『かかりつけ医』は、たぶん一般にはある程度聞き慣れた言葉になっているだろうが、その定義はかなり曖昧と言って良いかもしれない。慢性疾患を有する患者の場合は、その主治医がいわゆる『かかりつけ医』だと思っているはずだ。しかし、ここでは釈迦に説法だが、厚生労働省や日本医師会が考える「かかりつけ医」の定義は異なる。厚生労働省（以下、厚労省）では「健康に関することをなんでも相談できる上、最新の医療情報を熟知して、必要な時には専門医、専門医療機関を紹介してくれる、身近で頼りになる地域医療、保健、福祉を担う総合的な能力を有する医師」となる。ちなみに日本医師会の考える『かかりつけ医』は、同会ホームページで、この厚労省の定義をさらに詳しく説明したような内容になっている。というか、そもそも厚労省のホームページの説明の下にわざわざ「参考」として日医へのリンクが張られているのは、今風に言うと、なんとも「もにょって」しまう。さて、この定義に厳密に沿えば、前述の慢性疾患の主治医は実は多くの場合、かかりつけ医とは言えない。ちなみに日本医師会総合政策研究機構の「日本の医療に関する意識調査 2022 年臨時中間調査」によると、一般生活者1,152人に聴取した結果では「かかりつけ医がいる」との回答は55.7％で50代以降になると50％を超えるものの、20代では30％弱だ。前述の厚労省、日医の『かかりつけ医』の定義を見て「もにょる」を通り越して、やや言葉は悪いが「ウソつけ」と言いたくなる部分がある。それは厚労省のホームページの「『かかりつけ医』はご自身で選択できます」と日医の「『かかりつけ医』とは、患者さんが医師を表現する言葉です」である。文字上で言えばそうだろう。だが、現実にはそうなっていない。この問題を顕在化させたのは、今般の新型コロナウイルス感染症のワクチン接種開始時である。同ワクチンは超低温冷凍による保管が必要だったことから、当初は自治体主導の大規模接種会場での接種がモデルとして考えられたが、それが突如として多くの自治体で地域医師会の協力を得て個別医療機関での接種が中心となった。その先鞭が東京都練馬区の作成した「練馬区モデル」である。先日、ある自治体のワクチン接種担当の職員が、「練馬区モデルが出る前の自治体向けマニュアルを見ると、どう考えても大規模接種を前提としているようにしか読めないので、その路線での接種計画を組んでいたが、突如練馬区モデルの話が厚労省から出てきて驚いた」と聞かされた。これが全国での接種計画を一変させたのは間違いないようだ。かく言う私は練馬区民。この話を聞いた時は、「いやいや練馬区住民でよかった」と思っていたのだが、以前の本連載でも書いたように、いざ接種開始となって送付されてきた案内を見てややのけぞった。接種医療機関リストは白とオレンジの2色刷りで、色付きの医療機関は「かかりつけの患者のみ」という区分だったのである。しかも、誰でもが接種できる白色の医療機関は全体の3分の1程度。あの当時は「これは絵に描いた餅？」と思いもしたが、mRNAワクチンの接種自体が初の試みだったので、まあやむを得ないのだろうとくらいに捉えていた。後に区内在住の知人から「過去に急に体調が悪くなった時に2、3回受診した医療機関にワクチン接種の申し込み連絡をしたら、“申し訳ないですが、かかりつけは一定頻度で定期的に受診している方を指しています”と断られた」と聞かされた。ワクチンマニアを自認する私にも、先日ようやくオミクロン株対応ワクチンの4回目接種の接種券が届いた。だが、まだ接種はしていない。というのも「マニア心」で、より抗体価が上がりやすいモデルナの2価ワクチンの承認を待っていたからである。今月半ば過ぎには、たぶん安定的な供給も開始されるだろう。そして再び個別接種医療機関リストを見て、ため息が出てしまった。相変わらずオレンジ色の「かかりつけの患者のみ」が多いばかりではなく、逆にかつては誰でも受けられるはずだった白色のリスト分類だった医療機関の一部がオレンジ色に変更されていたからである。アナフィラキシーに対する懸念が今よりも強かった初期ならまだしも、もう最多では5回接種者がいる状態である。にもかかわらず、逆にかかりつけ患者のみに新たに限定してしまう理由とは何だろう？ まったく意味不明である。前述の知人の体験である「医師から選ばれたかかりつけ患者」という現状も併せると、まったく納得できない。さてそんな昨今、話題になっているのは「『かかりつけ医』を制度上、どのように位置付けるか？」である。これは政府が6月に閣議決定した「経済財政運営と改革の基本方針2022 について（骨太方針2022）」で、「かかりつけ医機能の制度整備」が謳われたからである。該当部分を抜粋する。また、医療・介護提供体制などの社会保障制度基盤の強化については、今後の医療ニーズや人口動態の変化、コロナ禍で顕在化した課題を踏まえ、質の高い医療を効率的に提供できる体制を構築するため、機能分化と連携を一層重視した医療・介護提供体制等の国民目線での改革を進めることとし、かかりつけ医機能が発揮される制度整備を行うとともに、地域医療連携推進法人の有効活用や都道府県の責務の明確化等に関し必要な法制上の措置を含め地域医療構想を推進する。敢えて太字にしたが、かかりつけ医機能にかかっているのが上の太字部分である。もっと言えば、「コロナ禍で顕在化した課題を踏まえ」の意味するところが大である。端的に言ってしまえば、前述のワクチン接種問題や、政府の呼びかけにもかかわらず発熱外来が思ったように増えなかった経験を踏まえ、「もう制度的に縛っちゃいますよ」と言っているのだ。そもそも岸田 文雄首相は就任当初からコロナ対策として、非常時の診療体制整備に国が関与を明言していたので、特段驚きはない。国が考える「かかりつけ医機能の制度整備」には、ヨーロッパやオーストラリアやカナダの家庭医登録制度に近いものが念頭にあると思われる。これまでフリーアクセスを維持しつつ、患者の受診行動を変えるために選定療養費制度などの政策誘導を行ったものの、ほぼ目的を達成できていない現実を考えればさもありなんだろう。そしてこうした家庭医制度を念頭に置くなら、当然ながら最終的な診療報酬は人頭払いと疾患別包括払いが視野に入る。もちろん開業医中心の日医は経営環境が激変するため、議論の入口から反対姿勢を示している。もっともヨーロッパの家庭医制度をモデルとした場合、日本への制度導入には大きなハードルが2つある。1つは今さっき触れた診療報酬の抜本的な改定である。これはかなり難儀な話であるのだが、DPC制度の前例を踏まえれば完全に不可能なことではない。現にこれを匂わす診療所向けの診療報酬点数は現時点でも存在する。その意味では家庭医への登録に基づく人頭払いをどのように導入していくかだが、そこは行政お得意の最初は日医などが受け入れしやすい軽い縛りを設け、徐々に真綿で首を締めるが如く浸透させていくのではないだろうか？むしろ最大の問題は家庭医の質の担保だろう。日医には会員の『かかりつけ医』機能の強化に向けて生涯教育制度はあるが、これは連続した3年間の単位数とカリキュラムコード数（同一コードは加算不可）の合計数が60以上の者に「日医生涯教育認定証」を発行するというもので、一部の人にはお叱りを受けるかもしれないが、はっきり言えば形式だけ整えたようなものだ。これに対してヨーロッパの家庭医制度は、世界家庭医機構（WONCA）が認証した研修プログラムがあり、日医の生涯教育制度よりもはるかに上位レベルの研修内容である。とくにWONCAの家庭医プログラムは医師と患者・家族、地域との関係性についてはかなり重点的なプログラムがあり、この点は日医の生涯教育制度はかなり薄め。かつ、そもそも海外の家庭医とは、日本でかかりつけ医と見なされる診療所の多くを占める一般内科とは異なり、軽度の外科や産科、手術以外の耳鼻咽喉科、眼科領域までも網羅的に最新のエビデンスに基づく診療に対応できることが原則である。このWONCAの国際認証を受けた日本プライマリ・ケア連合学会の研修プログラムを終了し、家庭医療専門医として認定された医師は現時点で1,000人を超えたぐらいである。日医が生涯教育制度に変えて、こうした制度を利用してかかりつけ医機能を強化するが、その代わりに国による“過度な”介入はご免こうむりたいと言うならばまだしも、そうした妥協はこれまでの日医の姿勢からは期待できないだろう。もちろん一部の日医会員の中には日本プライマリ・ケア連合学会の家庭医療専門医研修を受けたいという人もいるだろうが、すでにかかりつけ医を自認している市中の開業医の多くはむしろ敬遠するだろう。国、日医、日本プライマリ・ケア連合学会という3者を当事者として、落しどころを探ろうにしても、たぶんWONCAの国際認証を受けている日本プライマリ・ケア連合学会は過度な妥協はしないだろうし、それは国民のためにしてはならない。もし国がかかりつけ医を海外の家庭医制度に寄せていくなら、それこそ大きな政治的な決断が必要になる。しかし、日医による後ろ盾が選挙を勝ち抜く大きな武器になっている与党・自民党にとってそれは無理だろうし、それ以前にかかりつけ医の定義ですら日医への忖度丸出しの厚労省が政治へのけん制に入ってしまうのは目に見えている。とくに今、支持率低迷にあえぐ岸田首相にとってはそんな危険な決断は無理と断言しても良い。その意味では一瞬威勢が良いように読める「骨太方針2022」も間もなく「骨抜き方針2022」になるという構図が見えてくる。私たちは不幸な歴史の証人になるだけなのだろうかと暗澹たる気持ちになってしまう。

　ガーダントヘルスジャパンとエスアールエルは、固形がん患者を対象とした包括的がんゲノムプロファイリング（CGP）用リキッドバイオプシー検査Guardant360 CDx がん遺伝子パネル（Guardant360CDx）のサービス提供のために業務提携契約を締結した。　ガーダントヘルスジャパンは、今回の業務提携によりSRLの遺伝子検査領域におけるロジスティックスならびにネットワーク、サービスを活用することが可能となる。SRLが医療機関から検体を受理してから14日を目途に、国立がん研究センター、がんゲノム情報管理センター（C-CAT）およびGuardant360 CDxがん遺伝子パネル検査ポータルに解析結果を提供する。　Guardant360 CDxは、米国食品医薬品局（FDA）から2020年8月、日本では2022年3月10日に、すべての固形がんに対する包括的リキッドバイオプシーとして承認を取得している。また、わが国のコンパニオン診断としては、2021年12月にKRAS G12C阻害薬ソトラシブの切除不能非小細胞肺がん、2022年3月にペムブロリズマブのMSI-High固形がんおよびニボルマブのMSI-High結腸・直腸がんに承認されている。

　CheckMate 227 Part1の5年間の結果がJournal of Clinical Oncology誌2022年10月12日号で発表された。ニボルマブとイピリムマブの併用は、PD-L1の状態にかかわらず、転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の5年生存（OS）率を改善していた。（試験デザインは下記関連記事を参照）ニボルマブ＋イピリムマブの5年生存率は24％　最低追跡期間61.3ヵ月の解析で、PD-L1≧1%集団の5年OS率はニボルマブ＋イピリムマブ群の24%に対し、化学療法群では14%であった。PD-L1＜1%集団では、ニボルマブ＋イピリムマブ群の19%に対し、化学療法群では7%であった。　 PD-L1≧1%の奏効期間（DoR）はニボルマブ＋イピリムマブ群の24.5ヵ月に対し、化学療法群では6.7ヵ月、PD-L1≧1%のDoRは19.4ヵ月対4.8ヵ月であった。投与中止後も生存ベネフィットは持続　ニボルマブ＋イピリムマブの5年生存患者で、解析時点に投与を中止していた患者は、60％を超えていた（PD-L1≧1%集団66%、PD-L1＜1%集団64%）。　治療関連有害事象でニボルマブ＋イピリムマブを中止した場合も生存ベネフィットは持続しており、5年OS率は39%にのぼった。

　GRADE試験は著者らが述べているように比較効果研究（comparative effectiveness research）である。糖尿病治療薬については2008年の米国FDAのrecommendation以来、新規に開発される薬物については治験段階から心血管イベントに対する影響が検討されている。これらの成果として、近年はGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の臓器保護効果が検証された。しかし、これらはプラセボを対照とした試験が多く、必ずしも数多くある治療薬の中でどれがよいかを示すものではなく、また、それを目的として行われたわけでもない。　比較効果研究で観察するのは、efficacyではなく、実臨床における効果effectivenessである。そして、対照はプラセボではなく実薬である。GRADE試験はランダム化比較試験 （randomized controlled trial：RCT）であるが、盲検化はされておらず、日常診療に近い形で行われている。また、比較効果研究のスタディ・デザインはRCTに限らず、観察研究やデータベース研究によっても行われる。　さて、GRADE試験は、これまでのプラセボ対照試験で示された成績からある程度推測される結果を示した。本試験は心血管イベントの群間差を把握するようデザインされていないが、GLP-1受容体作動薬の心血管系保護の優位性を示唆している。本試験にSGLT2阻害薬が含まれていないのは残念であるが、これはGRADE試験の計画開始時期によるのかもしれない。　糖尿病治療薬のように数多くの選択肢のある領域においては、何が最善の選択であるかを明確にすることを目的とした比較効果研究が必要であり、この分野の充実が望まれる。

第2回　従来の薬剤治療up dateと新規治療薬の位置付けKey Pointsエビデンスが確立している心不全薬物治療をしっかり理解しよう！1）生命予後改善薬を導入、増量する努力が十分にされているか？2）うっ血が十分に解除されているか？3）服薬アドヒアランスの良好な維持のための努力が十分にされているか？はじめに心不全はあらゆる疾患の中で最も再入院率が高く1）、入院回数が多いほど予後不良といわれている2）。また5年生存率はがんと同等との報告もあり3）、それらをできる限り抑制するためには、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）の実施が極めて重要となる4）。なぜこれから紹介する薬剤がGDMTの一員になることができたのか、その根拠までさかのぼり、現時点での慢性心不全の至適薬物療法についてまとめていきたい。なお、現在あるGDMTに対するエビデンスはすべて収縮能が低下した心不全Heart Failure with reduced Ejection Fraction（HFrEF：LVEF＜40％）に対するものであり、本稿では基本的にはHFrEFについてのエビデンスをまとめる。 従来の薬剤治療のエビデンスを整理！第1回で記載したとおり、慢性心不全に対する投薬は大きく2つに分類される。1）生命予後改善のための治療レニン–アンジオテンシン–アルドステロン系（RAAS）阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）、β遮断薬、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬、ベルイシグアト、イバブラジン2）症状改善のための治療利尿薬、利水剤（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）その他、併存疾患（高血圧、冠動脈疾患、心房細動など）に対する治療やリスクファクター管理なども重要であるが、今回は上記の2つについて詳しく解説していく。1. RAAS阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）1）ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬≧ARB）【適応】ACE阻害薬のHFrEF患者に対する生命予後および心血管イベント改善効果は、1980年代後半に報告されたCONSENSUSをはじめ、SOLVDなどの大規模臨床試験の結果により、証明されている5,6）。無症候性のHFrEF患者に対しても心不全入院を抑制し、生命予後改善効果があることが証明されており7）、症状の有無に関わらず、すべてのHFrEF患者に投与されるべき薬剤である。ARBについては、ACE阻害薬に対する優位性はない8–11）。ブラジキニンを増加させないため、空咳がなく、ACE阻害薬に忍容性のない症例では、プラセボに対して予後改善効果があることが報告されており12）、そのような症例には適応となる。【目標用量】ATLAS試験で高用量のACE阻害薬の方が低用量より心不全再入院を有意に減らすということが報告され（死亡率は改善しない）13）、ARBについても、HEAAL試験で同様のことが示された14）。では、腎機能障害などの副作用で最大用量にしたくてもできない症例の予後は、最大用量にできた群と比較してどうなのか。高齢化が進み続けている実臨床ではそのような状況に遭遇することが多い。ACE阻害薬についてはそれに対する答えを示した論文があり、その2群間において、死亡率に有意差は認めず、心不全再入院等も有意差を認めなかった15）。つまり、最大”許容”用量を投与すれば、その用量に関係なく心血管イベントに差はないということである。【注意点】ACE阻害薬には腎排泄性のものが多く、慢性腎臓病患者では注意が必要である。ACE阻害薬/ARB投与開始後のクレアチニン値の上昇率が大きければ大きいほど、段階的に末期腎不全・心筋梗塞・心不全といった心腎イベントや死亡のリスクが増加する傾向が認められるという報告もあり、腎機能を意識してフォローすることが重要である16）。なお、ACE阻害薬とARBの併用については、心不全入院抑制効果を報告した研究もあるが9,17）、生存率を改善することなく、腎機能障害などを増加させることが報告されており11,18）、お勧めしない。2）MR拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）【適応】スピロノラクトンは、RALES試験にて重症心不全に対する予後改善効果（死亡・心不全入院減少）が示された19）。エプレレノンは、心筋梗塞後の重症心不全に対する予後改善効果が示され20）、またACE阻害薬/ARBとβ遮断薬が85％以上に投与されている比較的軽症の慢性心不全に対しても予後改善効果が認められた21）。以上より、ACE阻害薬/ARBとβ遮断薬を最大許容用量投与するも心不全症状が残るすべてのHFrEF患者に対して投与が推奨されている。【目標用量】上記の結果より、スピロノラクトンは50mg、エプレレノンも50mgが目標用量とされているが、用量依存的な効果があるかについては証明されていない。なお、EMPHASIS-HF試験のプロトコールに、具体的なエプレレノンの投与方法が記載されているので、参照されたい21）。【注意点】高カリウム血症には最大限の注意が必要であり、RALES試験の結果発表後、スピロノラクトンの処方率が急激に増加し、高カリウム血症による合併症および死亡も増加したという報告もあるくらいである22）。血清K値と腎機能は定期的に確認すべきである。ただ近年新たな高カリウム血症改善薬（ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物）が発売されたこともあり、過度に高カリウム血症を恐れる必要はなく、できる限り予後改善薬を継続する姿勢が重要と考えられる。またRALES試験でスピロノラクトンは女性化乳房あるいは乳房痛が10％の男性に認められ19）、実臨床でも経験されている先生は多いかと思う。その場合は、エプレレノンへ変更するとよい（鉱質コルチコイド受容体に選択性が高いのでそのような副作用はない）。2. β遮断薬（カルベジロール、ビソプロロール）【適応】β遮断薬はWaagsteinらが1975年に著効例７例を報告して以来（その時は誰も信用しなかった）、20年の時を経て、U.S. Carvedilol、MERIT−HF、CIBIS II、COPERNICUSなどの大規模臨床試験の結果が次々と報告され、30～40％の死亡リスク減少率を示し、重症度や症状の有無によらずすべての慢性心不全での有効性が確立された薬剤である23–26）。日本で処方できるエビデンスのある薬剤は、カルベジロールとビソプロロールだけである。カルベジロールとビソプロロールを比較した研究もあるが、死亡率に有意差は認めなかった27）。なお、慢性心不全治療時のACE阻害薬とβ遮断薬どちらの先行投与でも差はないとされている28）。【目標用量】用量依存的に予後改善効果があると考えられており、日本人ではカルベジロールであれば20mg29）、ビソプロロールであれば5mgが目標用量とされているが、海外ではカルベジロールであれば、1mg/kgまで増量することが推奨されている。【注意点】うっ血が十分に解除されていない状況で通常量を投与すると心不全の状態がかえって悪化することがあるため、少量から開始すべきである。そして、心不全の増悪や徐脈の出現等に注意しつつ、1～2週間ごとに漸増していく。心不全が悪化すれば、まずは利尿薬で対応する。反応乏しければβ遮断薬を減量し、状態を立て直す。また徐脈などの副作用を認めても、中止するのではなく、少量でも可能な限り投与を継続することが重要である。3. 利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、トルバプタン）、利水剤（五苓散など）【適応】心不全で最も多い症状は臓器うっ血によるものであり、浮腫・呼吸困難などのうっ血症状がある患者が利尿薬投与の適応である。ただ、ループ利尿薬は交感神経やRAS系の活性化を起こすことが分かっており、できる限りループ利尿薬を減らした状態でいかにうっ血コントロールをできるかが重要である。そのような状況で、新たなうっ血改善薬として開発されたのがトルバプタンであり、また近年利水剤と呼ばれる漢方薬（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）もループ利尿薬を減らすための選択肢の1つとして着目されており、心不全への五苓散のうっ血管理に対する有効性を検証する大規模RCTであるGOREISAN-HF試験も現在進行中である。この利水剤については、また別の回で詳しく説明する。【注意点】あくまで予後改善薬を投与した上で使用することが原則。低カリウム血症、低マグネシウム血症、腎機能増悪、脱水には注意が必要である。新規治療薬の位置付け上記の従来治療薬に加えて、近年新たに保険適応となったHFrEF治療薬として、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor：ARNI）、SGLT2阻害薬（ダバグリフロジン、エンパグリフロジン）、ベルイシグアト、イバブラジンがある。上記で示した薬物療法をHFrEF基本治療薬とするが、効果が不十分な場合にはACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替える。さらに、心不全悪化および心血管死のリスク軽減を考慮してSGLT2阻害薬を投与する。第1回でも記載した通り、これら4剤を診断後できるだけ早期から忍容性が得られる範囲でしっかり投与する重要性が叫ばれている。服薬アドヒアランスへの介入は極めて重要！最後に、施設全体のガイドライン遵守率を改めて意識する重要性を強調しておきたい。実際、ガイドライン遵守率が患者の予後と関連していることが指摘されている28）。そして何より、処方しても患者がしっかり内服できていないと意味がない。つまり、内服アドヒアランスが良好に維持されるよう、医療従事者がしっかり説明し（この薬がなぜ必要かなど）、サポートをすることが極めて重要である。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムは欧米のガイドラインでもクラスIに位置づけられており、ぜひ皆様には、このGDMTに関する知識をまわりの看護師などに還元し、チーム医療という形でそれが患者へしっかりフィードバックされることを切に願う。1）Jencks SF, et al. N Engl J Med.2009;360:1418-1428.2）Setoguchi S, et al. Am Heart J.2007;154:260-266. 3）Stewart S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2010;3:573-580.4）McDonagh TA, et al.Eur Heart J. 2022;24:4-131.5）CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.6）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.7）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992;327:685-691.8）Pitt B, et al.Lancet.2000;355:1582-1587.9）Cohn JN, et al.N Engl J Med.2001;345:1667-1675.10）Dickstein K, et al. Lancet.2002;360:752-760.11）Pfeffer MA, et al.N Engl J Med. 2003;349:1893-1906.12）Granger CB, et al. Lancet.2003;362:772-776.13）Packer M, et al.Circulation.1999;100:2312-2318.14）Konstam MA, et al. Lancet.2009;374:1840-1848.15）Lam PH, et al.Eur J Heart Fail.. 2018;20:359-369.16）Schmidt M, et al. BMJ.2017;356:j791.17）McMurray JJ, et al.Lancet.2003;362:767-771.18）ONTARGET Investigators. N Engl J Med.2008;358:1547-1559.19）Pitt B, et al. N Engl J Med.1999;341:709-717.20）Pitt B, et al. N Engl J Med.2003;348:1309-1321.21）Zannad F, et al. N Engl J Med.2011;364:11-21.22）Juurlink DN, et al. N Engl J Med.2004;351:543-551.23）Packer M, et al.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.24）MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007.25）Dargie HJ, et al. Lancet.1999;353:9-13.26）Packer M, et al.N Engl J Med.2001;344:1651-1658.27）Düngen HD, et al.Eur J Heart Fail.2011;13:670-680.28）Fonarow GC, et al.Circulation.2011;123:1601-10.29）日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン「急性･慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」

　大鵬薬品工業は、2022年10月3日、米国子会社の大鵬オンコロジーが、FGFR阻害薬futibatinib（開発コード：TAS-120）について、「前治療歴を有するFGFR2融合遺伝子またはその他の再構成を伴う切除不能な局所進行または転移性肝内胆管がん」の適応で米国食品医薬品局（FDA）より承認を取得したと発表。今回の承認は、FOENIX-CCA2試験での全奏効率（ORR）と奏効期間結果に基づくものである。　FOENIX-CCA2試験は、FGFR2遺伝子融合またはその他の再構成を有する切除不能な肝内胆管がん患者103例を対象とした第II相試験である。全身療法治療歴のある患者を対象に、病勢進行または許容できない毒性が認められるまでfutibatinib20mg/日を経口投与した。本試験の主要評価項目は全奏効率である。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックによって、米国における2021年および2022年の糖尿病関連の死亡が、パンデミック以前と比べて30％以上増加したことを、中国・西安交通大学のFan Lv氏らが報告した。糖尿病は新型コロナ感染症の重症化の重大なリスク因子であるとともに、新型コロナウイルス感染は血糖コントロールの悪化につながることが報告されている。同氏らは、パンデミックによって糖尿病患者の治療の提供が混乱したことから、パンデミック中の糖尿病関連の死亡の傾向を調査した。eClinicalMedicine誌9月23日掲載の報告。　調査は、米国人の出生と死亡に関する人口データベース「National Vital Statistics System（NVSS）」を用い、2006年1月1日～2021年12月31日に25歳以上であった死亡者のデータを解析した。糖尿病関連の死亡は、死亡診断書に記載された原死因と関連死因に糖尿病が記録されていた場合とした。超過死亡率は、2006～19年の死亡率より、年齢調整死亡率の観測値と期待値を線形および多項式回帰モデルで比較して推定した。　主な結果は以下のとおり。・2006～21年の間に、25歳以上の糖尿病関連の死亡は424万3,254例あった。その多くは、65歳以上の高齢者グループ（76％）、男性（54％）、非ヒスパニック系白人（71％）であった。・10万例あたりの年齢調整死亡率は、2006年（116.1）から2015年（103.9）にかけて減少し、2019年（106.8）にかけてわずかに増加した後、2020年（144.1）および2021年（148.3）に大きく増加した。・糖尿病関連の死亡の超過死亡率は、2020年が33.3％（95％信頼区間[CI]：30.5～36.2）、2021年が35.3％（同：31.7～39.0％）であった。この超過死亡率の増加は、25～44歳、女性、ヒスパニック系において著しかった。・米国全人口の全死因の超過死亡率は2020年が15.3％（同：13.2～17.4）、2021年が17.8％（同：15.2～20.6）であり、糖尿病関連死の超過死亡率のほうが高かった。・糖尿病関連の超過死亡例の約3分の2が、パンデミック中の新型コロナウイルス感染症に関連していた。

　薬剤の副作用は、医師の評価と患者の捉え方が大きく異なるケースが多いことは以前から報告されていた。PRO（Patient Reported Outcome）とは、医師の評価を経ず、患者自身が副作用を報告するシステムを指し、これを電子的に行うePRO（electronic Patient Reported Outcome：電子的な患者報告アウトカム）取得システムが世界各地で開発され、実際の運用や効果測定のための臨床試験が行われている。　慶應義塾大学が開発した乳がん患者を対象としたePROについて、同大外科学教室の林田 哲氏が第60回日本癌治療学会学術集会（10月20～22日）上で発表した。　このePROはLINEを利用しており、対象となる乳がん患者はシステムから送られてくる症状に関する問いかけに返信し、そのデータがプラットフォームに蓄積され、適切な患者管理や副作用マネジメントに役立てる、というもの。システムへの登録はLINEの「友だち追加」、返信は症状の重さをタップで選択するだけ、と非常に簡便に使えることが特徴だ。「化学療法」「ホルモン療法」「転移・再発」などの治療別に送付頻度や質問内容のパターンが設定されており、事前に医療者が設定する。また、質問は有害事象評価の国際規格であるCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）に基づいており、国際標準に合致したデータとしても利用できる。　この「LINE ePRO」の受容度を見たAQUARIUS試験では、73例の患者が登録され、観察期間中央値435日（84～656日）のあいだに収集されたレポート総数は1万6,417件、1人あたり平均224件だった。年代別に見ると、60歳以上の層でも回答数は若年層と同等かそれ以上であり、LINEの浸透度を背景とした、高い受容度を確認できたという。　AQUARIUS試験を受け、現在進行中のLIBRA試験は、HR+/HER2-の進行再発乳がん患者60例を対象とした前向き試験。アベマシクリブ投与後に、副作用としてとくに頻度が高い下痢に対してePRO報告システムを使用した症状のモニタリングを行ったうえで、がん専門看護師からの助言の有無を比較する試験デザイン。治療期間中の下痢の程度や頻度を抑制可能かどうかの検証を行うことを目的とする。現時点で半数程度の患者登録が終わっており、来年の終了、発表を見込んでいるという。

　重症大動脈弁狭窄症（AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、低侵襲かつ有効な治療のためAS単独手術患者に関して標準的な医療となった。しかし周術期脳卒中の合併率は、最近の治療技術、デバイスの進歩によってある程度低下してきたものの依然として1～2％で発生している1）。脳卒中の合併率は外科手術と同等であるが、この脳卒中の問題が克服されればASの治療としてTAVRは外科手術に対して圧倒的に安全となる。本論文は北米、欧州、オーストラリアの51施設で行われたtransfemoral TAVR施行時の脳保護デバイス（cerebral embolic protection＝CEP）の有効性を検証するメーカースポンサーの前向きランダマイズスタディである2）。3,000例のASを登録して行われたが、2,100例の登録終了時点で中間解析が行われ、脳卒中の合併率がCEP群2.2％、対照群2.4％であったため、サンプルサイズは予定された3,000例と決定された。主要エンドポイントは72時間以内の脳卒中の発生率で、CEP群2％、対照群4％の脳卒中合併率で90％の検出力で計算された。CEP群の94.4％でこのデバイス留置に成功し、デバイスに起因する合併症は1例（0.1％）のみで安全に施行できることが示された。しかし結果としては対照群2.9％に対しCEP群2.3％と残念ながら脳保護デバイスの有効性を証明することはできなかった（p＝0.3）。死亡率、TIA、せん妄、急性腎障害も差がなかったが、modified Rankin Scale 2点以上の後遺症を残す脳卒中だけはCEP群0.5％、対照群1.3％と有意に脳保護デバイスを使用した群で少なくなった。サブグループ解析では人工弁のタイプや局所麻酔、前拡張や後拡張の有無などすべての要素でCEPの優位性を示す患者群を同定することができなかった。　このCEPはSentinelと呼ばれる2つのフィルターを備えた6Frのデバイスで、右の橈骨動脈か上腕動脈から挿入し、腕頭動脈と左総頸動脈でフィルターを展開して留置するデバイスで、比較的簡便かつ安全に使用できるためとても期待されていたが、大規模ランダマイズスタディではnegativeな結果となった。しかしこういったフィルターはどうしても血管壁との隙間が空くので、すべてのdebrisをブロックできるわけではなく、大きなdebrisをキャッチできればよいので、大きな脳梗塞が減少したというのは妥当な結果といえる。軽症の脳梗塞を減らすものではなく、重症の脳梗塞を減少させるデバイスと捉えると有用性は高いといえる。NEJM誌は科学的に最初の仮説を立証したものしか優位性を述べることを認めないため、完全に有用性が示されない形での論文となっているが、後遺症を残す脳梗塞というのは患者さん自身にとってはきわめて重要な問題である。少なくとも自分が患者であればこのデバイスを使用してもらいたいと思える結果であった。

異なる呼吸器ウイルス2種が融合し、免疫をより回避する新たな素質を備えうることが示されました1,2）。2つ以上のウイルスの共感染は呼吸器ウイルス感染の10～30％に認められ、とくに子供ではよくあることですが、それがどういう結末をもたらすのかは定かではありません。共感染したところで経過にどうやら変わりはないという試験結果がある一方で肺炎が増えたという報告もあります。共感染者の細胞内での2つ以上のウイルスの相互作用もよく分かっていませんが、細胞内での直接的な相互作用でウイルスの病原性が変わるかもしれません。たとえば別のウイルスの表面タンパク質を取り込んでそのウイルスもどき（pseudotyping）になるとかウイルスゲノムの再編が起きる可能性があります。ゲノムの再編は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）やパンデミックインフルエンザウイルスのような世界的に流行しうる新たなウイルス株の原因となりうる現象です。世界で500万人を超える人が毎年インフルエンザAウイルス（IAV）感染で入院しています。呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は5歳までの小児の急な下気道感染症の主因となっています。新たな研究で英国グラスゴー大学の研究者等は一緒に出回ることが多くて重要度が高いそれら2つの呼吸器ウイルスをヒトの肺起源の細胞内に同居させて何が起きるかを調べました。生きた細胞の撮影や顕微鏡で観察したところIAVとRSVの双方からの成分を併せ持つ融合ウイルス粒子（HVP）が確認され、HVPは他の細胞に感染を広げることができました。HVPに抗IAV抗体は歯が立たないらしく、その感染細胞に抗IAV抗体を与えても感染の他の細胞への広がりを防ぐことはできませんでした。HVPはRSVからの糖タンパク質を流用して抗IAV抗体を逃れることができるのです。一方、抗RSV抗体は依然としてHVPと勝負できるらしく、HVPの細胞から細胞への広がりを防ぎました。著者によるとIAVがRSVからの授かりものを使って免疫を回避できるようになるのとは対照的にRSVはIAV糖タンパク質に細胞侵入を手伝わせることはできないようです。“IAVはRSVとの融合によりより重症の感染を招く恐れがある”と今回の研究には携わっていない英国リーズ大学のウイルス学者Stephen Griffin氏は同国のニュースTheGuardianに話しています3,4）。RSVは季節性インフルエンザに比べてより奥の肺に下って行こうとします。よってインフルエンザがRSVと同様に肺へと深入りするとより重症化するおそれがいっそう高まるかもしれません。体外での研究で今回認められたようなウイルス融合の人体での発生はまだ観察されておらず、ウイルス融合が人の健康に影響するのかどうかを今後の研究で調べる必要があります。IAVとRSVが手を取り合うのとは真反対に一方がもう一方を抑えつける関係もどうやら存在します。たとえば、風邪ウイルスとして知られるライノウイルスとSARS-CoV-2が細胞内でそういう排他的関係にあるらしいことが昨年3月の報告で示されています5,6）。その報告によるとライノウイルスはSARS-CoV-2複製を防ぐインターフェロン（IFN）反応を誘発し、ライノウイルスがいる呼吸上皮細胞でSARS-CoV-2は増えることができません。巷にあまねく広まるライノウイルスとSARS-CoV-2の相互作用は計算によると世間全般に及ぶ影響があり、ライノウイルス感染が増えるほどSARS-CoV-2感染は減るらしいと推定されています5）。参考1）Haney J, et al. Nat Microbiol. 2022;7:1879-1890.2）NEW RESEARCH SHEDS LIGHT ON HIDDEN WORLD OF VIRAL COINFECTIONS / University of Glasgow3）Immune system-evading hybrid virus observed for first time / TheGuardian4）Flu/RSV Coinfection Produces Hybrid Virus that Evades Immune Defenses / TheScientist5）Dee K, et al. J Infect Dis. 2021;224:31-38.6）Coronavirus: How the common cold can boot out Covid / BBC

　米国疾病対策予防センター（CDC）は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染時の隔離期間について症状の有無にかかわらず5日間を推奨している。また日本では、症状のある人は発症日から7日間隔離、症状がない人は検査陽性となった日から7日間隔離で抗原検査陰性になれば5日間に短縮可能としている。今回、米国・スタンフォード大学のJessica Tsao氏らが、SARS-CoV-2陽性を示した学生スポーツ選手において、診断日から7日目の迅速抗原検査で27%が依然として陽性であったことを報告した。また、症状ありの感染者、オミクロンBA.2変異株感染者で陽性率が高かった。JAMA Network Open誌2022年10月18日号に報告。コロナ隔離後7日目でも27％で抗原検査が陽性　本研究は、オミクロン株が優勢であった2022年1月3日～5月6日、SARS-CoV-2陽性となった全米大学体育協会第一部大学キャンパスの学生スポーツ選手に、隔離期間最終日である診断7日目以降に迅速抗原検査を実施した。　コロナ診断7日目以降に迅速抗原検査を実施した主な結果は以下のとおり。・学生スポーツ選手264人（女性：53％、平均年齢：20.1±1.2歳、範囲：18～25歳）における268件の感染（症状あり：66％、症状なし：34％）で調査した。・7日目に検査した248例のうち67例（27％、95％信頼区間[CI]：21～33％）で抗原検査が陽性のままであった。・症状ありの感染者の7日目の抗原検査陽性率は35%（95%CI：28～43%）で、症状なしの感染者（11%、同：5～18%）より有意に高かった（p＜0.001）。・BA.2変異株感染者の7日目の抗原検査陽性率は40％（95％CI：29～51％）で、BA.1変異株感染者（21％、同：15～27％）より有意に高かった（p＝0.007）。　今回、学生スポーツ選手の調査において、隔離後7日目でも27％で迅速抗原検査が陽性であったことから、米国CDCが推奨する5日間の隔離期間では、感染拡大を防ぐには不十分である可能性が示唆された。

　白斑に対するJAK阻害薬ルキソリチニブ（本邦では骨髄線維症、真性多血症の適応で承認）のクリーム製剤は、基剤クリーム（対照）よりも病変部の再色素沈着を拡大したことが示された。安全性については最も多く報告された有害事象は、塗布部におけるにきびやかゆみであった。米国・タフツ医療センターのDavid Rosmarin氏らによる、2件の第III相二重盲検溶媒対照無作為化試験の結果で、同剤については白斑成人患者を対象に行った第II相試験で、再色素沈着をもたらしたことが報告されていた。著者は今回の結果を踏まえて、「有効性および安全性について、より大規模かつ長期の試験を行い確認することが必要である」とまとめている。NEJM誌2022年10月20日号掲載の報告。2件の無作為化試験TRuE-V 1とTRuE-V 2で評価　2試験は、Topical Ruxolitinib Evaluation in Vitiligo Study 1（TRuE-V 1）と2（TRuE-V 2）で、北米および欧州で、12歳以上、総体表面積の10％以下に色素脱失を有する非分節型白斑患者を対象に行われた。　患者を2対1の割合で、ルキソリチニブ1.5％クリーム群または対照群に無作為に割り付け、顔面および体幹のすべての白斑病変部に1日2回、24週間塗布した。その後は、全患者について52週までルキソリチニブ1.5％クリーム塗布を可能とした。　主要エンドポイントは、ベースラインから24週時点の顔面Vitiligo Area Scoring Index（F-VASI、範囲：0～3、高スコアほど顔面の白斑面積が大きいことを示す）の低下（改善）が75％以上（F-VASI75）とした。主な副次エンドポイントは5つで、Vitiligo Noticeability Scale（VNS）の改善などが含まれた。24週時点のF-VASI75達成患者割合、対照との相対リスクは2.7～4.0　TRuE-V 1は2019年9月20日～2021年10月21日（北米29施設と欧州16施設で330例登録）、TRuE-V 2は2019年10月3日～2021年10月1日に行われ（同32施設と17施設で344例登録）、合計674例が登録された。TRuE-V 1で無作為化を受け有効性・安全性の解析に包含されたのは330例、TRuE-V 2では有効性解析には331例が、安全性解析には343例が包含された。　24週時のF-VASI75達成患者割合は、TRuE-V 1ではルキソリチニブクリーム群29.8％、対照群7.4％であった（相対リスク：4.0、95％信頼区間[CI]：1.9～8.4、p＜0.001）。TRuE-V 2ではそれぞれ30.9％、11.4％であった（2.7、1.5～4.9、p＜0.001）。　副次エンドポイントの結果も、ルキソリチニブクリームが対照よりも優れることを示すものであった。　52週間ルキソリチニブクリームを塗布された患者において、有害事象の発生は、TRuE-V 1で54.8％、TRuE-V 2で62.3％。最も頻繁に報告された有害事象は、塗布部のにきび（TRuE-V 1で6.3％、TRuE-V 2で6.6％）、鼻咽頭炎（5.4％、6.1％）、塗布部のかゆみ（5.4％、5.3％）であった。

　本論文は、COVID-19に対するモデルナ製のオミクロン株対応2価ブースターワクチン（オミクロン株対応2価ワクチン［BA.1］）の安全性と免疫原性の評価の中間解析結果を示している。　新型コロナウイルスワクチンは、当初、野生株（従来株）に対して高い感染予防効果、発症予防効果、重症化予防効果が示されていた（Baden LR, et al. N Engl J Med. 2021;384:403-416.）。しかし、デルタ株が流行した時期には新型コロナウイルス感染症の感染予防効果や発症予防効果は減衰することも指摘されるようになった（Andrews N, et al. N Engl J Med. 2022;386:1532-1546.）。その後、オミクロン株の流行下では、ワクチンの効果は比較的短期間で減衰し、また効果も低下していることが示されていた。変異株に対する戦略としては、株に対応したワクチンの作成が行われ、ベータ株対応の2価ワクチンの使用では、従来のワクチンに比較して複数の変異体に対して一貫して高い中和抗体応答とスパイク結合応答を誘導することが報告されていた（Chalkias S, et al. Nat Med. 2022 Oct 6. [Epub ahead of print]）。　今回の論文で取り上げられているオミクロン株対応2価ワクチン（BA.1）は、mRNA（メッセンジャーRNA）ワクチンの1つで、起源株とオミクロン株の2種類のスパイク蛋白に対応している。オミクロン株は、伝播力の向上や免疫からの逃避能力の獲得により世界的に流行したが、オミクロン株対応ワクチンはこの流行の抑制に寄与することが期待されている。　本研究の結果、オミクロン株対応2価ワクチン（BA.1）は、従来のワクチンに比して中和抗体応答がBA.1のみならずBA.4/5や他の複数の変異株に対しても高かった。過去のワクチンと中和抗体価に関する研究結果を参考にすると、感染予防効果はおおよそ相関することが考えられることから、本研究の結果を考えるとオミクロン株対応2価ワクチン（BA.1）は、従来のワクチンよりも感染予防効果が高くなることが期待されるだろう。安全性に関しても、従来のモデルナワクチンと比較して有害事象はほぼ同等であり、ほとんどが軽症から中等症だった。　オミクロン株対応2価ワクチン（BA.1）のリアルワールドでの感染予防効果や発症予防効果、重症化予防効果のデータは今後の結果を待つ必要があるが、本論文の内容を参考にすると、オミクロン株も含めた多様な新型コロナウイルス株に対して旧来のワクチン（mRNA-1273）よりも高い中和抗体応答を誘導し、安全性の明らかな懸念も認められなかったことから、追加接種をする場合はオミクロン株対応2価ワクチンを接種することが良さそうである。　オミクロン株対応ワクチンの開発により、追加接種のタイミングも変更された。本論文では、オミクロン株対応ワクチンは、前回接種後3ヵ月以上経過している患者を対象に追加接種していた。本邦もこれらのデータを参考に2022年10月21日より、追加接種は前回の接種完了から3ヵ月以上経過している場合に接種と変更されている。ちなみに、米国のCDC（Centers for Disease Control and Prevention）はBA.4/5対応ワクチンを承認し、接種タイミングは最後の接種から2ヵ月以上空けてワクチン接種を追加することを推奨している（https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/interim-considerations-us.html#COVID-19-vaccines）。　本邦では、オミクロン株対応2価ワクチンのうち、BA.1対応ワクチンが先行して接種可能となったが、今後はBA.4/5対応ワクチンの接種も行われることになるだろう※。BA.4/5ワクチンのデータは限られているが、ファイザーは10月13日付のプレスリリースで、同ワクチンをブースター接種した7日後にオミクロン株BA.4/5に対する中和抗体応答が大幅に増加したことを報告しており、今後数週間以内にブースター接種後1ヵ月時点での中和抗体応答の結果を発表するとしている。　効果の高いワクチンが開発されることは喜ばしいことではあるが、ワクチン接種には費用がかかることや、接種に伴う副反応のリスクも伴う。今後は、2価ワクチンのリアルワールドでの感染予防効果、発症予防効果、重症化予防効果や安全性のさらなるデータを待つとともに、COVID-19に対するワクチンの追加接種の適切なタイミングを知るためにもワクチン効果の減衰に関するデータにも注目をしてゆきたい。※執筆時点において、モデルナ製のBA.1対応ワクチンは薬事承認され、BA.4/5対応の新型コロナワクチンは10月5日に薬事承認申請がなされている。ファイザー製はBA.1対応の2価ワクチンだけではなく、BA.4/5ワクチンも薬事承認されている。

前回、筆者らが出版したコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文1）のP（対象）の構成要素の検索式の実例を用いて、その構造を解説しました。今回は引き続き、このコクランSR論文1）のI（介入）を示す検索式と検索式全体の完成形の実際例について解説します（連載第24回参照）。Iの構成要素をORでつないでまとめる下記は、この論文のIである「アルドステロン受容体拮抗薬」の構成要素の検索式です。14.Mineralocorticoid Receptor Antagonists[mh]15.Diuretics, Potassium Sparing[mh:noexp]16.spironolactone[tiab]17.eplerenone[tiab]18.canrenone[tiab]19.#14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18＃14は「アルドステロン受容体拮抗薬」のMeSH term （統制語）である”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”です（連載第22回参照）。「アルドステロン受容体拮抗薬」は降圧薬の一種でK保持性利尿薬に分類される薬剤です。”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”というMeSH termの階層構造をみてみると、下記およびリンクのとおりとなります。●Diuretics, Potassium Sparing○Epithelial Sodium Channel Blockers○Mineralocorticoid Receptor Antagonists＃15では”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”の上位概念である”Diuretics, Potassium Sparing”（K保持性利尿薬）を[mh: noexp]の「タグ」で指定しています。”Diuretics, Potassium Sparing”の下位概念のうち"Epithelial Sodium Channel Blockers"という違う薬剤クラスは除外した検索式になっています（連載第22回参照）。その結果、”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”で拾えない”Diuretics, Potassium Sparing”をカバーしています。＃16-18では、MeSH termで拾えない可能性のある「アルドステロン受容体拮抗薬」に含まれる薬剤固有名詞を、「タグ」でTitle/Abstractを指定したうえでテキストワードを列記し、検索式を補完しています（連載第23回、第24回参照）。＃19で＃14から＃19を”OR”でつなぎ、Iの構成要素の検索式が出来上がります。最後にPとIの構成要素をANDでつなぐPとIそれぞれの構成要素は、MeSH termやテキストワードで示される類似した語句同士なので重なりは大きいのですが、”OR”でつなげて、できるだけ検索漏れがないようにします。高校の数学で習ったはずの「ベン図」で表すと、下の図のようなイメージです。「ベン図」とは、ある概念で表されるグループ（集合）の関係性を視覚的に表した図でした。PとIの構成要素の検索式がそれぞれ完成したら、最終的にはPとIの「集合」の重なり部分を求めます。こちらも「ベン図」で示すと下図のようになります。Pの構成要素の検索式のまとめである#13（下記、連載第24回参照）と13. #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12Iの構成要素をまとめた検索式＃19を、＃20（下記）のように”AND”でつなぐことで検索式が完成します。20. #13 AND #191）Hasegawa T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 15;2:CD013109.

　ビタミンDが欠乏することで、将来的に筋力が低下してサルコペニア罹患率が上昇する可能性を、国立長寿医療研究センター運動器疾患研究部の細山 徹氏や、名古屋大学大学院医学系研究科整形外科学の水野 隆文氏らの研究グループが発表した。　先行研究において、ビタミンDは加齢性の量的変動やサルコペニアとの関連性が指摘されていたが、それらの多くが培養細胞を用いた実験や横断的な疫学研究から得られたものであり、成熟した骨格筋に対するビタミンDの作用や加齢性疾患であるサルコペニアとの関連性を示す科学的根拠は十分ではなかった。Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle誌2022年10月13日掲載の報告。　研究グループは、国立長寿医療研究センターで実施している老化に関する長期縦断疫学研究「NILS-LSA」のデータを用い、血中ビタミンD量低値の一般住民の4年後の筋力変化や筋量変化、新規サルコペニア発生数などについて検討した。　主な結果は以下のとおり。・NILS-LSAに登録されている1,919人のデータから傾向スコアでマッチさせたビタミンD欠乏群（血中25OHD量が20ng/mL未満、n＝384）および充足群（20ng/mL以上、n＝384）の比較解析の結果、ビタミンD欠乏群では握力低下が進行した（欠乏群：－1.55±2.47kg、充足群：－1.13±2.47kg、p＝0.019）。・サルコペニアの新規発生率は、ビタミンD欠乏群で有意に高かった（欠乏群：3.9％、充足群：1.3％、p＝0.039）。・ビタミンD受容体遺伝子Vdrを成熟した筋線維で特異的に欠損させたコンディショナルノックアウト（VdrmcKO）マウスの表現型の解析では、VdrmcKOマウスでは有意な筋力低下を認めた。なお、筋重量、筋線維径、筋線維タイプ、骨格筋幹細胞数など骨格筋の量的形質には影響はみられなかった。・VdrmcKOマウスでは、筋線維の収縮・弛緩に関わる遺伝子Serca1とSerca2aの発現が減少し、骨格筋における筋小胞体Ca2+-ATPアーゼ活性も低下していた。　これらの結果より、研究グループは「ビタミンD欠乏と将来的な筋力低下およびサルコペニア罹患率の上昇には関連性がある可能性があり、成熟筋線維におけるビタミンDシグナルは、筋量には影響を与えないものの筋力発揮へ寄与する」とまとめた。

　転移乳がんに対する積極的な局所療法の追加は、がんが治癒しなくても薬剤使用量を減らすことができればescalationではなくde-escalationかもしれない。第60回日本癌治療学会学術集会（10月20～22日）において、岡山大学の枝園 忠彦氏は「転移乳がんに対する局所療法はescalationかde-escalationか?」と題した講演で、3つのクリニカルクエスチョンについて前向き試験の結果を検証し、転移乳がんにおける局所療法の意義について考察した。　転移乳がんにおいて治癒は難しいが、ある特定の患者ではきわめて長期生存する可能性があり、近年そのような症例が増えてきているという。枝園氏はその背景として、PETなどの画像検査の進歩により術後早期に微小転移の描出が可能となったこと、薬物療法が目まぐるしく進歩していること、麻酔や手術が低侵襲で安全になってきていること、SBRT（体幹部定位放射線治療）が保険適用され根治照射が可能になったことを挙げた。この状況の下、3つのクリニカルクエスチョン（CQ）について考察した。CQ1 転移乳がんに対する局所療法は生存期間を延長するか？（escalationとしての局所療法の意義）　de novo StageIV乳がんに対して原発巣切除を行うかどうかは、すでに4つの臨床試験（ECOG2018、India、MF07-01、POSITIVE）でいずれも生存期間を延長しないことが明らかになっており、現時点でescalationとして原発巣切除をする意義はないと考えられると枝園氏は述べた。なお、一連の臨床試験の最後となるJCOG1017試験は、今年8月に追跡期間が終了し、現在主たる解析中で来年結果を報告予定という。　一方、オリゴ転移に対する局所療法の効果については、杏林大学の井本 滋氏らによるアジアでの後ろ向き研究において、局所療法を加えた症例、単発病変症例、無病生存期間が長い症例で予後が良いことが示されている。前向き試験も世界で実施されている。SABR-COMET試験はオリゴ転移（5個以下）に対する積極的な放射線療法を検討した試験で、SBRT群が通常の放射線療法に比べ、無増悪生存期間だけでなく全生存期間の延長も認められた。ただし、本試験には乳がん症例は15～20%しか含まれていない。　それに対し、乳がんのオリゴ転移（4個以下）に対するSBRTの効果を検討したNRG-BR002試験では、SBRTによる有意な予後の延長は認められなかった。しかしながら、本試験で薬物療法がしっかりなされているのか疑わしく、また転移検索でPET検査を実施していないため転移が本当に4個以下だったのか曖昧であることから、この試験結果によって「オリゴ転移に対する局所療法は有効ではない」という結論にはなっていないという。　国内でも、枝園氏らがオリゴ転移（3個以下）を有する進行乳がんに対する根治的局所療法追加の意義を検証するランダム化比較試験（JCOG2110）の計画書を作成中で、年末もしくは来年早々に登録を開始予定である。CQ2 転移乳がんに対する局所療法は局所の状態を改善するか？（escalationとしての局所療法の意義）　このCQに関するデータとしては、de-novo StageIV乳がんに対する原発巣切除のデータしかないが、局所コントロールは手術ありで非常に良好で、手術なしに比べて局所の悪化を半分以下に抑えている。また、先進国であるECOGの試験では、手術なしでも4分の3は局所が悪化しておらず、枝園氏は、全例に対して局所コントロールの目的で手術が必要というわけではないとしている。手術ありのほうが術創の影響などで18ヵ月後にQOLスコアが悪化したという試験結果もある。CQ3 転移乳がんは治癒するか？（de-escalationとしての局所療法の意義）　枝園氏は、転移乳がんが局所切除によって本当に治癒するのであれば、薬物療法を中止できることからde-escalationなのではないかと述べ、自身が経験したホルモン陰性HER2陽性StageIV乳がんの52歳の女性の経過を紹介した。本症例ではトラスツズマブの投与で転移巣が完全奏効（CR）し、原発巣の残存病変については切除した。その後トラスツズマブを継続し、再燃がみられないため中止、そのまま無治療で8年間再燃していないことから、この手術はde-escalationとなったのではないかと考察している。　また、転移乳がんに対する薬物療法の効果はサブタイプによって大きく異なり、たとえば1次治療におけるCR率はHER2陽性では28%、ER陽性ではわずか2%である。薬物療法だけでCRを達成できるなら局所療法は不要であり、それらを見極めたうえで局所療法をうまく使わないといけないと枝園氏は述べた。　さらに、CRを達成したら薬物を中止できるのかという問いに関して、枝園氏は、データとして出すことはできないが、HER2陽性転移乳がんに1次治療としてトラスツズマブを投与しCRを達成した患者において、投与中止患者の80％が10年以上生存していたとのJCOGの多施設後ろ向き研究のデータを提示した。　最後に、枝園氏は3つのCQを総括したうえで「それぞれのescalation、de-escalationで良し悪しがあり、もう少しデータが必要ではないか」と述べ、講演を終えた。

　英国の妊娠中の喫煙者では、現行の禁煙サービスに加え、妊婦の禁煙のための最大400ポンドの金銭的報奨を提供すると、禁煙率が2倍以上に向上し、重篤な有害事象は増加しなかったことが、英国・グラスゴー大学のDavid Tappin氏らが実施した無作為化試験「CPIT III試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年10月19日号で報告された。英国の無作為化第III相試験　CPIT III試験は、妊婦向けの禁煙支援としての金銭的な報奨の有効性の評価を目的とする実践的な単盲検無作為化第III相試験であり、2018年1月9日～2020年4月4日の期間に、スコットランド、北アイルランド、イングランドの7つの産科病院で参加者の登録が行われた（Cancer Research UKなどの助成を受けた）。　対象は、年齢16歳以上、自己申告による喫煙者（過去7日間にタバコ1本以上の喫煙）で、初回受診時に在胎期間24週未満の妊婦であった。被験者は、標準的な禁煙サービスに加え、最大で400ポンド（440ドル、455ユーロ）に相当する引換券（多くの小売店で使用できるLoveToShop買い物券）による報奨を受け取る群、または標準的な禁煙サービスのみを受ける群（対照群）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、妊娠後期（在胎期間34～38週）における自己申告による禁煙で、唾液中のコニチン（ニコチン代替製品を使用している場合はアナバシン）の検出によって確定された。出産後に、多くは再喫煙　941人の妊婦が登録され、介入群に471人、対照群に470人が割り付けられた。ベースラインの全体の平均年齢は27.9（SD 5.8）歳、平均在胎期間は11.3（SD 3.3）週であった。　生化学的に確定された禁煙者の割合は、介入群が26.8％（126/471人）と、対照群の12.3％（58/470人）に比べ有意に高かった（補正後オッズ比[OR]：2.78、95％信頼区間[CI]：1.94～3.97、p＜0.001）。　重篤な有害事象は58人（介入群39人、対照群19人）で61件発現した。このうち流産が17人（12人、5人）、死産が4人（2人、2人）、人工中絶が5人（4人［2人は先天性疾患］、1人）、新生児死亡が3人（2人、1人）で認められた。これらの重篤な有害事象は、いずれも介入とは関連がなかった。　その他の入院を要するイベントが24人で発現し、このうち胎動減少が17人（介入群11人、対照群6人）、妊娠悪阻が1人（介入群）、深部静脈血栓症が1人（介入群）、歯の膿瘍が1人（対照群）、腹痛が1人（介入群）などであった。　両群とも、禁煙を達成した妊婦の多くが、出産後に再び喫煙するようになった。　著者は、「妊婦に対する現行の禁煙支援に、金銭的な報奨を加えることで、長期的に国民保健サービス（NHS）の費用負担の削減が可能と考えられる」としている。

レポーター紹介ESMO2022を見て考えたこと昨年、一昨年と参加できなかったESMOであるが、abstract締め切りとなる2022年5月ごろはコロナも一段落していて今年こそは参加できる、と非常に心待ちにしていた。今回筆者は投稿演題がポスターとしてacceptとなり参加する気満々でいたのだが、7月ごろからの第7波の影響をもろに受け、今年も参加できなかった。仕方なくSNSを介して学会の様子を味わいつつ、レポートを書くこととなってしまった。今年のESMOで筆者が注目したのは大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発である。MSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：迷路はゴールから解け？連戦連敗を続けていたMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬であるが、こうすればうまくいくかも？ というヒントが提示された。C-800 studybontesilimabはFc部分を改良し、APCやNK細胞のFcγIIIとの結合能を向上させた新規の抗CTLA-4抗体であり第1世代抗CTLA-4抗体と比して、活性化樹状細胞の割合、T細胞のプライミング、増殖（拡大）、メモリー化、Tregを減少させる能力が向上し、さらに有害事象が減少する、とされている。C-800試験（NCT03860272）はさまざまながん種を対象とした抗PD-1抗体balstilimab（BAL、3mg/kg Q2W）と抗CTLA-4抗体botensilimab（BOT、1 or 2mg/kg Q6W）併用療法のfirst-in human phase I試験である。今回、MSS大腸がんコホートの結果が2022年6月29日から7月2日にかけてバルセロナで開催されたWorld Congress on Gastrointestinal Cancer（ESMO-GI）のLate breaking abstractとして発表された。標準治療に不応となったMSS大腸がん41例が登録された。前治療ラインの中央値は4（2～10）であり、14例（34％）が何らかの免疫療法を過去に投与されていた（！）。RAS変異は21例（51％）、BRAF変異は2例（5％）に認められた。部分奏効（partial response：PR）は10例に認められたが完全奏効（complete response：CR）は認めず、奏効率（overall response rate：ORR）は24%であった。病勢制御率（disease control rate：DCR）は73%であった。10例の奏効例のうち8例は報告時点で治療効果が持続しており、3例は1年以上持続していた。フォローアップ中央値が5.8ヵ月と短いがduration of response（DOR）の中央値は未到達であった。有害事象としてGrade4以上のものはなく、いずれも既知のものであった。注目を集めたのは以下の解析結果である。登録症例44例のうちactiveな肝転移を有さない症例が24例であった（肝転移となったことがない19例と切除ないし焼灼し現在肝転移がない5例）。この「肝転移がない」症例に限って解析を行うと、ORRが42％（10/24）、DCRが96％（23/24）という結果であった。何らかの免疫療法で加療された後の症例を34％含む集団ということを考えれば期待の持てる有効性と感じた。また肝転移という臨床的な要素での患者選択による治療開発の方向性を示唆する結果であった。RIN上記結果報告から2ヵ月後のESMOにおいて、レゴラフェニブ (REG)、イピリムマブ (IPI)、ニボルマブ（NIVO）併用療法（RIN）のphase I試験の結果が報告された。対象となったのはフッ化ピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、および左側RAS野生型およびBRAF変異症例においては抗EGFR抗体に不応となったMSS大腸がんである。Dose escalationパート（9例）にてレゴラフェニブ 80mg QD、ニボルマブ 240mg Q2W、ipilimumab 1mg Q6W（すなわちlow-dose IPI+NIVO）が決定され、Dose expansionパート（20例）に移行した。今回は両パートを合わせたMSS大腸がん29例の結果が報告された。前治療ラインの中央値は2（1～6）であり、免疫療法を過去に投与された症例は適格性から除外されている。RAS変異は9例（31％）、BRAF変異は3例（10.3％）に認められた。TMBの中央値は3（1～11）であった。懸念される安全性については以下の通りである。免疫チェックポイント阻害薬関連Grade3以上の毒性としては斑点状・丘面状発疹（37.9％）、AST/ALT上昇（17.2％）、リパーゼ・アミラーゼ上昇（10.3％）であり、REGが加わることにより毒性はやや増す印象を持った。有効性については上述のC-800試験の結果を受けたものと想定されるが、肝転移の有無も情報として加えられている。全体のORRは40.9％（9例）であったが、奏効はすべて肝転移なし症例であった。全体のDCRは65.5％であり、肝転移なし群で72.7％、肝転移あり群で42.9％であった。無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の中央値は全体で4ヵ月、肝転移なし群で5.0ヵ月、肝転移あり群で2ヵ月であった。以上のようにここでも肝転移の有無によって治療効果が明瞭に分かれる結果であった。今後の展開肝転移を有する症例で免疫チェックポイント阻害薬ないし（殺細胞性抗がん剤を用いない）免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が効きづらいという現象は他がん種で複数報告されており、真実であるように思える。しかしこれを前向きに評価した研究は筆者の知る限りこれまでにない。肝転移の有無という非常にシンプルな臨床パラメータで症例を絞るという開発ができれば成功が見えてくるのではないかと感じた。複雑な迷路を解く簡単な方法は何かといえばゴールから解くことである。All comerでの勝利を目指さず、まず「勝てそう」な手堅い対象（たとえsmall populationであっても）から承認を得て、徐々に広げていくという戦略が必要と強く感じている。とはいえMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療の開発はこれまで連敗続きであり、一筋縄ではいかないのは周知の事実である。結局はphase IIIの結果を見るまではわからないと思っている。MSI-H大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：過ぎたるは及ばざるが如し？2022年ASCO最大の話題の1つがNEJM誌に同時掲載されたStage II/III dMMR直腸がんに対する抗PD-1抗体dostarlimab（500mg Q3W）の単剤療法の結果であろう（Cercek A, et al. ASCO2022, #LBA5. Cercek A, et al. NEJM 2022）。MSKCCの単施設で行われたphase II試験であるが、12例のcase seriesとして報告された。この試験では、前治療歴のないdMMR Stage II/III直腸がん患者に対し、dostarlimabを合計6ヵ月間投与した。臨床的完全奏効（cCR）が得られた場合、患者は非手術管理と経過観察を行いcCRが認められない場合は、化学放射線療法（放射線療法＋カペシタビン同時併用療法）に続き、TMEを行うこととした。結果、全例がcCRが得られるという驚愕の結果であった。重要なことは、これらの症例には化学放射線療法および/または手術が行われなかったという点である。この結果はdMMR Stage II/III 直腸がんに対しては免疫チェックポイント阻害薬での治療が標準となることを強く予感させるものであった。NICHE-2この試験は先行したNICHE-1試験の発展版である。NICHE-1試験（NCT03026140）は、Stage I～III dMMRまたはpMMR結腸直腸がん患者に対する術前NIVO＋IPI（といってもIPI 1mg/kg併用は初回サイクルのみ。2サイクル目はNIVO 3mg/kgで終了という短期投与であるが）の安全性と忍容性を主要評価項目として行われた。治療の忍容性は良好で、全症例で根治的切除術を受けた（主要評価項目を達成した）。NIVO＋IPI投与群のうち、dMMRでは、20例全例で病理学的効果（patholigic response：PR）が認められ、19例のmajor pathological response （MPR、残存生存腫瘍10％以下)、12例の病理学的完全奏効が認められた（Chalabi M, et al. Nat Med. 2020:566-576.）。NICHE-2試験はcT3以上の腫瘍を有する切除可能 dMMR結腸がんに対する術前治療としてのニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI)併用療法（治療は上記と同様）の安全性と忍容性、3年の無病生存期間（disease-free survival：DFS）を主要評価項目とした試験である。95％の症例で手術が予定通りに行われた場合に安全性と忍容性があり、有効な3年DFSとして93％以上と定義された。この設定により95症例が必要と算出された。120例がスクリーニングされ112例が加療され107例で有効性解析が行われた。Stage I/IIが13％、低リスクStage IIIが13％、高リスクStage III（T4a/4b、N2）が74％であった。右側原発が68％、横行結腸原発が17％と全体の大勢を占めた。一方リンチ症候群の割合は31％であった。Grade3以上の有害事象は4％であった。98％の症例で切除術を遅延なく受けることができ、安全性と忍容性について主要評価項目を達成した。一方、病理学的有効性に関してはmajor pathological response 95％、67％の症例でpCRが得られており「This is the waterfall plot」という、まさに滝が落ちるようなvisualで聴衆を圧倒した（らしい）。有意差はなかったもののリンチ症候群の方が孤発性よりpCR率が高い結果であった。3年DFSは今後発表予定である。今後の展開さてこの結果をどう考えるか、である。そもそもdMMR大腸がんはとくにStage IIでは手術単独で3年DFSが90％程度あり（Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226.）予後良好であることが知られている。dMMR結腸がんの特徴としてcStageとpStageの乖離があると筆者は考えている。dMMR腫瘍はimmunogenicな免疫環境を反映し、腫瘍内に著明なリンパ球浸潤を来す。そのため腫瘍径としてはT4が多く、また近傍のリンパ節では活発に免疫応答を生じるためradiologicalにはN（+）と判断される。しかしこうした症例を手術すると、累々と腫脹していたリンパ節は実は免疫応答の結果でありそこに腫瘍細胞は存在しない（N＝0）ことがあり、cStage IIIが実はpStage II（high-risk）だった、ということをdMMR大腸がんでしばしば経験する。つまり今回の試験で定義されている高リスクStage IIIはdMMR腫瘍の典型であり実際にはStage IIなのではないかという懸念がある。ところが全例で術前にNIVO＋IPIが入るため、見た目（clinical stage）と実際（pathological stage）の違いがわからなくなってしまっている。今回3年DFS 93％以上で有効と定義しているが、全体の集団が実はStage II dominantであった場合にこれが妥当といえるだろうか。実はdMMRはStage IIの15％、Stage IIIの10％程度に存在する決して珍しいとはいえない存在である。ランダム化試験での検証が望ましいが、結局上述のcStageとpStageの乖離が悩ましいところである。さらに、Stage II/IIIに対して抗PD-1抗体以上の免疫チェックポイント阻害薬が必要かどうかについても興味がある。上述のdostarlimab試験で100％のCRが得られた、という結果を見て「おや」と感じられた方もおられると思う。未治療の進行・再発MSI-H/dMMR結腸直腸がんを対象としたKEYNOTE-177試験ではpembrolizumab単剤の奏効率が43.8％であり病勢進行（progressive disease：PD）が29.4％も認められたことと大きく相違するからである。この違いは何に由来するのか。そもそもMSI-H/dMMRというimmunogenicな腫瘍がなぜ「進行がん」として存在するかであるが、チェックポイント分子の発現によって免疫環境から逃避できているから、かもしれない。Stage II/IIIで留まっているということは、腫瘍増殖と免疫機能が腫瘍とその近傍で拮抗している状態であり、おそらくPD-1が免疫逃避において大きな役割を果たしている。したがって抗PD-1抗体単剤で非常に高い効果が得られる、と理解できる。一方でそうした拮抗状態を乗り越えさらに腫瘍増悪を来している状態（進行・再発）では、さらなるチェックポイント分子の発現を獲得している可能性があり、それゆえ抗PD-1抗体単剤の治療効果はある程度で頭打ちであり、さらなるチェックポイント分子に対する加療（たとえば抗CTLA-4抗体の追加）が必要なのではないかと考えている。この仮説が正しいかどうかはNIVO monotherapy vs.NIVO＋IPI vs.標準化学療法というデザインで現在ongoingのphase III試験（CheckMate-8HW、NCT04008030）の結果を待ちたい。さらにこの試験の結果により、どういう症例にIPIが必要かという使い分けができればと期待しているし、それによりNICHE-2デザインが本当に必要かはさらに明らかになると考えている。最後にコロナ第7波もようやく収束に向かい、徐々にリアルの学会・研究会が復活してきているが、やはりリアルの会の良さを感じている。単純に情報の交換だけではないsomethingが学会・研究会会場にはあると思うし（例えばwaterfall plotの件）、それが自身の活力となっていると感じる。というわけで、来年こそは参加したいESMO、である。皆さま、マドリードでお会いしましょう！

　レビー小体病（LBD）は、レビー小体型認知症（DLB）とパーキンソン病型認知症（PDD）の両方を含む疾患である。LBDでは、睡眠の質の低下、日中の過度な眠気（EDS）、急速眼球運動行動障害（RBD）などの睡眠障害が高頻度で認められるにもかかわらず、他の認知症との比較研究は十分に行われていない。英国・ノーザンブリア大学のGreg J. Elder氏らは、LBDの睡眠障害の特性を調査し、睡眠障害に対する治療研究の効果、将来の研究に必要な具体性および方向性を明らかにするため、システマティックレビューを実施した。その結果、LBD患者は、高頻度に睡眠障害を合併しており、主観的な睡眠の質の低下、EDS、RBDなどが他の認知症患者よりも多く、より重度であることを報告した。International Journal of Geriatric Psychiatry誌2022年10月号の報告。　2022年6月10日までに英語で公表された研究をPubMed、PSYCArticlesデータベースより検索した。本研究は、PRISMAガイドラインに従って実施された。　主な結果は以下のとおり。・全文レビュー後、70件の研究が含まれた。・主観的な睡眠に焦点を当てた研究が20件、RBD関連が14件、EDS関連が8件、客観的な睡眠に焦点を当てた研究が7件、概日リズム障害関連が1件であった。・治療に関連する18件の研究の大部分は、薬理学的介入であった（12件）。また、非盲検試験は8件あり、研究の質は低～中程度であった。・多くの研究（55件）は、DLB患者のみで構成されていた。・研究の不均一性が大きく、メタ解析には至らなかった。・LBD患者の90％は、1つ以上の睡眠障害を有している可能性が示唆された。・LBD患者は、他の認知症患者と比較し、主観的な睡眠の質の低下、EDS、RBDの頻度が高く、より重度であることが示唆された。

　侵襲的冠動脈造影（ICA）のために紹介された、安定胸痛を有する閉塞性冠動脈疾患（CAD）の検査前確率が中程度の患者において、初期画像診断に用いるCTはICAと比較して、有害心血管イベントのリスクは同等であることがすでに報告されているが、その有効性に男性と女性で差はないことが示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のKlaus F. Kofoed氏ら「DISCHARGE試験」グループが報告した。CTは、CADの検査前確率が低～中程度の患者において、閉塞性CADを除外することが可能であるが、男性より女性で精度が低くなる可能性があり、CADの診断および臨床管理において、CTとICAの臨床転帰に関する有効性の男女差はこれまで不明であった。BMJ誌2022年10月19日号掲載の報告。無作為化試験で主要評価項目MACE発生を比較　DISCHARGE試験は、欧州16ヵ国の26施設で実施された医師主導、実用的、評価者盲検、無作為化比較試験である。研究グループは、安定胸痛を有し、閉塞性CADの検査前確率が中程度（10～60％）で、ICAの目的で紹介された30歳以上の患者を、性別および施設で層別化してCT群とICA群に1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。　男女別のサブグループ解析は事前に規定され、主要評価項目は主要有害心血管イベント（MACE：心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合）、重要な副次評価項目は拡張MACE（MACE、一過性脳虚血発作、主要な手技関連合併症の複合）および主要な手技関連合併症であった。MACEリスクに男女差なし、CT群の男性で拡張MACE、女性で合併症が少ない　2015年10月3日～2019年4月12日の間に計3,667例（女性2,052例、男性1,615例）が無作為化され、検査を受けた3,561例（女性2,002例、男性1,559例）が修正intention-to-treat解析対象集団となった。　追跡調査期間中央値3.5年において、女性98.9％（2,002例中1,979例）、男性99.0％（1,559例中1,544例）が追跡調査を完了した。　MACE（p＝0.29）、拡張MACE（p＝0.45）、および主要な手技関連合併症（p＝0.11）に関して、女性と男性で統計学的有意差は確認されなかった。また、女性と男性のいずれにおいても、MACEの発生率にCT群とICA群で差はなかった。　一方男性では、拡張MACEの発生率がCT群においてICA群より少なかった（22例［2.8％］vs.41例［5.3％］、ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.31～0.87）。女性では、主要な手技関連合併症のリスクがCT群においてICA群より低かった（3例［0.3％］vs.21例［2.1％］、HR：0.14、95％CI：0.04～0.46）。