは無関係のノセボ効果に起因します。理由は定かではありませんがワクチン2回目接種後の全身性有害事象のノセボ効果は1回目接種後より低めでした。2回目投与後の全身性有害事象の発生率はプラセボ群では少し下がって32%、ワクチン投与群では逆に増えて61%であり、それらの数値に基づくとワクチン2回目接種後の全身性有害事象のうちおよそ半分(52%)がワクチンとは無関係のノセボ効果に端を発すると推定されました。一方、注射部位の有害事象は全身性有害事象とは対照的にワクチンを原因とするものが大半を占めるようです。1回目投与後の注射部位有害事象の発生率はワクチン群では67%、プラセボ群では16%であり、ワクチン1回目投与後の注射部位有害事象の24%がノセボ効果に起因すると示唆されました。ワクチン2回目投与後の注射部位有害事象のうちノセボ効果の割合は全身性有害事象と同様に1回目投与後より低く、16%ほどでした。頭痛や疲労などの漠然とした症状一揃いがCOVID-19ワクチン接種後の一般的な有害事象として説明書の多くに掲載されており、ノセボ効果でも生じうるそういった症状があたかもワクチン接種後に特有の有害事象であるという思い込みを増やしているかもしれません。現在出回るそのような説明書や報道はノセボ効果をおそらく誘発または助長していますが、その効果の存在を隠すのではなく正直に説明することでCOVID-19ワクチン接種に関する不安を減らして接種をより受け入れやすくすることができると今回紹介した試験の著者は考えています1,3)。実際、ノセボ効果の理解を促して詳らかにすることの利点はわかってきています。たとえばいつもの同意手順の有害事象の説明に“この手段を調べた無作為化試験のプラセボ群の被験者にも似た有害事象が認められており、それらはどうやら不安や心配に端を発する”といったノセボ効果の簡潔にして正確な情報を含めることが服薬に伴う有害事象を減らしうると示唆されています4)。患者との意思疎通手段はさらなる研究が必要ですが、そういったノセボ効果を正直に伝えることは開示をより完全にしこそすれ害を及ぼすことはまず無さそうです1)。参考1)Haas JW, et al. JAMA Netw Open . 2022 Jan 4;5:e2143955.[Epub ahead of print] 2)‘Nocebo effect’: two-thirds of Covid jab reactions not caused by vaccine, study suggests / Guardian3)Placebo effect accounts for more than two-thirds of COVID-19 vaccine adverse events, researchers find / Eurekalert4)Ballou S, et al. J Clin Gastroenterol. 2021 Jun 7.

3282.

ゲフィチニブの非小細胞肺がんアジュバント、DFSとOSの結果(IMPACT)/JCO

 近年、非小細胞肺がん(NSCLC)のアジュバント療法として、免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬を使用したさまざまな臨床試験が実施されている。 このたび、吹田徳洲会病院の多田 弘人氏らが、アジュバント療法におけるゲフィチニブの有効性を検討した国内臨床試験、IMPACT試験の結果をJournal of Clinical Oncology誌2022年1月20日号で報告した。 IMPACT試験は、EGFR変異陽性患者に対する標準的なアジュバント療法であるシスプラチン+ビノレルビン療法を対照としたゲフィチニブのランダム化比較第III相試験であり、WJOG(西日本がん研究機構)が実施した。・対象:EGFR変異陽性(ex19delまたはL858R)でStageII〜IIIの完全切除後のNSCLC患者・試験群:ゲフィチニブ(250mg/日)を24ヵ月投与(Gef群)・対照群:シスプラチン(80mg/m2 day1)+ビノレルビン(25mg/m2 day1,8)を3週ごと4サイクル投与(CV群)・評価項目:[主要評価項目]無病生存期間(DFS)[副次評価項目]全生存期間(OS)、安全性と忍容性、再発様式など 主な結果は以下のとおり。・2011年9月〜2015年12月に232例が登録され、116例ずつ無作為に割り付けられた。・DFS中央値はGef群35.9ヵ月、CV群25.1ヵ月であった。しかし、カプランマイヤー曲線は術後4年前後で交差し、統計学的に有意な差は認められなかった(ハザード比[HR]:0.92、95%信頼区間[CI]:0.67〜1.28、p=0.63)。・OSにも差はなく(HR:1.03、95%CI:0.65〜1.65、p=0.89)、5年OS率はGef群78.0%、CV群74.6%であった。・治療関連死はGef群では0例、CV群では3例報告された。 アジュバント療法におけるゲフィチニブ投与は、DFSとOSを延長しなかったが、同等のDFS、OSが認められたことから、プラチナダブレットのアジュバント療法が不適となる患者には有用かもしれない、と著者らは結論付けている。 なお、アジュバント療法におけるゲフィチニブの有効性を検討した海外の第III相試験として、中国で実施されたADJUVANT(CTONG1104)試験などが報告されている。

3283.

コロナワクチン有効性、年齢・併存疾患による低下の差は/NEJM

 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のワクチンであるChAdOx1-S(ChAdOx1 nCoV-19、AstraZeneca製)とBNT162b2(Pfizer-BioNTech製)について、2回接種後20週以上の時点で、COVID-19関連の入院および死亡への有効性の低下は、限定的であることが示された。英国保健安全庁(United Kingdom Health Security Agency)のNick Andrews氏らによる調査の結果で、「高齢者と臨床的にリスクのある成人集団では、有効性の低下が大きかった」とまとめている。英国では、2020年12月からワクチン接種を開始。COVID-19の重症化や死亡への高い効果が実臨床データとして示されているが、2回目接種以降は時間経過とともに効果が低下する可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2022年1月12日号掲載の報告。ChAdOx1-SとBNT162b2の2回目接種以降の有効性を評価 研究グループは、test-negativeデザイン法を用いた症例対照研究で、イングランドにおける症候性COVID-19および関連する入院と死亡へのワクチンの効果を推定した。 ChAdOx1-SとBNT162b2の2回目接種以降の有効性を、参加者の年齢(16歳以上[全体]、65歳以上[高齢者]、40~64歳、BNT162b2については16~39歳も設定)および併存疾患等で分類し評価し、B.1.1.7(アルファ)変異株とB.1.617.2(デルタ)変異株に分けて有効性の低下を調べた。年齢や併存疾患等で低下に差、入院・死亡に対する有効性は維持 デルタ変異株による症候性COVID-19へのワクチンの有効性は、全体では、2回目接種後の早期の週にピークに達し(ChAdOx1-S群:2~9週目に67.6%、BNT162b2群:1週目92.3%)、その後20週目までにChAdOx1-S群44.3%(95%信頼区間[CI]:43.2~45.4)、BNT162b2群66.3%(65.7~66.9)に低下した。 有効性の低下は、65歳以上が40~64歳よりも大きかった。65歳以上では、ピークはChAdOx1-S群が1週目で62.0%、BNT162b2群は2~9週目で79.6%であったが、20週目までにそれぞれ38.0%、54.9%に低下していた。40~64歳は、ピークはChAdOx1-S群は2~9週目で62.0%、BNT162b2群は1週目87.7%であったが、20週目までにそれぞれ56.7%、69.2%に低下していた。 接種後20週目以降時点で、入院、死亡に対する有効性はいずれもあまり低下していなかった。同評価時点で、入院に対する有効性はChAdOx1-S群80.0%(95%CI:76.8~82.7)、BNT162b2群91.7%(90.2~93.0)であり、死亡に対する有効性はそれぞれ84.8%(76.2~90.3)、91.9%(88.5~94.3)であった。 また、入院に対するワクチンの有効性の低下は、健康な成人と比べて、65歳以上で臨床的にきわめて脆弱な人および40~64歳で基礎疾患を有する人で大きかった。

3284.

耳からハエが何度も出てくる女の子【Dr. 倉原の“おどろき”医学論文】第202回

耳からハエが何度も出てくる女の子pixabayより使用ゴキブリが耳に入ったらどうしたらいいのか、という話は耳鼻咽喉科の研修医レクチャーで聞いたことがあるかもしれませんが、耳からハエが出てきたらどうすればいいでしょうか?今日紹介するのは、耳から何度も死んだハエが出てくるという奇妙な現象です。Sethi S, et al.An unusual case of Munchausen syndrome by proxy.Indian J Psychiatry. 2012 Oct;54(4):389-90.ある日、12歳の女の子が耳鼻咽喉科から精神科に紹介されてきました。どうやら死んだハエが耳の中に入っていたとのことですが、親子に何か違和感があり、精神科に入院することとなりました。まぁこの時点で、ある程度確信はあったのかもしれませんが、入院中にハエが出てくればあの疾患の可能性が高くなるということです。やはり、入院後再び耳の中に死んだハエが出現しました。はて、これは一体どういうことでしょう。鼓膜の中からハエが出てきているのでしょうか。念のため頭部CTを撮影しましたが、体の中にハエがいそうな気配はありません。肉眼で観察しても、鼓膜にも異常はありません。主治医は「母親が子どもの耳にハエを入れた」と確信しました。この症例の診断名は、「代理によるミュンヒハウゼン症候群」です。よくよく見れば、論文のタイトルに答えが書いているんですけどね……。ズコー!代理によるミュンヒハウゼン症候群は、児童虐待とは異なり、子どもを傷付けることが目的ではなく、その行為によって周囲の関心を自分に引き寄せることで、精神的満足を得ようとする疾患です。つまり、「死んだハエが出てくる病気なんて、お母さんタイへンね」、「なぜ死んだハエが出てくるのだろう?」という関心を引き付けることに目的があるわけです。決して、子どもを傷付けようとしているわけではありません。その後、病院のサポートによって(主には母親への介入)、女の子の耳には死んだハエは出現しなくなったそうです。この世の中にある“奇病”と呼ばれるものの中には、もしかすると代理によるミュンヒハウゼン症候群が隠れているのもしれませんね。

3285.

治療抵抗性うつ病への薬理学的増強戦略~包括レビュー

 治療抵抗性うつ病(TRD)は、治療転帰不良であることは言うまでもないが、最良の薬理学的増強戦略にどの抗うつ薬を用いるべきかに関するエビデンスは十分ではない。イタリア・Azienda Socio Sanitaria Territoriale MonzaのAlice Caldiroli氏らは、TRDに対する抗うつ薬の薬理学的増強療法に関するエビデンスを包括的にレビューした。International Journal of Molecular Sciences誌2021年12月2日号の報告。 TRDに対する抗うつ薬の薬理学的増強療法に関する利用可能なエビデンスを特定するため、主要な精神医学データベース(PubMed、ISI Web of Knowledge、PsychInfo)より検索を行った。TRDに対する薬理学的増強療法を主なトピックスとし、TRDの明確な定義が記載されている英語論文を抽出した。 主な結果は以下のとおり。・最も研究されていた薬剤は、アリピプラゾールとリチウムであった。・有効性に関して、最も強力なエビデンスが示された薬剤は、アリピプラゾールであった。・オランザピン、クエチアピン、cariprazine、リスペリドン、ziprasidoneは、良好な結果が認められたが、その程度は低かった。・ブレクスピプラゾール、esketamine点鼻薬については、実臨床でのさらなる研究が求められる。・ケタミン静脈内投与は、短期的な抗うつ効果が認められた。・補助的な治療薬(抗てんかん薬、神経刺激薬、プラミペキソール、ロピニロール、アスピリン、メチラポン、レセルピン、テストステロン、T3/T4、naltrexone、SAM-e、亜鉛)の有効性に関するエビデンスは限られており、その有効性を正確に推定することは困難であった。・ラモトリギン、ピンドロールに関するエビデンスは、否定的なものであった。 著者らは「リチウムに関するデータは多少の議論の余地があるものの、TRD患者に対する効果的な増強療法として、アリピプラゾールとリチウムが有効であることが示唆された。他の薬剤については、信頼できる結論を導き出すことができなかった。これらの結果を明らかにするためには、標準化されたデザイン、用量、治療期間を用いて制御された比較研究が必要であろう」としている。

3286.

18歳未満の新型コロナ感染者、糖尿病発症率が増加/CDC

 米国・CDCの研究で、18歳未満のCOVID-19患者において、SARS-CoV-2感染後30日以降における糖尿病発症率が増加することが示唆された。CDCのCOVID-19 Emergency Response TeamのCatherine E. Barrett氏らが、Morbidity and Mortality Weekly Report(MMWR)2022年1月14日号に報告した。 COVID-19は糖尿病患者において重症となるリスクが高い。また、欧州ではパンデミック中に小児における1型糖尿病診断の増加および糖尿病診断時の糖尿病ケトアシドーシスの頻度増加と重症度悪化が報告されている。さらに成人においては、SARS-CoV-2感染による長期的な影響として糖尿病が発症する可能性が示唆されている。 CDCでは、SARS-CoV-2感染後30日以降に糖尿病(1型、2型、その他)と新規に診断されるリスクを調べるため、2020年3月1日~2021年2月26日のIQVIAのヘルスケアデータを用いて構築した後ろ向きコホートから、18歳未満のCOVID-19患者の糖尿病発症率を推定し、パンデミック中にCOVID-19と診断されなかったかパンデミック前にCOVID-19以外の急性呼吸器感染症と診断された患者で年齢・性別が一致した患者の発症率と比較した。さらに、COVID-19に関連する可能性がある外来診察患者を含むデータソース(HealthVerity、2020年3月1日~2021年6月28日)で分析した。 その結果、糖尿病発症率は、COVID-19患者のほうがCOVID-19患者以外(IQVIAでのハザード比[HR]:2.66、95%信頼区間[CI]:1.98~3.56、HealthVerityでのHR:1.31、95%CI:1.20~1.44)およびパンデミック前にCOVID-19以外の急性呼吸器疾患と診断された患者(IQVIAでのHR:2.16、95%CI:1.64~2.86)より有意に高かった。

3287.

コロナワクチン3種、感染・入院・死亡予防効果の経時変化/NEJM

 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する3種類のワクチン、BNT162b2(Pfizer/BioNTech製)、mRNA-1273(Moderna製)、およびAd26.COV2.S(Janssen/Johnson & Johnson製)はいずれも、入院および死亡のリスクを低下させる効果は長期間持続していたが、免疫低下とB.1.617.2(デルタ)変異株出現の両方に起因し、感染予防効果の低下がみられた。米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のDan-Yu Lin氏らが、ノースカロライナ州の住民を対象としたサーベイランスデータの解析結果を報告した。米国におけるCOVID-19ワクチンの感染予防効果の持続期間は明らかになっておらず、2021年夏にみられたワクチン接種後の感染増加の原因が、経時的な免疫低下かデルタ変異株の出現か、あるいはその両方かは不明であった。NEJM誌オンライン版2022年1月12日号掲載の報告。住民約1,060万人を対象に3種類のCOVID-19ワクチンの有効性を検証 研究グループは、ノースカロライナ州のCOVID-19サーベイランスシステム(North Carolina COVID-19 Surveillance System)およびワクチンマネジメントシステム(COVID-19 Vaccine Management System)を用い、2020年12月11日~2021年9月8日までの9ヵ月間における、ノースカロライナ州の住民1,060万823人のCOVID-19ワクチン接種とアウトカムのデータを抽出した。 BNT162b2、mRNA-1273およびAd26.COV2.Sの3種類の各ワクチンの有効性について、Cox回帰モデルを用い、COVID-19発症、入院および死亡の現在のリスク低下効果を、ワクチン接種からの経過時間の関数として推定した。3種類とも経時的に感染予防効果は低下したが、入院・死亡の予防効果は持続 mRNAワクチンであるBNT162b2(1回30μg)およびmRNA-1273(1回100μg)の2回接種については、COVID-19に対する有効率は1回目接種2ヵ月後でそれぞれ94.5%(95%信頼区間[CI]:94.1~94.9)および95.9%(95.5~96.2)、7ヵ月後では66.6%(65.2~67.8)および80.3%(79.3~81.2)であった。早期の接種者では、デルタ変異株が優勢となった6月中旬から7月中旬にかけて、BNT162b2およびmRNA-1273ワクチンの有効率がそれぞれ15%ポイント、10%ポイント低下した。 Ad26.COV2.S(5×1010ウイルス粒子)の1回接種では、COVID-19に対する有効率は接種1ヵ月後で74.8%(95%CI:72.5~76.9)であったが、5ヵ月後には59.4%(57.2~61.5)まで低下した。 2種類のmRNAワクチンのほうがAd26.COV2.Sより有効率が高かったものの、3種類のワクチンはすべて、感染予防効果よりも入院および死亡の予防効果が長期にわたり維持されていた。

3288.

ICU入室COVID-19患者にアトルバスタチンは有効か?/BMJ

 集中治療室(ICU)に入室した新型コロナウイルス感染症(COVID-19)成人患者において、アトルバスタチンによる治療はプラセボと比較し、安全性は確認されたが、静脈/動脈血栓症、体外式膜型人工肺(ECMO)使用および全死亡の複合エンドポイントの有意な減少は認められなかった。イラン・Rajaie Cardiovascular Medical and Research CentreのBehnood Bikdeli氏らINSPIRATION-S試験グループが、同国11施設で実施した2×2要因デザインの無作為化比較試験の結果を報告した。BMJ誌2022年1月7日号掲載の報告。アトルバスタチン群290例、プラセボ群297例を比較 INSPIRATION-S(Intermediate vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation in Critically-ill Patients With COVID-19:An Open Label Randomised Controlled Trial [INSPIRATION] -statin)試験は、ICUに入室した18歳以上のCOVID-19患者をアトルバスタチン(20mg 1日1回経口投与)群とプラセボ群に無作為に割り付け、退院状況にかかわらず無作為化後30日間投与し行われた。 有効性の主要評価項目は、30日以内の静脈/動脈血栓症、ECMO使用および全死亡の複合とした。事前に規定した安全性の評価項目は、肝酵素値の基準値上限3倍以上の患者の割合、臨床的に診断された心筋症などであった。有効性および安全性の評価は、治療の割り付けについて盲検化された臨床イベント委員会が行った。 2020年7月29日~2021年4月4日に、605例が無作為化された(アトルバスタチン群303例、プラセボ群302例)。なお、605例中343例は、先行して行われた、予防的抗凝固療法としてのヘパリン(エノキサパリン)の中等量と標準量を比較するINSPIRATION試験にも無作為化されており、262例はINSPIRATION試験終了後に無作為化された。 INSPIRATION-S試験の主要解析対象集団は605例中、適格基準を満たしていなかった14例と試験薬が投与されなかった4例を除く587例(アトルバスタチン群290例、プラセボ群297例)で、患者背景は年齢中央値57歳(四分位範囲:45~68)、女性256例(44%)であった。静脈/動脈血栓症・ECMO使用・全死亡の複合エンドポイントに両群で有意差なし 主要評価項目のイベントは、アトルバスタチン群で95例(33%)、プラセボ群で108例(36%)に認められた(オッズ比[OR]:0.84、95%信頼区間[CI]:0.58~1.21)。死亡は、アトルバスタチン群90例(31%)、プラセボ群103例(35%)であった(OR:0.84、95%CI:0.58~1.22)。静脈血栓塞栓症の発現率は、アトルバスタチン群2%(6例)、プラセボ群3%(9例)であった(OR:0.71、95%CI:0.24~2.06)。 心筋症は両群とも確認されなかったが、肝酵素値上昇はアトルバスタチン群で5例(2%)とプラセボ群で6例(2%)に認められた(OR:0.85、95%CI:0.25~2.81)。 なお、著者は「全体のイベント発生率が予想より低値であったため、臨床的に重要な治療効果を排除することはできない」とまとめている。

3289.

フンガ・トンガ=フンガ・ハアパイ火山の噴火【Dr. 中島の 新・徒然草】(409)

四百九の段 フンガ・トンガ=フンガ・ハアパイ火山の噴火コロナ第6波は大変なことになっています。いくらオミクロン株が重症化しにくいといっても、感染者数自体が増えてしまったら重症者の絶対数が増え、やはり医療機関は逼迫してしまいます。できるだけ個々の人に予防に努めていただき、何とか第6波を凌ぐしかないですね。「コロナはただの風邪」というためには、第8波や第9波まで待つしかありません。さて、この1週間のニュースで驚かされたのは、フンガ・トンガ=フンガ・ハアパイ火山の噴火です。元々はフンガ・トンガ島とフンガ・ハアパイ島に分かれていたのが、2009年の噴火で地続きになったので、名前のほうも繋がりました。さすがに長過ぎる名前なので、以下フンガ・トンガ火山と呼ぶことにします。今回は、2022年1月15日に大噴火を起こしました。衛星からの映像を見ると、その噴煙の規模は半径260kmにも及び、これは北海道がすっぽり収まってしまうサイズです。とはいえ、この半径260kmが吹っ飛ばされたというわけではなく、あくまでも噴煙が拡がったというもの。火山から約60kmの距離にあるトンガ王国は、津波や火山灰の被害には遭ったものの、直接破壊されたわけではありません。今回は周囲が海に囲まれた火山だったせいか、火砕流がトンガ王国に到達するということもなかったようです。でも、もし阿蘇山がこの規模で噴火したら、あっという間に火砕流が九州全体を覆ったことでしょう。阿蘇山はわかっているだけでも過去4回、VEI-7以上の破局噴火を起こしました。VEIとは火山爆発指数(Volcanic Explosivity Index)で、数字が大きくなるほど規模が大きくなり、7以上が慣習的に「破局噴火」と呼ばれています。阿蘇山の噴火の中でも、一番最近のAso-4と呼ばれるものは8万8,000年前に起こったもので、VEI-8の規模だったそうです。このときの火砕流は、160km離れた山口県(当時は地続き)にまで達しました。また、日本での直近の破局噴火は、7,300年前に起こったVEI-7の鬼界カルデラの噴火で、その時の火砕流は九州南部まで達して、南九州の縄文人を絶滅させたと言われています。つまりは、火砕流が海を渡ったということになるんですかね。現在の日本でこの規模の噴火が起こったら、大変な被害が出るどころか、国家の存亡にかかわります。だいたい日本では、1万年に1回程度の頻度で破局噴火が起こっていますが、こんなものは予測も予防もできたもんじゃありません。今回のフンガ・トンガ火山の噴火は、VEIで5~7と諸説あります。VEI-7だと観測史上最大の規模ですが、VEI-6だと1991年のピナトゥボ火山(フィリピン)に匹敵する大きさになります。驚くのは日本に到達した津波で、通常と違って「空振(くうしん)」という衝撃波によって引き起こされたのではないかとのこと。というのも、日本への経路の途中にあるサイパン島やミクロネシア領ポンペイ島で大きな潮位の変化がみられなかったことと、小笠原諸島の父島での潮位変化が気象庁の予想よりも2時間も早かったことなどが、いつもの津波と違っているからです。空振による津波は前代未聞なので、気象庁も解釈に困ったことでしょう。さて、誰もがスマホを持つ時代になったので大量の映像がYouTubeにアップされていますが、その中でも印象に残ったものは、救命胴衣をつけて津波をバックに自撮りをしている若者たちです。当然のことながら津波にのみ込まれてしまうのですが、救命胴衣をつけているので平気、波にのまれても自撮り棒は手離しません。津波も舐められたものです。とはいえ、救命胴衣さえつけていれば波の上に浮かぶので大丈夫なわけですね。津波が来そうになったら高いところや遠くに逃げるのもさることながら、救命胴衣をつけることが大切だということがわかりました。発想の転換、恐るべし!ということで、いろいろ考えさせられた火山噴火でした。我々自身の防災の参考にいたしましょう。最後に1句大寒を 異国の火山が 吹き飛ばす

3290.

急性ポルフィリン症〔acute porphyria〕

1 疾患概要■ 概念・定義ポルフィリン症とはヘム合成経路に関与する8つの酵素いずれかの先天異常が病因でヘム合成経路(すなわち、律速酵素である第1番目のデルタアミノレブリン酸(ALA)合成酵素(ALAS))が亢進し生じる疾患の総称。ポルフィリン代謝異常に基づく症候を呈し、ポルフィリンやその前駆物質が大量に生産され、体内に蓄積し、尿や糞便に多量に排泄される。ポルフィリン症は、病因論的には本経路の異常が生じる主たる臓器の違いにより肝型と骨髄型の2型に大別される(図1)。臨床的には急性腹症、神経症状、精神症状などの急性発作を起こす急性ポルフィリン症(ALA脱水酵素欠損ポルフィリン症〔ADP〕、急性間欠性ポルフィリン症〔AIP〕、遺伝性コプロポルフィリン症〔HCP〕、多様性ポルフィリン症〔VP〕)および、光線過敏症を呈する皮膚ポルフィリン症(先天性骨髄性ポルフィリン症〔CEP〕、晩発性皮膚ポルフィリン症〔PCT〕、肝性骨髄性ポルフィリン症〔HEP〕、骨髄性プロトポルフィリン症〔EPP〕および、間欠期のHCPとVP)とに分けられる。AIP以外の急性ポルフィリン症は皮膚症状も呈し、皮膚ポルフィリン症でもある。また、EPPの症例で病因遺伝子がフェロキラターゼでは無く、ALAS2遺伝子の機能獲得型変異やALAS2の安定性を制御する蛋白ClpXの遺伝子異常が病因となった症例も近年報告されており、病因遺伝子異常は2種類増えた。図1 ヘム合成経路と異常症画像を拡大する■ 疫学報告は、本症の知見が高まった1966~1985年の間になされたものが大半であり、ここ10年間の報告はむしろ減少している。次第にありふれた疾患として認識されるようになり、報告が減ったと考えられ、実際はこれよりはるかに多い症例があるものと思われる。急性ポルフィリン症の半数以上がAIPで、ついでHCP、VPと続く。ADPはきわめてまれである。1980~1984年の全国調査ではポルフィリン症の有病率は、人口10万人対0.38人とされているが、その10倍との報告もある。厚生労働省遺伝性ポルフィリン症研究班による2009年の調査では、1年間の受療者は35.5人と推定されているが、欧州の発症率(5.2人/100万人)と同等として計算すると648人となることにより、わが国では多くの未診断症例が埋もれている可能性が高いと思われる。■ 病因ヘムは、生体内においては、主に骨髄と肝臓で合成されている。約70~80%のヘムは、骨髄の赤血球系細胞で合成され、グロビンに供給されヘモグロビンを形成する。残りは主に肝臓で合成され、シトクロムP450などのヘム蛋白の配合族として利用されている。ヘム合成経路の律速酵素は、第1番目の酵素であるALASであり、本酵素活性の増減が細胞内ヘム蛋白量を調整している。ALAS酵素活性は、最終産物であるヘムにより、肝臓ではネガティブフィードバックを受けており、ヘムの量は一定に保たれる。ALASの酵素活性は、ヘム合成経路で最も低い(したがって律速酵素たりうる)。ポルフィリン症の病因は、それ以外のヘム合成系酵素の活性が遺伝子異常により低下し、ALAS活性より低くなることで、本経路の異常が生じることである。ウロポルフィリン(UP)、コプロポルフィリン(CP)、プロトポルフィリン(PP)などのポルフィリンの蓄積が光線過敏性皮膚炎の病因であることは確定しているが、後に述べる急性発作(神経系の機能異常が病因)を引き起こす機序は未確定である。上流の基質であるポルフォビリノーゲン(PBG)、およびALAの増加を病因とする神経毒性前駆物質説、ならびに、ヘム蛋白やヘム酵素の機能低下を病因とするヘム欠乏説があり、どちらが主であるかの決定的なデータはいまだみられない。なお、最終産物であるヘムの低下は、ネガティブフィードバック機序を介してALASの酵素活性を増加させ、異常酵素とALASの酵素活性の逆転状況をさらに助長させる。したがって、この酵素活性のバランスに影響を与える何らかの誘因(薬物など)により、異常酵素とALASの酵素活性の逆転状況がわずかに増強されただけで、悪循環の過程を経て、急性に病状の悪化(急性発作)を生じる。誘因としては、外傷、感染症、ストレス、甲状腺ホルモン、妊娠、あるいは飢餓など(狭義の誘因)、バルビタール、サルファ薬などの誘発薬剤、ヘム合成系酵素を直接障害し、ヘム合成能力をヘムの需要量以下に低下させる(発症剤)、セドルミッド、グリセオフルビンなどが挙げられる。薬剤については、下記のウェブサイトに記載されているので参照していただきたい。The American Porphyria Foundation(APF)European Porphyria Network(EPNET)■ 症状1)急性ポルフィリン発作腹部症状、精神症状、神経症状(三徴)。急性腹症を思わせる腹部症状が初期にみられ、後にヒステリーを思わせるような精神症状を呈し、最後には四肢麻痺、球麻痺などの神経症状を呈し、死に至ることもある急性発作がみられる。このときみられる腹部症状に対応する器質的な異常は認められず、機能的異常によるものと考えられている。このように、病状の進行に応じて多彩な症候を呈するので、種々の間違った診断の下に治療されるケースが多い。(1)腹部症状:腹痛、嘔気、嘔吐、便秘、下痢、腹部膨満など(2)精神症状:不眠、不安、ヒステリー、恐怖感、興奮、傾眠、昏睡など(3)神経症状:四肢脱力、知覚異常、言語障害、嚥下(飲み込み)障害、呼吸障害など2)光線過敏性皮膚炎HCPおよびVPでは、光線過敏性皮膚炎がみられることもある。3)非発作時(間欠期)無症状■ 予後いったん発症すれば、死亡率は20%を超え、予後不良と考えられていた。これは、診断がつかないまま、バルビタールなどの使用禁忌薬やほかの誘因が重なって、病状が悪化した症例が多いことも原因であり、診断がつき、適切な治療が行われた場合、大半は完全に回復する。繰り返し発症する症例では、発症に対する不安神経症を呈することもあり、発症早期から適切な治療をすることが望まれる。2 診断 (検査・鑑別診断も含む)ヘム合成経路の酵素活性の低下は、その酵素による反応部位より上流の基質の増加と最終産物であるヘムの低下を引き起こす。したがって、増加した基質(ALAおよびPBG)や基質の代謝産物であるUPおよびCPなどを測定することにより、酵素異常の部位がわかる。臨床症状、検査値などを含め総合的に診断することが必要だが、検査値で考えると下に示した図2のフローチャートに従って検査を進めることになる。本症では、病因となる遺伝子異常を持っているが、いまだ発症していない人(潜在者)が少なからずみられる。その発症前診断には、上記のような代謝産物の測定および酵素活性の測定では不十分なことがあり、遺伝子診断が必要となることが多い。図2 急性ポルフィリン症診断のフローチャート画像を拡大する■ 検査成績(ポルフィリン関連)血中および尿中のPBG、ALA、ポルフィリンなどの値は、各種ポルフィリン症の病型に応じて異なるが、急性ポルフィリン症に共通する(まれな病型であるADPを除く)所見として尿中PBGの増加がある(定性的に調べる検査であるWatson-Schwartz法で陽性)。また、尿中ポルフィリンも増加し、肉眼的には特有のぶどう酒色(ポルフィリン尿)を呈する(10~30%の症例でみられる)。しかし、ADPやAIPでは、尿中ポルフィリンはあまり増加せず褐色調に留まることが多い。3 治療 (治験中・研究中のものも含む)■ 急性発作の予防誘因を避けるように指導することが大切である。飢餓が誘因となるので、十分な摂食をさせる(ダイエットは禁)。また、医療機関での薬剤投与に注意が必要となる。患者には使用可能薬剤の一覧などの携帯を勧める。月経に伴い急性発作を起こす症例では、LH-RHアナログを用いて、月経を止めることも効果がある。■ 発症時の治療1)グルコースを中心とした補液詳細な機序は不明だが、ALASの酵素活性を抑制し、急性発作を改善させるといわれている。わが国で、最も一般的に行われている治療法。インスリンを併用するとさらに効果が増す。2)ヘム製剤本薬剤はヘム製剤で、細胞内ヘムの上昇を引き起こし、ALASの酵素活性を抑え(ネガティブフィードバックにて)、ヘム合成系の相対的亢進を緩和させる。ポルフィリン症の治療としては、病態に則した治療法であり、欧米では40年来使用されており第一選択療法と位置づけられている。わが国では、2013(平成25)年8月、ヘミン(商品名:ノーモサング)が発売され、使用できるようになった。3)シメチジン作用機序は不明だが、ALAおよびPBGを減少させる効果がある。4)対症療法ポルフィリン症にみられる各種症候に対しては、下記のような対症療法が行われる。ここで大切なことは、使用禁止薬剤(誘因となる薬剤)を絶対に使用しないことである。(1)疼痛、腹痛には、クロルプロマジンおよび麻薬(2)不安、神経症には、クロナゼパム、クロルプロマジン(3)高血圧、頻脈には、ベータ遮断薬(4)抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)には、補液による電解質の補充■ 発作が頻回に起こるときの発作予防薬ギボシラン(商品名:ギブラーリ):ALAS1を標的としたsiRNA。ALAs1の発現を抑制し、急性発作の発症を予防することを目的とした薬剤。2019年に米国で承認され、わが国でも2021年に承認された。4 今後の展望ヘム製剤やギボシランが治療に使えることとなり、国際標準に追いついたと言える。また、これら治療薬は高額だが、難病指定もなされ医療費補助もあり、治療は円滑に行える。しかし、確定診断の補助となる遺伝子解析が保険収載されておらず、これが認められると診断の精度が高まるので、現在、保険収載を要望中である。5 主たる診療科内科では代謝内科、消化器内科、神経内科。皮膚症状に対しては皮膚科。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト(公的助成情報、患者会情報など)診療、研究に関する情報ポルフィリン症相談(医療従事者向けのまとまった情報)患者会情報全国ポルフィリン代謝障害友の会「さくら友の会」(患者と患者家族の会)1)大門 真.ポルフィリン症.In:矢崎義雄編.内科学.第11版.朝倉書店;2017. p.1815-1820.2)大門 真. ポルフィリン症の診断と分類. In: 岡庭 豊ほか編. year note 内科・外科等編 2010年版. 第19版. メディックメディア; 2009. p.719-729.3)難病情報センター ポルフィリン症(2022年1月17日アクセス)公開履歴初回2013年09月05日更新2022年01月20日

3291.

なぜ症例報告を書くのか?そこに臨床があるから!【ちょっくら症例報告を書いてみよう】第1話

ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、臨床医が症例報告を書くことについて考えてみたいと思います。連載を読まれて、ちょっとでも会員の皆さまが「症例報告」を書くお役に立てましたら幸いです。最初は身近な雑誌に症例報告を!まず、会員の皆さんは症例報告を書いたことがありますか?「いや、オレは臨床一筋のゴリゴリの臨床医だから、論文とかはちょっとねぇ…」と思われる方もいらっしゃるかもしれませんが、症例報告はそんなに堅苦しいものではありませんし、いわゆる原著論文のような時間や労力もかかりません。論文というと、“New England Journal of Medicine”とか“Lancet”とか“JAMA”とかそんなキラキラした雑誌に載っているものをイメージするかもしれませんが、普通はNEJMに症例報告が載ることはまれです(載らないことはないですが)1)。もちろんNEJMに載ればとてつもなく素晴らしいですが、忙しい臨床医が時間をみつけてNEJMに載るレベルの症例報告を書くのは大変ですし、そもそも症例報告を一度も書いたことのない人がいきなりNEJMに載るのは不可能に近いでしょう。この連載で掲載を目指すのは日本内科学会の英文誌である“Internal Medicine”です。そうです、「オレたちのInternal Medicine」ですッ!読者の皆さまが「お、この症例、ちょっくらInternal Medicineに投稿してみるか」と思ってくだされば、この連載は大成功です。日常のルーチンワークに刺激を与える会員の皆さんの多くは臨床医として日々診療に当たられていると思いますが、ときどき仕事が嫌になりませんか?私も医師17年目になりますが、ときどき「なーんかオレ、いつも同じことやってるな」とマンネリ感にしょぼーんとすることがあります。もちろん医師の仕事はやりがいがありますが、患者さんに同じような説明を毎日していたり、同じ時間に顕微鏡を覗いていたり、どうしてもルーチンワークになってしまうことってありますよね。ルーチンワークが好きな人もいると思いますが(それはそれで才能ですね)、私のような飽きっぽい人間はときどき耐えられなくなって発狂しそうになります。ということで、そんな日々の診療への刺激として症例報告を書いてはどうでしょうか?「あ、これって論文にできるんじゃないかな」と思いながら診療をするだけで、診療にハリが出ます。「そんなこと言われんでもすでに診療にハリ出まくっとるわい」と思われる方も、さらにハリが出て、テカテカになると思います。臨床的な疑問を調べる習慣を身につけることが第一歩「症例報告を書こう!」と言っておきながら何なんですが、症例報告を書くために症例報告を書いてはいけません。もちろん症例報告の数が自分の将来にものすごく直結するようなキャリアを考えている方はそれでもいいんですが、臨床医が長期的に症例報告を書き続けるためには「問題解決型」の症例報告の執筆を身に付けるのが一番ではないかと思います。たとえば…感染症医なので感染症の例を挙げますが、まれな疾患としてCorynebacterium kroppenstedtiiという細菌による肉芽腫性乳腺炎という疾患があります。今から6年前、当時国立国際医療研究センターの総合診療科にいた國松 淳和氏というとんがりまくった臨床医から「なんか肉芽腫性乳腺炎の症例でコリネが生えてるんだけど…これってコンタミ?」という相談がありました。そもそも肉芽腫性乳腺炎という病態も知らなかったのですが、「コリネだったらどうせコンタミっしょ」と思いつつも、まずは基本的な知識について整理をしてみたところ、肉芽腫性乳腺炎はかつては非感染性疾患と考えられていたが、2000年以降、少なくとも一部の症例はCorynebacterium kroppenstedtiiによる感染症であることが明らかになったCorynebacterium kroppenstedtiiは脂質を好む細菌であり、乳腺は脂肪が豊富であることから感染を起こすと考えられている30代の経産婦に多いということが、教科書や文献を調べてわかりました。これがいわゆる「バックグラウンド・クエスチョン」というやつですね。調べればわかる教科書的な疑問です。これによって、治療はどうすれば良いのか(ドレナージしてもらい、ドキシサイクリンを処方しました)などの疑問が解決しました。自分の患者さんに当てはめて考えるしかし、國松氏から紹介された患者さんは女性ではありましたが、経産婦ではありませんでした。「30代の経産婦に多いというCorynebacterium kroppenstedtiiによる肉芽腫性乳腺炎が、なぜこの患者さんに起こってしまったのか?」という疑問が湧きます。文献を調べてみても、経産婦以外にリスクファクターはみつかりませんでした。そうこうしているうちに、もうひとりCorynebacterium kroppenstedtiiによる肉芽腫性乳腺炎の患者さんが紹介されてきました。何とこの方も経産婦ではありませんでした。これまでに知られているリスクファクターのない珍しい感染症の患者さんが2例…これはきっと何か他のリスクファクターがあるはずではないか…。しかし、文献で調べてもみつからない…。こういうときこそ症例報告のチャンスです!ちなみにこの2例では、1例はスルピリドを、もう1例はフルフェナジンを内服していました。どちらも血中のプロラクチンが高くなる薬剤です。薬剤性のプロラクチン濃度上昇によって乳腺が発達し、Corynebacterium kroppenstedtiiが感染しやすい状態になった、というシナリオが導かれました。実際に測定してみると、たしかにプロラクチンが上昇していました。PubMedを調べても同様の報告はなさそうです。これは世界中の臨床医と共有すべき大事な情報と言えそうです。このように、日々経験する症例の中に、過去の文献で明らかになっていない問題に出くわすことが時々あります。こうした疑問を丁寧に吟味して、新規性があるようであれば症例報告をする価値はあります。ということでこの時期、症例報告を書くことにハマっていた私は、サクッと書き上げて意気揚々と投稿しました。が、“Scandinavian Journal of Infectious Diseases”というマニアックな雑誌に蹴られ(ぴえん)、日本感染症学会の英文誌“Journal of Infection and Chemotharapy”にも蹴られ(ぱおん)、最終的に「オレたちのInternal Medicine」に着地しました。やはりオレたちのInternal Medicineッ!そして、今ではこのレポートは20回ほど引用されており2)、それなりに臨床医に役立つ症例報告になったのではないかと自負しています(私のh-indexも押し上げてくれました)。こうした症例報告を書くことで、将来の他の臨床医、ひいては患者さんに恩恵があるかもしれません。「自分が得た知識を共有する」これが症例報告を書く最大の意義です。では、それが自分自身にとって何か役立つと言えるのか?次回は、この点についてお話したいと思います。1)Joseph LG,e tal. N Engl J Med. 2013;368:240-245.2)Kutsuna S,et al. Intern Med. 2015;54:1815-1818.

3292.

サンアントニオ乳がんシンポジウム(SABCS2021)レポート

レポーター紹介2021年12月7日から10日まで4日間にわたり、SABCS 2021がハイブリッド形式で開催された。米国では現地サンアントニオに集まって学会が行われ、近い将来、日常が戻ってくる予兆を感じさせるものであった。もう2年リバーウォークを歩いておらず寂しい気持ちでいっぱいであるが、今年も乳がんについて網羅的に勉強する良い機会となった。今年のSABCSは直接日常臨床を変えるものは多くなかったが、近い将来どのように変化していくかを示唆するものが多かった。今回は、それらの中から4演題を紹介する。EMERALD試験近年、経口選択的エストロゲン受容体分解薬(selective estrogen receptor degrader:SERD)の開発が非常に活発に行われ、製薬企業は各社しのぎを削っている状況である。その中で、初の第III相試験の結果としてSABCSで報告されたのがelacestrantのEMERALD試験である。SERDは理論的にホルモン耐性の中で最も強力なESR1変異に有効な薬剤として知られるが、elacestrantは現在臨床で使えるSERDであるフルベストラントよりさらに効果が高いことが基礎実験で示されている。本試験は、内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用療法の治療歴があるホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がん(metastatic breast cancer:MBC)において、主治医選択治療に対するelacestrantの優越性を検証したランダム化試験である。主治医選択治療としてはフルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンが許容されていた。主要評価項目は全患者における無増悪生存期間(progression free survival:PFS)と、ESR1変異のある患者(mESR1)におけるPFSであった。477例がランダム化され、239例がelacestrant群に、238例が標準治療群に割り付けられた。主要評価項目の全患者におけるPFSにおいて、elacestrant群で2.79ヵ月、標準治療群で1.91ヵ月(ハザード比[HR]:0.697、95%CI:0.552~0.880、p=0.0018)とelacestrant群で有意に良好であった。さらにmESR1では3.78ヵ月 vs.1.87ヵ月(HR:0.546、95%CI:0.387~0.768、p=0.0005)であり、mESR1でより効果が高かった。同効薬であるフルベストラントとの比較においても同様の傾向であり、elacestrantが有意に良好であった。全生存期間(overall survival:OS)は統計学的有意差を認めなかったものの、全患者でもmESR1でもelacestrantで良好な傾向を認めた。有害事象はelacestrantで多い傾向を認めたが、Grade3以上の有害事象は7.2%であり、頻度としてはさほど高くないと考えられた。とくに悪心の頻度が高かった。現在、経口SERDは多くの試験が行われており、近い将来、標準治療の1つとなっていくと考えられる。PADA-1試験ホルモン受容体陽性MBCにおいて、1次治療としてアロマターゼ阻害薬(aromatase inhibitor:AI)ベースの治療が有効であるか、SERDベースの治療が推奨されるかは1つの大きな議論となっている。とくにESR1変異によるAI耐性をSERDで回避可能かを検証する試験が実施されてきた。PADA-1試験はそのような試験の1つであり、循環腫瘍DNA(circulating tumor DNA:ctDNA)を用いた治療戦略を検証した試験である。PADA-1試験ではAI+パルボシクリブによる治療中にctDNAによるESR1変異が検出され、画像上の病勢進行(progressive disease:PD)が認められない患者を対象として、AI+パルボシクリブ継続とフルベストラント+パルボシクリブへの治療変更をランダム化し、主要評価項目として安全性と主治医判断によるPFSを検証した。1,017例のAI+パルボシクリブ投与中の患者が登録され、279例でctDNAによるESR1変異が検出された。172例でPDが認められずランダム化が実施され、84例がAI継続、88例がフルベストラントへのスイッチに割り付けられた。術後治療としてAI治療歴のある患者が35%前後、ctDNAによるESR1変異が見つかるまでの期間が12ヵ月以上ある患者が60%強であった。ランダム化後のPFSはAI群で5.7ヵ月に対しフルベストラント群で11.9ヵ月(HR:0.63、95%CI:0.45~0.88、p=0.007)と、約6ヵ月の差をもってフルベストラント群で有意に良好であった。サブグループ解析では、ほとんどのグループでフルベストラント群が良好であった。骨転移単独ではAI群で良好な傾向が見られたが、症例数が少なく結論は出せない。毒性は両群で大きな差はなく、頻度の高い有害事象は血球減少であり、パルボシクリブによるものと考えられた。AI群でPD後にフルベストラントへクロスオーバーした患者のクロスオーバー後のPFSは3.5ヵ月(95%CI:2.7~5.1)であり、AI治療中と合計してもPFSはフルベストラント群で良好であった。現在、日本では繰り返し測定できる承認されたctDNAアッセイはないが、今後ctDNAによるモニタリングを行いながら、画像上のPDの前に治療を変更する戦略が標準治療となってくる可能性がある。TROPION-PanTumor01試験皆さんご存じように、現在は多数の抗体医薬複合体(Antibody Drug Conjugate:ADC)が開発されている。2019年のSABCSで発表されたトラスツズマブ デルクステカン(trastuzumab deruxtecan:T-DXd)の有効性を見た時の驚きは記憶に新しい。また、2020年のESMOで発表され、すでに米国食品医薬品局(US Food and Drug Administration:FDA)に承認されているsacituzumab govitecan(SG)も、トリプルネガティブ乳がん(Triple-Negative Breast Cancer:TNBC)の治療を大きく変えた。datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)は、SGと同様にTrophoblast Cell-Surface Antigen 2(TROP-2)を標的分子としたADCで、ペイロードとしてDXdが結合されている。TROPION-PanTumor01試験はDato-DXdの安全性を確認する第I相試験で、非小細胞肺がん、TNBC、HR+/HER2-乳がんなどで拡大パートの開発が実施されている。SABCSでは、そのうちTNBCパートの結果が発表された。44例の患者が登録され、現在13例(30%)が治療継続中である。前治療歴の中央値は3レジメンで、2ライン以上の治療歴のある患者が68%であった。30%にTopo I阻害薬ベースのADC(SG、T-DXdなど)の治療歴があった。奏効率は34%、Topo I阻害薬ベースのADC治療歴がない患者に限ると52%であり、高い有効性を示した。Grade3以上の有害事象は45%で認め、頻度の高い有害事象は悪心、口内炎、嘔吐、倦怠感、脱毛、血液毒性などであった。TNBC治療ではすでに免疫チェックポイント阻害薬(immune checkpoint inhibitor:ICI)やPARP阻害薬が標準治療となっているが、新たなADC製剤への期待も大きく、TNBCの治療戦略は今後大きく変わる可能性が高い。KEYNOTE-522試験転移TNBCではICIが標準治療となった。PD-L1陽性転移TNBCでは、アテゾリズマブとnab-PTXの併用、あるいはペムブロリズマブと化学療法の併用が1次治療の標準治療である。TNBCに対するICIの開発は術前でも活発に行われており、KEYNOTE-522試験はその1つである。本試験では術前化学療法としてのカルボプラチン+パクリタキセル→アンスラサイクリンにペムブロリズマブ/プラセボを上乗せすることの有効性を、病理学的完全奏効(pathological complete response:pCR)と無イベント生存(event free survival:EFS)を主要評価項目として検証した。術後は、ペムブロリズマブ/プラセボがpCR/non-pCRにかかわらず投与された。pCRの結果は以前に発表され、ペムブロリズマブの上乗せ効果が証明されていたが、EFSについてはESMOならびに今回のSABCSで詳細が発表されている。本試験では1,174例が登録され、784例がペムブロリズマブ群に、390例がプラセボ群に2:1で割り付けられた。3年EFSはペムブロリズマブ群で84.5%、プラセボ群で76.8%(HR:0.63、95%CI:0.48~0.82、p=0.00031)とペムブロリズマブ群で有意に良好であった。今回の発表では打ち切りの条件をさまざまに変更したsensitivity analysisが実施されたが、いずれも主解析と同様の結果であり、ペムブロリズマブの有効性が再確認された。リンパ節転移の陽陰性、病期(StageII or III)でのサブ解析も実施されたが、ベースラインのリスクにかかわらず上乗せ効果があることが示された。悩ましいのは、(今回の発表には含まれていないが)pCR、non-pCRのいずれにおいてもペムブロリズマブのEFSに対する上乗せ効果があることである。すでに国内から出されたエビデンスによって、TNBCの術前化学療法でnon-pCRの場合にはカペシタビンが術後治療の標準治療である(国内未承認)。また、生殖細胞系列のBRCA1/2遺伝子変異がある場合はPARP阻害薬であるオラパリブが術後治療の候補となる(国内未承認)。今回の結果をもって、術前化学療法とペムブロリズマブの併用を実施した場合は、術後にペムブロリズマブを使用することが標準治療となる。その場合に、他の治療(カペシタビン、オラパリブ)とどのように使い分けていくのか(あるいは併用のエビデンスを出していくのか)、今後の議論が重要となってくるであろう。

3293.

非糖尿病肥満の体重変化率、セマグルチドvs.リラグルチド/JAMA

 非糖尿病の過体重または肥満の成人において食事および運動療法のカウンセリングを行ったうえで、週1回投与のセマグルチド皮下注は1日1回投与のリラグルチド皮下注よりも、68週時点の体重減少が有意に大きかったことが示された。米国・Washington Center for Weight Management and ResearchのDomenica M. Rubino氏らによる検討で、これまでGLP-1受容体作動薬のセマグルチドとリラグルチドを比較した第III相試験は行われていなかった。JAMA誌2022年1月11日号掲載の報告。BMI30以上、BMI27以上+体重関連併存疾患の338例を対象に試験 研究グループは、過体重または肥満者における、週1回投与のセマグルチド皮下注(2.4mg)と1日1回投与のリラグルチド皮下注(3.0mg)の有効性と有害事象プロファイルを比較する68週にわたる第IIIb相非盲検無作為化試験を実施した。 米国19地点で、2019年9月に登録を開始し(登録期間:9月11日~11月26日)、2021年5月まで追跡した(最終フォローアップ:5月11日)。被験者は、BMI値30以上または27以上で1つ以上の体重関連の併存疾患を有する、糖尿病は有していない成人338例とした。 被験者は3対1対3対1の割合で、週1回セマグルチド2.4mg皮下注投与群(16週間で漸増、126例)またはマッチングプラセボ群、1日1回リラグルチド3.0mg皮下注投与群(4週間で漸増、127例)またはマッチングプラセボ群に割り付けられ、それぞれ投与を受けた。加えて全員に食事療法と運動療法が行われた。また、セマグルチド2.4mg投与に不耐の場合は同1.7mgへの変更が認められた。リラグルチドに不耐の場合は、試験を中断するが、再開後に4週間の漸増が可能であった。解析では、プラセボ群は統合された(85例)。 主要エンドポイントは体重変化率で、確証的副次エンドポイントは、セマグルチド群vs.リラグルチド群について68週時点で評価した10%以上、15%以上、20%以上体重減少それぞれの達成割合とした。 セマグルチドvs.リラグルチドの比較は非盲検で行い、実薬治療群はプラセボ群について二重盲検化された。実薬治療群と統合プラセボ群の比較は、補完的副次エンドポイントとして評価が行われた。68週後の体重変化率、セマグルチド群-15.8% vs.リラグルチド群-6.4% 被験者338例の平均年齢は49(SD 13)歳、78.4%(265例)が女性、平均体重は104.5(SD 23.8)kg、平均BMI値は37.5(SD 6.8)だった。試験を完了したのは319例(94.4%)で、治療を完了したのは271例(80.2%)だった。 ベースラインからの平均体重変化率は、セマグルチド群-15.8%、リラグルチド群-6.4%だった(群間差:-9.4ポイント、95%信頼区間[CI]:-12.0~-6.8、p<0.001)。統合プラセボ群の平均体重変化率は、-1.9%だった。 10%以上、15%以上、20%以上の体重減少の達成割合は、いずれもセマグルチド群がリラグルチド群より大きく、それぞれ、70.9% vs.25.6%(オッズ比[OR]:6.3、95%CI:3.5~11.2)、55.6% vs.12.0%(7.9、4.1~15.4)、38.5% vs.6.0%(8.2、3.5~19.1)だった(いずれもp<0.001)。 なお、治療を中止した人の割合は、セマグルチド群が13.5%、リラグルチド群は27.6%だった。胃腸関連有害イベントは、それぞれ84.1%と82.7%で報告された。

3294.

医療従事者への3回目接種、コロナ感染リスク99%減/JAMA

 イスラエルの医療従事者を対象に行った試験で、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)ワクチン「BNT162b2」(Pfizer-BioNTech製)の3回接種者は2回接種者に比べ、中央値39日の追跡期間における新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染リスクが有意に低かったことが示された(補正後ハザード比:0.07)。イスラエル・Tel Aviv Sourasky Medical CenterのAvishay Spitzer氏らが医療従事者1,928例を対象に行った前向きコホート試験の結果で、著者は「今回の所見が永続的なものかを確認するために、サーベイランスを続行することが求められる」と述べている。先行研究で、60歳以上へのBNT162b2の3回目接種(ブースター接種)がSARS-CoV-2感染のリスクおよび疾患の重症化を有意に低減することは示されていたが、若年者や医療従事者についてはデータが不足していた。JAMA誌オンライン版2022年1月10日号掲載の報告。イスラエル3次医療センターで、医療従事者1,928例を対象に調査 研究グループは、BNT162b2の2回接種を完了した医療従事者におけるBNT162b2ブースター接種とSARS-CoV-2感染の関連を調べるため、イスラエルのテルアビブにある3次医療センターで、BNT162b2の2回接種歴があり、免疫能が正常の医療従事者1,928例を対象に前向きコホート試験を行った。被験者登録は2021年8月8日~19日に行い、最終フォローアップは同年9月20日だった。 SARS-CoV-2感染の有無は14日ごとの検査で確認し、ベースラインと登録1ヵ月後に、抗スパイク蛋白受容体結合部位IgG抗体力価を測定した。時間依存解析を伴うCox回帰モデルを用いて、BNT162b2のブースター接種者と2回接種者(ブースター未接種)のSARS-CoV-2感染に関するハザード比を求めた。10万人年当たりSARS-CoV-2感染、ブースター接種群12.8、2回接種群116 被験者1,928例は、年齢中央値44歳(IQR:36~52)、女性71.6%(1,381例)で、BNT162bの2回目接種を受けてから試験開始までの日数中央値は210日(IQR:205~213)だった。そのうち、ブースター接種を受けたのは1,650例(85.6%)だった。 中央値39日(IQR:35~41)の追跡期間中に、SARS-CoV-2感染は44例(罹患率:60.2/10万人年)で発生し、うち症候性は31例(70.5%)だった。 感染例の内訳は、ブースター接種群が5例、ブースター非接種群は39例で、罹患率はそれぞれ12.8/10万人年、116/10万人年だった。 時間依存Cox回帰分析では、SARS-CoV-2感染に関する、ブースター接種群のブースター非接種群に対する補正後ハザード比は0.07(95%信頼区間:0.02~0.20)だった。

3295.

早期乳がんへの術後パルボシクリブ、iDFSに減量・中止の影響は?(PALLAS)/JCO

 PALLAS試験は、ホルモン受容体(HR)陽性/HER2陰性の早期乳がんの術後補助療法として、標準的な内分泌療法へのCDK4/6阻害薬パルボシクリブ追加の有効性を評価する第III相試験。主要評価項目である無浸潤疾患生存期間(iDFS)の有意な改善は示されておらず、今回、同試験におけるパルボシクリブ減量と中止の影響が評価された。米国・ダナファーバーがん研究所(DFCI)のErica L Mayer氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年1月7日号に報告した。[PALLAS試験概要]・対象:Stage II/IIIのHR陽性/HER2陰性乳がん患者(診断後12ヵ月以内、内分泌療法による術後補助療法開始後3ヵ月以内)・試験群:パルボシクリブ(125mg1日1回、3週投与1週休薬、2年間)+標準的内分泌療法(少なくとも5年)・対照群:標準的内分泌療法(少なくとも5年)単独・評価項目[主要評価項目]iDFS[副次評価項目]非乳房由来の2次がんを除くiDFS、遠隔無再発生存期間(DRFS)、局所無再発生存期間、全生存期間(OS)、安全性 今回の解析では、毒性、用量変更、および早期中止の継続的なモニタリングが実施され、ベースライン共変量とパルボシクリブの減量および中止までの時間との関連を、競合リスクモデルを用いて分析。ランドマーク解析および逆確率重み付け推定法によりiDFSに対する薬物の持続性と曝露の影響を評価した。 主な結果は以下のとおり。・分析対象の5,743例のうち、2,840例が試験群に割り付けられ、パルボシクリブを開始。うち1,199例(42.2%)が2年の間にパルボシクリブを中止した。多くが副作用によるもので(772例、27.2%)、最も一般的だったのは好中球減少症と倦怠感だった。・内分泌療法の中止について、両群間で差はみられなかった。・プロトコルで定義されていない理由による中止は、パルボシクリブ開始後最初の3ヵ月間、および最初の暦年で多く、時間の経過とともに減少した。・より長い期間のパルボシクリブ投与または70%以上の曝露強度と、iDFS改善との間に有意な関係はみられなかった。・重みづけされたper-protocol解析の結果、パルボシクリブ投与患者と非投与患者の間でiDFSの改善は観察されなかった(ハザード比:0.89、95%信頼区間:0.72~1.11)。 研究者らは、PALLAS試験におけるパルボシクリブの中止率の高さに着目したものの、今回の解析では両群間で有意なiDFSの差はみられず、パルボシクリブによる治療が不十分なこととiDFSには直接的な関係はないことが示唆されたと結論づけている。

3296.

Stage IV乳がんの原発巣切除、OS改善せず(EA2108)/JCO

 de novo Stage IV乳がんでは、原発巣切除が全生存期間(OS)を改善するとされているが、臨床試験では相反する結果が報告されている。今回、米国・Northwestern UniversityのSeema A. Khan氏らが実施したEA2108試験では、早期の原発巣切除により、局所制御の改善はみられたもののOSは改善せず、QOLには影響がなかったことが示された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年1月7日号に掲載。 本研究では、4~8ヵ月間の全身療法で病勢進行のなかったde novo Stage IV乳がん患者を、局所療法(原発巣切除および放射線療法)群と全身療法継続群に無作為に割り付け、比較検討した。主要評価項目はOS、副次評価項目は局所制御とQOLとした。 主な結果は以下のとおり。・登録された390例のうち256例を無作為に全身療法継続群131例、局所療法群125例に割り付けた。・3年OSは全身療法継続群67.9%、局所療法群68.4%で差はなかった(ハザード比:1.11、90%CI:0.82〜1.52、p=0.57)。・OS中央値は全身療法継続群53.1ヵ月(95%CI:47.9~推定不能)、局所療法群54.9ヵ月(95%CI:46.7~推定不能)だった。・局所の3年病勢進行率は局所療法群で低かった(16.3% vs.39.8%、p<0.001)。・QOLは両群でほぼ同じだった。

3297.

イチゴ腫根絶に向けたアジスロマイシン集団投与3回の効果/NEJM

 イチゴ腫(yaws、framboesia)の治療において、アジスロマイシンの集団投与を6ヵ月間隔で3回行う方法は、標準治療である集団投与を1回行ってからイチゴ腫様病変がみられる集団に標的治療を2回行う方法に比べ、地域有病率が大幅に低下し、小児の潜在性イチゴ腫の有病率も低くなることが、パプアニューギニア保健省のLucy N. John氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年1月6日号に掲載された。イチゴ腫は梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)の亜種であるpertenueに起因する感染症で、主に熱帯地方の貧しい農村に住む子供の皮膚や長骨が侵される。撲滅キャンペーンを行わなければ、2015~50年の間に160万の障害調整生存年数が失われるとされる。ナマタナイ地区38行政区のクラスター無作為化第III相試験 本研究は、イチゴ腫の治療において、標的治療に切り換える前にアジスロマイシンの集団投与を3回行う方法の有用性を示唆する仮説の検証を目的に、パプアニューギニアのニューアイルランド州ナマタナイ地区で行われた地域住民ベースの非盲検クラスター無作為化第III相試験であり、2018年4月~2019年10月の期間に実施された(“la Caixa”財団などの助成を受けた)。 地区内の38の行政区(クラスター)に居住する生後1ヵ月以上の全住民が対象となった。38行政区は、アジスロマイシンの集団投与を3回行う群(試験群)または同集団投与を1回行った後に標的治療を2回行う群(対照群)に無作為に割り付けられた。 集団投与は、ベースラインで1回目が行われ、6ヵ月後に2回目、12ヵ月後に3回目が実施された。アジスロマイシンは、WHOのガイドラインで推奨されている年齢別の用量が投与された。標的治療は、参加者全員にイチゴ腫の有無を確認するスクリーニングを行い、イチゴ腫様病変を有する参加者とその同居者、学校での接触者に対して実施された。 複合主要エンドポイントは2つで、試験集団全体における活動性イチゴ腫の有病率(ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]法で確定)と、1~15歳の無症状の小児サブグループにおける潜在性イチゴ腫の有病率(血清検査で確定)であった。有病率の評価は18ヵ月の時点で行われ、群間差が算出された。試験群の3例でマクロライド耐性 38行政区の住人5万6,676例が対象となった。試験群と対照群に19区ずつが割り付けられ、参加者はそれぞれ2万6,238例および3万438例だった。全体で、4万2,362例(74.7%)が1回目(ベースライン)の投与を受け、6ヵ月後に3万6,810例(64.9%)、12ヵ月後には4万8,488例(85.6%)が投与を受けた。 アジスロマイシンは、試験群で5万9,852回、対照群では2万4,848回(1回目の集団投与は2万2,033回、2回目と3回目の標的治療は2回の合計でイチゴ腫様病変を有する参加者に207回、その接触者に2,608回)投与された。 試験期間中に、PCR検査で297例がイチゴ腫と確定され、1,026個の潰瘍が同定された。活動性イチゴ腫の有病率は、試験群ではベースラインの0.43%(87/2万331例)から18ヵ月時には0.04%(10/2万5,987例)へと低下し、対照群では0.46%(102/2万2,033例)から0.16%(47/2万9,954例)に減少した。クラスターの割り付けを補正した相対リスクは4.08(95%信頼区間[CI]:1.90~8.76、p<0.001)であり、試験群で有病率の減少効果が優れた。 活動性イチゴ腫の有病率は15歳未満の小児で高く、再燃例はとくに対照群の6~10歳の小児で多い傾向がみられた。 18ヵ月の時点で、試験群の小児945例と対照群の小児994例で血清検査による潜在性イチゴ腫の有病率の評価が行われた。潜在性イチゴ腫の有病率は、試験群が3.28%(95%CI:2.14~4.42)と、対照群の6.54%(5.00~8.08)に比べ低かった(クラスター割り付けと年齢を補正した相対リスク:2.03、95%CI:1.12~3.70、p=0.02)。 18ヵ月時に、試験群の3例で、マクロライド耐性と関連するA2058G変異のあるイチゴ腫が認められた。 著者は、「これらのデータは、イチゴ腫根絶の一環として、複数回の薬剤の集団投与を検討する必要があることを示唆する。また、3回の集団投与後に抗菌薬耐性がみられ、イチゴ腫の根絶には至らなかったことから、臨床および分子レベルで抗菌薬耐性の出現と拡大を慎重に監視する必要がある」としている。

3298.

アトピー性皮膚炎患者、デュピルマブ治療の自己評価は?

 米国・イェール大学のBruce Strober氏らは、臨床試験に参加しデュピルマブ治療を受けたアトピー性皮膚炎(AD)患者の、自己申告に基づく疾患コントロールおよびQOLをオンラインサーベイにて評価した。結果は臨床試験での患者報告アウトカムと一致しており、治療満足度を含むすべての患者報告アウトカムについてベースラインと比較して統計学的に有意な改善が示され、デュピルマブ治療は最長12ヵ月にわたる迅速かつ持続的な疾患コントロールと関連していることが見いだされた。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年12月15日号掲載の報告。 研究グループは、米国の患者サポートプログラムを通じて、デュピルマブ治療を開始した成人の中等症~重症ADで試験参加に同意した患者を対象に、治療開始前(ベースライン)と開始後1、2、3、6、9、12ヵ月時点でのオンラインサーベイを行うコホート試験を実施した。 データは、2018年1月~2020年1月に収集され、2020年5月に解析が行われた。主要評価項目は、Atopic Dermatitis Control Tool(ADCT)で測定した疾患コントロール、併用AD療法、治療満足度、Numerical Rating Scale(NRS)を用いた皮膚症状(皮膚の痛み、火傷/熱感、敏感肌)の評価、再燃、Dermatology Life Quality Indexで評価した健康関連QOL、ADCTの項目と質問票で評価した睡眠障害、ADに特異的な労働生産性および活動障害に関する質問票(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire:WPAI)への回答であった。 主な結果は以下のとおり。・デュピルマブ治療を開始した699例(女性61.7%、白人73.7%)のうち、632例が1ヵ月時点のサーベイを、また483例が12ヵ月時点のサーベイを完遂した。・ベースラインと比べて、1ヵ月時点で多くの患者が十分な疾患コンロトールを得ており(60.9%、対ベースライン[5.3%]のp<0.001)、さらに12ヵ月時点で改善が進んでいた(77.4%、同p<0.001)。・他のAD治療の併用は、評価を重ねるたびに使用が減少していた。たとえば局所コルチコステロイドの併用は、ベースライン68.1%から12ヵ月時点40.4%に、全身性コルチコステロイドの併用は同34.9%から6.2%に減少していた(ともに対ベースラインのp<0.001)。・AD治療への満足度は、評価を重ねるたびにベースライン(17.7%)より高まり、12ヵ月時点では85.1%であった(対ベースラインのp<0.001)。・患者は各評価時にベースラインと比較して、再燃、かゆみ、皮膚症状が軽減したこと、また、睡眠、健康関連QOL、日常活動が改善したことを報告した。・結果は、観察データと、欠測データについてパターン混合モデルを用いて処理した代入データで一貫していた。

3299.

英語で「安心してください」は?【1分★医療英語】第11回

第11回 英語で「安心してください」は?I’m worried about the surgery tomorrow.(明日の手術のことが心配です)It must be scary, but you are in good hands.(怖いですよね、でも安心して任せてください)《例文1》Dr. Jones is an experienced surgeon. You are in good hands.(ジョーンズ先生は経験が豊富なんですよ。安心してください)《例文2》I trust Dr. Smith. My dad is in good hands.(私はスミス先生を信頼している。彼になら父を任せられるわ)《解説》“hand”を使ったイディオムとして、“at hand(availableと同義)”“on the other hand(他方で)”など、いくつかよく用いられる表現がありますが、医療現場での患者とのコミュニケーションで最もよく用いられるのは、この“in good hands”かもしれません。直訳すると、「あなたは良い手の中にある」となりますが、その「手」は、経験豊富な外科医の手を想像するといいかもしれません。経験豊富で腕の確かな外科医の手にかかれば、手術を安心して任せられますよね。このように、“in good hands”という慣用句は「スキルのある人、経験のある人のケアを受けている」「良いケアを受けている」という意味合いで用いられます。また、上の会話で出てくるように、患者が不安を訴えているときなどに、「私たちがついていますよ、安心して任せてください」と伝える際にも使える表現です。医療現場に限らず、あらゆる分野で高度な技術を持つ人について話す際に使える表現ですので、ぜひ覚えてください。講師紹介

3300.

第95回 ワクチン非接種妊婦のCOVID-19は死産等の一大事をとりわけ招く

妊娠中の新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染(COVID-19)は妊婦自身や赤ちゃんを害し、妊婦がワクチン非接種だととりわけ危険であることが英国・スコットランドのおよそ9万人の追跡調査で示されました1,2)。同国でCOVID-19ワクチン接種が始まった2年前2020年12月8日以降に妊娠したそれら妊婦8万7,694人のうち昨年2021年10月末までにその接種を1回は済ませていたのは2割ほどの1万8,457人のみでした。同国で去年の10月といえばCOVID-19ワクチン接種が広く普及して数ヵ月経ちますが、その月に決まりの回数2回のCOVID-19ワクチン接種を済ませて出産に至った女性の割合は3人に1人足らずの32.3%(1,311/4,064人)です。対照的に、スコットランドの一般人口の出産適齢(18~44歳)女性は実に8割近い77.4%が2021年10月31日までに2回のワクチン接種済みであり、世界のあちこちで生じているのと同様に妊婦がCOVID-19ワクチンを躊躇する厄介な事態に同国も陥っていました2)。しかし妊婦がCOVID-19ワクチンを接種しないのは得策ではなさそうです。調べられたスコットランドの妊婦のうちSARS-CoV-2感染開始から日が浅い間(28日以内)に出産した620人中14人の胎児や新生児が死亡し、それらの死亡のすべてはSARS-CoV-2感染判明時にCOVID-19ワクチンを接種していなかった妊婦に生じていました。ワクチン非接種は妊婦自身にとっても危険です。妊娠中にSARS-CoV-2感染して集中治療(critical care)が必要になった女性のほぼ全員98%がワクチン非接種でした。また、入院が必要になったSARS-CoV-2感染妊婦もほとんど(91%)がワクチン非接種でした。時を同じくして先週13日に発表された別の試験でも同様の結果が得られています3,4)。COVID-19ワクチン接種がまだ普及していない頃の米国の妊婦2万人近く(1万8,335人)が調べられ、それらワクチン非接種の妊婦のSARS-CoV-2感染は早産、死産、普通より小さな赤ちゃん(small for gestational age)の出産により陥りやすいことと関連しました。世界的に妊婦の多くはCOVID-19ワクチン接種に乗り気ではありません。妊婦のCOVID-19は危険と広く認識されていたにもかかわらず認可申請前のワクチン臨床試験では妊婦が除外されており、ワクチン接種開始時点では妊婦ワクチン接種方針に必要な裏付けに事欠いていたことがそのためらいに影響しているかもしれません1)。出産までもう少しの胎児や出産後すぐの新生児の死亡(周産期死亡)がワクチン接種で生じ易くなるなどの誤った情報の流布が妊婦に接種を躊躇させている恐れも指摘されています2)。しかし今や認可後のデータが集まっており、妊婦のCOVID-19ワクチン接種の効果は妊娠していない人と概ね同様なことが示唆されています。スコットランドでの試験でも予防効果が裏付けられており、SARS-CoV-2感染妊婦にワクチン接種済みはほとんどおらず僅か11%ほどで、感染の大半(77.4%)は感染発生時点でワクチン非接種の妊婦に生じていました1)。それに、COVID-19ワクチンの臨床試験参加中に図らずも妊娠した女性のデータ5)や接種の普及で蓄積したデータで妊婦への接種の安全性に心配はなさそうなことが今や判明しています。スコットランドの試験でも同様で、接種妊婦全般や出産前の28日以内に接種した妊婦の周産期死亡や早産は幸いにも増えておらず、妊婦一般と大差ありませんでした。妊婦のワクチン接種は妊婦自身と赤ちゃんをCOVID-19の害から守るのに不可欠だと著者は言っています6)。参考1)Stock SJ,et al. Nat Med. 2022 Jan 13.2)COVID-19 starkly increases pregnancy complications, including stillbirths, among the unvaccinated, Scottish study shows / Science3)Piekos SN, et al. Lancet Digit Health. 2022 Jan 13.4)Maternal COVID-19 infection increases risks of preterm birth, low birth weight and stillbirth / Eurekalert5)Hillson K, et al.. Lancet. 2021 Nov 6;398:1683-1684.6)Covid-19 linked to complications during pregnancy / University of Edinburgh

検索結果 合計:10309件 表示位置:3281 - 3300