切除不能進行・再発食道扁平上皮がんに対するファーストライン治療は、シスプラチンを中心とした白金製剤と5-FUないしはパクリタキセルの2剤併用化学療法であったが、最近、1次治療から化学療法に免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-L1阻害薬）を加えたレジメンの有用性が次々と報告され、日常診療における治療方針が急激に変化している。すなわち、最近のランダム化比較試験の結果、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、camrelizumab、toripalimabと化学療法の併用群が化学療法単独群と比較して安全性に差を認めない一方、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長することが示されている。今回は、すでに報告されている4剤と同様の試験デザインによって、5番目の抗PD-L1阻害薬であるsintilimabの切除不能食道扁平上皮がんに対する同様の有効性がBMJ誌に報告されている。　わが国の臨床現場でも食道学会ガイドラインに記載されるとともに、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とペムブロリズマブ（同：キイトルーダ）が保険収載され、切除不能食道がんに対する1次治療における有用性が実際の診療において役に立つ体制が整備されつつあると思われる。ただ一方では、これら高価な抗PD-L1阻害薬によるOSの延長期間は3ないしは4ヵ月間であるが、コストパフォーマンスの観点からこの延命期間がコストに適合したものかどうか議論されていることも事実である。　最後に、筆者のコメントでは必ず述べているが、日本における食道がん診療は欧米と異なる保険診療体制の下「がんの早期発見」による死亡率低下に注力しており、内視鏡検査により小さな早期がんを発見し、内視鏡的切除により根治することが可能となっていることを強調したい。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防において、AZD7442はプラセボと比較して、有害事象の頻度は同程度でほとんどが軽度～中等度であり、症候性COVID-19の発生割合は有意に低いことが、米国・コロラド大学のMyron J. Levin氏らが実施した「PROVENT試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年4月20日号に掲載された。AZD7442は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染者のB細胞から分離された抗体由来の2つの完全ヒト型SARS-CoV-2中和モノクローナル抗体（tixagevimab、cilgavimab）の併用薬である。欧米5ヵ国の無作為化プラセボ対照比較試験　本研究は、COVID-19の予防におけるAZD7442の安全性と有効性の評価を目的とする進行中の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2020年11月～2021年3月の期間に、5ヵ国（ベルギー、フランス、スペイン、英国、米国）の87施設で参加者の登録が行われた（英国AstraZenecaと米国政府の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上で、COVID-19ワクチン接種への反応が不十分であるリスクが高い（年齢60歳以上、肥満、免疫不全状態、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全、慢性肝疾患など）、またはSARS-CoV-2への曝露リスクが高い地域や環境にある（医療従事者、食肉加工などの工場労働者、軍関係者、寮生活の学生など）、あるいはこれら双方に該当し、スクリーニング時に血清を用いた臨床現場即時検査でSARS-CoV-2陰性の集団であった。　被験者は、1日目にAZD7442 300mgの単回投与（tixagevimabとcilgavimabを別個に連続して筋肉投与）を受ける群またはプラセボ群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　安全性の主要エンドポイントはAZD7442投与後の有害事象の発生であり、有効性の主要エンドポイントはAZD7442投与後の症候性COVID-19（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法で確定されたSARS-CoV-2感染）とされ、183日間の経過観察が行われた。症状発現までの期間も長い　計5,197例（平均［±SD］年齢53.5±15.0歳、60歳以上43.4％、女性46.1％）が登録され、AZD7442群に3,460例、プラセボ群に1,737例が割り付けられた。ベースラインで、73.3％がCOVID-19ワクチン接種への反応が不十分であるリスクが高く、52.5％がSARS-CoV-2への曝露リスクが高いと判定され、77.5％は重症COVID-19への進展リスクが高い併存疾患を有していた。主解析は、参加者の30％が、自分が割り付けられた治療群を認識した時点で行われた。　少なくとも1件の有害事象を報告した参加者の割合は、AZD7442群が35.3％（1,221/3,461例）、プラセボ群は34.2％（593/1,736例）で、重症度はほとんどが軽度～中等度であった。とくに注目すべき有害事象のうち最も頻度が高かったのは、注射部位反応（AZD7442群2.4％、プラセボ群2.1％）であった。また、重篤な有害事象の発生率は両群で同程度だった（1.4％、1.3％）。　8例（両群4例ずつ）が死亡した。プラセボ群の2例はCOVID-19による死亡とCOVID-19関連の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）による死亡だった。違法薬物の過剰摂取による死亡が両群に2例ずつ含まれ、AZD7442群では心筋梗塞と腎不全による死亡が1例ずつみられた。　一方、症候性COVID-19の発生割合は、AZD7442群が0.2％（8/3,441例）と、プラセボ群の1.0％（17/1,731例）に比べ有意に低かった（相対リスク減少率：76.7％、95％信頼区間[CI]：46.0～90.0、p＜0.001）。長期の追跡（中央値で6ヵ月）における相対リスク減少率は82.8％（95％CI：65.8～91.4）であった。　severe/critical（肺炎または低酸素血症がみられ、WHO Clinical Progression Scaleのスコアが5点以上）のCOVID-19は、AZD7442群では認められず、プラセボ群では5例にみられた。　AZD7442の有効性は、すべてのサブグループで一貫して認められた。また、症状発現までの期間は、AZD7442群がプラセボ群よりも長かった（ハザード比：0.17、95％CI：0.08～0.33）。　著者は、「これらのデータは、COVID-19の免疫予防薬としてのAZD7442の使用を支持するものである」とまとめ、「本試験の臨床および薬物動態の評価は少なくとも12ヵ月間継続される見込みである。また、緊急使用許可（EUA）の下で、免疫不全状態の集団における免疫予防薬としての本薬の有効性を評価する試験も進行中である」としている。

　イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）をコードする遺伝子に変異のある急性骨髄性白血病と新たに診断された患者の治療において、ivosidenibとアザシチジンの併用療法はプラセボとアザシチジン併用と比較して、無イベント生存期間（EFS）を有意に延長し、発熱性好中球減少症や感染症の発現頻度は低いものの好中球減少や出血は高いことが、スペイン・Hospital Universitari i Politecnic La FeのPau Montesinos氏らが実施した「AGILE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月21日号で報告された。20ヵ国155施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　研究グループは、IDH1変異陽性急性骨髄性白血病の治療における、アザシチジン治療へのivosidenib追加の安全性と有効性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験を行い、2018年3月～2021年5月の期間に、20ヵ国155施設で参加者を登録した（Agios PharmaceuticalsとServier Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　対象は、18歳以上、新規のIDH1変異陽性急性骨髄性白血病と診断され、強力な導入化学療法が適応とならず、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance-statusスコア（0～4点、点数が高いほど機能障害度が高い）が0～2点の患者であった。　被験者は、ivosidenib（500mg、1日1回、経口投与）＋アザシチジン（75mg/m2体表面積、28日サイクルで7日間、皮下または静脈内投与）、またはプラセボ＋アザシチジンの投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはEFSであり、無作為化の時点から、治療不成功（24週までに完全寛解が達成されない）、寛解後の再発、全死因死亡のいずれかまでの期間と定義された。完全寛解、客観的奏効、IDH1変異消失の割合も良好　146例が登録され、ivosidenib群に72例（年齢中央値76.0歳［範囲：58.0～84.0］、女性42％、二次性25％）、プラセボ群に74例（75.5歳［45.0～94.0］、49％、28％）が割り付けられた。　追跡期間中央値12.4ヵ月の時点におけるEFSは、ivosidenib群がプラセボ群に比べ有意に長かった（治療不成功、寛解後の再発、死亡のハザード比[HR]：0.33、95％信頼区間[CI]：0.16～0.69、p＝0.002）。また、無イベント生存割合は、ivosidenib群が6ヵ月時40％、12ヵ月時37％で、プラセボ群はそれぞれ20％および12％と推定された。　追跡期間中央値15.1ヵ月時の全生存期間中央値は、ivosidenib群が24.0ヵ月と、プラセボ群の7.9ヵ月に比し有意に延長した（死亡のHR：0.44、95％CI：0.27～0.73、p＝0.001）。　完全寛解の割合は、ivosidenib群が47％（95％CI：35～59）であり、プラセボ群の15％（8～25）よりも高率だった（オッズ比[OR]：4.8、95％CI：2.2～10.5、p＜0.001）。また、完全寛解の期間中央値はそれぞれ未到達（95％CI：13.0～評価不能）および11.2ヵ月（95％CI：3.2～評価不能）、12ヵ月時の完全寛解割合は88％および36％、完全寛解までの期間中央値は4.3ヵ月（範囲：1.7～9.2）および3.8ヵ月（1.9～8.5）であった。　客観的奏効（完全寛解、血球数の回復を伴わない完全寛解、部分寛解、形態学的に白血病ではない状態）の割合は、ivosidenib群が62％（95％CI：50～74）と、プラセボ群の19％（95％CI：11～30）に比べ有意に高かった（OR：7.2、95％CI：3.3～15.4、p＜0.001）。奏効期間中央値は、それぞれ22.1ヵ月（95％CI：13.0～評価不能）および9.2ヵ月（6.6～14.1）だった。　完全寛解または部分的な血球数の回復を伴う完全寛解の検体におけるIDH1変異消失の割合は、ivosidenib群が52％、プラセボ群は30％であり、骨髄単核細胞からのIDH1変異消失のデータがある患者におけるIDH1変異消失を伴う完全寛解の割合は、それぞれ33％および6％（p＝0.009）であった。　全グレードの有害事象は、両群で貧血（ivosidenib群31％、プラセボ群29％）、発熱性好中球減少（28％、34％）、好中球減少（28％、16％）、血小板減少（28％、21％）、悪心（42％、38％）、嘔吐（41％、26％）の頻度が高く、出血イベント（41％、29％）と感染症（28％、49％）も高頻度に認められた。Grade3以上の有害事象では、貧血（25％、26％）、発熱性好中球減少（28％、34％）、好中球減少（27％、16％）、肺炎（23％、29％）、感染症（21％、30％）の頻度が高かった。全グレードの分化症候群は、14％および8％に認められた。　著者は、「ivosidenib＋アザシチジン併用療法は、優れたIDH1変異消失割合とともに持続的で深い奏効をもたらし、健康関連QOLや輸血依存離脱も良好であったことから、変異型IDH1蛋白を標的とする治療の有用性が明らかとなった」とまとめ、「今後、ベネトクラクスをベースとする治療との比較や、これらのレジメンの併用を評価する試験が期待される」としている。

　55歳以上の約187万人を平均約10年間追跡したところ、認知症発症率は人種/民族によって有意に異なることが認められた。米国・カリフォルニア大学のErica Kornblith氏らが、米国退役軍人保健局（VHA）医療センターで治療を受けた患者を対象とした後ろ向きコホート研究の結果を報告した。米国では、VHAで治療を受ける患者を含めて人種/民族の多様化が進んでおり、公衆衛生上の重要な課題である認知症は人種/民族的マイノリティの高齢者で発症率が高くなる可能性が示唆されていた。著者は、「人種/民族による差異の原因機序を理解するためには、さらなる研究が必要である」とまとめている。JAMA誌2022年4月19日号掲載の報告。55歳以上の約187万人について人種/民族と認知症発症との関連性を検討　研究グループは、1999年10月1日から2019年9月30日（最終追跡調査日）までにVHA医療センターで治療を受けた55歳以上の成人患者計949万9,811例から、各年度5％を無作為抽出（重複者は除外）し、無作為抽出日（ベースライン）前2年間ならびに追跡期間にそれぞれ1回以上の診察を受けた適格患者186万9,090例について解析した。　National Patient Care Databasesから人口統計学的情報と認知症診断、Vital Status File Databasesから死亡に関する情報を入手し、居住地の郵便番号から米国疾病予防管理センター（CDC）による地域区分を特定した。人種/民族は、アメリカ先住民/アラスカ先住民、アジア人、黒人、ヒスパニック系、および白人の5つに分類した。ベースライン期間に認知症が認められた人、性別のデータが欠損している人、人種/民族が“その他”または不明の人は解析から除外した。　主要評価項目は、認知症の診断（ICD-9または10）。年齢を時間軸とし、死亡の競合リスクを考慮したFine-Gray比例ハザードモデルを用い、人種/民族と認知症診断までの時間との関連を検討した。平均約10年間追跡、人種/民族間で有意差あり、黒人とヒスパニック系で高い　解析対象186万9,090例の患者背景は平均（±SD）年齢69.4±7.9歳、女性4万2,870例（2％）、アメリカ先住民/アラスカ先住民6,865例（0.4％）、アジア人9,391例（0.5％）、黒人17万6,795例（9.5％）、ヒスパニック系2万663例（1.0％）、白人165万5,376例（88.6％）であった。　平均追跡調査期間10.1年において、24万3,272例（13％）が認知症を発症した。年齢調整後の認知症発症率（1,000人年当たり）は、アメリカ先住民/アラスカ先住民14.2（95％信頼区間[CI]：13.3～15.1）、アジア人12.4例（11.7～13.1）、黒人19.4例（19.2～19.6）、ヒスパニック系20.7例（20.1～21.3）、白人11.5例（11.4～11.6）であった。　白人に対する完全補正後ハザード比は、アメリカ先住民/アラスカ先住民1.05（95％CI：0.98～1.13）、アジア人1.20（1.13～1.28）、黒人1.54（1.51～1.57）、ヒスパニック系1.92（1.82～2.02）であった。米国のほとんどの地域で、年齢補正後認知症発症率は黒人およびヒスパニック系で高く、アメリカ先住民/アラスカ先住民、アジア人および白人は類似していた。

　進行または転移のある食道扁平上皮がんの1次治療において、シスプラチン＋パクリタキセル併用療法へのsintilimab上乗せは、プラセボと比較し全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間を有意に延長することが示された。中国・Peking University Cancer Hospital and InstituteのZhihao Lu氏らが多施設共同無作為化二重盲検第III相試験「ORIENT-15試験」の結果を報告した。進行または転移のある食道扁平上皮がんの1次治療は、これまで標準ガイドラインに従いプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法に限られてきたが、一部の無作為化試験では、1次化学療法後に進行した食道扁平上皮がんに対して抗PD-1抗体単剤療法が有効であることが示されていた。BMJ誌2022年4月19日号掲載の報告。進行食道扁平上皮がん患者659例においてOSを評価　研究グループは、2018年12月14日～2021年4月9日の期間に、中国の66施設および中国外（フランス、スペイン、米国、オーストラリア）の13施設において、18歳以上の未治療進行または転移のある食道扁平上皮がん成人患者659例を、化学療法に加えてsintilimab（体重60kg未満は3mg/kg、体重60kg以上は200mg）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた（sintilimab群327例、プラセボ群332例）。化学療法は、当初、シスプラチン75mg/m2＋パクリタキセル175mg/m2の3週間ごと併用投与であったが、後に治験担当医師がシスプラチン＋パクリタキセルまたはシスプラチン＋5-FU（800mg/m2、1～5日目）のいずれかを選択できるよう修正された。　主要評価項目は、全患者およびPD-L1陽性（CPS≧10）患者におけるOSであった。　無作為化された659例中、616例（93％）がシスプラチン＋パクリタキセル、43例（7％）がシスプラチン＋5-FUの投与を受けた。sintilimab＋化学療法群のOS期間、4ヵ月以上有意に延長　中間解析（データカットオフ日2021年4月9日）において、OS期間中央値は全患者でsintilimab群16.7ヵ月、プラセボ群12.5ヵ月（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.51～0.78、p＜0.001）、PD-L1陽性患者でそれぞれ17.2ヵ月、13.6ヵ月（0.64、0.48～0.85、p＝0.002）であり、いずれもsintilimab群で有意に延長した。　また、PFS期間中央値も、全患者でsintilimab群7.2ヵ月、プラセボ群5.7ヵ月（HR：0.56、95％CI：0.46～0.68、p＜0.001）、PD-L1陽性患者でそれぞれ8.3ヵ月、6.4ヵ月（0.58、0.45～0.75、p＜0.001）であり、いずれもsintilimab群で有意に延長した。　治療関連有害事象の発現率は、sintilimab群98％（321/327例）、プラセボ群98％（326/332例）、Grade3以上の治療関連有害事象の発現率はそれぞれ60％（196/327例）、55％（181/332例）であった。

　認知症の中で最も頻度が高いアルツハイマー病の治療薬として現在本邦で承認されている薬剤は、3種類のコリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）とメマンチンの4剤である。実臨床においては、神経変性疾患の多因子性病因に対応するため、単剤療法後の次のステップとして併用療法が用いられる。また、2021年6月に米国で迅速承認されたaducanumabは、脳内のアミロイドβ（Aβ）カスケードを標的とする初の疾患修飾療法（DMT）として注目されている。東京慈恵会医科大学の永田 智行氏らは、アルツハイマー病治療に対する薬物療法の組み合わせについて報告した。Expert Opinion on Pharmacotherapy誌2022年4月号の掲載。　主な結果は以下のとおり。・アルツハイマー病の病因は、コリン作動性仮説とアミロイドカスケード仮説が提唱されている。・これらの仮説に基づく単剤療法の有効性は限られており、推定原因であるタンパク質関連の神経変性、神経伝達物質、神経炎症など、複雑なアルツハイマー病の病因に対し包括的に対処するためには、併用療法によるアプローチが有用な可能性がある。・神経変性プロセスおよび機能低下に対する初回または併用療法によるアプローチ上乗せの有効性を調査したところ、対症療法として承認されている抗認知症薬4剤のうち、1種類のChEIとメマンチンの併用療法は、症状重症度が中程度の患者における機能改善に有効であることが示唆されている。・今後、DMT、対症療法、神経再生などを組み合わせた治療戦略が有用となることが期待される。

　抗菌薬の使用は新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）を含むウイルスに対し、効果のない治療法であることは自明である。そこで、アメリカ疾病予防管理センター（CDC）のSharon V Tsay氏らは新型コロナ外来の高齢者に対する抗菌薬の処方状況を調査した。その結果、メディケア被保険者の新型コロナ外来患者の30％に抗菌薬が処方されており、そのうち50.7％がアジスロマイシンであったことも明らかになった。JAMA誌オンライン版2022年4月8日号にリサーチレターとして掲載された。　本研究は医療保険メディケアのキャリアクレームとパートDのイベントファイルを使用し、新型コロナ外来患者の診察とそれに関連して抗菌薬を処方された65歳以上の被保険者を特定。また、年齢、性別、人種、処方場所ごとに、抗菌薬を「処方された」または「処方されなかった」新型コロナ感染した被保険者の分布を比較するために、カイ二乗検定を行った。　主な結果は以下のとおり。・2020年4月～2021年4月の期間、116万9,120例が外来受診し、そのうち34万6,204例（29.6％）に抗菌薬が処方されていた。処方量は月ごとに異なり、新型コロナが感染拡大した2020～21年の冬にはその処方割合は高くなった（範囲：17.5％［2020年5月］～33.3％［2020年10月］）。・処方は病院の救急外来が最も高く（33.9％）、次に遠隔診療（28.4％）、Urgent care＊（25.8％）、診療所（23.9％）と続いた。・最も頻繁に処方された抗菌薬はアジスロマイシン（50.7％）であり、次にドキシサイクリン（13.0％）、アモキシシリン（9.4％）、レボフロキサシン（6.7％）だった。・アジスロマイシンの処方割合が最も高かったのはUrgent care（60.1％）で、遠隔医療（55.7％）、診療所（51.5％）、病院の救急外来（47.4％）と続いた。・年齢、性別、処方場所にも違いが観察された。・非ヒスパニック系白人患者には、ほかの人種および民族グループ（アメリカインディアン/アラスカ先住民24.1％、アジア/太平洋諸島人26.5％、黒人またはアフリカ系アメリカ人23.2％、ヒスパニック系28.8％）よりも頻繁に新型コロナに対して抗菌薬が処方されていた（30.6％）。＊Urgent care：急病診療所。かかりつけの医師やクリニックが閉まっている場合に利用する施設　なお、研究者らは「新型コロナ治療にアジスロマイシンの利点は示されていないうえ、抗菌薬の耐性に影響を及ぼす。また、本研究は米国全人口やメディケア処方薬の適用範囲ではない65歳以上の集団を代表するものではないかもしれないが、外来患者での抗菌薬の処方を適正化し、高齢者集団における新型コロナのようなウイルス感染症に対する不要な抗菌薬の使用を回避することの重要性を強調する」としている。

●今回のPoint1）検査で異常値をみつけたからといって今回の原因とは限らない。2）検査で異常が認められないからといって異常なしとは限らない。3）症状を説明し得るか、結論付ける前に再考を！【症例】81歳男性。意識障害自宅で反応が乏しいところを仕事から帰宅した息子が発見し救急要請。●受診時のバイタルサイン意識20/JCS血圧148/81mmHg脈拍92回/分（整）呼吸18回/分SpO295％（RA）体温36.1℃瞳孔4/3.5　+/+既往歴認知症、高血圧、脂質異常症、便秘、不眠内服薬ドネペジル塩酸塩、トリクロルメチアジド、アトルバスタチンカルシウム水和物、酸化マグネシウム、ゾルピデム酒石酸塩所見顔面の麻痺ははっきりしないが、左上肢の運動障害あり検査の異常が今回の原因とは限らない採血、心電図、X線、CTなどの検査を行い異常がみつかることは、よくあります。特に高齢者の場合にはその頻度は高く、むしろまったく検査に異常が認められないことの方が多いでしょう。しかし、異常を認めるからといって今回の主訴の要因かというとそんなことはありません。腎機能障害、肝機能障害、貧血、電解質異常、中には急を要する場合もありますが、症状とは関係なく検査の異常が認められることはよくあるものです。そのため、検査結果は常に病歴や身体所見、バイタルサインを考慮した結果の解釈が重要です。以前から数値や所見が変わっていなければ、基本的には今回の症状とは関係ないことが多いですよね。慢性腎臓病患者のCr、Hb、心筋梗塞の既往のある患者の心電図など、けっして正常値でありません。急性の変化か否かが、1つのポイントとなりますので、以前の検査結果と比較することを徹底しましょう。検査で異常が認められないから原因ではないとは限らないコロナ禍となり早2年が経過しました。抗原検査、PCRなど何回施行したか覚えていないほど、皆さんも検査の機会があったと思います。抗原陰性だからコロナではない、PCR陰性だからコロナではない、そんなことないことは皆さんもよく理解していると思います。頭痛患者で頭部CTが陰性だからクモ膜下出血ではない、肺炎疑い患者でX線所見陰性だから肺炎ではない、CRPが陰性だから重篤な病気は否定的、CO中毒疑い患者の一酸化炭素ヘモグロビン（CO-Hb）が正常値だからCO中毒ではないなど、例を挙げたらきりがありません。皆さんも自身で施行した検査結果で異常の1つや2つ、経験ありますよね?!原因が1つとは限らない今回の症例の原因、皆さんは何だと思いますか？　もちろんこれだけでは原因の特定は難しいかもしれませんが、高齢男性の急性経過の意識障害で麻痺もあるとなると脳梗塞や脳出血などの脳卒中が考えやすいと思います。低血糖や大動脈解離、痙攣なども“stroke mimics”の代表であるため考えますが、例えばMRI検査を実施し、画像所見が光っていたらどうでしょうか？　MRIで高信号な部分があるのであれば、「原因は脳梗塞で決まり」。それでよいのでしょうか？脳梗塞の病巣から症状が完全に説明できる場合にはOKですが、「この病巣で意識障害来すかな…」「こんな症状でるのかなぁ…」こんなことってありますよね。このような場合には必ず「こんなこともあるのだろう」と思考停止するのではなく、他に症状を説明し得る原因があるのではないかと再考する必要があります。この患者さんの場合には、脳梗塞に加え低栄養状態に伴うビタミン欠乏、ゾルピデム酒石酸塩による薬剤性などの影響も考えられました。ビタミンB1欠乏に伴うウェルニッケ脳症は他疾患に合併することはけっして珍しくありません1）。また、高齢者の場合には「くすりもりすく」と考え、常に薬剤の影響を考える必要があります。きちんと薬は飲んでいるのに…患者さんが訴える症状が、内服している薬剤によるものであると疑うのは、どんなときでしょうか？新規の薬剤が導入され、その後からの症状であれば疑うことは簡単です。また、用法、用量を誤って内服してしまった場合なども、その情報が得られれば薬剤性を疑うのは容易ですよね。意外と見落とされがちなのが、腎機能や肝機能の悪化に伴う薬効の増強や電解質異常などです。フレイルの高齢者は大抵の場合、食事摂取量が減少しています。数日の単位では大きな変化はなくても、数ヵ月の単位でみると体重も減少し、食事だけでなく水分の摂取も減少していることがほとんどです。そのような場合に、「ご飯は食べてますか？」と聞くだけでは不十分で、具体的に「何をどれだけ食べているのか」「数ヵ月、半年前と比較してどの程度食事摂取量や体重が変化したか」を確認するとよいでしょう。「ご飯は食べてます」という本人や家族の返答をそのまま鵜呑みにするのではなく、具体的に確認することをお勧めします。骨粗鬆症に対するビタミンD製剤による高Ca血症、利尿薬内服に伴う脚気心、眠剤など、ありとあらゆる薬の血中濃度が増加することに伴う、さまざまな症状が引き起こされかねません。薬の変更、追加がなくても「くすりもりすく」を常に意識しておきましょう。最後に高齢者は複数の基礎疾患を併せ持ち、多数の薬剤を内服しています。そのような患者が急性疾患に罹患すると検査の異常は複数存在するでしょう。時には検査が優先される場面もあるとは思いますが、常にその変化がいつからのものなのか、症状を説明しうるものなのか、いちいち考え検査結果を解釈するようにしましょう。1）Leon G. Clinicians Who Miss Wernicke Encephalopathy Are Frequently Called Defendants. Toxicology Rounds. Emergency Medicine News. 2019;41:p.14.

マージャンは認知力の低下に有効photo-ACより使用麻雀（マージャン）は認知症の予防になるということで、健康麻雀と称して高齢者施設でプレイしている映像を何度か見たことがあります。しかし、「本当に医学的な根拠があるのだろうか？」という疑問をずっと持っていました。そうこうしているうちに新型コロナが流行し、接触感染の重要経路となりうる麻雀から、多くの人が離れてしまいました。さびしい限りです。Ding M, et al.Mahjong Playing and Leisure Physical Activity Alleviate Cognitive Symptoms in Older Community Residents.J Aging Phys Act. 2022 Feb 1;30(1):89-97.麻雀に限らず、頭を使う趣味というのは、認知機能の低下をある程度予防することができます。たとえば、数独やパズルなどがそうで、入院中の患者さんが、よくパズル雑誌を解いている光景を目にします。この研究は、麻雀をすることで、軽度認知障害（MCI）が予防できるかどうかを検討した論文です。MCIは、健康と病的な認知症の間にある症状のことで、「認知症の前段階」として理解されています。日本におけるMCIの有病率は、10％を超えていると考えられます。MCIを持つ高齢者187人と、持たない高齢者489人を登録しました。解析の結果、麻雀を続けている年数は、複数の共変数を補正したMCIの有病率低下と関連していることが明らかになりました（オッズ比：0.595、95％信頼区間[CI]：0.376～0.961、p＝0.032）。とくに、身体的活動と麻雀は、MCIの有病率低下に複合的な効果をもたらすことがわかりました。そのため、ほどよい運動・ほどよい麻雀は、かなり認知力低下に有効だと考えられます。よぉし、明日から麻雀だ！……とはいえ、麻雀のやりすぎは痙攣のリスクになるかもしれないので1）、ほどほどに。1）An D, et al. Clinical characteristics and prognosis of mah-jong-induced epilepsy: A cohort review of 56 patients. Epilepsy Behav. 2015 Dec;53:117-9.

第26回　英語で「薬の変更」は？Am I still supposed to take this medication?（まだこの薬を飲み続けるのですか？）No. Actually, I will switch you over to another one.（いいえ、別のお薬に変更します）《例文1》医師Your liver enzymes are getting better. I will switch over you to this medication.（肝酵素の値が良くなっていますね。こちらの薬に変更しましょう）患者I see, Doc.（わかりました、先生）《例文2》I will have to switch you over to PO meds before discharge.（退院前に経口薬に変更しないといけません）《解説》この表現は知らないとまず出てこないと思います。「薬を変更する」という意味ではさまざまな表現がありますが、この“switch you over to～”は「具体的にどのような変更をするのか」を言いたいときによく使われる言い回しです。《例文2》のように静脈注射薬から経口内服薬に変更したり、薬Aから薬Bに変更したりする場合に便利な表現です。臨床現場で薬を変更するときには理由があることがほとんどですので、理由も含めて患者さんに説明ができるとさらに良いでしょう。多数の薬を見直すときや、具体的な内容に触れずに薬の変更を伝えるときは、“adjust”を使うと便利です。薬について患者さんと話す機会は多いので、ぜひ身に付けて実際の会話で使ってみてください。講師紹介

　感染力の高いオミクロン株の出現や、新型コロナの既感染者またはワクチン接種者の中和能の低下がみられることから、新たな変異株への免疫防御力を推定するために細胞性免疫の研究が重要である。イタリア・サンタルチア財団Istituto di Ricovero e Cura a Carattere ScientificoのLorenzo De Marco氏らが、新型コロナに対して感染またはワクチンによる免疫を持つ人を対象にオミクロン株に対するT細胞応答性を調べた結果、スパイクタンパク質の変異にもかかわらず、オミクロン株が免疫系の細胞成分によって認識されることがわかった。すなわち、重症化予防効果は持続する可能性が示唆された。JAMA Network Open誌2022年4月22日号に掲載。　本研究は、2021年12月20～21日に、Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientificoで、ボランティアの医療従事者と科学者を対象に実施されたコホート研究である。採取直後の血液サンプルからリンパ球を分離し、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質に対する応答を調べた。主要アウトカムとして、オミクロンBA.1株のスパイクタンパク質の変異領域に対するT細胞応答性、ペプチドライブラリーを用いた刺激によるスパイクタンパク質に対するT細胞免疫を調べた。　主な結果は以下のとおり。・新型コロナワクチン接種者もしくは新型コロナ既感染者の計61人が登録され、平均年齢41.62歳（範囲：21～62歳）、女性は38人（62％）だった。・オミクロン株の変異領域をカバーするペプチドに応答するCD4陽性T細胞頻度の中央値は0.039％（範囲：0～2.356％）で、武漢株の同じ領域に特異的なCD4陽性T細胞の0.109％（同：0～2.376％）と比べ64％減少した。・CD8陽性T細胞では、中央値0.02％（範囲：0～0.689％）の細胞で変異スパイク領域を認識し、同等の非変異領域に0.039％（同：0～3.57％）の細胞で応答したのに対し49%減少した。・しかしながら、完全長のタンパク質のペプチドライブラリーに対する全体的な応答性は、ほぼ維持されていた（推定87％）。・ワクチン接種歴や感染歴の異なるグループ間で、免疫認識の減少に有意な差はみられなかった。

　第2世代抗精神病薬（SGA）の種類により糖尿病発症リスクが異なることは、いくつかの研究で報告されている。しかし、HbA1cの閾値下の変化に焦点を当てた研究は、ほとんどない。北海道大学の澤頭 亮氏らは、6種類のSGAのうち、いずれかを使用している日本人患者を対象に、HbA1cの閾値下およびBMIの変化について調査を行った。その結果、糖尿病リスクの高い患者に対しては、ブロナンセリン治療が最も有用な治療法である可能性が示唆された。The Journal of Clinical Psychiatry誌2022年3月30日号の報告。　本研究は、統合失調症患者に対し、日本の血糖モニタリングガイドラインに基づいてフォローアップ調査を実施したプロスペクティブコホート研究である。2013年4月～2015年3月の期間に、ベースライン時およびSGA治療開始3ヵ月後の時点で、患者の人口統計学的データ、薬歴、血液検査値、体重測定値を収集した。対象は、ICD-10に基づく統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害の患者378例。抗精神病薬による治療開始から3ヵ月後のHbA1cの閾値下およびBMIの変化を比較するため、多変量回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・ブロナンセリン開始3ヵ月後のHbA1cの閾値下の変化は、オランザピンと比較し、有意に低かった（B＝－0.17、95％CI：－0.31～－0.04）。・ブロナンセリン（B＝－0.93、95％CI：－1.74～－0.12）およびアリピプラゾール（B＝－0.71、95％CI：－1.30～－0.12）開始3ヵ月後のBMIの変化は、オランザピンと比較し、それぞれ有意に低かった。

新型コロナ第6波における年代別・ワクチン接種回数別の重症化率と致死率010歳未満240.02006810＜重症化率＞012%210歳未満00010代00020代00030代00000020代00030代0.030040代0.090.05040代0.090.01050代0.500.11050代0.170.02060代70代1～2回接種3回接種0.470.310.9580代90代以上1.942.150.9760代1.7270代3.836.269.7690代以上810%未接種1～2回接種3回接種0.630.220.311.140.6380代7.623.676＜致死率＞10代未接種42.001.790.976.633.155.959.33協力の得られた石川県・茨城県・広島県のデータを使用し、2022年1月1日～2月28日における新型コロナウイルス感染者11万9,109人を対象に年代別・ワクチン接種回数別に、3月31日時点の状況での重症化率と致死率を暫定版として算出厚生労働省：第80回（令和4年4月13日）新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード事務局提出資料「第6波における重症化率・致死率について（暫定版）」より作図Copyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.

　BRCA1/2遺伝子の病的バリアントは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がんの発症リスク上昇に関与することが知られている。今回、日本人集団における世界最大規模のがん種横断的ゲノム解析が実施され、BRCA1/2遺伝子の病的バリアントは上記4がん種のほかに胃がん、食道がん、胆道がんの発症リスクも上昇させることが示唆された。理化学研究所生命医科学研究センターの桃沢 幸秀氏らによるJAMA Oncology誌オンライン版2022年4月14日号への報告。病的バリアント保持率を各がん種の患者と対照者間で比較　研究グループは、2003年4月～2018年3月にバイオバンク・ジャパンに登録されたデータを用いて、胆道がん、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、子宮体がん、食道がん、胃がん、肝がん、肺がん、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がんの14がん種における計10万3,261人（患者群6万5,108人、対照群3万8,153人）について、BRCA1/2遺伝子のゲノム解析を実施。データの解析は、2019年8月～2021年10月に行われた。　ゲノム解析はターゲットシークエンス法を用いて、BRCA1/2遺伝子のタンパク質への翻訳に影響が大きいとされる翻訳領域およびその周辺2塩基の合計16,111塩基の配列を調査。病的バリアントと各がん種との関連は、各がん種の患者と対照者との間の病的バリアント保持率を比較することで評価した。　BRCA1/2遺伝子の病的バリアントと各がん種との関連を評価した主な結果は以下のとおり。・平均年齢は患者群（診断時）が64.1歳、対照群(登録時)が61.8歳。それぞれ女性が42.3％、46.9％だった。・1,810個の遺伝的バリアントが同定され、さらに、ENIGMAコンソーシアムの手法を用いて、これらの遺伝的バリアントから315個の病的バリアントが同定された。・オッズ比（OR）＞4.0（本研究における統計学的基準：p＜1×10－4）を満たしたのは、BRCA1遺伝子については、すでに病的バリアントと疾患リスクとの関連が知られている女性乳がん（OR：16.1）、卵巣がん（OR：75.6）、膵がん（OR：12.6）に加えて、胃がん（OR：5.2、95％信頼区間［CI］：2.6～10.5）、胆道がん（OR：17.4、95％CI：5.8～51.9）で関連が認められた。BRCA2遺伝子については、女性乳がん（OR：10.9）、男性乳がん（OR：67.9）、卵巣がん（OR：11.3）、膵がん（OR：10.7）、前立腺がん（OR：4.0）に加えて、胃がん（OR：4.7、95％CI：3.1～7.1）、食道がん（OR：5.6、95％CI：2.9～11.0）で病的バリアントとの関連が認められた。・なお、p＜0.05の基準までみると、BRCA1遺伝子については肺がんとリンパ腫、BRCA2遺伝子については子宮頸がん、子宮体がん、肝がん、腎がんと病的バリアントとの関連が認められた。

　睡眠障害は、プライマリケアにおいて一般的に認められる。主な治療オプションには、不眠症に対する薬物療法および認知行動療法が挙げられる。そして、ベストプラクティス・ガイドラインでは、治療に対する協調的意思決定アプローチが推奨されている。米国・バージニア・コモンウェルス大学のElliottnell Perez氏らは、プライマリケア患者の人口統計学的および臨床的特徴に基づいた不眠症治療に対する好みの違いについて、検討を行った。Clinical Therapeutics誌オンライン版2022年3月28日号の報告。重度の不眠症患者では認知行動療法を好んだ割合が有意に高かった　大学医療センターおよび地域のクリニックより抽出された200例（平均年齢：54.92±12.48歳）を対象に、不眠症、うつ病、不安症、不眠症治療に対する好みについて、簡易アンケートを実施した。不眠症は不眠症重症度質問票、うつ病はPHQ-2、不安症はGAD-2を用いて評価した。群間の不眠症治療に対する好みの有意差を検出するためχ2分析を用いた。　不眠症治療に対する好みについて簡易アンケートを実施した主な結果は以下のとおり。・薬物療法を好んだ患者は46.5％、認知行動療法を好んだ患者は56.0％であった（評価は排他的ではない）。・重度の不眠症患者では、認知行動療法を好んだ割合が有意に高かった（好ましい：15.2％、好ましくない：4.5％、p＝0.002）。・不安症状が強い患者では、薬物療法を好んだ割合が高かった（57.3％ vs.42.7％、p＝0.017）。・うつ病患者の中で、うつ症状の強い患者では、認知行動療法（66.7％ vs.33.3％、p＝0.012）および薬物療法（56.8％ vs.43.2％、p＝0.016）を好んだ割合が最も高かった。・治療に対する好みの違いは、認知行動療法において年齢のみで認められた（p＝0.008）。・治療を好む割合は、51歳以下の患者で最も高かった（67.2％ vs.32.8％）。　著者らは「プライマリケア患者は、不眠症治療に対する認知行動療法および薬物療法を好むことがわかった。また、メンタルヘルスや睡眠の状態が悪化するほど、患者は認知行動療法を好む傾向が示唆された。患者の治療に対する好みを理解することは、意思決定の共有の促進につながり、治療満足度や治療への関与の向上に寄与すると考えられる」としている。

　肥満患者において、摂食時間を午前8時～午後4時の8時間に制限する時間制限食をカロリー制限に追加しても、1日の摂取カロリー制限と比較し、1年間の体重、体脂肪および代謝リスク因子の減少に関して効果は認められないことが示された。中国・南方医科大学のDeying Liu氏らが無作為化臨床試験の結果を報告した。これまで、体重減少における時間制限食の長期的な有効性および安全性は明らかにされていなかった。NEJM誌2022年4月21日号掲載の報告。摂取カロリー約75％＋摂食時間午前8時～午後4時に制限　研究グループは、肥満患者139例を、1日の摂取カロリー制限に加えて摂食時間を午前8時～午後4時の間のみに制限する群（時間制限併用群）と、1日の摂取カロリー制限のみを行う群（カロリー制限群）に、無作為に割り付け、12ヵ月間観察した。　摂取カロリーは、参加者全員、男性で1日1,500～1,800kcal、女性で1日1,200～1,500kcalに制限した。いずれも摂取カロリーの40～55％が炭水化物、15～20％がタンパク質、20～30％が脂質とし、この食事療法はベースラインの参加者の1日摂取カロリーの約75％に相当した。　主要評価項目は、体重のベースラインからの変化における群間差、副次評価項目はウエスト、BMI、体脂肪および代謝リスク因子（血漿グルコース濃度、インスリン感受性、血清脂質、および血圧）等の測定値の変化とした。1年後の体重減少に差はなし　無作為化された139例中118例（84.9％）が12ヵ月間の介入を完遂した。　12ヵ月時の体重のベースラインからの平均変化量は、時間制限併用群で－8.0kg（95％信頼区間[CI]：－9.6～－6.4）、カロリー制限群で－6.3kg（－7.8～－4.7）であり、体重の変化量に両群で有意差はなかった（群間差：－1.8kg、95％CI：－4.0～0.4、p＝0.11）。　ウエスト、BMI、体脂肪、除脂肪体重、血圧および代謝リスク因子の解析結果も、主要評価項目の結果と一致した。　主な有害事象は、疲労、めまい、頭痛、食欲減退、上腹部痛などで、発現頻度は両群で同程度であった。

第25回　英語で「頓服」は？I still have pain in my left arm.（まだ左腕に痛みがあります）Take this medication as needed.（この薬を頓服してください）《例文1》Take this painkiller as needed for breakthrough pain.（突発的な痛みがあるときに、この痛み止めを服用してください）《例文2》Please contact us as needed basis.（必要に応じてご連絡ください）《解説》日本語の「頓服」とは「必要に応じて」という意味であり、英語では“as needed”と表現します。処方箋の表記は“PRN”（ラテン語のpro re nataの略）です。患者さんに説明するときは、具体的にどのような場合に服用が必要なのか、という情報が必要です。《例文1》のように“breakthrough pain”と説明したり、“Take it ‘only’ when you start feeling pain.”とonlyを強調して伝えたりすることで、飲み間違いが起こらないようにします。また、“short acting”（短期即効性のある薬）の頓服薬を“rescue medication”と呼び、服用状況の確認のため“Keep a record when you take your rescue medication.”（頓服薬をどれくらい飲んだか記録してください）と患者さんに伝えることが多いです。“Call me as needed!”（必要なときに電話して）とスタッフ同士のやりとりでも“as needed”はよく用いられる表現なので、“必要に応じて”使ってみてください！講師紹介

英国や北アイルランドで発端不明の急な肝炎が幼い小児に多発していることを世界保健機関（WHO）が今月15日に発表して以降その数は増えており、21日までに12ヵ国で少なくとも169人に認められています1,2）。注意の高まりでいつもなら未発見のままの発生例がより検出されているだけで発生率は上昇していないかもしれず、肝炎が実際に増えているのかどうかは定かではありません。原因の調査は進行中ですが、今のところアデノウイルスの関与が示唆されています。肝炎小児の年齢層は生後1ヵ月から16歳で、169人のうち17人（約10％）は肝臓移植を受けました。少なくとも1人は死亡しています。小児の多くは腹痛、下痢、嘔吐などの胃腸症状を急な重症肝炎に先立って被っており、肝酵素・ASTやALTの500 IU/L超への上昇や黄疸を生じています。一方、ほとんどは発熱していません。急な肝炎の原因として知られるA～E型肝炎ウイルスはどの小児からも検出されていません。把握済みの情報によると外国への旅行や国外要因の寄与は認められていません。アデノウイルスは少なくとも74人から検出されており、分子レベルの検査記録がある小児のうち18人からはアデノウイルスF亜群41型（F type 41）が検出されています。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は20人に認められ、19人からはSARS-CoV-2とアデノウイルスの両方が検出されています。報告数のほとんどを占める英国では新型コロナウイルス感染（COVID-19）流行の初期には少なかったアデノウイルス市中感染が最近になって有意に増加しています。また、オランダも同様の傾向を報告しています。アデノウイルスは免疫学的に50を超える種類があり、少なくとも18人から見つかっている41型の主な症状として知られているのは下痢、嘔吐、発熱であり、しばしば呼吸器症状を伴います。免疫不全小児のアデノウイルス感染肝炎の報告はありますが、アデノウイルス41型が健康な小児の思いもよらない肝炎の原因と見られたことはありません。COVID-19流行中にアデノウイルスと疎遠だった幼い小児のその後の易感染性、新たなアデノウイルスが発生していないかどうか、アデノウイルスとSARS-CoV-2の同時感染などの要因調査が必要とWHOは述べています。英国はアデノウイルスのゲノムに変化が生じているかどうかの調査を始めています3）。WHOに報告されている小児のほとんどはCOVID-19ワクチン非接種です。報告数が最も多い英国の12日までの医療機関受診例に認められた原因不明肝炎の小児108人にCOVID-19ワクチン接種者は1人もおらず、COVID-19ワクチンとは無関係と判断されています3）。参考1）Multi-Country - Acute, severe hepatitis of unknown origin in children / WHO2）WHO says at least one child has died after increase of acute hepatitis cases in children / Reuters3）Increase in hepatitis (liver inflammation) cases in children under investigation /UK Health Security Agency

　乳がん術後補助化学療法後のQOLの長期的経過は個人差が大きい。今回、フランス・Gustave RoussyのAntonio Di Meglio氏らが術後補助化学療法を受けた乳がん患者のQOLの長期的経過の特徴を調査し、関連する健康行動パターンを特定した結果、ほとんどの患者は経過が良好だったが、QOLが著しく悪化し、診断後4年間は治療前の値に回復しなかった集団が特定された。このグループでは、過体重、身体的不活動、喫煙がとくに多く、その他のリスク因子として、若年、併存疾患あり、低所得、内分泌療法ありが示唆された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年4月21日に掲載。　本研究の対象は、CANTO（CANcer TOxicity）試験において化学療法を受けているStageI〜IIIの乳がん患者。QOL（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 Summary Score）の経過と各グループの患者との関連は、それぞれ、グループを基にした経過モデルと多変量多項ロジスティック回帰の反復推定によって調べた。　主な結果は以下のとおり。・QOLの経過によって、大変良好（51.7％）、良好（31.7％）、悪化（10.0％）、悪い（6.6％）の4グループが特定された（4,131例）。・QOLが悪化したグループは、ベースラインのQOL（平均：78.3/100、95％CI：76.2〜80.5）が良好で、1年目（平均：58.1/100、95％CI：56.4〜59.9）で著しく悪化し、診断後4年目（平均：61.1/100、95%CI：59.0～63.3）まで治療前の値に回復しなかった。・健康的な行動は、より良い経過のグループの患者と関連していた。診断時における肥満（痩せに対する調整オッズ比[OR]：1.51、95％信頼区間[CI]：1.28〜1.79、p＜0.0001）および現在喫煙（非喫煙に対する調整OR：1.52、95％CI：1.27〜1.82、p＜0.0001）はQOLが悪化したグループの患者と関連しており、4年目まで過体重で身体活動が不十分な患者が多く、化学療法中にもしばしば喫煙していたことも特徴としてみられた。・悪化したグループの患者に関連するその他の因子として、若年（1歳低下による調整OR：1.01、95％CI：1.01～1.02、p＝0.043）、併存疾患あり（なしに対する調整OR：1.22、95％CI：1.06～1.40、p＝0.005）、低所得（裕福な家計に対する調整OR：1.21、95％CI：1.07〜1.37、p＝0.002）、内分泌療法あり（なしに対する調整OR：1.14、95％CI：1.01〜1.30、p＝0.047）などがあった。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法において、PD-1免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブと化学療法の併用療法は化学療法単独と比較して、無イベント生存期間が有意に延長し、病理学的完全奏効の割合は有意に高率であり、ニボルマブ追加による有害事象や手術の実行可能性の妨げとなる事象の増加は認められないことが、米国・ジョンズホプキンス大学KimmelがんセンターのPatrick M. Forde氏らが実施した「CheckMate-816試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年4月11日号で報告された。14ヵ国の無作為化第III相試験　本研究は、NSCLCの術前補助療法における、化学療法へのニボルマブ追加の有用性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、東アジアの4ヵ国（中国、日本、韓国、台湾）を含む世界14ヵ国の施設が参加し、2017年3月～2019年11月の期間に患者の登録が行われた（米国Bristol Myers Squibbの助成を受けた）。　対象は、Stage IB（腫瘍径≧4cm）～IIIAの切除可能NSCLC（American Joint Committee on Cancer［AJCC］第7版の病期判定基準に準拠）で、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス（0～4点、点数が高いほど身体機能の障害度が高い）のスコアが0または1で、がんに対する治療歴のない成人患者であった。　被験者は、根治手術を受ける前に、ニボルマブ（360mg）＋プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法、またはプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法のみの投与を、3週（1サイクル）ごとに3サイクル施行する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。手術は、術前補助療法終了から6週間以内に行われ、術後補助療法は化学療法、放射線療法あるいはこれら双方を最大4サイクル実施してよいこととされた。　主要エンドポイントは、無イベント生存期間（病勢進行、再発、死亡までの期間）と病理学的完全奏効（切除肺とリンパ節に生存かつ増殖可能な腫瘍細胞が存在しない）とされた。根治手術施行率：83.2％ vs.75.4％　358例が登録され、ニボルマブ併用群に179例（年齢中央値64歳、女性28.5％、アジア人47.5％）、化学療法単独群に179例（65歳、29.1％、51.4％）が割り付けられた。術前補助療法を完遂した患者の割合は、ニボルマブ併用群が93.8％、化学療法単独群は84.7％、術後の補助化学療法はそれぞれ11.9％および22.2％、後治療は21.2％および43.6％が受けた。　最も短い追跡期間が21ヵ月の時点で、無イベント生存期間中央値はニボルマブ併用群が31.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：30.2～未到達）と、化学療法単独群の20.8ヵ月（95％CI：14.0～26.7）に比べ有意に長かった（ハザード比[HR]：0.63、97.38％CI：0.43～0.91、p＝0.005）。1年無イベント生存率はそれぞれ76.1％および63.4％、2年無イベント生存率は63.8％および45.3％であった。　また、病理学的完全奏効の割合は、ニボルマブ併用群が24.0％（95％CI：18.0～31.0）であり、化学療法単独群の2.2％（0.6～5.6）よりも有意に高かった（オッズ比[OR]：13.94、99％CI：3.49～55.75、p＜0.001）。　無イベント生存期間と病理学的完全奏効の結果は、ほとんどのサブグループが化学療法単独群よりもニボルマブ併用群で良好であった。　根治手術は、ニボルマブ併用群が83.2％、化学療法単独群は75.4％で行われた。R0切除（遺残腫瘍なし）は、根治手術例のそれぞれ83.2％および77.8％で達成された。　一方、事前に規定された1回目の中間解析では、両群とも全生存期間中央値には到達せず、統計学的有意性の判定基準（p＜0.0033）は満たされなかった（HR：0.57、99.67％CI：0.30～1.07、p＝0.008）。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ併用群が33.5％、化学療法単独群は36.9％で発現した。治療中止の原因となった全Gradeの治療関連有害事象は、それぞれ10.2％および9.7％で認められた。全体として免疫介在性有害事象の発生頻度は低く、多くがGrade1/2であり、ニボルマブ併用群で最も頻度が高かったのは皮疹（8.5％）だった。　手術関連有害事象（手術合併症）は、ニボルマブ併用群が41.6％（うちGrade3/4は11.4％）、化学療法単独群は46.7％（同14.8％）で認められた。Grade5の手術関連有害事象（発症後24時間以内に死亡）はニボルマブ併用群で2例（肺塞栓症、大動脈破裂）にみられたが、いずれも試験薬との関連はないと考えられた。　本試験の結果に基づき、米国では、ニボルマブとプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法の併用が、切除可能（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）NSCLCの成人患者の術前補助療法として承認された。