1 疾患概要■ 概念・定義痙攣性発声障害は、発声器官に器質的異常や運動麻痺を認めない機能性発声障害の1つで、発声時に喉頭筋の不随意的、断続的な収縮により音声障害を来す疾患である。1871年にTraubeが“spastic dysphonia”として初めて報告した。1968年にAronsonらが内転型と外転型の2つの病型に分類して“spasmodic dysphonia”という名称を提唱し、それ以降その名称が用いられている。発声時の声帯筋の筋緊張に関わるフィードバック機構の異常による喉頭の局所性ジストニア（focal dystonia）と考えられている。■ 病因痙攣性発声障害では約12％の患者でジストニアの家族歴がみられ、少なくとも一部の例では遺伝的要因が関与すると考えられている1）。ジストニア関連遺伝子のうちGNAL遺伝子変異の関与が指摘され、GNAL遺伝子変異を認めた例ではfunctional MRIにより前頭頭頂葉皮質の活動が亢進し、小脳の活動が低下していることが示されている。本症の病因は十分には解明されていないが、大脳白質における神経細胞の解剖学的異常、発声に関わる感覚－運動ネットワーク障害、中枢の神経伝達物質であるドーパミンやGABAの代謝異常などの関与が推測されている1）。■ 病型および症状本症は大きく内転型と外転型に分けられる。内転型では発声時に声帯が内転して声門が過閉鎖されることで発声中の呼気流が遮断され、発声時に断続的な声の途切れ、声の詰まり、努力性発声などを呈する。一方、外転型は発声時に声帯が外転して声門が開大することで、断続的な気息性嗄声、声の抜けなどの症状を呈する。いずれの病型においても、スムーズな会話が障害され日常生活上、大きな支障が生じる。■ 疫学筆者らが2013年に行った全国疫学調査などによると、病型別では内転型が90～95％と大部分を占め、男女比は約1：4で女性に多く、年齢は20および30歳代が約60％を占める2）。また、有病率は3.5～7.0人/10万人で、いわゆる希少疾病である。海外と比較するとわが国では女性の比率が高く、発症年齢は低い傾向にある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）数年前まで、国内外を通じて本症の明確な診断基準はなかったが、厚生労働省研究班により2017年に診断基準と重症度分類が作成された。診断基準は必須条件、主要症状、参考となる所見、発声時の所見、治療反応性からなる（表1）3）。主な鑑別疾患は、音声振戦症、過緊張性発声、心因性発声障害、吃音がある。表1　痙攣性発声障害の診断基準（概要）画像を拡大する重症度分類はまず主観的重症度と客観的重症度に分けて評価する（表2）。主観的重症度は、音声障害の自覚度評価法であるVoice Handicap Indexと社会的・心理的支障度（声の障害により社会生活にどの程度の支障があるか）をそれぞれ点数化する。客観的重症度は規定文朗読や自由会話を検者が聞きとって、声の異常度を点数評価する。そして、両者の点数の組み合わせから、疾患の総合的重症度を決定する（表3）3）。表2　主観的および客観的重症度基準画像を拡大する表3　痙攣性発声障害の総合的重症度分類3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 保存的治療1）音声治療内転型痙攣性発声障害は発声時に声門が過閉鎖することによる音声障害であることから、発声時の喉頭筋の緊張を軽減させることで、症状を軽減できる場合がある。具体的な手技として、発声と呼吸のパターンを整えて楽な発声を誘導する腹式発声、喉頭筋の過緊張を軽減するための喉頭リラクゼーション法、高音での発声などがある。ただし、いずれも根本治療ではなく音声治療のみでの効果は限定的である。2）ボツリヌストキシン治療ボツリヌストキシンを喉頭筋に注入することで、筋の異常収縮を抑えて音声症状を改善させる治療法である。侵襲性が少なく奏効率が高いことから、米国耳鼻咽喉科・頭頸部外科学会の「嗄声の診療ガイドライン」、わが国における「ジストニア診療ガイドライン」や「音声障害診療ガイドライン」において、本症に対する標準治療と位置付けられている。通常、内転型では輪状甲状間膜経由で甲状披裂筋に、外転型では輪状軟骨外側からのルートで後輪状披裂筋に、筋電図モニター下に投与する（図1）。治療効果は注入の1、2日後より現れ、平均15週間程度持続する。治療に伴う副作用としては、一過性の気息性嗄声や液体嚥下時のむせがある。国内では2018年にA型ボツリヌストキシン（商品名：ボトックス）の適用承認が得られた4）。先進国ではオーストラリアに次いで2ヵ国目である。図1 ボツリヌストキシン治療内転型では輪状甲状間膜経由で、外転型では輪状軟骨外側からのルートでそれぞれ標的筋に投与する。■ 外科的治療内転型痙攣性発声障害に対しては、以下に示す外科的治療があり、近年、適用症例が増えつつある。一方、外転型に対しては有効性が確立された外科的治療はない。1）甲状披裂筋切除術全身麻酔下に経口的に喉頭へアプローチし、声帯上面に切開を加えて責任筋である甲状披裂筋を両側性に鉗除する。手術手技が比較的簡単で皮膚切開を要しないという利点があるが、術後に気息性嗄声がみられる短所がある。2）選択的反回神経内転筋枝切断－再支配手術反回神経の内転筋枝を一旦切断したのちに再支配させる選択的反回神経内転筋枝切断－再支配手術（selective laryngeal adductor denervation-reinnervation surgery）が米国を中心に行われている。手技がやや煩雑でやはり術後に嗄声を来すことが多く、わが国ではあまり行われていない。3）甲状軟骨形成術2型局所麻酔下に甲状軟骨上に皮膚切開を置き、甲状軟骨を正中で縦切開して離断する。離断した軟骨を左右に開大することで、声帯前方を拡げて声帯の過閉鎖が起こらないようにする（図2）。術直後より音声が改善し、長期的にも安定した治療効果が得られることから5）、わが国を中心に手術例が増加しつつある。図2　内転型痙攣性発声障害に対する甲状軟骨形成術2型の模式図甲状軟骨を正中で切開し左右に開大してチタンブリッジにより固定することで、声帯内転による声門の過閉鎖を防止する。4 今後の展望近年の国内外における研究により、本症の病態は明らかになりつつある。また、治療においてもボツリヌストキシン治療や外科的治療の有効性が普及してきた。一方、本症に対する根治的治療法はまだない。発声に関わる中枢へのアプローチによる根治的治療法開発も進められており、今後のさらなる研究の発展が期待される。また、患者は耳鼻咽喉科のみならず、脳神経内科、脳神経外科、心療内科、精神科などさまざまな診療科を受診することが考えられる。本症の認知度はまだ十分とは言えず、早期診断や適切な治療に向けて、これらの診療科の医師や国民に対する啓発活動も望まれる。5 主たる診療科耳鼻咽喉科、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診断・治療に関する情報日本音声言語医学会ホームページ（痙攣性発声障害の診断基準および重症度分類、ボツリヌストキシン治療実施可能施設一覧を掲載）患者会情報SDCP発声障害患者会（痙攣性発声障害を含む発声障害患者さんの交流と情報交換）1）兵頭政光. Clinical Neuroscience. 2020;38:1122-1124.2）Hyodo M, et al. Auris Nasus Larynx. 2021;48:179-184.3）鈴木則宏ほか編. Annual Review 神経 2020. 中外医学社;2020:229-235.4）Hyodo M, et al. Eur J Neurol. 2021;28:1548-1556.5）Sanuki T, et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;157: 80-84.公開履歴初回2022年2月21日

第5回　標準薬ながら血糖降下薬を超えるメトホルミンの可能性今回のテーマであるビグアナイド（BG）薬は、「ウィキペディア（Wikipedia）」に民間薬から糖尿病治療薬となるまでの歴史が記されているように、なんと60年以上も前から使われている薬剤である。一時、乳酸アシドーシスへの懸念から使用量が減ったものの、今や2型糖尿病治療において全世界が認めるスタンダード薬であることは周知の事実である。そこで、メトホルミンの治療における重要性と作用のポイント、その多面性から血糖降下薬を超える“Beyond Glucose”の可能性もご紹介しようかと思う。なお、ビグアナイドにはフェンフォルミン、メトホルミン、ブホルミンとあるが、ここから先は主に使用されているメトホルミンについて述べる。作用機序から考えるその多面性まず、メトホルミンについて端的にまとめると、糖尿病治療ガイド2020-20211）の中ではインスリン分泌非促進系に分類され、主な作用は肝臓での糖新生抑制である。低血糖のリスクは低く、体重への影響はなしと記載されている。そして主要なエビデンスとしては、肥満の2型糖尿病患者に対する大血管症抑制効果が示されている。主な副作用は胃腸障害、乳酸アシドーシス、ビタミンB12低下などが知られる。作用機序は、肝臓の糖新生抑制だけを見ても、古典的な糖新生遺伝子抑制に加え、アデニル酸シクラーゼ抑制、グリセロリン酸シャトル抑制、中枢神経性肝糖産生制御、腸内細菌叢の変化、アミノ酸異化遺伝子抑制などの多面的な血糖降下機序がわかっている2）。ほかにも、メトホルミンはAMPキナーゼの活性化を介した多面的作用を併せ持ち、用量依存的な効果が期待される（下図）。図1：用量を増やすとAMPキナーゼの活性化が促進され、作用が増強する1990年代になって、世界的にビグアナイド薬が見直され、メトホルミンの大規模臨床試験が欧米で実施された。その結果、これまで汎用されてきたSU薬と比較しても体重増加が認められず、インスリン抵抗性を改善するなどのメリットが明らかになった。これにより、わが国においても（遅ればせながら）2010年にメトホルミンの最高用量が750mgから2,250mgまで拡大されたという経緯がある。メトホルミンの作用ポイントと今後の可能性それでは、メトホルミンにおける（1）多面的な血糖降下作用（2）脂質代謝への影響（3）心血管イベントの抑制作用の3点について、用量依存的効果も踏まえてみてみよう。（1）多面的な血糖降下作用メトホルミンもほかの血糖降下薬と同様に、投与開始時のHbA1cが高いほど大きい改善効果が期待でき、肥満・非肥満によって血糖降下作用に違いはみられない。用量による作用としては、750mg/日で効果不十分な場合、1,500mg/日に増量することでHbA1cと空腹時血糖値の有意な低下が認められ、それでも不十分な場合に2,250mg/日まで増量することでHbA1cのさらなる低下が認められている（下図）。また、体重への影響はなしと先述したが、1,500mg/日以上使用することにより、約0.9kgの減量効果があるとされている。図2：1,500mg/日での効果不十分例の2,250mg/日への増量効果画像を拡大するさらには高用量（1,500mg以上）の場合、小腸上部で吸収しきれなかったメトホルミンが回腸下部へ移行・停滞し、便への糖排泄量が増加するといわれており、小腸下部での作用も注目されている。これは、メトホルミンの胆汁酸トランスポーター（ASBT）阻害作用により再吸収されなかった胆汁酸が、下部消化管のL細胞の受容体に結合し、GLP-1分泌を促進させるというものである（下図）3）。図3：メトホルミンによるGLP-1分泌促進機構（仮説）画像を拡大するまた、in vitroではあるが、膵β細胞に作用することでGLP-1・GIP受容体の遺伝子発現亢進をもたらす可能性が示唆されている4）。よって、体重増加を来しにくく、インクレチン作用への相加効果が期待できるメトホルミンとインクレチン製剤（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）の併用は相性が良いといわれている。（2）脂質代謝への影響あまり知られていない（気に留められていない？）脂質代謝への影響だが、メトホルミンは肝臓、骨格筋、脂肪組織においてインスリン抵抗性を改善し、遊離脂肪酸を低下させる。また、肝臓においてAMPキナーゼの活性化を介して脂肪酸酸化を亢進し、脂肪酸合成を低下させることによりVLDLを低下させるという報告がある5）。下に示すとおり、国内の臨床試験でSU薬にメトホルミンを追加投与した結果、総コレステロール（TC）、LDLコレステロール（LDL-C）、トリグリセリド（TG）が低下したが、有意差は1,500mg/日投与群のみで750mg/日ではみられない。糖尿病専門医以外の多くの先生方は500～1,000mg/日までの使用が多いであろうことから、この恩恵を受けられていない可能性も考えられる。図4：TC、LDL-C、TGは、1,500mg/日投与群で有意な低下がみられる画像を拡大する（3）心血管イベントの抑制作用メトホルミンの心血管イベントを減らすエビデンスは、肥満2型糖尿病患者に対する一次予防を検討した大規模臨床試験UKPDS 346）と、動脈硬化リスクを有する2型糖尿病患者に対する二次予防を検討したREARCHレジストリー研究7）で示されている。これは、体重増加を来さずにインスリン抵抗性を改善し、さらに血管内皮機能やリポ蛋白代謝、酸化ストレスの改善を介して、糖尿病起因の催血栓作用を抑制するためと考えられている8）。ここまで主たる3点について述べたが、ほかにもAMPKの活性化によるがんリスク低減や、がん細胞を除去するT細胞の活性化、そして糖尿病予備軍から糖尿病への移行を減らしたり、サルコペニアに対して保護的に働く可能性などを示す報告もある。さらに、最近ではメトホルミンが「便の中にブドウ糖を排泄させる」作用を持つことも報告9）されており、腸がメトホルミンの血糖降下作用の多くを担っている可能性も出てきている。しかし、どんな薬物治療にも限界がある。使用に当たっては、日本糖尿病学会からの「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」に従った処方をお願いしたい。今や医学生でも知っている乳酸アシドーシスのリスクだが、過去の事例を見ると、禁忌や慎重投与が守られなかった例がほとんどだ。なお、投与量や投与期間に一定の傾向は認められず、低用量の症例や投与開始直後、あるいは数年後に発現した症例も報告されている。乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴としては、1.腎機能障害患者（透析患者を含む）、2.脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態、3.心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者、4.高齢者とあるが、まずは経口摂取が困難で脱水が懸念される場合や寝たきりなど、全身状態が悪い患者には投与しないことを大前提とし、以上1～4の事項に留意する。とくに腎機能障害患者については、2019年6月の添付文書改訂でeGFRごとの最高用量の目安が示され、禁忌はeGFRが30未満の場合となっているため注意していただきたい。図5：腎機能（eGFR）によるメトホルミン最高投与量の目安画像を拡大するBasal drug of Glucose control＆Beyond Glucose、それがBG薬まとめとして、最近の世界動向をみてみよう。米国糖尿病学会（ADA）は昨年12月、「糖尿病の標準治療2022（Standards of Medical Care in Diabetes-2022）」を発表した。同文書は米国における糖尿病の診療ガイドラインと位置付けられており、新しいエビデンスを踏まえて毎年改訂されている。この2022年版では、ついにメトホルミンが2型糖尿病に対する（唯一の）第一選択薬の座から降り、アテローム動脈硬化性疾患（ASCVD）の合併といった患者要因に応じて第一選択薬を判断することになった。これまでは2型糖尿病治療薬の中で、禁忌でなく忍容性がある限りメトホルミンが第一選択薬として強く推奨されてきたが、今回の改訂で「第一選択となる治療は、基本的にはメトホルミンと包括的な生活習慣改善が含まれるが、患者の合併症や患者中心の医療に関わる要因、治療上の必要性によって判断する」という推奨に変更された。メトホルミンが第一選択薬にならないのは、ASCVDの既往または高リスク状態、心不全、慢性腎臓病（CKD）を合併している場合だ。具体的な薬物選択のアルゴリズムは、「HbA1cの現在値や目標値、メトホルミン投与の有無にかかわらず、ASCVDに対する有効性が確認されたGLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬を選択する」とされ、考え方の骨子は2021年版から変わっていない。もちろん、日本糖尿病学会の推奨は現時点で以前と変わらないことも付け加えておく。メトホルミンが、これからもまだまだ使用され続ける息の長い良薬であろうことは間違いない。ぜひ、Recommendationに忠実に従った上で、用量依存性のメリットも感じていただきたい。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.2）松岡 敦子,廣田 勇士,小川 渉. PHARMA MEDICA. 2017;35:Page:37-41.3）草鹿 育代,長坂 昌一郎. Diabetes Frontier. 2012;23:47-52.4）Cho YM, et al. Diabetologia. 2011;54:219-222.5）河盛隆造編. 見直されたビグアナイド〈メトホルミン〉改訂版. フジメディカル出版;2009.6）UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-865.7）Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1892-1899.8）Kipichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137:25-33.9）Yasuko Morita, et.al. Diabetes Care. 2020;43:1796-1802.

　統合失調症患者に対するベンゾジアゼピンの使用について、未使用、短期使用、長期使用の場合の疾患経過に対する影響を、トルコ・Usak UniversityのOkan Ekinci氏らが、検討を行った。International Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2022年1月17日号の報告。　2015年1月～2019年1月に精神科病院に入院した統合失調症患者を対象にレトロスペクティブ研究を実施した。患者の臨床経過の特徴について、最初の入院から観察期間終了（24ヵ月）までレトロスペクティブに追跡した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者1,710例のデータを分析に含めた。・ベンゾジアゼピンを短期使用している患者は、未使用患者や長期使用患者と比較し、精神科入院が少なく、精神科サービスの利用期間も短かった。・抗精神病薬の中止率および自殺関連行動の出現率についても、ベンゾジアゼピンを短期使用している患者は、未使用患者や長期使用患者と比較し、有意に低かった。　著者らは「統合失調症患者に対するベンゾジアゼピンの短期使用は、より良い臨床経過と関連していることが示唆された。今後の研究において、さまざまなベンゾジアゼピンの使用パターンが疾患予後に及ぼす影響を、長期フォローアップ調査やプロスペクティブ研究で評価し、併せて精神病理学的因子についても調査する必要がある」としている。

　非小細胞肺がん（NSCLC）において、免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬の併用の可能性が議論されている。PD-L1阻害薬アテゾリズマブと血管新生阻害薬ベバシズマブの併用は第III相IMpower150試験で検討されているが、化学療法がベースの検討であり、アテゾリズマブ＋ベバシズマブのみの有用性評価ではない。　そのような中、NSCLCに対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブの評価が、九州がんセンターの瀬戸貴司氏らによる第II相単群WJOG@Be試験で検討されている。同試験結果がJournal for immunotherapy of cancer誌で発表され、未治療のPD-L1高発現NSCLCに対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブの可能性が示唆されている。・対象：未治療のPD-L1高発現（TPS≧50）非扁平上皮NSCLC（PS 0〜1）・介入：アテゾリズマブ1,200mg＋ベバシズマブ15mg/kg 3週ごと最大2年間、病勢進行あるいは忍容不能な副作用発現まで投与・評価項目：［主要評価項目］客観的奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DoR）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・登録39例のうちCRは0例、PRは25例で、ORR は64.1％であった。・12ヵ月PFS率は54.9％、12ヵ月OS率は70.6％であった。・25例の奏効患者のDoR中央値は10.4ヵ月であった。・重篤な有害事象（AE）は12例23項目で発現したが、Grade4以上のものはなかった。・治療中断は19例で、12例は疾患進行、2例は免疫関連AEによるものであった。　今回の結果を受けて著者は、アテゾリズマブとベバシズマブの併用はPD-L1高発現の非扁平上皮NSCLCに対し、可能性のある治療法であると述べている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染した65歳以上の高齢者は、急性期後に診療を要する持続的または新規の後遺症のリスクが高いことが、米国・Optum LabsのKen Cohen氏らによる後ろ向きコホート研究の結果、示された。後遺症は、呼吸不全、認知症、ウイルス感染後疲労を除くと、高齢者のウイルス性下気道疾患の後遺症と類似していたが、SARS-CoV-2感染後は、重要な後遺症が多岐にわたって発生することが明らかになったという。著者は、「後遺症のリスクは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で入院した人で高いことが明らかで、いくつかの後遺症のリスクは男性、黒人、75歳以上で高かった。今回のデータは、高齢者におけるSARS-CoV-2感染急性期後の後遺症を定義し、これらの患者の適切な評価と管理に役立つと考えられる」とまとめている。BMJ誌2022年2月9日号掲載の報告。65歳以上のSARS-CoV-2感染者と非COVID-19患者を比較　研究グループは、UnitedHealth Group Clinical Research Database（匿名化された診療報酬請求と外来患者の臨床検査結果が含まれる）を用い、COVID-19を発症した65歳以上の高齢者（2019年1月からSARS-CoV-2感染の診断日まで継続してメディケア・アドバンテージプランに加入していた人）について、傾向スコアマッチングにより特定したCOVID-19を発症していない3つの比較群（2020年群8万7,337例、2019年群8万8,070例、ウイルス性下気道疾患群7万3,490例）と比較した。2020年群は2020年において65歳以上で、COVID-19の診断を受けていない、またはPCR検査が陽性ではない集団、2019年群はCOVID-19流行前の2019年における65歳以上の集団、ウイルス性下気道疾患群は2017～19年にインフルエンザ・非細菌性肺炎・急性気管支炎・急性下気道感染症・急性下気道感染を伴う慢性閉塞性肺疾患と診断された65歳以上の集団であった。　主要評価項目は、COVID-19診断後21日以降における持続的/新規後遺症の有無（ICD-10コードで同定）とし、急性期後120日間の後遺症の過剰リスクについてリスク差およびハザード比を算出した。また、後遺症の発症率を、年齢、人種、性別およびCOVID-19による入院の有無別に解析した。非COVID-19患者と比べて後遺症の発症は11％高い　SARS-CoV-2感染が診断された65歳以上の高齢者のうち、32％（87,337例中27,698例）が急性期後に持続的/新規後遺症のために医療機関を受診し、これは2020年群と比較して11％高かった。　呼吸不全（リスク差：7.55、95％信頼区間[CI]：7.18～8.01）、疲労（5.66、5.03～6.27）、高血圧（4.43、2.27～6.37）、記憶障害（2.63、2.23～3.13）、腎障害（2.59、2.03～3.12）、精神的診断（2.50、2.04～3.04）、凝固能亢進（1.47、1.2～1.73）、心調律異常（2.19、1.76～2.57）は、2020年群と比較してリスク差が大きく、2019年群との比較でも同様の結果が得られた。　一方、ウイルス性下気道感染症群と比較した場合、呼吸不全（リスク差［100人当たり］：2.39、95％CI：1.79～2.94）、認知症（0.71、0.3～1.08）、ウイルス感染後疲労（0.18、0.11～0.26）のみ増加が認められた。　入院を必要とした重症COVID-19患者は、ほとんどのリスクが顕著に増加したが、すべてが後遺症というわけではなかった。

　身勝手な患者による極悪非道な事件が昨年12月から2件も立て続けに発生したことを受け、CareNet.comでは各施設での患者からの迷惑行為（ペイシェントハラスメント1））対応策についてアンケート調査を実施した。本サイトでは2017年にも同様のアンケートを実施しており、両者の結果を照らし合わせると、なんとこの5年間でペイシェントハラスメントを受けた医師が20％も増加していることがわかった。また、2017年時点でペイシェントハラスメント対応マニュアルやガイドラインを設けている施設は30％超だったが、現在はどうなのだろうか。ペイシェントハラスメントを7割が経験、患者本人やその家族から　Q1『ペイシェントハラスメントを受けたことがありますか？』との問いには、勤務医、開業医ともに7割もの人が「はい」と回答。年代別に見ると、40代の中堅医師が最も多く（81％）、次いで30代が72％も経験していた。一方、50代以降になると63～68％とペイシェントハラスメント経験はやや低下傾向だった。　続いて、Q2『誰にハラスメントされましたか？』については、患者本人からが3割、本人以外（家族、知人・友人、会社同僚など）からも3割が受けていた。患者本人からのハラスメントを受けたのは20代（59％）が突出して多かった。　さらにアンケートによると、2件の事件によって4割超の医師が影響を受け、その多くがペイシェントハラスメントの対策やマニュアルの再確認を行ったと回答している。　主なペイシェントハラスメント対応策は以下のとおり。＜＜ペイシェントハラスメント対応策＞＞・診察室には患者の目の前に警察の電話番号を掲示してしておく（60代、皮膚科）・ボイスレコーダー（60代、小児科）・紹介状に”大変神経質な方です”と書く（40代、皮膚科）・患者さんとは違う逃げ道［避難通路］を作る（60代、精神科/心療内科）・法人関連にて、各医療機関の診察券を共通化し、非常識な患者さんを当法人は何処でも受診拒否出来るようにしている（50代、内科）・タクティカルペン［護身具としての機能を持つペン］を常備（60代、その他）ペイシェントハラスメントから医療者を守るマニュアル　ペイシェントハラスメントをする患者を、モンスターペイシェント（MP）と呼ぶこともある。これについて、医療従事者のためのモンスターペイシェント対策ハンドブック（執筆：滝川 稚也医師、編者：JA徳島厚生連 阿南共栄病院 教育委員会）2）では『病院の一般的なルールに沿って診療行為ができない患者』と定義付けている。なお、本書ではMPを3グループに分類している。1）職業的なMP　交渉を有利に進めるための手段のひとつとして、暴力を一つのリソースとして確信犯的に日常的に使うヒト　※暴力的行為による利益獲得が目的2）メンタルヘルス的な問題を抱えた患者　疾患のため社会的な適応能力が低下し、表現方法のひとつとして、暴力的な行動をとってしまうヒト　※障害・疾患や薬物・飲酒に起因3）ごく普通の患者　ごく普通の患者が、些細な意思疎通の手違いのため、本来はそういうヒトではないのに暴力という手段を使ってしまうヒト　さらにこの書籍によると、このような患者対応を「個人の力量に任せるのではなく、組織全体で解決することが重要」ということにも触れていた。ところが、実際のアンケート結果を見ると、Q5『ハラスメントを受けた際、どのように対応しましたか？』（勤務医のみ、Q1で「はい」と回答した350人）では、53％は「上長らに相談」しているが、35％は「独断で対応した」と回答していた。年齢別にみると、50代が最も多く、責任者や部長という立場が影響しているのかもしれない。また、上記回答者の半数以上が外来診察室でペイシェントハラスメントを受けているという結果からも、上級医であったとしても、問題を抱え込まずに周囲のスタッフと連携して対応する必要があるかもしれない。　一方で、開業医の“モンスターペイシェント”対策状況を見ると、患者からのハラスメントを受けている医師が7割もいたにもかかわらず、ペイシェントハラスメント対策のためのマニュアルを用意していたのは、なんと1割強に留まった。また、開業医の4割はペイシェントハラスメントに遭遇した際にすぐに相談できる相手がいないことも明らかになった。　なお、今回の事件を受け、日本在宅医療連合学会では、今年7月に開催される大会において大会長の谷水 正人氏（四国がんセンター院長）の提案により、シンポジウム「在宅医療・ケア関係者の安全確保、訪問員を守る対策」が開催される予定だ。　現時点では、医療者をペイシェントハラスメントから守るマニュアルは各施設で制作するしか手立てがなく、開業医にとってはややお手上げ状態だが、今後、各学会で医療者を守るための方策が進められるかもしれない。患者に寄り添いひたむきな姿勢が評判だった2名の医師への哀悼の意を表するとともに、同様の事件を繰り返さないためにも本アンケートが少しでも現場の医師・医療者のお役に立てることを願って止まない。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中『患者の迷惑行為、勤務医/開業医の対応法は？』＜アンケート概要＞●タイトル：“モンスターペイシェント”からの迷惑行為、どんな対策してますか？●内容：医療者が巻き込まれる事件が相次いでいることを受け、病院・クリニックが取り組んでいる患者の迷惑行為対策、診療に対する心境の変化などを調査●実施期間：2022年2月1日（火）～2日（水）●調査方法：インターネット●対象：会員医師 1,000人（開業医：500人、勤務医：500人）

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを2回接種後、日数経過によりワクチン有効性は低下し、その低下速度はワクチンの種類によって異なることが示された。スウェーデン・Umea大学のPeter Nordstrom氏らが、84万人超のワクチン接種者と、同数のマッチングコントロールについて後ろ向き全住民コホート試験を行い明らかにした。ChAdOx1 nCoV-19（Oxford-AstraZeneca製）、mRNA-1273（Moderna製）、BNT162b2（Pfizer-BioNTech製）の2回接種後、症状の程度を問わない新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染に対するワクチン有効性は、BNT162b2は4～6ヵ月で47％に減少、7ヵ月後には有意な有効性が認められなかったが、mRNA-1273では6ヵ月以降も59％を維持していた。入院や死亡などを伴う重症COVID-19に対する予防効果は、いずれかのワクチンとも2回接種後、比較的長期にわたり維持されてはいたが、4ヵ月以降は64％と明らかな低下が認められ、著者は「今回の結果は、エビデンスに基づく3回目のブースター接種に関する根拠を強化するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2022年2月4日号掲載の報告。感染予防と重症化予防効果の減少について検証　研究グループは、スウェーデンの全国登録名簿を基に、COVID-19ワクチン、ChAdOx1 nCoV-19、mRNA-1273、BNT162b2のいずれかの2回接種者と、ワクチン未接種者のマッチングコントロール試験を行い、2021年10月4日まで追跡した。　評価アウトカムは2つで、（1）2021年1月12日～10月4日の重症度を問わないあらゆるSARS-CoV-2感染、（2）2021年3月15日～9月28日の重症COVID-19（COVID-19による入院またはSARS-CoV-2感染確定後の30日全死因死亡で定義）とした。ChAdOx1 nCoV-19ワクチン、接種後4ヵ月超の予防効果認められず　2020年12月28日～2021年10月4日に、COVID-19ワクチン2回接種者84万2,974例と、同数のマッチングコントロールについて分析を行った。　あらゆる重症度のSARS-CoV-2感染に対するワクチン有効性は、BNT162b2では接種から日数の経過に従い低下し、接種後15～30日で92％（95％信頼区間[CI]：92～93、p＜0.001）、121～180日で47％（39～55、p＜0.001）、211日以降で23％（同：－2～41、p＝0.07）だった。　mRNA-1273の同有効性の低下はやや緩やかで、接種後15～30日で96％（95％CI：94～97、p＜0.001）、181日以降で59％（18～79、p＝0.012）だった。ChAdOx1 nCoV-19とmRNA-1273のそれぞれ1回接種群でも同有効性の低下はやや緩やかで、接種後15～30日で89％（79～94、p＜0.001）、121日以降で66％（41～80、p＜0.001）だった。　対照的にChAdOx1 nCoV-19については、接種後15～30日のワクチン有効性は68％（95％CI：52～79、p＜0.001）で、121日以降は有効性を検出できなかった（有効性：－19％、95％CI：－98～28、p＝0.49）。　重症COVID-19に対する全種ワクチンの有効性は、接種後15～30日は89％（95％CI：82～93、p＜0.001）であったものから、121日以降は64％（同：44～77、p＜0.001）に低下していた。　また、全体として女性よりも男性のほうがワクチンの有効性は低く、若年者よりも高齢者のほうがワクチン有効性が低いとのエビデンスも認められた。

　日本で行われた試験で、主幹動脈閉塞を伴う梗塞が大きい患者に対する血管内治療と薬物療法の併用は薬物療法のみに比べ、90日アウトカムが良好であり、修正Rankinスケールスコア0～3の患者の割合が約2.4倍に上ることが示された。頭蓋内出血の発生率は、血管内治療併用群で高率だった。兵庫医科大学の吉村 紳一氏らが、国内203例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果を報告した。急性虚血性脳卒中に対する血管内治療は、梗塞が大きい場合は一般的に回避されるが、これまで薬物療法単独と比較した血管内治療の効果について、十分な検討は行われていなかった。NEJM誌オンライン版2022年2月9日号掲載の報告。ASPECTS評価で3～5の患者を対象に試験　吉村氏らは、主幹動脈閉塞があり、画像上かなり大きな脳卒中が認められる、ASPECTS（Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score）評価で3～5の患者を対象に、日本国内で多施設共同非盲検無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、症状が認められてから6時間以内またはFLAIR画像で早期の変化が認められない場合には24時間以内に、一方の群には血管内治療と薬物治療を（血管内治療群）、もう一方の群には薬物治療のみを行った（対照群）。両群に対し、必要に応じてアルテプラーゼ（0.6mg/kg）を投与した。　主要アウトカムは、90日後の修正Rankinスケールスコア0～3とした。副次アウトカムは、90日後の同スコア改善の大きさと、48時間後のNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアの8ポイント以上の改善であった。NIHSSスコア8ポイント以上改善、血管内治療群31％に対し対照群9％　計203例の患者が無作為化を受けた（血管内治療群101例、対照群102例）。アルテプラーゼを投与した患者は両群ともに約27％だった。　90日後の修正Rankinスケールスコア0～3の該当被験者割合は、血管内治療群31.0％、対照群12.7％だった（相対リスク：2.43、95％信頼区間[CI]：1.35～4.37、p＝0.002）。　スコア別にみた修正Rankinスケールスコアの改善は、全般的に血管内治療群のほうが良好だった。　48時間後にNIHSSスコアの8ポイント以上改善が認められたのは、血管内治療群31.0％、対照群8.8％だった（相対リスク：3.51、95％CI：1.76～7.00）。あらゆる頭蓋内出血の発生は、それぞれ58.0％、31.4％に認められた（p＜0.001）。

低体温療法に関してはネガティブな結果の臨床試験の発表が続いている。以前取り上げたTTM2試験（「Question the Status Quo―ACLSの「常識」に挑んだ臨床試験」）において、院外心肺停止症例に関してtargeted hypothermia DID NOT lead to a lower incidence of death by 6 months than targeted normothermiaという結果が得られ、今回のHYPO-ECMO試験において対象とされたVA-ECMOを要した心原性ショック患者においても、early application of moderate hypothermia for 24 hours DID NOT significantly increase survival compared with normothermiaという結論となった。ただ、TTM2試験が、院外心肺停止症例に関して決定的ともいえる症例数（1,900例）をランダム化して半年間追跡したのに対し、このHYPO-ECMO試験の登録は374例にとどまり、かつ院内予後のみの評価しか行っていない。論文の結語の中にも、症例数の限界があるため有効な結論を出せない状況であるとの記載がなされている（these findings should be considered inconclusive）。心原性ショックは、循環器内科を専門とする者にとって苦い思いをさせずにはいられない疾患である。なかなか画期的な進歩がないまま20年が経過しようとしているが（SHOCK Trialによって急性心筋梗塞例で早期再灌流が良いとされたのが、最後のGood Newsではなかったか？）、今回のこのHYPO-ECMOの結果を踏まえ、より大規模なRCTが組まれるものと考えられるが、そこに期待をかけたい。

　近年、非小細胞肺がん（NSCLC）における周術期治療において、さまざまな薬剤の臨床試験が進行しており、今後治療が変化していくことが予想される。しかし、アジュバントによるメリットを受ける患者層を特定するためには、再発リスクを評価するためのバイオマーカーが必要である。　中国・四川大学のLiang Xia氏らは、周術期の循環腫瘍DNA（circulating tumor DNA：ctDNA）が、分子残存病変（MRD）の早期発見と、術後再発予測のバイオマーカーとなりうるか、検討を行った。Clinical Cancer Research誌オンライン版2021年11月29日号掲載の報告。ctDNAベースのMRDはRFS予測への寄与率が高かった　本研究では、LUNGCA研究（手術適応となるNSCLC患者におけるctDNAの動的モニタリングに関する前向き多施設コホート）に基づき、StageI〜IIIのNSCLC患者330例の周術期3時点（術前、術後3日、術後1ヵ月）で得られた血漿サンプル950件を登録した。カスタマイズされた769遺伝子のパネルを用いて、腫瘍組織および血漿サンプル中の体細胞変異を次世代シーケンサーで同定し、ctDNAベースのMRD解析に活用した。　ctDNAがMRDの早期発見と術後再発予測のバイオマーカーとなりうるか検討を行った主な結果は以下のとおり。・術前のctDNA陽性は、無再発生存率（RFS）の低下と関連していた（ハザード比[HR]：4.2、p＜0.001）。・MRDの存在（術後3日および/または術後1ヵ月時点のctDNA陽性）は、強力な再発予測因子であった（HR：11.1、p＜0.001）。・ctDNAベースのMRDは、TNMを含む、どの臨床病理学的変数よりも、RFS予測への寄与率が高かった。・MRD陽性集団では、アジュバント治療を受けた患者は、アジュバント治療を受けなかった患者よりも、RFSが改善した（HR：0.3、p＝0.008）。・MRD陰性集団では、アジュバント治療を受けた患者は、アジュバント治療を受けなかった患者よりも、RFSが低下した（HR：3.1、p＜0.001）。・臨床病理学的変数で調整した後も、アジュバント治療の有無は、MRD陽性集団におけるRFSの独立因子であったが（p＝0.002）、MRD陰性集団ではそうではなかった（p＝0.283）。　周術期におけるctDNA解析は、NSCLCのMRDの早期発見と再発リスクの層別化に有効であり、NSCLC患者の管理に役立つ可能性がある、と著者らは結論付けている。

　進行食道扁平上皮がん患者の1次治療では、抗プログラム細胞死1（PD-1）モノクローナル抗体ニボルマブ＋化学療法の併用と、ニボルマブ＋抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）抗体イピリムマブの併用は、化学療法単独と比較して、いずれのレジメンも全生存期間を有意に延長することが、大阪大学大学院医学系研究科消化器外科学の土岐祐一郎氏らが実施した「CheckMate 648試験」で示された。新たな安全性のシグナルは確認されなかったという。研究の成果は、NEJM誌2022年2月3日号に掲載された。3群を比較するアジア主体の国際的な無作為化第III相試験　本研究は、進行食道扁平上皮がんの1次治療における免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用、および免疫チェックポイント阻害薬2剤併用の有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2017年6月～2019年11月の期間に、日本を含む26ヵ国182施設で参加者の登録が行われた（Bristol Myers SquibbとOno Pharmaceuticalの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、根治治療の適用がなく、進行病変に対する全身療法の治療歴のない切除不能な進行、再発、転移性の食道扁平上皮がん患者であり、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の発現の有無は問われなかった。　被験者は、ニボルマブ（240mg、2週ごと、静脈内投与）＋化学療法（4週を1サイクルとして、1～5日目にフルオロウラシル800mg/m2［体表面積］を静脈内投与し、1日目にシスプラチン80mg/m2を静脈内投与）、ニボルマブ（3mg/kg［体重］、2週ごと、静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg［体重］、6週ごと、静脈内投与）、化学療法単独の投与を受ける3つの群のいずれかに、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、全生存期間と無増悪生存期間とし、盲検下に独立の中央判定委員会によって判定された。検定は階層的に行われ、最初に腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者で、次いで患者全体（無作為に割り付けられた全患者）で実施された。　970例が無作為化の対象となった。ニボルマブ＋化学療法群に321例（年齢中央値64歳、男性 79％）、ニボルマブ＋イピリムマブ群に325例（63歳、83％）、化学療法単独群に324例（64歳、85％）が割り付けられた。680例（70％）がアジア人で、PD-L1の発現率が1％以上の患者は473例（49％）であった。奏効率と奏効期間も、ニボルマブを含むレジメンで良好な傾向　最も短い追跡期間が13ヵ月の時点における全生存期間中央値は、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者では、ニボルマブ＋化学療法群が15.4ヵ月、化学療法単独群は9.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.54、99.5％信頼区間[CI]：0.37～0.80、p＜0.001）で、患者全体では、それぞれ13.2ヵ月および10.7ヵ月（HR：0.74、99.1％CI：0.58～0.96、p＝0.002）であり、いずれもニボルマブ＋化学療法群で有意に優れた。　また、全生存期間中央値のニボルマブ＋イピリムマブ群と化学療法単独群との比較では、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者（ニボルマブ＋イピリムマブ群13.7ヵ月vs.化学療法単独群9.1ヵ月、HR：0.64、98.6％CI：0.46～0.90、p＝0.001）および全体（12.7ヵ月vs.10.7ヵ月、HR：0.78、98.2％CI：0.62～0.98、p＝0.01）のいずれにおいても、ニボルマブ＋イピリムマブ群で有意に良好だった。　一方、無増悪生存期間は、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者では、ニボルマブ＋化学療法群が化学療法単独群よりも有意に延長した（6.9ヵ月vs.4.4ヵ月、HR：0.65、98.5％CI：0.46～0.92、p＝0.002）が、全体では、両群間の差は事前に規定された有意差の境界（p＝0.015）を満たさなかった（5.8ヵ月vs.5.6ヵ月、HR：0.81、98.5％CI：0.64～1.04、p＝0.04）。　無増悪生存期間のニボルマブ＋イピリムマブ群と化学療法単独群との比較では、腫瘍細胞のPD-L1の発現率が1％以上の患者（ニボルマブ＋イピリムマブ群 4.0ヵ月vs.化学療法単独群4.4ヵ月、HR：1.02、98.5％CI：0.73～1.43、p＝0.90）において統計学的有意差の基準を満たさなかったため、全体（2.9ヵ月vs.5.6ヵ月、HR：1.26、95％CI：1.04～1.52）での検定は行われなかった。　客観的奏効率（PD-L1発現率1％以上の患者：ニボルマブ＋化学療法群53％、ニボルマブ＋イピリムマブ群35％、化学療法単独群20％、全体：47％、28％、27％）はニボルマブ＋化学療法群で最も高く、奏効期間中央値（8.4ヵ月、11.8ヵ月、5.7ヵ月/8.2ヵ月、11.1ヵ月、7.1ヵ月）はニボルマブ＋イピリムマブ群で最も長かった。　Grade3または4の治療関連有害事象の発現率は、ニボルマブ＋化学療法群が47％と最も高く、ニボルマブ＋イピリムマブ群は32％，化学療法単独群は36％であった。重篤な治療関連有害事象はニボルマブ＋化学療法群が24％、ニボルマブ＋イピリムマブ群は32％にみられ、化学療法単独群の16％よりも高率であった。免疫学的原因の可能性がある治療関連有害事象の多くはGrade1または2だった。　著者は、「この研究は、ニボルマブ＋化学療法とニボルマブ＋イピリムマブの比較や、特定のサブグループにどの治療を用いるべきかを評価するようにはデザインされていない。ニボルマブを含む2つのレジメンの有効性を予測する人口統計学的因子の特性やベースラインの疾患特性を同定するには、新たな探索的な事後解析が、これに資する可能性がある」としている。

世界に広まった新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）オミクロン（Omicron）株の発見国である南アフリカではその亜種BA.2（B.1.1.529.2）が先立つBA.1型に取って代わって優勢となっています1）。同国政府の顧問を務める生物統計研究者Tulio de Oliveira氏によると不気味なことにいまや同国でのSARS-CoV-2感染（COVID-19）の実にほぼすべてがBA.2によるものとなりました2）。オミクロン株の発見の報告者としても知られるDe Oliveira氏はオミクロン株が後ろ盾の感染流行の第二波をBA.2がもたらしうるとかつて述べており、同国のCOVID-19のほぼ100％がBA.2になったことはその予想通りです。BA.2への既存の抗体薬の効果の検討が早速始まっています。感染症治療薬を開発する米国のバイオテクノロジー企業Vir Biotechnology社の先週9日の発表3）によるとBA.2を阻止する中和活性を同社がGlaxoSmithKline（GSK）と協力して取り組んでいる抗体sotrovimab（ソトロビマブ、S309）が幸いにも備えていました。ただし中和活性がどれほどのものかの具体的な説明はなく、代理ウイルスを使ったその実験結果の詳細は近々bioRxivに掲載されるとVir社はその発表に記しています。時を同じくして先週9日にbioRxivにすでに掲載済みのコロンビア大学の別の研究でもソトロビマブがBA.2中和活性を有することが確認されています。しかし残念なことにその活性はかつて流行した野生型D614G代理ウイルス（wild-type D614G pseudovirus）に対するのと比べて27分の1ほどでしかありませんでした4）。bioRxivへの提出後の追試でのソトロビマブのBA.2中和活性はさらに低かったと研究リーダーDavid Ho氏は言っています5）。一方、ソトロビマブとは対照的にEli Lilly社の抗体bebtelovimab（ベブテロビマブ、LY-CoV1404）はBA.2にも歯が立ち、野生型D614G代理ウイルスに対するのとほぼ同等にBA.2を中和しました。また、AstraZenecaの抗体一対cilgavimab（COV2-2130）/tixagevimab（COV2-2196）の片方cilgavimabもbebtelovimabには劣るもののBA.2とどうやら張り合うことができるようです。bebtelovimabのBA.2中和活性は野生型D614G代理ウイルス中和活性の1.1倍でほぼ同じだったのに対してcilgavimabのそれは2分の1ほどでした。コロンビア大学の研究ではそれら3抗体を含むあわせて19の抗体が検討され、結論としてそれらのうちBA.2に対抗しうるのはLillyのbebtelovimabとAstraZenecaのcilgavimabのみであり、GSK/Vir社のソトロビマブを含む他の17の抗体はBA.2阻止活性を全く持ち合わせていないか酷く損なっていました。折しも先週末11日に米国FDAはBA.2に勝ち目があるLillyのbebtelovimabを取り急ぎ認可しています6）。重症化する恐れがある外来の軽～中等度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者への使用が許可され、米国政府は少なくとも7億2000万ドルを払って同剤最大60万回投与分を購入します7）。同剤の投与は1回8）なので最大60万人分に相当します。BA.2を相手しうるもう1つの抗体cilgavimabを成分とするAstraZenecaの抗体薬も米国FDAに取り急ぎ認可されていますが、認可されたのはCOVID-19予防用途です9）。治療に使うことは認められていません。よってFDAがCOVID-19治療に使うことを認可した抗体のほぼすべてがBA.2におよそ歯が立たず、勝負できそうなのは今のところLillyのbebtelovimabのみであり、果てなく進化し続ける脅威・SARS-CoV-2を抑える新たな手段をわれわれも絶えずひねり出していく必要があるようです4）。参考1）Omicron BA.2 sub-variant dominant in S.Africa, says CDC / Reuters2）Omicron BA.2 Sub-Variant Close to 100% Dominant in South Africa / Bloomberg3）Data Suggest Sotrovimab Retains Neutralizing Activity Against Omicron Subvariant BA.2 / GlobeNewswire4）Antibody Evasion Properties of SARS-CoV-2 Omicron Sublineages. bioRxiv. February 09, 20225）Spreading version of Omicron resists all but one new drug / Reuters6）Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 that Retains Activity Against Omicron Variant / PR Newswire7）Lilly's bebtelovimab receives Emergency Use Authorization for the treatment of mild-to-moderate COVID-19 / PR Newswire8）FACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS: EMERGENCY USE AUTHORIZATION FOR BEBTELOVIMAB9）AZD7442 request for Emergency Use Authorization for COVID-19 prophylaxis filed in US / AstraZeneca

　米国・カリフォルニア州ロサンゼルス郡での調査によると、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のオミクロン株優勢期におけるCOVID-19による入院率は、ワクチン未接種者では2回接種＋追加接種者の23.0倍、2回接種者の5.3倍だった。ロサンゼルス郡公衆衛生局のPhoebe Danza氏らが、CDCのMorbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）2022年2月4日号に報告。　ロサンゼルス郡公衆衛生局は、COVID-19サーベイランスおよびCalifornia Immunization Registry 2のデータを用いて、2021年11月7日～2022年1月8日の年齢調整14日間累積感染率と入院率について、新型コロナワクチン接種状況および各変異株の優勢期ごとに調査した。SARS-CoV-2感染は、核酸増幅検査もしくは抗原検査で確認した。対象は18歳以上の成人で、BNT162b2（ファイザー製）、mRNA-1273（モデルナ製）、Ad.26.COV2.S（Johnson & Johnson製）の最初の連続接種が終了した日から14日後に2回接種完了とみなした。また、2回接種完了者が追加接種を受けた日から14日後に追加接種完了とみなした。　主な結果は以下のとおり。・2021年11月7日～2022年1月8日に報告されたSARS-CoV-2感染者42万2,966人のうち、ワクチン未接種者は14万1,928人（33.6%）、2回接種＋追加接種者は5万6,185人（13.3%）、2回接種者の22万4,853件（53.2%）だった。・デルタ株優勢期の最終期である2021年12月11日までの14日間で、ワクチン未接種者の感染率は、2回接種＋追加接種者の12.3倍、2回接種者の3.8倍で、入院率は、2回接種＋追加接種者の83.0倍、2回接種者の12.9倍であった。・オミクロン優勢期（2022年1月8日で終わる週）では、ワクチン未接種者の感染率は、3回接種者の3.6倍、2回接種者の2.0倍で、入院率は、2回接種＋追加接種者の23.0倍、2回接種者の5.3倍であった。・全解析期間において、ICU入院、人工呼吸器装着、死亡は、ワクチン未接種者が2回接種＋追加接種者、2回接種者より多かった（p＜0.001）。・感染率、入院率とも、いずれの時期においても未接種者が最も高く、2回接種＋追加接種者が最も低かった。

　治療抵抗性うつ病は、公衆衛生上の重大な問題である。ギリシャ・Psychiatric Hospital of AtticaのCharalampos Touloumis氏は、治療抵抗性うつ病に関する現状や課題についての報告を行った。Psychiatriki誌2021年12月号の報告。　主な報告は以下のとおり。・うつ病エピソード（単極性または双極性）を有する患者の約20～40％は、抗うつ薬治療に臨床的な治療反応（症状スケール50％以上低下）を示さないと考えられる。・症状が改善した患者の約半数は、機能の悪影響や再発の可能性が高まる残存症状が認められる。・うつ病エピソードの初回治療を受けた患者の20～40％は寛解が認められる（STAR*D研究では36.8％）。・治療目標として、症状重症度70％以上の低下またはHAMDスコア7以下/MADRSスコア10以下を目指す必要がある。・うつ病患者は、寛解達成後も回復や病前の職業的および社会的状態に戻るまでには、長い期間を有することが少なくない。また、良好な状態を維持するためには、長期にわたる治療が必要となる。・治療抵抗性うつ病は、高血圧、糖尿病、心不全などの併存疾患発生率が高く、入院率が2倍、入院期間が36％延長される。・治療抵抗性うつ病患者の自殺リスクは、治療反応が認められるうつ病患者と比較し、7倍であった。・治療抵抗性うつ病患者は、治療反応が認められるうつ病患者と比較し、死亡率が高く、すべての原因による死亡率は、29～35％上昇する。死亡率の高さは、13歳以上および非うつ病患者との比較でも同様であった。・治療抵抗性うつ病は、その発生率やうつ病治療において重要な問題であるにもかかわらず、専門家の考える基準は明確ではない。・治療抵抗性うつ病の最も一般的な基準は、コンプライアンスを確認したうえで、適切な用量および期間による2種類以上の異なる抗うつ薬（同クラスまたは異なるクラス）による治療に対して抵抗性を示すとされるが、有意な臨床的な結果を示すことはできない。・虚無主義を改善するための難治性うつ病、心理療法やECTなどの非薬物療法を併用する必要がある薬物治療抵抗性うつ病、複数の治療抵抗性うつ病、致死的なうつ病などを治療抵抗性うつ病として考える場合もある。・治療抵抗性うつ病に対する治療は、すべての臨床医にとって課題である。・治療抵抗性に対し不十分な治療レジメン、併存疾患（不安障害、摂食障害、パーソナリティ障害、薬物乱用や依存、PTSDなど）、治療不適合、未確認の有機的および慢性期的なストレス原因を除外した後、利用可能な治療法は、治療の最適化、注意深い経過観察、過去の治療反応、併用療法、追加療法、ECT、TMS、迷走神経刺激、光線療法、心理療法、脳神経外科的治療である。

　卵巣機能抑制療法を受けているエストロゲン受容体（ER）陽性の閉経前早期乳がん患者における、アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンの有効性について、Early Breast Cancer Trialists’Collaborative group（EBCTCG）が4つの無作為化試験のメタ解析により比較した。Lancet Oncology誌オンライン版2022年2月3日号に掲載の報告より。　LH-RHアゴニスト（ゴセレリンまたはトリプトレリン）または卵巣摘出術を受けている閉経前のER陽性乳がん患者を対象に、アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾール）とタモキシフェンを3～5年間比較した無作為化試験の患者データを用いてメタ解析を行った。ベースライン特性、乳がんの再発または二次原発がん発生の日付と部位、および死亡の日付と原因に関するデータが収集された。　主要評価項目は、乳がんの再発率（遠隔、局所、または対側）、乳がんによる死亡、再発のない死亡、および全死因死亡とされた。標準的なITTログランク解析により、初回イベントのリスク比（RR）とその信頼区間を推定した。　主な結果は以下のとおり。・1999年6月17日～2015年8月4日までに登録されたER陽性の乳がん患者7,030例を含む、4つの試験（ABCSG XII、SOFT、TEXT、およびHOBOE試験）からデータを取得した。・追跡期間中央値は8.0年（IQR：6.1～9.3）。・乳がん再発率は、アロマターゼ阻害薬群でタモキシフェン群よりも低かった（RR：0.79、95％信頼区間[CI]：0.69～0.90、p＝0.0005）。・アロマターゼ阻害薬による再発に対するベネフィットは、治療法が異なる0～4年目にみられ（RR：0.68、99％CI：0.55～0.85、p＜0.0001）、5年再発リスクの絶対値が3.2％（95％CI：1.8～4.5）低下した（アロマターゼ阻害薬群6.9％ vs.タモキシフェン群10.1％）。・5～9年目（RR：0.98、99％CI：0.73～1.33、p=0.89）および10年目以降では、さらなるベネフィットなし、およびベネフィットなしであった。・遠隔転移の再発率はアロマターゼ阻害薬群で低かった（RR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.018）。・乳がんによる死亡（RR：1.01、95％CI：0.82～1.24、p＝0.94）、再発のない死亡（RR：1.30、95％CI：0.75～2-25、p＝0.34）、全死因死亡（RR：1.04、5％CI：0.86～1.27、p=0.68）に治療間の有意差は認められなかった。・アロマターゼ阻害薬群でタモキシフェン群よりも骨折が多かった（6.4％ vs. 5.1％、RR：1.27、95％CI：1.04～1.54、p＝0.017）。・乳がん以外の死亡（0.9％ vs. 0.7％、RR：1.30、95％CI：0.75～2.25、p＝0.36）と子宮内膜がん（0.2％ vs. 0.3％、RR：0.52、95％CI：0.22～1.23、p＝0.14）はまれであった。　著者らは、卵巣機能抑制療法を受けている閉経前の早期乳がん患者においては、タモキシフェンよりもアロマターゼ阻害薬の使用で、乳がんの再発リスクが低下することが示唆されたが、死亡率への影響を評価するには、より長いフォローアップが必要と考察している。　本論文へのDoctors' Picksでのコメントはこちら！

　駆出率（EF）が保持または軽度低下した心不全（HFpEF/HFmrEF）患者では、心房シャントデバイス（InterAtrial Shunt Device［IASD］System II、米国Corvia Medical製）の留置により全体的な健康状態は改善されないものの、運動時の肺血管抵抗（PVR）の頂値が正常範囲内の患者では利益が得られる可能性があることが、米国・ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のSanjiv J. Shah氏らが実施したREDUCE LAP-HF II試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2022年2月1日号に掲載された。日本を含む89施設の無作為化第III相試験　本研究は、心房シャントはHFpEF/HFmrEF患者における心不全イベントを低減し、健康状態を改善するかの検証を目的とする第III相無作為化偽手術対照比較試験であり、米国、カナダ、欧州、オーストラリア、日本の89施設で、2017年5月～2020年7月の期間に参加者の登録が行われた（米国Corvia Medicalの助成による）。　対象は、年齢40歳以上の症候性心不全で、EFが40％以上、運動時の肺動脈楔入圧（PCWP）が25mmHg以上で右房圧を少なくとも5mmHg上回る患者であった。　被験者は、心房シャントデバイスを留置する群または偽手術を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。患者と転帰の評価者には無作為化の情報が知らされなかった。　主要エンドポイントは、12ヵ月の時点での心血管死または非致死的虚血性脳卒中、24ヵ月までの全心不全イベントの発生率、12ヵ月時の健康状態（カンザスシティ心筋症調査票［KCCQ］の全要約スコアの変化量）の階層的な複合とされた。安全性の複合エンドポイントにも差はない　626例が登録され、心房シャント群に314例、偽手術群に312例が割り付けられた。全体の年齢中央値は72歳（IQR：66～77）で、女性が62％を占め、NYHA分類はクラスIIIが最も多く、心房細動などの併存疾患を有する患者が多かった。EFの中央値は60％（IQR：55）で、582例（93％）がHFpEF、44例（7％）がHFmrEFだった。　複合主要エンドポイントの発生については、両群間に有意な差は認められなかった（win ratio：1.0、95％信頼区間[CI]：0.8～1.2、p＝0.85）。　12ヵ月時の心血管死または非致死的虚血性脳卒中の頻度は低く、心房シャント群が4例、偽手術群は2例で発現した（p＝0.41）。また、24ヵ月以内に少なくとも1件の心不全イベントがみられた患者は、心房シャント群が66例（21％）、偽手術群は60例（19％）であり（p＝0.42）、追跡期間中央値691日の時点における全心不全イベント発生率は、それぞれ0.28件/人年および0.25件/人年だった。　12ヵ月後のKCCQ全要約スコアの変化量中央値は、心房シャント群が10.2（IQR：－1.8～26.8）、偽手術群は9.4（IQR：－2.1～22.9）であった。　事前に規定されたサブグループ解析では、3つのサブグループで両群間に治療効果の差がみられた。すなわち、強度20Wの運動時の肺動脈収縮期圧が＞70mmHg（pinteraction＝0.002）、右房容積が≧29.7mL/m2（pinteraction＝0.012）、男性の患者（pinteraction＝0.02）では、心房シャント群で心不全イベントの発生頻度が高かった。　このうちベースライン（無作為化前）の強度20W運動時の肺動脈収縮期圧による有意な交互作用の知見に基づき、侵襲的な血行力学マーカーの探索的事後解析を行った。その結果、運動時のPVRの頂値が1.74ウッド単位（正常上限値）未満の患者（382例）では、心房シャントの利益が得られた（win ratio：1.28、p＝0.032、心不全イベントの発生率比：0.71、95％CI：0.42～1.20、プラセボで補正したKCCQ全要約スコアの変化量：5.5点、95％CI：1.6～9.5）のに対し、1.74ウッド単位以上の患者（188例）では、心房シャントは有害であった（心不全イベントの発症率比：2.48、95％CI：1.23～5.01、プラセボで補正したKCCQ全要約スコアの変化量：－6.2点、95％CI：－11.8～－0.7、pinteraction＝0.031）。　安全性の複合エンドポイント（心血管死、非致死的虚血性脳卒中、腎機能不全［新規発症、悪化］、主要有害心イベント［心臓死、心筋梗塞、心タンポナーデ、緊急心臓手術］など7項目）には、両群間で差はなかった（心房シャント群 116例［38％］vs.偽手術群 97例［31％］、p＝0.11）。　著者は、「運動時PVR頂値のサブグループ解析は事後解析であり、それゆえ探索的な評価であることを考慮し、この結果の解釈には注意を要する」と指摘し、「EFが40％以上の心不全で、運動中に肺血管疾患が認められない患者における、心房シャント治療の有効性、安全性、耐久性、長期的な臨床効果を評価するための新たな研究が求められる」としている。

　新型コロナ既感染者におけるワクチンの効果について、米国・Cleveland ClinicのNabin K. Shrestha氏らが検討した結果、オミクロン株出現後の期間で、ワクチン接種により発症リスクが64%低下したことが示された。Clinical Infectious Diseases誌オンライン版2022年1月13日号に掲載。　本研究の対象は、新型コロナワクチン接種が開始された2020年12月16日にオハイオのCleveland Clinicで働いていた従業員で、接種開始前に一度でも拡散増幅検査で新型コロナウイルス陽性となったことがあれば既感染者とした。ほとんどの従業員はファイザー製もしくはモデルナ製のmRNAワクチンを接種しており、どちらも初回接種から28日後に2回目を接種し、2回目接種14日以降をワクチン接種者とみなした。新型コロナウイルス陽性、発症、入院の累積発生率を2021年12月まで調査した。　主な結果は以下のとおり。・5万2,238人の従業員中、既感染者は4,718人（9％）で、研究終了までに3万6,922人（71％）がワクチン接種を受けていた。・新型コロナウイルス陽性の累積発生率は、ワクチン未接種の未感染者が他のすべての群に比べて終始大幅に高く、ワクチン接種者が未接種者より低く、既感染者が未感染者より低かった。・オミクロン株出現後、すべての群で新型コロナウイルス陽性率が大幅に増加した。・多変量Cox比例ハザード回帰では、既感染とワクチン接種の両方が独立して、新型コロナウイルス陽性リスクが低いことと有意に関連していた。・既感染者がワクチン接種を受けた場合、オミクロン株出現前（ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.40～0.90）とオミクロン株出現後（HR：0.36、95％CI：0.23～0.57）のどちらも、新型コロナ発症リスクは有意に低下した。新型コロナウイルス陽性リスクの低下はみられなかった。

　多くの高齢者では、睡眠障害の治療のため、ベンゾジアゼピンや睡眠薬が使用されている。フランス・リール大学のMorgane Masse氏らは、睡眠薬の中止を検討するため、高齢者の就寝時の習慣や睡眠パターンを調査し、使用している睡眠薬の特定を試みた。Healthcare（Basel）誌2022年1月13日号の報告。　患者の就寝時の習慣、睡眠パターン、睡眠薬の使用を評価するため、専門家グループによる構造化面接ガイドを作成した。睡眠障害の訴えがあり、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン誘導体（Z薬）、抗ヒスタミン薬、メラトニンのいずれかまたは複数を使用している65歳以上の高齢者を対象に、地域薬局でインターンシップ中の6年生薬学生103人により、それぞれ10回のインタビューを実施した。2016年1月4日～6月30日の期間にプロスペクティブ観察研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・インタビューの回数は960回（男性：330回、女性：630回、平均±標準偏差：75.1±8.8）であった。・最も使用されていた薬剤は、Z薬のゾルピデム（465例、48％）とゾピクロン（259例、27％）であった。・睡眠薬の使用経験があった患者は、768例（80％）と多数であった。・使用期間の中央値（四分位範囲）は120（48～180）ヵ月であった。・睡眠習慣が不良な患者は約75％（696例）、複数の睡眠習慣不良が確認された患者は41％以上（374例）であった。・患者の77％（742例）は、夜中に起きたと報告していて、その内64％（481例）は、夜間頻尿によるものであった。・患者の35％（330例）は、睡眠薬中止に前向きであり、その内29％（96例）は、薬剤師からかかりつけ医に連絡し中止についての相談を望んでいた。　著者らは「フランスにおいては、薬学生や監督する地域薬剤師から患者の睡眠パターンに関する簡単なアンケートを行うことで、睡眠障害に関連する問題を抽出することが可能であった。かかりつけ医とともに、地域の薬剤師は、患者と睡眠薬の使用について話し合うことが推奨される」としている。

　2022年2月7日、塩野義製薬は開発中の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬S-217622の第II/III相試験 Phase 2a partの結果速報に関する説明会を開催し、抗ウイルス効果に関してプラセボ群と比較して良好な結果が確認されたことを報告した。　第II/III相試験Phase 2a partでは、12歳以上70歳未満の軽症/中等症および無症候/軽度症状のみのSARS-CoV-2感染者を対象にS-217622の1日1回、5日間の経口投与による有効性および安全性が評価された。intention-to-treat（ITT）集団はS-217622低用量群16例、高用量群14例、プラセボ群17例の計47例であり、各群におけるワクチン接種者は14例（87.5％）、12例（85.7％）、12例（70.6％）であった。　主要評価項目である各時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量、ならびにウイルスRNA量のベースラインからの変化量について、S-217622低用量群・高用量群ともプラセボ群に対する速やかな減少が確認された。ウイルス力価についてはDay4（3回投与後）にはウイルス力価陽性（≧0.8 Log10[TCID50/mL]）患者の割合をプラセボ群に比較して約60～80％減少させたほか、ウイルス力価陰性（＜0.8 Log10[TCID50/mL]）が最初に確認されるまでの時間（中央値）をプラセボ群の111.1時間（95％信頼区間[CI]：23.2～158.5）に対してS-217622低用量群61.3時間（95％CI：38.0～68.4）、高用量群62.7時間（95％CI：39.2～72.3）と約2日短縮した。　重症化抑制効果については、治験開始後に病態が悪化し、担当医師により入院、あるいは入院に準ずる治療が必要と判断された症例（Ordinal Scale 3以上への増悪）はプラセボ群2/14例（14.3％）に対し、S-217622投与群では認められなかった。　また、安全性についてはS-217622投与群において高比重リポ蛋白（HDL）減少例の発現が多い傾向が認められたが、ほぼ全ての有害事象は軽度なものであった。　今後、軽症/中等症については2月9日よりPhase 3 partに移行予定、無症候/軽度症状のみについてはPhase 2b/3 partを継続する。S-217622については今回得られた試験結果をもとに、引き続き国内における最速の承認を目指すという。

　ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）患者について、38ヵ国を対象に調べたところ、世界的に診断年齢が高く、とくに非高所得国では、十分な治療がなされず初回の主要心血管有害イベントが20代で発生している現状が示された。オランダ・アムステルダム大学のTycho R. Tromp氏ら、HoFH患者の治療を行う医師らによるHoFH International Clinical Collaborators（HoFH国際臨床共同研究グループ）が明らかにし、Lancet誌オンライン版2022年1月28日号で発表した。38ヵ国、88ヵ所の医療機関で751例の患者を検証　研究グループは、38ヵ国、88ヵ所の医療機関を通じて、臨床または遺伝的にHoFHの診断を受けた751例の患者についてレジストリを作成し、後ろ向きコホート試験を行った。　HoFH患者の臨床・遺伝的特徴と、治療の現状、アウトカムへの影響を検証した。初回主要CV有害イベント発生、高所得国で中央値37.0歳、非高所得国では同24.5歳　被験者751例のうち565例（75％）で、両アレル病原性変異体が報告された。診断年齢中央値は12.0歳（IQR：5.5～27.0）だった。被験者751例のうち、女性は389例（52％）。人種が報告された527例のうち、白人は338例（64％）、アジア人は121例（23％）、黒人または混合人種は68例（13％）だった。　HoFH診断時点の65例（9％）で、すでにアテローム性心血管疾患（ASCVD）または大動脈弁狭窄の主な症状が認められた。　全体で、治療前のLDLコレステロール中央値は14.7mmol/L（IQR：11.6～18.4）だった。詳細な治療内容が得られた患者534例のうち、491例（92％）がスタチンを、342例（64％）がエゼチミブを、243例（39％）がリポ蛋白アフェレーシスをそれぞれ服用していた。　治療中のLDLコレステロール中央値は、非高所得国が9.3mmol/L（IQR：6.7～12.7）に対し、高所得国では3.93mmol/L（2.6～5.8）と低かった。3種以上の脂質低下療法（LLT）の実施率は、非高所得国より高所得国で高く（24％ vs.66％）、その結果、ガイドライン推奨LDLコレステロール目標値の達成率も高所得国で高かった（3％ vs.21％）。　初回主要心血管有害イベントの発生年齢は、非高所得国では中央値24.5歳（IQR：17.0～34.5）と、高所得国の中央値37.0歳（同：29.0～49.0）より10歳以上若い年齢で発生していた（補正後ハザード比：1.64、95％信頼区間：1.13～2.38）。　これらの結果を踏まえて著者は、「複数のLLTの実施率が高いほどLDLコレステロール値は低く、より良いアウトカムと関連する。治療レジメン、LDLコレステロール値のコントロール、および心血管イベントのない生存については、世界的に重大な格差が存在しており、こうした不平等を減らし、HoFHのすべての患者のアウトカムを改善するためには、世界的な健康政策の批判的な再評価が必要だ」としている。