女性の中年期のアルコール摂取量と全死亡率およびがん死亡率の関連について、オーストラリア・メルボルン大学のYi Yang氏らが持続的仮説的介入で検討した結果、全死亡率はまったくアルコールを摂取していなかった場合よりもある程度の量（エタノール30g/日以下）を摂取していたほうが低くなっていた可能性が示唆された。一方、がん死亡率では明らかではなかった。American Journal of Epidemiology誌オンライン版2023年7月24日号に掲載。飲酒量が30g/日以下の場合は全死亡率およびがん死亡率のリスクが低い　本研究は、1996～2016年に定期的に収集されたAustralian Longitudinal Study on Women's Health 1946～51年出生コホートのデータを用いた。ベースライン時に女性をさまざまな飲酒量（エタノール0～30g/日超、または30g/日超の場合は20g/日以下に減量）に割り付け、飲酒量を継続した場合の全死亡率およびがん死亡率を推定した。　飲酒量と全死亡率およびがん死亡率を推定した主な結果は以下のとおり。・全死亡率およびがん死亡率の累積リスクは、それぞれ5.6％（1万118人を20年間追跡）および2.9％（18年間追跡）であった。・ベースラインの飲酒量がエタノール30g/日以下の場合、まったく飲酒していない場合に比べて、全死亡率およびがん死亡率のリスクが低く、30g/日を超えると高くなった。・介入を継続していた場合、全死亡率については上記と同様の関係が観察されたが、がん死亡率については飲酒量がエタノール30g/日以下でみられた負の相関と30g/日超でみられた正の相関は明らかではなかった。

　乾癬や湿疹を有する患者と医師の間で、重症度の認識の違いとその要因を調べた結果、認識の不一致は46.3％に認められた。医師は視覚的な客観的尺度を重視したのに対し、患者は疾患の身体的、機能的、感情的な影響を重視したことが要因として示された。また、これらが患者のレジリエンス（回復力）、自己効力感、否定的な社会的比較と関連していること、医師は重症疾患に遭遇する頻度が高いため、軽症例を過小評価してしまう可能性も示唆された。シンガポール・National University Healthcare SystemのValencia Long氏らが患者と医師1,053組を対象とした横断研究を実施し、以上の結果が示された。著者は、「本研究により明らかになった患者と医師の認識の不一致の要因が、認識の不一致を小さくするための認知行動的介入の潜在的なターゲットになる」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年7月12日号掲載の報告。　患者の重症度に関して、患者と医師で認識の不一致がみられることがある。この現象は、重症度評価の不一致（discordant severity grading：DSG）と称され、患者と医師の関係性を妨げ、フラストレーションの原因にもなる。　研究グループは、DSGに関連する認識、行動、疾患的要因を明らかにするため、定性的研究で理論モデルを導き出した。その後、構造方程式モデリング（structural equation modeling：SEM）を用いた定量的研究にて同モデルを検証した。対象患者と医師の収集は、便宜的標本抽出法を用いて2021年10月～2022年9月の期間に行った。3ヵ月以上にわたり乾癬または湿疹を有する18～99歳の患者を抽出した。データ解析は2022年10月～2023年5月に行った。　アウトカムは、患者と医師それぞれが評価した全般的重症度（NRS［numerical rating scale］：0～10、高スコアほど重症度が高い）の差で、医師の認識より患者の認識が2ポイント以上高い場合は「正の不一致」、2ポイント以上低い場合は「負の不一致」と定義した。また、SEMを用いて要因解析を行い、事前に特定した患者、医師および疾患因子と重症度の差との関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象患者は1,053例（平均年齢43.5歳［標準偏差17.5］、男性579例［55.0％］）。湿疹が802例（76.2％）、乾癬が251例（23.8％）であった。・解析に含まれた医師は44例（男性20例［45.5％］、31～40歳が24例［54.5％］、シニアレジデントもしくはフェローが20例、コンサルタントまたは主治医が14例）で、医師1人当たりの患者数中央値は5例（四分位範囲：2～18）であった。・患者と医師のペア1,053組のうち、487組（46.3％）で不一致が認められた（正の不一致447組［42.4％］、負の不一致40組［3.8％］）。・患者と医師の評価の一致は不良であった（級内相関係数［ICC］：0.27）。・SEMを用いた要因解析により、正の不一致は、症状発現の大きさ（標準偏回帰係数β＝0.12、p＝0.02）、QOL低下の大きさ（β＝0.31、p＜0.001）と関連していた。患者や医師の人口統計学的背景との関連は認められなかった。・QOL低下が大きいほど、回復力およびスタビリティ（安定性）の低下（β＝－0.23、p＜0.001）、否定的な社会的比較の増大（β＝0.45、p＜0.001）、自己効力感の低下（β＝－0.11、p＝0.02）、疾患の周期性の増大（β＝0.47、p＜0.001）、慢性化の見込みの増大（β＝0.18、p＜0.001）との関連が認められた。・モデルの適合度は良好であった（Tucker-Lewis：0.94、Root Mean Square Error of Approximation[RMSEA]：0.034)。

　摂食障害の薬物療法に関する世界生物学的精神医学会連合（WFSBP）のガイドライン2023では、診断および精神薬理学的進歩、エビデンスレベル、推奨度などの評価に関して、最新の推奨内容に更新されている。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのHubertus Himmerich氏らは、本ガイドラインの更新内容のレビューを行った。The World Journal of Biological Psychiatry誌オンライン版2023年4月24日号の報告。摂食障害の薬物療法に関するガイドラインで神経性過食症にトピラマート推奨　摂食障害のWFSBPタスクフォースは、関連文献をレビューし、エビデンスレベルおよび推奨度のランク付けを行った。　摂食障害の薬物療法に関するガイドラインの更新内容のレビューを行った主な結果は以下のとおり。・神経性やせ症に関しては、利用可能なエビデンスが体重増加に限定されており、精神病理に対するオランザピンの影響もあまり明確ではないことから、オランザピンに対する推奨度は限定的であった。　【神経性やせ症】オランザピン（エビデンスレベル：A、推奨度：2）・神経性過食症に関しては、現在のエビデンスにおいてfluoxetineおよびトピラマートが推奨された。　【神経性過食症】fluoxetine（エビデンスレベル：A、推奨度：1）　【神経性過食症】トピラマート（エビデンスレベル：A、推奨度：1）・過食性障害に関しては、リスデキサンフェタミンおよびトピラマートが推奨された。　【過食性障害】リスデキサンフェタミン（エビデンスレベル：A、推奨度：1）　【過食性障害】トピラマート（エビデンスレベル：A、推奨度：1）・回避・制限性食物摂取症（ARFID）、異食症、反芻症/反芻性障害に対する薬物療法のエビデンスは、非常に限られていた。・オランザピンやトピラマートは、これらのエビデンスがあるにもかかわらず、摂食障害での使用に関していずれの医薬品規制当局からも承認を取得していない。

　未治療の早期非小細胞肺がん（NSCLC）およびリンパ節転移陰性の孤立性肺実質再発NSCLC患者の治療において、定位放射線治療（SABR）＋ニボルマブの併用（I-SABR）はSABR単独と比較して、4年無イベント生存率が有意に優れ、毒性は忍容可能であることが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのJoe Y. Chang氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年7月18日号に掲載された。テキサス州3病院の無作為化第II相試験　本研究は、米国テキサス州の3つの病院で実施された非盲検無作為化第II相試験であり、2017年6月～2022年3月の期間に参加者の無作為化が行われた（Bristol-Myers SquibbとMDアンダーソンがんセンターの提携機関などの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、未治療の早期NSCLC（American Joint Committee on Cancer［AJCC］第8版の病期分類でStageI～II［N0M0］）、または孤立性の肺実質再発NSCLC（根治手術または化学放射線療法の施行前にTanyNanyM0）で、全身状態が良好（ECOG PSスコア0～2）な患者であった。　被験者を、I-SABRまたはSABRを受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。I-SABR群では、ニボルマブ（480mg）を4週ごとに静脈内投与した。　主要評価項目は、4年無イベント生存率であった。イベントは、局所、領域、遠隔での再発、2次原発性肺がん、死亡とされた。PP集団とITT集団の双方で良好な結果　無作為化の対象となったのは156例（intention-to-treat［ITT］集団）で、割り付けた治療を実際に受けたのは141例（per-protocol［PP］集団）であった。PP集団では66例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：66～75］、女性70％）がI-SABR群、75例（年齢中央値72歳［IQR：66～78］、女性55％）がSABR群だった。　フォローアップ期間中央値33ヵ月の時点でのPP集団における4年無イベント生存率は、SABR群が53％（95％信頼区間[CI]：42～67）であったのに対し、I-SABR群は77％（66～91）と有意に優れた（ハザード比[HR]：0.38、95％CI：0.19～0.75、p＝0.0056）。また、ITT集団でも同様の結果が示された（HR：0.42、95％CI：0.22～0.80、p＝0.0080）。　SABR群では、Grade2の有害事象を3例（4％）に認めたのみで、Grade3以上の有害事象は発現しなかった。一方、I-SABR群では、10例（15％）でニボルマブに関連するGrade3の免疫関連有害事象（疲労2例、甲状腺機能亢進症1例など）を認めたが、Grade3の肺臓炎はなく、Grade4以上の毒性の発現もなかった。　著者は、「SABRへの免疫療法の追加により、治療歴のない早期NSCLCおよび孤立性肺実質再発NSCLC患者の転帰が改善することが示唆され、I-SABRはこれらの患者における治療選択肢となる可能性がある。本試験の結果は、現在進行中の第III相試験の重要な先例となるだろう」としている。

第91回　英語で「ケースバイケース」は？Do you think we should use this new mediation as our standard of care?（この新薬を私たちの標準治療として使うべきだと思いますか？）I think it depends. It seems to have some side effects too.（それはケースバイケースである［時と場合による］と思います。副作用もあるようですから）I agree. We should use it on a case-by-case basis.（同感です。それはケースバイケース［臨機応変に、個別対応］で使うほうがよいと思います）《例文》The side effects may vary from case to case.（副作用は症例ごとに異なります）《解説》日本語における「ケースバイケース」という表現には、多少意味が異なる2種類の使用方法があると思います。会話例の2番目の医師は、「質問に対する明確な単一の答えがないとき」の返答として「（物事の判断は）時と場合による」という意味で、「ケースバイケース」を動詞的に使っています。この意味を自然に英語にすると、“it depends (on something)”となります。一方で、3番目の医師は「ケースバイケース」を「臨機応変に［使う］」と副詞的に使っており、この場合は英語でもそのまま同じ表現で“on a case-by-case basis”となります。英語で“case-by-case”と表現する場合は、この慣用句としての副詞的な使い方が圧倒的に多いのです。類似表現として、《例文》のように“case to case”という言い方もできます。講師紹介

　大腿骨頸部内側骨折で人工骨頭置換術を受ける60歳以上の患者において、高用量抗菌薬2剤含有骨セメントを使用しても深部手術部位感染の発生率は減少しなかった。英国・Northumbria Healthcare NHS Foundation TrustのNickil R. Agni氏らが、同国の26施設で実施した無作為化比較試験「WHiTE 8試験」の結果を報告した。股関節骨折の人工骨頭置換術では、深部手術部位感染のリスクを減らすため抗菌薬含有骨セメントが使用されているが、最近登場した高用量抗菌薬2剤含有骨セメントの使用に関しては議論の的となっていた。Lancet誌2023年7月15日号掲載の報告。無作為化後90日以内の深部手術部位感染の発生を比較　研究グループは、人工骨頭置換術を予定している60歳以上の転位型大腿骨頸部内側骨折患者を、セメント40g当たりゲンタマイシン0.5gを含有する骨セメント群（標準治療群）と、セメント40g当たりゲンタマイシン1gおよびクリンダマイシン1gを含有する骨セメント群（高用量抗菌薬2剤含有骨セメント群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。患者および評価者は盲検化された。　120日後に患者（または主たる介護人）に電話インタビューを行うとともに、手術記録、抗菌薬の詳細、画像診断報告等を含む医療記録からアウトカムに関するデータを入手した。　主要アウトカムは、120日時点のデータ入手に同意が得られた患者集団における、無作為化後90日以内の深部手術部位感染（米国疾病予防管理センターの定義による）であった。副次アウトカムは、120日時点における死亡率、抗菌薬の使用状況、健康関連QOLなどであった。抗菌薬1剤含有と2剤含有で、有意差なし　2018年8月17日～2021年8月5日の間に、4,936例が標準治療群（2,453例）または高用量抗菌薬2剤含有骨セメント群（2,483例）に無作為に割り付けられた。追跡終了日は2022年1月2日。　無作為化後90日以内の深部手術部位感染の発生は、標準治療群では主要アウトカム解析対象の2,183例中38例（1.7％）に、高用量抗菌薬2剤含有骨セメント群では2,214例中27例（1.2％）に認められた。　補正オッズ比は1.43（95％信頼区間[CI]：0.87～2.35、p＝0.16）で、両群に有意差はなかった。

　前臨床期のアルツハイマー病患者において、solanezumabはプラセボと比較し、約4.5年間で認知機能低下を遅延しなかった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のReisa A. Sperling氏らが、米国、日本、カナダおよびオーストラリアの67施設で実施した無作為化比較試験「Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease：A4試験」の結果を報告した。アルツハイマー病の異なる病期において、さまざまな形態のアミロイドを標的とするモノクローナル抗体の臨床試験が行われているが、結果はまちまちである。solanezumabは、可溶性のアミロイドβ単量体を標的としていた。NEJM誌オンライン版2023年7月17日号掲載の報告。solanezumab vs.プラセボで240週後の複合的認知機能尺度（PACC）スコアを比較　研究グループは、65～85歳で、臨床的認知症尺度（CDR）の全般的スコアが0（スコア範囲：0［認知機能障害なし］～3［重度認知症］）、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが25以上（スコア範囲：0～30、スコアが低いほど認知機能の低下を示す）、ウエクスラー記憶検査の論理的記憶の遅延再生（LMDR）スコアが6～18（スコア範囲：0～25、スコアが低いほど思い出される詳細が少ない）、および18F-florbetapir PETで脳内にアミロイドを認める前臨床期アルツハイマー病を有する人を登録し、solanezumab（最大1,600mgを4週ごとに静脈内投与）群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、複合的認知機能尺度であるPreclinical Alzheimer Cognitive Composite（PACC）スコア（4種の認知機能検査のzスコアの合計、スコアが高いほど認知機能が良好）の240週後の変化であった。PACCスコアの変化量に有意差なし　適格基準を満たした1,169例が、solanezumab群（578例）およびプラセボ群（591例）に無作為化された。平均年齢は72歳、女性が約60％で、75％に認知症の家族歴があった。　240週時におけるPACCスコアのベースラインからの補正後平均変化量は、solanezumab群－1.43、プラセボ群－1.13、補正後平均群間差は－0.30（95％信頼区間[CI]：－0.82～0.22、p＝0.26）であった。　脳アミロイドPET画像では、アミロイドはsolanezumab群で平均11.6センチロイド、プラセボ群で19.3センチロイド増加した。　浮腫を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA）は各群とも1％未満であった。微小出血またはヘモジデリン沈着症を伴うARIAは、solanezumab群で29.2％、プラセボ群で32.8％に発現した。

　オメガ3脂肪酸の摂取が心房細動発症リスクを高めることを示唆する研究報告があるが、依然として議論の余地がある。今回、米国・Harvard T.H. Chan School of Public HealthのFrank Qian氏らが、世界的コンソーシアムにおける17の前向きコホート研究のデータを用いて、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサペンタエン酸（DPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）の血中あるいは脂肪組織レベルと心房細動発症との関連を解析した結果、オメガ3脂肪酸の生体内レベルは心房細動発症リスクの増加に関連していなかった。本結果から、食事による習慣的なオメガ3脂肪酸の摂取は、心房細動発症リスクに関しては安全であることが示唆された。Journal of the American College of Cardiology誌2023年7月25日号に掲載。オメガ3脂肪酸と心房細動に関するベースラインデータを有する研究を解析　本研究では、血中または脂肪組織のオメガ3脂肪酸レベルと心房細動に関するベースラインデータを有する、世界的コンソーシアムの17の前向きコホート研究の参加者レベルのデータを用いた。各研究について、曝露、アウトカム、共変量、サブグループの定義を統一し、事前に規定された解析計画を用いてde novo解析を行った。　オメガ3脂肪酸レベルと心房細動リスクの関連を解析した主な結果は以下のとおり。・17コホートには北米、欧州、アジア、アフリカの 21ヵ国の5万4,799人が参加し、追跡期間中央値13.3年で7,720例の心房細動の発症が確認された。・多変量解析では、EPA値は心房細動の発症とは関連せず、五分位範囲でのハザード比（HR）は1.00（95％信頼区間[CI]：0.95～1.05）であった。・DPA、DHA、EPA＋DHAのレベルが高い場合のHRは、それぞれ0.89（95％CI：0.83～0.95）、0.90（同：0.85～0.96）、0.93（同：0.87～0.99）で、心房細動リスクの低下と有意に関連していた。　今回の結果から、著者らは「心血管疾患患者や心血管疾患リスクが高い人々におけるサプリメントによる高用量のオメガ3脂肪酸摂取が、食事による習慣的な低用量のオメガ3脂肪酸摂取に必ずしも一般化できるわけではないことを示唆している」と結論している。

　　英国・リバプール大学のMark A. Green氏らは、同国7つの住民ベース縦断研究のコホートデータを解析し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行中に医療へのアクセスが中断された人は、回避可能な入院をより多く経験していたとみられることを報告した。COVID-19流行中に医療サービスや治療へのアクセスがどの程度中断したかは、幅広い研究によって明らかとなっているが、この中断と健康への悪影響との関連を評価する研究が求められていた。著者は、「今回の調査結果は、パンデミックの短期的・長期的影響への対応や、将来のパンデミック時の治療・処置体制確保のために、医療投資を増やす必要性を浮き彫りにしている」と述べている。BMJ誌2023年7月19日号掲載の報告。英国の7つの縦断研究からコホートデータを解析　研究グループは、UK Longitudinal Linkage Collaborationを利用して、イングランドのNHS Digitalの電子健康記録とリンクした住民ベースの縦断研究コホートデータを、2020年3月1日～2022年8月25日の期間について入手した。　主要アウトカムは回避可能な入院で、適切なプライマリケア診療で入院を防ぐことができる状態（ambulatory care sensitive condition：ACSC）や急性増悪で入院の可能性はあるが入院を最小限にするためにプライマリケアで治療を試みるべき状態（emergency urgent care sensitive condition）での緊急入院と定義し、医療へのアクセスとの関連を解析した。新型コロナ流行で医療中断を経験した人は、回避可能な入院のリスクが高い　計9,742例（縦断コホートのサンプル構造で調整した加重割合35％）が、COVID-19流行中に何らかの形で医療へのアクセスが中断されたと自己報告した。　アクセスが中断された人は、あらゆるACSC（オッズ比[OR]：1.80、95％CI：1.39～2.34）、急性のACSC（2.01、1.39～2.92）、慢性のACSC（1.80、1.31～2.48）による入院のリスクが高かった。プライマリケア医または外来受診（予約済み）および手術、がん治療などの処置へのアクセスが中断された経験のある人は、回避可能な入院の指標と正の関連が認められた。　なお、著者は、観察研究であり因果関係は説明できないこと、COVID-19流行前の医療へのアクセスの困難さに関するデータがないことなどを研究の限界として挙げている。

今回からは、Research Question（RQ）を構成する、P（対象）、E（曝露要因）、C（比較対照）、O（アウトカム）、それぞれの要素をより具体的かつ明確なカタチに設定するための要点と実際について解説していきます。下記に、これまでにブラッシュアップしてきた、われわれのClinical Question（CQ）とRQ、PECOを再掲します。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかP（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）糸球体濾過量（GFR）低下速度「標的母集団」と「研究対象集団」、「解析対象集団」まず、Pを設定するうえでの最初のポイントとして、「標的母集団」と「研究対象集団」、「解析対象集団」の違いについて解説します。われわれのRQのPとなるCKDは、日本腎臓学会の診療ガイドライン1）で以下のように定義（抜粋）されています。（1）尿検査、画像診断、血液検査、病理などで腎障害の存在が明らかで、とくに蛋白尿の存在が重要（2）GFR＜60mL/分/1.73m2（1）、（2）のいずれか、または両方が3ヵ月以上持続する「標的母集団」とは自身のRQが対象とし、その研究結果を一般化しようとする集団全体です。上記の定義を用いることにより、このRQの「標的母集団」の概念を明確にし、Pの具体的な「組み入れ基準」をはっきり示すことができそうです。ただ、実際の「研究対象集団」というのは、「標的母集団」の一部をサンプリングして代用したものにすぎません。たとえば、われわれが行ったCKD患者の腎予後予測モデルの研究2）では、日本全国の腎臓内科のある17ヵ所の大規模病院から患者登録を行いました。その結果、この研究の「研究対象集団」は、腎臓内科に紹介されていないCKD患者を含んでいません。このような偏りを「選択バイアス」と言い、研究の「外的妥当性」を損なう原因になりえます。「外的妥当性」とは、得られた研究結果を行われた「研究対象集団」とは異なるサンプルや「セッティング」（「研究対象集団」のサンプリングが行われた場）にも当てはめることができるか、ということです（「一般化可能性」とも言います）。われわれは、本研究の結果は腎臓内科医がいない小規模病院やクリニックで診療されているCKD患者には適用することが難しい可能性を、研究の限界の1つとしてこの論文1）のディスカッションの項で述べました。「外的妥当性」に対し、「内的妥当性」という用語もありますが、こちらは研究の結論（研究結果からの推論）の「研究対象集団」での当てはまりのよさ、を表します。研究対象には「除外基準」を設定することが多くあります。前述の研究2）では、予後が大きく異なるであろう治療中の悪性腫瘍を併発している患者などは除外しました。本稿のRQでも関連研究レビューの結果から、ネフローゼ症候群はPから除外するとにしました（連載第11回参照）。また、研究参加への同意が撤回されたり、追跡が不能になった患者も除外されます。このように「研究対象集団」から除外基準に合致する患者だけでなく、種々の事由で除かれて、実際の解析に用いられたサンプルを「解析対象集団」と言います。ただ、「除外基準」をあまり多く設けすぎると、「標的母集団」、「研究対象集団」と「解析対象集団」の乖離が大きくなり、「外的妥当性」が低くなってしまいます。論文ではフローチャートなども用いて、これらを明確に区別して記述することが、観察研究の報告ガイドラインであるSTROBE声明3）でも推奨されています。フローチャートの具体例については引用文献2のFigure 1.もご参照ください。1）日本腎臓学会編集. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社;2018.2）Hasegawa T, et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.3）von Elm E, et al. Lancet. 2007;370:1453-1457.

　過度なアルコール摂取は大腸がん発症のリスクを増加させる可能性があることが示唆されているが、摂取量や腫瘍部位による差を検討した韓国の試験結果がJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2023年6月14日号に掲載された。　この研究では、若年で発症する大腸がん（50歳未満で診断）のリスク要因を特定するため、1日のアルコール摂取量と早期発症大腸がんの関連性を調査した。2009年1月1日～2019年12月31日の韓国の国民健康保険サービスのデータを使用し、20～49歳の566万6,576例を対象に分析を行った。　1日の飲酒量を下記のように定義し、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて調整ハザード比（aHR）と95％信頼区間（CI）を推定した。・非飲酒者：男性0g、女性0g・軽度飲酒者（基準）：男性10g未満、女性10g未満・中程度飲酒者：男性10～30g未満、女性10～20g未満・多量飲酒者：男性30g以上、女性20g以上　主な結果は以下のとおり。・566万6,576例中、非飲酒者が41.6％、軽度飲酒者が28.0％、中程度飲酒者が20.4％、多量飲酒者が9.9％だった。・追跡期間中に8,314例の早期大腸がんの発症があった。中程度飲酒者および多量飲酒者は、軽度飲酒者と比較して早期大腸がんのリスクが高いことが示された（中程度のaHR：1.09、95％CI：1.02～1.16、多量のaHR：1.20、95％CI：1.11～1.29）。・腫瘍部位別のサブグループ解析では、遠位大腸がんではアルコール用量と正の相関関係が認められたが、近位結腸がんでは認められなかった。・飲酒頻度と早期大腸がんリスクにも有意な関連があり、非飲酒者と比較して1～2日/週で7％、3～4日/週で14％、5日/週以上で27％リスクが増加した。・　研究者らは「過度のアルコール摂取が50歳未満での大腸がん発症のリスク増加に関連していることが示された。このことは効果的な介入を通じて若年者の過度の飲酒に対処することの重要性と、高リスク者に合わせたがん検診の必要性を強調している。アルコール摂取量など修正可能な危険因子を特定することで、若年層における大腸がん発症の予防戦略を開発できるだろう」としている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の多様な変異の出現は、ワクチンと感染の両方による集団免疫を回避する能力の向上と関連している。米国・カリフォルニア大学バークレー校のJoseph A. Lewnard氏らの研究によると、現在主流となっているオミクロン株XBB/XBB.1.5系統は、ワクチン由来の免疫と感染由来の免疫とで回避傾向が異なり、同時期に流行しているほかの変異体と比較して、ワクチン接種回数が多い人ほど感染リスクや感染時の入院リスクが低減する一方で、過去に感染既往がある人はXBB/XBB.1.5への感染リスクが高いことが示された。Nature Communications誌2023年6月29日号に掲載の報告。　XBB/XBB.1.5系統は2023年1月下旬までに、ほかの変異体を追い抜き米国内で主流となった。本研究では、南カリフォルニアにおいて2022年12月1日～2023年2月23日の期間に、外来でSARS-CoV-2陽性と判定された3万1,739例のデータを解析した。これらの被験者において、XBB/XBB.1.5に感染した人と、ほかのBA.4/BA.5などに感染した人について、ワクチン接種歴と過去のSARS-CoV-2感染既往、および臨床転帰を比較した。　主な結果は以下のとおり。・XBB/XBB.1.5系統に感染していると推定された外来患者の割合は、2022年12月1日の時点で21.1％（45/213例）であったのが、2023年2月23日の時点で77.8％（49/63例）に増加した。全被験者3万1,739例のうち、XBB/XBB.1.5症例は9,869例、それ以外のBA.4/BA.5などの非XBB/XBB.1.5症例は2万1,870例だった。・COVID-19ワクチン接種回数と感染リスクの関連は、XBB/XBB.1.5症例は、非XBB/XBB.1.5症例と比較した調整オッズ比（OR）が、接種2回で10％（95％信頼区間[CI]：1～18）、3回で11％（3～19）、4回で13％（3～21）、5回以上で25％（15～34）低かった。・過去のSARS-CoV-2感染既往と感染リスクの関連は、XBB/XBB.1.5症例は、非XBB/XBB.1.5症例と比較した調整ORが、過去1回の感染既往で17％（95％CI：11～24）、過去2回以上の感染既往で40％（19～65）高かった。・COVID-19ワクチン接種回数と感染時の入院リスクとの関連は、XBB/XBB.1.5症例における検査陽性後30日間の入院予防効果の推定値が、接種2回で41％（95％CI：－44～76）、3回で54％（0～79）、4回で70％（30～87）であった。一方、非XBB/XBB.1.5症例では、接種2回で6％（－65～46）、3回で46％（7～69）、4回で48％（7～71）であり、XBB/XBB.1.5症例のほうが有意に予防効果が高かった。・過去のSARS-CoV-2感染既往と入院リスクの関連は、XBB/XBB.1.5症例および非XBB/XBB.1.5症例において同等であった。2回以上の感染既往の入院の調整ハザード比は、XBB/XBB.1.5症例で0.73（95％CI：0.17～3.15）、非XBB/XBB.1.5症例で0.72（0.26～2.01）。　著者らは本結果について、XBB/XBB.1.5系統は、オミクロン株以前の変異株を含む過去の感染によって引き起こされた免疫応答に対する回避能が、同時期に流行しているBA.5系統より優れているものの、ワクチン接種によって引き起こされる免疫応答に対してはより感受性が高く、過去の変異株とは異なる特徴を持っていると述べている。

　脳出血患者の急性期の血圧をどのようにコントロールすればよいのかという問題は、徐々に変化してきた。『脳卒中治療ガイドライン』の2009年版においては、「脳出血急性期の血圧は、収縮期血圧が180mmHg未満または平均血圧が130mmHg未満を維持することを目標に管理する」ことが推奨されていたが、2015年版では、「できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持することを考慮しても良い」となり、2021年版では、「脳出血急性期における血圧高値をできるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満へ降圧し、7日間維持することは妥当であり、その下限を110mmHg超に維持することを考慮しても良い」となった。　本研究において、低および中所得国（9ヵ国）で行われた多施設共同研究で、発症6時間以内の脳出血患者を対象に、（1）1時間以内の収縮期血圧（140mmHg未満を目標、130mmHgを下限）、（2）できるだけ早期の血糖（非糖尿病患者では6.1～7.8mmol/L、糖尿病患者では7.8～10.0mmol/L）、（3）1時間以内の体温（37.5度未満）、（4）ワルファリン内服患者においては1時間以内にINR1.5未満を目標に速やかにコントロールを行うことで、6ヵ月後に評価したmodified Rankin Scaleにおける神経学的予後が、通常治療よりも良好であったことが報告された。今回の研究の結果から、脳出血急性期の積極的な降圧を「考慮しても良い」や「妥当である」といった表現から、今後は積極的な推奨にするのかどうかが議論になると思われた。　本研究は低～中所得国で行われており、それぞれの国における通常治療がどうであったのかが不明であった。収縮期血圧を140mmHgにコントロールすることが、通常治療（ガイドライン）においてすでに妥当であるとされているわが国で同様の試験が施行された場合、同じ結果が得られるのかが疑問であった。また、本研究の血圧コントロールは130～140mmHgといった非常に狭い範囲で行われている。実臨床において、とくに高齢者では、収縮期血圧の変動を10mmHgの幅に維持することは容易ではないと思われた。本研究における実際の収縮期血圧は、論文のFigureにおいては、1時間後では150mmHg程度であり、約4時間後に140mmHg未満に達していたようである。

　心不全患者のセルフケアは大きな問題である。心不全は高齢化の進行により増加し、多くの医療資源を必要とする。そのため、専門看護師が頻回に患者に電話連絡したり、心不全患者の各種パラメータを遠隔モニタリングしたりすることで、心不全の入院を防止したり、QOLを改善したり、死亡率を低下させたりすることが可能であるかという検討が以前より行われてきた。　遠隔モニタリングは何をモニタリングするか、侵襲的か非侵襲的か、どういったシステム構築でだれがモニタリングするか、警告値が出たときのアルゴリズムはどうするか、さらには警告値を見逃したり、発見が遅れたときの免責などが問題になる。したがって、遠隔モニタリング群がシステムとして、対照群よりも優れていることが臨床試験で証明されてガイドラインにて推奨され、各国の医療システムの償還の枠組みに載る、という手順を踏むことが必要となる。　肺動脈圧を持続的にモニタリングする遠隔血行動態モニタリングを用いたランダム化試験は、これまでにCHAMPION試験とGUIDE-HF試験の2つがある。前者は心不全入院歴のあるNYHAIII度の550例（EFは問わない）をランダム化し、6ヵ月で28％の入院の減少を得た。一方、後者は心不全入院歴のあるNT-proBNPが上昇したNYHAII～IV度の1,000例をランダム化したものであるが、HFrEF患者が中心であったとかCOVID-19などの関係もあり、はっきりした有効性を示すことができなかった。　MONITOR-HF試験は、オランダの25の施設が参加した非盲検無作為化試験であり、心不全入院歴のあるNYHAIII度の慢性心不全患者（EFは問わない）が、ARNIやSGLT2阻害薬を含む標準治療に加えて血行動態モニタリング（CardioMEMS-HFシステム、Abbott Laboratories）を行う群、または標準治療のみを受ける群（対照群）に無作為に割り付けられた。遠隔血行動態モニタリングは、QOLの実質的な改善をもたらし、心不全による入院を減少させた。　心不全の急性増悪は、臨床的うっ血すなわち徴候と症状の悪化の結果起こるが、徴候と症状が出現する前に血行動態的うっ血が出現すると考えられる。CardioMEMS-HFシステムはセンサーを肺動脈内に侵襲的に留置するシステムで、肺動脈圧を持続的にモニタリングすることで血行動態的うっ血を検出し、投薬量（主に利尿薬）の微調整によって心不全患者のうっ血状態の調整を行う。大事なのは、容量過多のときは利尿薬を増量するが、容量減少のときは利尿薬を減量する指示を適切に出すことである。さまざまな侵襲的、非侵襲的モニタリングシステムが開発されているが、最低でも利尿薬の微調整（増減）が可能な程度のクォリティが必要となる。　患者が間欠的にクイーンサイズ枕大の測定機器に寝転ぶと、測定された肺動脈圧が医療者のWEB画面に送信される。このデータを見て、投薬量の調整を患者に電話で指示するという仕組みである。論文には、「Clelandらによると、心不全を極めるにはうっ血を極めることである」とあるが、数多くの患者のWEB画面に対応する必要のある医療者の対応は、おそらくある程度決まったアルゴリズムに従うことになるであろう。　この研究は、今の時代において心不全診療における病院システムの負担を減らすためにもっと積極的にe-health、デジタル技術、遠隔モニタリングを活用することが必要であることを示すものである。しかし、どういったシステム構築でだれがモニタリングするか、異常値が出たときの指示のアルゴリズム、異常値を見逃したり、発見が遅れたときの法的問題などが、各国の医療システムに適応する際の共通の課題であると考えられる。

第90回　英語で「中止する」は？Let’s dc diuretics.（利尿薬を中止しましょう）Got it.（了解です）《例文1》看護師Can we dc the urinary catheter?（尿カテーテルを中止してもよいですか？）医師Yes, you may.（いいですよ）《例文2》医師Let me dc this order.（この指示は中止します）看護師Sounds good.（わかりました）《解説》医療現場でよく使われる「～を中止する」という表現は、“DisContinue”の単語の頭文字をとって“DC（dc）”という言い方をします。もちろん“discontinue”とフルで言ってもいいのですが、忙しい現場における便利な省略形として「ディーシー」が好まれています。「何かを中止するとき」であればいつでも使えるので、知っておくと非常に便利な表現です。フォーマルな学会などでは使いませんが、日常臨床の中ではバンバン使って大丈夫です。ただし、医療現場独特の表現なので、医療従事者間だけで使ったほうがいいでしょう。講師紹介

第62回　論文発表と映画製作の共通点から猫談義を楽しむ自分は映画が大好きです。映画監督ほどすばらしい仕事はないと思います。映画は、文学、音楽、演技、美術、デザイン、映像技術などの要素が組み合わさって作り上げられます。複数の芸術形式の融合を指揮する映画監督には総合力が求められます。いつかは映画監督としてメガホンを握ってみたいと夢見ております。論文発表と映画製作にはいくつか共通点があるように思います。論文発表も映画製作にも明確な構成が必要です。論文は導入、方法、結果、考察などのセクションで構成され、映画はプロローグ、展開、クライマックス、エピローグなどのセクションで構成されます。論文発表と映画製作には、訴えたいテーマがあることも共通です。論文は特定の研究問題を解決すること、映画はストーリーを通してメッセージを伝えることがテーマです。論文発表と映画製作は共に、創造性が求められる活動です。論文では新しい知見やアイデアを提案し、映画ではストーリーや映像表現を通じて観客を魅了する創造的なアプローチが必要です。完成までのプロセスにも共通点があります。論文では研究計画、データ収集、解析、執筆などのステップがあります。映画では脚本の執筆、撮影、編集、音楽の追加などの工程を経て完成します。医療の現場は人間の生と死をあつかう場所なのでドラマに満ちています。ですから映画の題材に病気や医療が使われることが多いのも当然です。医学領域の研究活動と映画製作には共通項が多いことも影響しているかもしれません。そこで医療関係者に観てもらいたい傑作映画を紹介しましょう。『だれもが愛しいチャンピオン』（原題：Campeones）、監督：ハビエル・フェセル、2018年製作、スペイン映画主人公は短気な性格のプロバスケットボールのコーチです。問題を起こしチームを解雇され、社会奉仕活動として障がい者バスケットボールのチーム「アミーゴス」のコーチを命じられます。選手たちの自由過ぎる言動に困惑しながら、純粋さや情熱、優しさに触れて一念発起します。コーチと選手が互いに支え合い成長していきます。チームは全国大会で快進撃します。実際の障がい者600人の中からオーディションで選ばれた10名の「俳優」が出演します。主演のひとり、ダウン症のヘスス・ビダルがスペインの映画賞であるゴヤ賞の新人賞を受賞したそうですが、その演技力を引き出した監督の手腕は賞賛に値します。この映画の日本公開には、日本障がい者バスケットボール連盟、日本自閉症協会、日本ダウン症協会などが後援しています。知的障がい者というタブー視される内容を描きながらネガティブな面がなく、爽やかな作品に仕上がっています。さすがラテンの国スペインです。説教くさいメッセージはないので気軽にご覧ください。自然に笑いながら、自然に胸が熱くなる、そんな作品です。医療と映画の相性は良いのですが、それよりも映画に欠かせない存在が猫です。美しい外観を持ち、しなやかで優雅な動きをする猫は、画面上で目を引く存在となります。猫の予測不能な行動や愛らしいしぐさは観客の関心を引きます。身近で親しみやすい猫は、映画に頻繁に登場するキャラクターです。では、画面を横切る猫が絶妙な映画を紹介しましょう。『ゴッドファーザー』（原題：The Godfather）、監督：フランシス・フォード・コッポラ、出演：マーロン・ブランド、アル・パチーノ、1972年製作イタリア系組織犯罪集団マフィアの内情を世に知らしめた名作です。マーロン・ブランドが演じるマフィアのボス、ドン・コルレオーネは、相手が貧しく微力な者でも、助けを求めてくれば親身になってどんな困難な問題でも解決します。映画の冒頭に、相談を聞くためのオフィスで、ドン・コルレオーネが手の中で猫をもてあそんでいます。コルレオーネ役のマーロン・ブランドに、猫は手を伸ばしたり、体の向きをくねくね変えたり、甘えきっています。マーロン・ブランドも猫が喜ぶポイントをまさぐり、猫好きの本性は明らかです。しかし、ドンとしての仏頂面を崩しません。リラックスした猫が、厳しいマフィアの行動原理を際立たせるシーンです。ここで猫を登場させるコッポラ監督は流石です。『ボブという名の猫 幸せのハイタッチ』（原題：A Street Cat Named Bob）、監督：ロジャー・スポティスウッド、出演：ルーク・トレッダウェイ、ルタ・ゲドミンタス、2016年製作ホームレス同然の貧しいストリートミュージシャンが1匹の野良猫との出会いによって再生していく姿を描く作品です。これは本当にオススメの映画なので、ネタバレしないように詳しく述べません。ボブが実話に基づく猫であることが驚きです。日本やハリウッドの映画は、動物が登場するとメロメロの甘い展開になることが常ですが、辛口な展開はイギリス映画を感じさせます。監督のロジャー・スポティスウッドは、『007 トゥモロー・ネバー・ダイ』のメガホンも取っている実力派です。『猫が教えてくれたこと』（原題：Nine Lives: Cats in Istanbul/Kedi）、2016年製作これはドキュメンタリー映画で、上映時間も79分と手頃です。猫と人間たちの幸せな関係をとらえたドキュメンタリーです。ヨーロッパとアジアの文化をつなぐイスタンブールの街で暮らす野良猫が主人公です。生まれも育ちも異なる7匹の猫たちと人間たちが紡ぎ出す触れ合いは感動を与えてくれます。あなたの心が乾燥し、癒しが必要ならばご覧ください。必ずや効能を発揮します。論文発表と映画製作という情報発信の共通性を論じるつもりが、結局は猫好き談義になってしまいました。お許しください。

レポーター紹介2023 ASCO Annual Meeting2023年の米国臨床腫瘍学会（ASCO 2023）は6月2日から6日にかけてシカゴを舞台に開催されました。今年の泌尿器がん領域のScientific Programは、前立腺がん領域においてmCRPCの1次治療としての新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用に関する試験結果が多く発表されていたのが印象的でした。そのほか、尿路上皮がん領域では周術期化学療法としてのdd-MVAC、FGFR変異陽性例におけるerdafitinib、膀胱全摘における拡大リンパ節郭清の意義に関する重要なデータが発表されました。腎がんでも免疫チェックポイント阻害薬（ICI）のリチャレンジに焦点を当てた、他に類を見ない試験の結果が発表され注目を集めました。そのうちのいくつかを紹介いたします。CAPTURE試験（Abstract # 5003）mCRPC患者の最大30％でDNA損傷修復（DDR）遺伝子の病的変異が観察されます。BRCA2の変異はmCRPCを含むさまざまな前立腺がんの段階において一貫して不良な生存転帰と関連しているだけでなく、PARP阻害薬の効果予測因子となることも知られています。一方で、ほかの生殖細胞系列DDR変異の予後因子としての意義は未解明の部分も多く残されています。本試験は、mCRPCの1次治療としてドセタキセル、カバジタキセル、酢酸アビラテロン/プレドニゾン、またはエンザルタミドの投与を受けた患者の前向き観察研究PROCUREに登録されているmCRPC患者を対象として行われました。ATM、BRCA1/2、BRIP1、CDK12、CHECK2、FANCA、HDAC2、PALB2、RAD51B、およびRAD54Lを含むDDR遺伝子の生殖細胞系列変異および体細胞変異（腫瘍FFPE検体を使用）を解析し、画像上無増悪生存期間（rPFS）、2次治療を含めた無増悪生存期間（PFS2）、および全生存期間（OS）との関連が検証されました。遺伝子変異は、変異遺伝子のカテゴリー（BRCA1/2＞HRR non-BRCA＞non-HRR）、生殖細胞系列・体細胞変異の別（Germline＞Somatic＞None）、片アレル・両アレルの別（Bi-allelic＞Mono-allelic＞None）に基づき階層的に分類されました。解析の結果、BRCA1/2変異患者はHRR non-BRCA変異患者およびnon-HRR変異患者と比較して、2次治療を受けた割合が高いということがわかりました（92％、79％、79％）。にもかかわらず、BRCA1/2変異患者はHRR non-BRCA変異患者およびnon-HRR変異患者と比較してrPFS、PFS2、OSが不良でした。BRCA1/2変異患者に限定した探索的サブグループ解析では、BRCA1/2変異のタイプ（生殖細胞系列変異か体細胞変異か、片アレルか両アレルか）と腫瘍学的転帰（rPFS、PFS2、およびOS）の間に有意な関連は見られませんでした。1次治療として新規ARシグナル阻害薬またはタキサンのいずれかを投与されたmCRPC患者では、ほかのDDR遺伝子と比較してBRCA1/2変異がrPFS、PFS2、OSの短縮と関連していました。BRCA1/2変異陽性患者の不良な転帰は、変異のタイプにかかわらず観察され、また治療への曝露が低いことが原因ではないことが示唆されました。これらの結果は進行前立腺がんの治療において、とくにBRCA1/2の生殖細胞系列および体細胞変異をスクリーニングすることの重要性を示しています。TALAPRO-2試験（Abstract # 5004）TALAPRO-2試験（NCT03395197）は、mCRPC患者の1次治療としてtalazoparib＋エンザルタミドとプラセボ＋エンザルタミドの併用を評価した第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、患者はtalazoparib 0.5mgを1日1回（標準の1.0mgから減量）＋エンザルタミド160mgを1日1回投与する群と、プラセボ＋エンザルタミドを投与する群に1：1で無作為に割り付けられました。TALAPRO-2は、PROpelと同様に「オールカマー」のバイオマーカー未選択コホート（HRR遺伝子の変異ステータスにかかわらず組み入れ）を対象とした試験として注目を集めました。バイオマーカー未選択コホート（コホート1、805例）の主解析の結果はすでに報告されており（Agarwal N, et al. Lancet. 2023 Jun 2. [Epub ahead of print]）、talazoparib＋エンザルタミド併用群のrPFSは、プラセボ＋エンザルタミド群と比較して有意に良好でした（中央値：未到達vs.22ヵ月、HR：0.63、95％CI：0.51～0.78、p＜0.001）。今回は、コホート1におけるHRR遺伝子変異陽性患者（169例）に、新たにリクルートしたHRR遺伝子変異陽性患者（230例）を加えたコホート2（399例）のデータが公表されました。コホート2もコホート1と同様、talazoparib＋エンザルタミド群とプラセボ＋エンザルタミド群とに1：1で無作為に割り付けられました。変異HRR遺伝子の内訳は、BRCA2（34％）が最多で、ATM（20～24％）、CDK12（18～20％）がこれに続きました。観察期間中央値16.8～17.5ヵ月の時点で、talazoparib＋エンザルタミドの併用はrPFSの有意な改善と関連しており、rPFS中央値は介入群では未達だったのに対し、プラセボ＋エンザルタミド群では13.8ヵ月でした（HR：0.45、95％CI：0.33～0.81、p＜0.0001）。変異HRR遺伝子に基づくサブグループ解析では、rPFSの有意な延長は BRCA（とくにBRCA2）変異患者に限定されており、PALB2、CDK12、ATM、およびそのほかのHRR遺伝子変異患者ではrPFSの有意な改善は見られないことが本試験でも示されました。PROpel試験のPROデータ（Abstract # 5012）PROpel試験（NCT03732820）はmCRPCに対する1次治療としての、アビラテロン＋オラパリブとアビラテロン＋プラセボを比較した第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、患者はHRR遺伝子の変異ステータスに関係なく登録され、アビラテロン（1,000mgを1日1回、プレドニゾン/プレドニゾロンを併用）に加えて、オラパリブ（300mgを1日2回）またはプラセボのいずれかを投与する群に無作為（1：1）に割り付けられました。主要評価項目であるrPFSに関しては、オラパリブ＋アビラテロン群がプラセボ＋アビラテロン群と比べて有意に良好でした（中央値：24.8ヵ月vs.16.6ヵ月、HR：0.66、95％CI：0.54～0.81、p＜0.001）。rPFSの延長はHRR遺伝子の変異ステータスに関係なく観察されましたが、効果の大きさはHRR変異陽性患者（HR：0.50、95％CI：0.34～0.73）では、HRR変異陰性患者（HR：0.76、95％CI：0.60～0.97）と比べて高いことが示されました。OSに関しては現在のところ有意差を認めていません。初回の報告ではFACT-Pで評価された健康関連QOL（HRQOL）に有意差はありませんでしたが、今回最終解析時点におけるHRQOLデータが報告されました。本報告でもFACT-Pで評価されたHRQOLに有意差は認められませんでした。また、BPI-SFで評価された疼痛スコアの平均、悪化までの期間も両群間に有意差を認めませんでした。さらに、初回の骨関連有害事象までの期間や麻薬系鎮痛薬使用までの期間にも有意差を認めませんでした。結論として、アビラテロン単独と比較して、アビラテロン＋オラパリブの併用はHRQ OL転帰の悪化とは関連していないことが示唆されました。TALAPRO-2試験のPROデータ（Abstract # 5013）上述のTALAPRO-2試験（NCT03395197）のコホート2の腫瘍学的アウトカムの報告に続いて、Patient Reported Outcome（PRO）の結果も発表されました。PROはEORTC QLQ-C30とその前立腺がんモジュールQLQ-PR25を用いて、ベースラインからrPFSに到達するまで4週間ごと（54週以降は8週ごと）に評価されました（BPI-SFおよびEQ-5D-5Lも使用されたようですが、今回は報告されませんでした）。個々のドメインスコアのベースラインからの平均変化および臨床的に意味のある（10ポイント以上） 悪化までの時間（TTD）が解析されました。その結果、EORTC QLQ-C30における全般的なQOLを示すGHS/QOLスコアのTTDはプラセボ＋エンザルタミド群と比較して、talazoparib＋エンザルタミド群で有意に長くなりました（HR：0.78、95％CI：0.62～0.99、p＝0.038）。ベースラインからのGHS/QOLスコアの推定平均変化も同様にtalazoparib＋エンザルタミド群で有意に良好でしたが、その差は臨床的に意味のあるものではありませんでした。さらに、両群間で身体面、役割面、感情面、認知面、社会面の各機能スケールに有意な差は観察されませんでした。また、個々の症状スケールにも臨床的に意味のある差異は認められませんでした。プラセボ＋エンザルタミドと比較して、talazoparib＋エンザルタミドの併用は、全体的な健康状態とQOLの改善に関連している可能性がありますが、その差は臨床的に意味のあるものではないことが示されました。ここ数年で、mCRPCにおける1st-line治療としての新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用に関する試験に関する報告が相次いでいます。今回紹介したPROpel（アビラテロン＋オラパリブ）、TALAPRO-2（talazoparib＋エンザルタミド）のほかに、MAGNITUDE試験（ニラパリブ＋アビラテロン）の中間解析結果も公表されています（Chi KN, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3339-3351.、Chi KN, et al. Ann Oncol. 2023 Jun 1. [Epub ahead of print]）。これらの新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用療法が、mCRPCにおいてHRR遺伝子の変異ステータスにかかわらずベネフィットをもたらすのかどうかが最大の焦点と言えますが、現在のところ共通して言えるのは、（1）いずれの併用療法においても効果の大きさは、BRCA2-associated mCRPC＞all HRR-deficient mCRPC＞unselected mCRPC＞non-HRR-altered mCRPCの順に大きいこと。（2）現在のところベネフィットが示されているのはrPFSまでで、OSではベネフィットが示されていないこと。（3）新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用は新規ARシグナル阻害薬単剤と比べて、QOL悪化までの期間を延長すること。（4）新規ARシグナル阻害薬＋PARP阻害薬と新規ARシグナル阻害薬＋プラセボの各群間のQOLスコアに、有意差あるいは臨床的に意味のある差は報告されていないこと。などです。（1）からは、併用療法をHRR遺伝子の変異ステータスにかかわらず（つまり「オールカマー」に）適応した場合、その効果はその集団に占めるHRR遺伝子（とくにBRCA2）変異陽性症例の占める割合によって影響を受けることを意味します。このことはHRR遺伝子（あるいはBRCA2）変異の頻度が低いといわれている日本人集団への適応を考える際に重要です。（2）と併せて、本治療が本邦で承認される場合、どのような条件が付くことになるのか注視したいと思います。（3）はrPFSの延長と無関係ではないと思われますが、OSのベネフィットが示されない状況で、rPFS延長の意義を高めるデータではあります。少なくとも（4）からは、mCRPC患者が同様のHRQOLを維持しながら、新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用療法を継続可能であることを示していると言えるでしょう。GETUG/AFU V05 VESPER試験（Abstract # LBA4507）GETUG/AFU V05 VESPER試験（NCT01812369）は筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に対する周術期化学療法として、dd-MVACとGCを比較する試験で、すでにdd-MVACがGCと比較して3年のPFSを改善することが報告されています。2013年2月から2018年2月まで、フランスの28施設で500例が無作為に割り付けられ、3週間ごとに4サイクルのGC、または2週間ごとに6サイクルのdd-MVACのいずれかを手術前（術前補助療法群）または手術後（補助療法群）に受けました。今回は5年のOSを含む最終解析の結果が報告されました。OSはdd-MVAC群で改善され（64％ vs.56％、HR：0.77、95％CI：0.58～1.03、p＝0.078）、疾患特異的生存期間（DSS）も改善しました（72％ vs.59％、HR：0.63、95％CI：0.46～0.86、p＝0.004）。とくにネオアジュバント群においてdd-MVACはGCよりも有意に優れていました（OS：66％ vs.57％、HR：0.71、95％ CI：0.52～0.97、p＝0.032、DSS：75％ vs.60％、HR：0.56、95％CI：0.39～0.80、p＝0.001）。MIBCの周術期化学療法において、dd-MVACはGCに比べてOS、DSSを有意に改善することが示されました。今後、本邦でも標準治療となっていくかどうか動向が注目されます。THOR試験（Abstract # LBA4619）FGFR変異は転移性尿路上皮がん患者の約20％で観察され、ドライバー変異として機能していると考えられています。THOR試験（NCT03390504）は、プラチナ含有化学療法および抗PD-(L)1治療後に進行した、FGFR3/2変異を有する局所進行性または転移性尿路上皮がん患者を対象とし、erdafitinibと化学療法を比較するランダム化第III相試験でした。266例の患者が無作為化され、そのうち136例がerdafitinib、130例が化学療法を受けました。今回は、追跡期間の中央値15.9ヵ月時点での主要評価項目のOSのデータが発表されました。erdafitinibは化学療法と比較してOSを有意に延長し、死亡リスクを減少させました（12.1ヵ月vs.7.8ヵ月、HR：0.64、95％CI：0.47～0.88）。さらに、erdafitinibと化学療法によるOSのベネフィットは、サブグループ全体で一貫して観察されました。さらに、客観的奏効率（ORR）はerdafitinibのほうが有意に良好でした（45.6％ vs.11.5％、相対リスク：3.94、95％CI：2.37～6.57、p＜0.001）。安全性に関しても新たな懸念は見いだされませんでした。erdafitinibはプラチナ含有化学療法および抗PD-(L)1治療後に進行した、FGFR3/2 変異を有する局所進行性または転移性尿路上皮がん患者における標準治療になりうると考えられます。SWOG S1011試験（Abstract # 4508）MIBCに対する膀胱全摘除術（RC）におけるリンパ節郭清の範囲に関する前向き試験であるSWOG S1011（NCT01224665）の結果が報告されました。詳細は別項に譲りますが、主要評価項目であるDFS、副次評価項目であるOSともに両群間に有意差を認めませんでした。この結果は数年前に報告された同様の試験であるLEA AUO AB 25/02試験（NCT01215071、Gschwend JE, et al. Eur Urol. 2019;75:604-611.）と同様でしたが、サンプルサイズ、観察期間などの不足から検出力が不足しているとの指摘（Lerner SP, et al. Eur Urol. 2019;75:612-614.）もあり、今後より大規模なデータベース研究や長期フォローアップの結果が待たれます。いずれにせよ、RCにおける拡大郭清がDFS、OSに与える影響はそれほど大きくはないということが示唆されました。CONTACT-03試験（Abstract # LBA4500）CONTACT-03試験（NCT04338269）は、ICI治療中または治療後に進行した、切除不能または転移性の淡明細胞型または非淡明細胞型RCC患者を対象とし、アテゾリズマブ（1,200mg IV q3w）とカボザンチニブ（60mg 経口 qd）の併用またはカボザンチニブ単独の治療に1：1に無作為に割り付けました。RECIST 1.1に基づくPFSおよびOSが主要評価項目でした。552例が無作為化され、263例がアテゾリズマブ＋カボザンチニブ群に、259例がカボザンチニブ単独群に割り付けられました。観察期間の中央値15.2ヵ月の時点で、アテゾリズマブ＋カボザンチニブ群にOS、PFSに関するベネフィットは認められませんでした。Grade3/4の有害事象は、アテゾリズマブ＋カボザンチニブ群の68％（177/262）およびカボザンチニブ単独群の62％（158/256）で報告されました。Grade5のAEは6％と4％で発生しました。治療中止につながる有害事象は、アテゾリズマブ＋カボザンチニブ群で16％、カボザンチニブ単独群では4％で発生しました。本試験は、ICI治療中あるいは治療後に進行した腎がん患者に対してカボザンチニブにアテゾリズマブを追加しても臨床転帰は改善されず、毒性が増加するという残念な結果に終わりましたが、ICIのリチャレンジを検証する初のランダム化第III相試験として注目度も高く、論文はLancet誌に掲載されています（Pal SK, et al. Lancet. 2023;402:185-195.）。おわりに本年のASCO Annual Meetingでは、泌尿器腫瘍各領域で今後の治療の在り方に重要な示唆を与える報告が多数見られました。前立腺がん領域では、mCRPCの1次治療としての新規ARシグナル阻害薬とPARP阻害薬の併用に関する試験以外にも、mCRPCの1次治療としての新規ARシグナル阻害薬と放射線治療および化学療法の併用に関するPEACE-1試験の放射線治療のベネフィットに関するデータも公表されました。総じて、ここ10年で開発されてきた治療法の併用による治療強度の増強に関する研究が多かったように思います。これらの治療は、対象患者、治療レジメンともに、さらなる最適化が必要と考えられます。今後の動向にも注目していきたいと思います。

「血液凝固異常症等に関する研究班」TTPグループの専門家によるコンセンサスとして2017年に作成され、2020年に部分改訂された、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の診療ガイドライン、『血栓性血小板減少性紫斑病診療ガイド2023』が7月に公開された。2023年版では、Minds方式の診療ガイドラインを視野に、リツキシマブに対してclinical question（CQ）が設定され、エビデンスや推奨が掲載された。主な改訂ポイント・リツキシマブの推奨内容の追加・変更とCQの掲載・カプラシズマブが後天性TTP治療の第一選択に・抗血小板薬、FFP輸注に関する記述を追加・FrenchスコアとPLASMICスコアに関する記述を追加・増悪因子に関する記述を追加リツキシマブを後天性TTPの急性期、寛解期にも推奨　難治例を中心に広く使用されているリツキシマブであるが、2023年版では、後天性TTPの急性期に投与を考慮しても良い（保険適用外、推奨度2B）としている。ただし、とくに初回投与時のインフュージョンリアクションに注意が必要としている。また、難治例、早期再発例（推奨度1B）や寛解期（保険適用外）でのリツキシマブ使用についての記載も追加された。再発・難治例では、治療の効果と安全性が確認されており、国内で保険適用もあることから推奨するとし、後天性TTPの寛解期では、ADAMTS13活性が10％未満に著減した場合、再発予防にリツキシマブの投与を検討しても良いとした。リツキシマブの使用に関するCQを掲載　上述のとおり、2023年版ではリツキシマブの使用に関する記載が大幅に追加されたが、さらに巻末には、リツキシマブの急性期、難治例・早期再発例、寛解期における使用に関するCQも掲載されている。これらのCQに対するAnswerおよび解説を作成するに当たり、エビデンス収集のため、2022年1月7日時点で過去10年間にPubMedに登録されたTTPに関するリツキシマブの英語論文の精査が行われた。各CQに対する解説では、国際血栓止血学会TTPガイドライン2020などのガイドラインや臨床試験、システマティックレビュー、症例報告の有効性に関する報告を詳細に紹介したうえで、各CQに対し以下のAnswerを記載している。・後天性TTPの急性期に、リツキシマブ投与を考慮しても良い（推奨度2B）（保険適用外）・後天性TTPの再発・難治例にリツキシマブ投与を推奨する（推奨度1B）・後天性TTPの寛解期にADAMTS13活性が10％未満に著減した場合、再発予防にリツキシマブの投与を検討しても良い（推奨度2B）（保険適用外）カプラシズマブが後天性TTP治療の第一選択として記載　2023年版では、カプラシズマブが2022年9月に日本でも販売承認されたことが報告された。本ガイドでは、カプラシズマブを推奨度1Aの後天性TTP急性期の治療としている。投与30日以降もADAMTS13活性が10％を超えない場合は、追加で28日間継続可能であること、ADAMTS13活性著減を確認する前に開始可能であるが、活性が10％以上でTTPが否定された場合は速やかに中止すべきであることが述べられている。その他の治療に関する改訂ポイント（抗血小板薬、FFP輸注）　急性期の治療として用いられる抗血小板薬（推奨度2B）については、血小板とvon Willebrand因子（VWF）を中心とした血小板血栓によってTTPが発症することからTTP治療に有効である可能性があるとしたが、急性期での使用により出血症状が認められたとの報告、チクロピジンやクロピドグレルの使用はTTP患者では避けられていること、アスピリンとカプラシズマブの併用は出血症状を助長する可能性があり避けるべきである等の内容が加えられた。先天性TTPの治療へのFFP輸注の使用（推奨度1B）の記載についても追加がなされた。国際血栓止血学会のTTPガイドラィンで推奨する用量（10～15mL/kg、1～3週ごと）は日本人には量が多く困難な場合があることや、長期的な臓器障害の予防に必要なFFPの量は現状では明らかではない等の内容が加えられた。TTPの診断に関する改訂ポイント　ADAMTS13検査やインヒビター検査は結果が得られるまで時間がかかり、TTP治療の早期開始の妨げになっている。そこで、2023年版では、ADAMTS13活性著減の予想に用いられる、FrenchスコアとPLASMICスコアに関する記述が追加された。これら2つのスコアリングシステムについて、ADAMTS13活性著減を予測するが、血栓性微小血管症（TMA）が疑われる症例においてのみ用いられるべきことを明示した。増悪因子に関する記述を追加　2023年版では、TTP発作を誘発する因子についての項目が加えられた。増悪因子として、出生直後の動脈管の開存、ウイルス/細菌感染症、妊娠およびアルコール多飲などが知られており、妊娠期にはFFP定期輸注を行うことが、妊娠管理に不可欠と考えられるとした。

クレバスに落ちたらどのくらい死亡するのか？Unsplashより使用冬山を歩いていると、クレバスに落ちたら死ぬぞ！みたいなことをよく言われることがあります。いや、私が言われるわけではなくて、そういうシーンを映画などで見かける気がするだけで。実際にクレバスに落ちたらどのくらいの人が致命的になるのでしょうか。Klocker E, et al.Crevasse accidents in the Swiss Alps Epidemiology and mortality of 405 victims of crevasse accidents from 2010 to 2020.Injury. 2022 Jan;53(1):183-189.クレバスの種類にもよりますが、一番つらいのは、真っ逆さまに何十メートルも落ちてしまう事故です。私が愛読していた漫画の『岳』では結構しんどいクレバス事故が多かったイメージです。この研究は、2010～20年にスイスで発生したクレバス事故を含む山岳救助活動を後ろ向きに分析したものです。落下傷害の重症度はNACA（National Advisory Committee for Aeronautics）スコアに従って評価しました。スコアが高いほうが重症です。結果、321人のクレバス転落の犠牲者が研究に含まれました。犠牲者の年齢中央値は41.2歳で、82％（n＝260）が男性、59％（n＝186）が外国人という結果でした。救助活動が行われた典型的な標高は3,000～3,499m（全症例の44％）というシビアな環境であり、救助は難航を極めました。クレバスの落下深度の中央値は、夏季が8m（IQR 5～10）であったのに対し、冬季は15m（IQR 8～20）でした（p＜0.001）。ちょっとこの理由はわかりません。全体の死亡率は6.5％で、死亡した人の9.4％（n＝30）のNACAスコアは4以上でした。55％（n＝177）のNACAスコアは0または1と軽症でした。クレバスの落下の深さとNACAスコアの重症度の間には有意な正の相関が観察されました（r＝0.35、95％信頼区間：0.18～0.51、p＜0.001）。以上のことから、クレバスに落下した場合、半数以上は軽症なのですが、落下深度が深いとそれなりに重症になりやすいため、10人に1人くらいはエライコッチャな事態になることを想定しながら冬山を歩く必要がありそうです。

レポーター紹介2023年6月2日から6日まで5日間にわたり、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）がハイブリッド形式で開催された。リアルタイムのライブ配信も設けられたものの、多くのセッションは現地開催＋オンデマンド配信（以前のvirtual meeting）であり、以前の学会形式にかなり近い形になっているのを実感できた。私も3年の時を経て、ついにシカゴの地に再び降り立つことができた。米国国内からの参加者はほぼコロナ以前に戻っているようであったし、コロナ前ほどではないにしても、日本からも多数参加されていた。各国の旧知の研究者と、すれ違いざまにあいさつするなど、かつてのコミュニケーションが戻ってきたことを強く実感した。今回のASCOのテーマは“Partnering With Patients: The Cornerstone of Cancer Care and Research”であった。乳がんの演題は日本の臨床にインパクトを与えるものは少なく、とくにホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんで日本と諸外国の標準治療の違いが今後大きな問題になる可能性を予見させるものであった。日本からの演題も含め4演題を概説する。NATALEE試験本試験はStageIIAからIIIまでのホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+HER2-）乳がん術後を対象として、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI、5年以上、閉経前および男性はゴセレリンを併用）にribociclib 400mg/日を3年間内服することの上乗せを検証した試験である。ribociclib群に2,549例、ホルモン療法単独群に2,552例が割り付けられた。主要評価項目は無浸潤疾患生存（invasive disease free survival：iDFS）で、3年時点（観察期間中央値27.7ヵ月）でribociclib群90.4％、ホルモン療法単独群87.1％（ハザード比[HR]：0.748、95％CI：0.618～0.906、p＝0.0014）と統計学的有意にribociclib群で良好であった。副次評価項目の3年無遠隔再発生存もribociclib群で90.8％、ホルモン療法単独群で88.6％（HR：0.739、95％CI：0.603～0.905、p＝0.0017）とribociclib群で良好であった。全生存期間（overall survival：OS）についてはribociclib群で良さそうな傾向はあったもののイベントも少なく有意差は観察されなかった。有害事象は好中球減少、肝機能障害、QT延長、悪心、頭痛、倦怠感、下痢、血栓症などがホルモン療法単独と比較して増加した。ホルモン療法へのCDK4/6阻害薬（CDK4/6i）追加のメリットを証明した試験としてアベマシクリブのmonarchE試験がある。NATALEE試験とmonarchE試験の違いとしては、NATALEE試験はN0症例を含むなど範囲が広い（リスクの低い症例が含まれている）ことが大きい。ハイリスク症例でどちらの薬剤がより有効かは不明であるが、N0かついくつかのリスク因子を持っている症例はribociclibが治療選択肢になるであろう。一方、400mg/日と転移乳がんに対する用量よりも少ないものの（転移乳がんでは600mg/日）、それなりの毒性のある薬剤を3年間内服することのハードルは高いと思われる。もっと残念なことは、ribociclibの日本の推奨用量は400mgにも及ばず、現在国内での開発は停止していることである。ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんの術後治療においても（タモキシフェンが標準ということも含めて）、日本と海外の標準治療の違いが目立ち始めている。SONIA試験CDK4/6iはHR+HER2-乳がん治療における重要な薬剤の1つである。NATALEE試験でも述べたようにribociclibは日本では使用できないが、パルボシクリブ、アベマシクリブについては標準治療である。ホルモン療法併用での1次治療、2次治療のエビデンスがあるが、いずれのラインでもOSを延ばすというエビデンスがあり、「いつ使うべきか」についてはまだ議論の余地があるところである。SONIA試験は前治療歴のないHR+HER2-進行乳がんを対象に、1次治療としてNSAI＋CDK4/6iを、2次治療としてフルベストラントを行う（First-line CDK4/6i）群と、1次治療としてNSAIを行い2次治療としてフルベストラント＋CDK4/6iを行う（Second-line CDK4/6i）群を比較するランダム化比較第III相試験である。主要評価項目は2次治療までのPFS（PFS2）とされた。1,050例の症例が、First-line CDK4/6iに524例、second-line CDK4/6iに526例割り付けられた。観察期間中央値37.3ヵ月時点で1次治療におけるPFSはAI＋CDK4/6iで24.7ヵ月、AI単独で16.1ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.51～0.69、p＜0.0001）とAI＋CDK4/6i群で良好であったが、主要評価項目のPFS2はfirst-line CDK4/6iで31ヵ月、second-line CDK4/6iで26.8ヵ月（HR：0.87、95％CI：0.74～1.03、p＝0.10）と両群間に差を認めなかった。またOSについても両群間の差を認めなかった。また、安全性についてはfirst-line CDK4/6iでGrade3以上の有害事象が多いと報告され、演者らは1次治療における内分泌単剤療法は“excellent”なオプションであると結論付けている。本試験結果はCDK4/6iの適切な使用について一石を投じるものであるが、本試験の解釈には注意を要する。それは、CDK4/6iとして使用された薬剤である。両群ともに、パルボシクリブが91％、ribociclibが8％、アベマシクリブに至っては1％しか含まれておらず、基本的にはパルボシクリブの試験として解釈すべきである。いずれの薬剤も1次治療、2次治療におけるPFSのベネフィットは示されているが、OSについては薬剤によって異なる。1次治療におけるOSベネフィットは、ribociclibでは証明されており、アベマシクリブでは良好であるものの統計学的有意差は証明されていない（最終解析未）。パルボシクリブは1次治療におけるOSベネフィットが否定されており、かつ2次治療では良好な傾向にあるものの統計学的有意差は示されていない。したがって、日本以外の国では広く使われているribociclibや、あるいはアベマシクリブが多く含まれていれば、結果が異なっている可能性がありうる。SONIA試験の結果のみをもって、CDK4/6iは1次治療で使用しなくてよいとは結論付けられないであろう。PATHWAY試験もう一題、CDK4/6iについての発表を取り上げたい。これまでに閉経前の患者を含む1次治療のCDK4/6iのエビデンスはribociclibのMONALEESA-7試験しかなく、日本では使いづらい面があった。そこで実施されたのが国立がん研究センター中央病院を中心にアジア共同で行われたPATHWAY試験である。本試験は、HR+HER2-乳がんの1次もしくは2次治療を対象として、タモキシフェン（TAM）にパルボシクリブを上乗せすることのメリットを検証したプラセボ対象ランダム化比較第III相試験である。184例の症例が登録され、パルボシクリブ群に91例、プラセボ群に93例が割り付けられた。主要評価項目はPFSとされた。PFSは、パルボシクリブ群で24.4ヵ月に対し、プラセボ群で11.1ヵ月（HR：0.602、95％CI：0.428～0.848、p＝0.002）とパルボシクリブ群で良好であり、TAM＋パルボシクリブ療法の有用性が証明された。サブグループ解析ではいくつか興味深い結果が見られた。1次治療（112例）ではパルボシクリブ群でPFSが良好だったが、2次治療（72例）では両群間の差を認めなかった。また、閉経前（52例）ではパルボシクリブ群のPFSが良好であったが、閉経後では両群間の差を認めなかった。したがって、TAM＋パルボシクリブは閉経前の1次治療でより積極的に考慮できると言えよう。ただ、世界的には閉経前の1次治療はAI＋ribociclib＋LHRHアゴニストである。NATALEE試験と同様、世界で標準となっているにもかかわらず日本では使用できないために標準治療が異なる患者集団が存在することは、今後の日本での治療開発において大きなハードルになりうるだろう。JCOG1017試験最後に外科系の演題、JCOGからのものをご紹介したい。JCOG1017試験は初発IV期乳がんに対する原発巣切除の意義を検証した試験である。これまで、インドやトルコ、あるいはECOG、ABCSGなど、さまざまな国、臨床試験グループから原発巣切除の意義を検証した試験が公表されている。ただ、それぞれの試験ごとに、薬剤感受性を見たうえでランダム化、あるいは診断時点でランダム化し手術を実施など、かなり背景が異なっていた。それに伴い、トルコの研究以外はいずれも原発巣切除の意義を示せていない。JCOG1017では1次登録のうえで初期薬物療法を実施し、病勢進行とならなかった症例を2次登録し、手術群、非手術群にランダム化した第III相試験である。570例が1次登録され、407例が2次登録、非手術群に205例、手術群に202例が割り付けられた。手術群のうち、実際に手術が実施された症例は173例であった。切除は乳房病変のみであり、腋窩郭清は実施されなかった。主要評価項目である生存期間（OS）中央値は非手術群で68.7ヵ月、手術群で74.9ヵ月（HR：0.857、95％CI：0.686～1.072、p＝0.3129）と両群間の差は認めなかった。手術群において、断端陽性は断端陰性と比較して有意にOSが不良であった。5年局所制御率は非手術群で18.7％、手術群で53.2％（HR：0.415、95％CI：0.327～0.527、p＜0.0001）と手術群で良好であった。OSに対するサブグループ解析では、閉経前症例、転移臓器が1個までの症例で良好な傾向であった。以上から、ECOG2108試験などと同様、原発巣切除はすべての初発IV期乳がんに推奨できるものではないと結論付けられた。しかしながら、一部の症例においては、とくに局所制御において原発巣切除がオプションになりうると考えられ、今後この重要な結果をどのように臨床で活かしていくかについて深い議論が必要であろう。