伝統的な医療教育である期間限定の臨床ローテーションで得られた経験は、長期的条件、医療システムの発展により、多くの場合うまくいかない。学生の長期間配置、接触の継続性、慢性疾患について学ぶ機会、患者の経験を可能とするlongitudinal integrated clerkshipsやsenior mentor programmesが求められる。英国・Brighton and Sussex Medical SchoolのSube Banerjee氏らは、認知症に対する2年間の学際的教育プログラムの開発、提供についてレビューした。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年10月10日号の報告。　研究デザインは、longitudinal integrated clerkshipsやsenior mentor programmesを含む医療従事者のための認知症教育強化についてレビューし、Time for Dementia（TFD）開発のケーススタディとその評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・認知症に関する強化プログラムは、8件識別された。米国は7件であった。・いずれも強制ではなく、12ヵ月間継続した。・ケーススタディデザインからの報告はすべてプラスの影響であったが、データの品質は弱かった。・これらを踏まえ、TFDはアルツハイマー協会、大学やNHSと協力し、医療、看護、救急の学生のためのカリキュラムの中核部分を作成した。・学生は、2年間3ヵ月ごとに2時間、認知症者とその家族を訪問した。・疾患やサービスの経験に焦点を当てた半構造相互作用ガイドに従い、反省点の評価を行った。　著者らは「将来の医療専門家は、長期的条件を持つ人々を理解し管理できるようにするために専門職種間の学部教育を必要としている。これをサポートするためにTFDは設計されている」としている。関連医療ニュース 認知症者に対する抗精神病薬処方は地域差が大きい 警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか 認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要か

　抗精神病薬は、精神疾患や気分エピソードに有効であるが、認知機能への影響はよく知られていない。ノルウェー・オスロ大学のNils Eiel Steen氏らは、統合失調症スペクトラム障害患者における第2世代抗精神病薬の血清レベルと認知機能との関連を検討した。The world journal of biological psychiatry誌オンライン版2016年10月7日号の報告。　DSM-IVで統合失調症、他の精神病性障害（SCZ：373例）、または双極性障害（BD：122例）と診断され、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドンで治療した患者を対象に、神経心理学的なテストと同時に薬物血中濃度を測定した。関連分析には、線形回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・注意は、オランザピン濃度と正の関連を示した（標準化されたβ係数［β］：0.19、p＝0.006）。・短期言語記憶と言語の流暢性は、クエチアピン濃度（β：－0.24、p＝0.004）、リスペリドン濃度（β：－0.37、p＝0.007）と負の関連を示した。　著者らは「今回の結果によると、第2世代抗精神病薬の血清濃度は、注意に対する良い効果（軽度）と言語記憶、言語の流暢性に対する悪い効果（中程度）が示唆された。本知見は、第2世代抗精神病薬の認知機能に対する影響の概念と一致し、重度の記憶や執行に対する問題を有する患者に対し、慎重に投与するべきであることを示唆している」としている。関連医療ニュース 精神疾患患者の認知機能と炎症マーカーとの関連が明らかに 統合失調症の認知機能障害、コリン作動系薬の可能性 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs リスペリドン

1 疾患概要■ 概念・定義線条体黒質変性症（striatonigral degeneration: SND）は、歴史的には1961年、1964年にAdamsらによる記載が最初とされる1)。現在は多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）の中でパーキンソン症状を主徴とする病型とされている。したがって臨床的にはMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）とほぼ同義と考えてよい。病理学的には主として黒質一線条体系の神経細胞脱落とグリア増生、オリゴデンドロサイト内にα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion: GCI）が見られる（図1）。なお、MSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とMSA-Pは病因や治療などに共通した部分が多いので、「オリーブ橋小脳萎縮症」の項目も合わせて参照して頂きたい。画像を拡大する■ 疫学平成26年度のMSA患者数は、全国で1万3,000人弱であるが、そのうち約30％がMSA-Pであると考えられている。欧米では、この比率が逆転し、MSA-PのほうがMSA-Cよりも多い2,3)。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている4)。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症とともにα-synucleinopathyと総称されるが、MSAにおいてα-シヌクレインの異常が第一義的な意義を持つかどうかは不明である。ただ、α-シヌクレイン遺伝子多型がMSAの易罹患性要因であること5)やα-シヌクレイン過剰発現マウスモデルではMSA類似の病理所見が再現されること6,7)などα-シヌクレインがMSAの病態に深く関与することは疑う余地がない。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析から、COQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている8)。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が示唆されている。■ 症状MSA-Pの発症はMSA-Cと有意差はなく、50歳代が多い2,3,9,10)。通常、パーキンソン症状が前景に出て、かつ経過を通して病像の中核を成す。GilmanのMSA診断基準（ほぼ確実例）でも示されているように自律神経症状（排尿障害、起立性低血圧、便秘、陰萎など）は必発である11)。加えて小脳失調症状、錐体路症状を種々の程度に伴う。MSA-Pのパーキンソン症状は、基本的にパーキンソン病で見られるのと同じであるが、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、通常、パーキンソン病に特徴的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は見られず、動作性振戦が多い。また、パーキンソン病に比べて体幹動揺が強く転倒しやすいとされる12)。パーキンソン病と同様に、パーキンソニズムの程度にはしばしば左右非対称が見られる。小脳症状は体幹失調と失調性構音障害が主体となり、四肢の失調や眼球運動異常は少ない13)。後述するようにMSA-Pでは比較的早期から姿勢異常や嚥下障害を伴うことも特徴である。なお、MSAの臨床的な重症度の評価尺度として、UMSARS（unified MSA rating scale）が汎用されている。■ 予後国内外の多数例のMSA患者の検討によれば、発症からの生存期間（中央値）はおよそ9～10年と推察される3,9)。The European MSA Study Groupの報告では、MSAの予後不良を予測させる因子として、評価時点でのパーキンソン症状と神経因性膀胱の存在を指摘している3)。この結果はMSA-CよりもMSA-Pのほうが予後不良であることを示唆するが、日本人患者の多数例の検討では、両者の生存期間には有意な差はなかったとされている9)。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）GilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）は別稿の「オリーブ橋小脳萎縮症」で示したとおりである。MSA-P疑い例を示唆する所見として、運動症状発現から3年以内の姿勢保持障害、5年以内の嚥下障害が付加的に記載されている11)。診断に際しては、これらの臨床所見に加えて、頭部画像診断が重要である（図2）。MRIでは被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が、パーキンソン症状に対応する病変とされる。画像を拡大する57歳女性（probable MSA-P、発症から約1年）の頭部MRI（A、B）。臨床的には左優位のパーキンソニズム、起立性低血圧、過活動性膀胱、便秘を認めた。MRIでは右優位に被殻外側の線状の高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が見られ（A; 矢印）、被殻の萎縮も右優位である（B; 矢印）。A:T2強調像、B:FLAIR像68歳女性（probable MSA-P、発症から約7年）の頭部MRI（C～F）。臨床的には寡動、右優位の筋固縮が目立ち、ほぼ臥床状態で自力での起立･歩行は不可、発語・嚥下困難も見られた。T2強調像（C）にて淡い橋十字サイン（hot cross bun sign）が見られる。また、両側被殻の鉄沈着はT2強調像（D）、T2*像（E）、磁化率強調像（SWI）（F）の順に明瞭となっている。MSA-Pの場合、鑑別上、最も問題になるのは、パーキンソン病、あるいは進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症などのパーキンソン症候群である。GilmanらはMSAを示唆する特徴として表のような症状・所見（red flags）を挙げているが11)、これらはMSA-Pとパーキンソン病を鑑別するには有用とされる。表　MSAを支持する特徴（red flags）と支持しない特徴11)■ 支持する特徴（red flags）口顔面ジストニア過度の頸部前屈高度の脊柱前屈・側屈手足の拘縮吸気性のため息高度の発声障害高度の構音障害新たに出現した、あるいは増強したいびき手足の冷感病的笑い、あるいは病的泣きジャーク様、ミオクローヌス様の姿勢時・動作時振戦■ 支持しない特徴古典的な丸薬丸め様の安静時振戦臨床的に明らかな末梢神経障害幻覚（非薬剤性）75歳以上の発症小脳失調、あるいはパーキンソニズムの家族歴認知症（DSM-IVに基づく）多発性硬化症を示唆する白質病変上記では認知症はMSAを“支持しない特徴”とされるが、近年は明らかな認知症を伴ったMSA症例が報告されている14,15)。パーキンソン病とMSAを含む他のパーキンソン症候群の鑑別に123I-meta-iodobenzylguanidine（123I-MIBG）心筋シンチグラフィーの有用性が示されている16)。一般にMSA-Pではパーキンソン病やレビー小体型認知症ほど心筋への集積低下が顕著ではない。10の研究論文のメタ解析によれば、123I-MIBGによりパーキンソン病とMSA（MSA-P、MSA-C両方を含む）は感度90.2％、特異度81.9％で鑑別可能とされている16)。一方、Kikuchiらは、とくに初期のパーキンソン病とMSA-Pでは123I-MIBG心筋シンチでの鑑別は難しいこと、においスティックによる嗅覚検査が両者の鑑別に有用であることを示している17)。ドパミントランスポーター（DAT）スキャンでは、両側被殻の集積低下を示すが（しばしば左右差が見られる）、パーキンソン病との鑑別は困難である。また、Wangらは、MRIの磁化率強調像（susceptibility weighted image: SWI）による被殻の鉄含量の評価はMSA-Pとパーキンソン病の鑑別に有用であることを指摘している18)。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。MSA-Cと同様に、個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。レボドパ薬に多少反応を示すことがあるので、とくに病初期には十分な抗パーキンソン病薬治療を試みる。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名: ヒルトニン注射液）や、タルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬は、α1受容体遮断薬であるウラピジル（同: エブランチル）やコリン作動薬であるベタネコール塩化物（同: ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、後述の「SCD・MSAネット」の「リハビリのツボ」を参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である19)。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサジリン、ノルアドレナリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている20,21)。これらのうちリファンピシン、ラサジリン、リチウムについては、MSA患者での有用性が証明されなかった21)。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、MSA患者に対する治療として、コエンザイムQ10大量投与療法に期待が寄せられている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　線条体黒質変性症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族の会）1）高橋昭. 東女医大誌.1993;63:108-115.2）Köllensperger M, et al. Mov Disord.2010;25:2604-2612.3）Wenning GK, et al. Lancet Neurol.2013;12:264-274.4）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis.2012;2:7-18.5）Scholz SW, et al. Ann Neurol.2009;65:610-614.6）Yazawa I, et al. Neuron.2005;45:847-859.7）Shults CW et al. J Neurosci.2005;25:10689-10699.8）Multiple-System Atrophy Research Collaboration. New Engl J Med.2013;369:233-244.9）Watanabe H, et al. Brain.2002;125:1070-1083.10）Yabe I, et al. J Neurol Sci.2006;249:115-121.11）Gilman S, et al. Neurology.2008;71:670-676.12）Wüllner U, et al. J Neural Transm.2007;114:1161-1165.13）Anderson T, et al. Mov Disord.2008;23:977-984.14）Kawai Y, et al. Neurology. 2008;70:1390-1396.15）Kitayama M, et al. Eur J Neurol.2009:16:589-594.16）Orimo S, et al. Parkinson Relat Disord.2012;18:494-500.17）Kikuchi A, et al. Parkinson Relat Disord.2011;17:698-700.18）Wang Y, et al. Am J Neuroradiol.2012;33:266-273.19）磯崎英治. 神経進歩.2006;50:409-419.20）Palma JA, et al. Clin Auton Res.2015;25:37-45.21）Poewe W, et al. Mov Disord.2015;30:1528-1538.公開履歴初回2015年04月23日更新2016年11月01日

【第6回】DPP-4阻害薬による治療のキホン―DPP-4阻害薬の長期投与の安全性について教えてください。 最初のDPP-4阻害薬が海外で臨床使用されるようになってから約10年、国内で使用されるようになってから約7年が経過し、今では国内外で多くの糖尿病患者さんに使われています。しかし、古くから使われているSU薬やビグアナイド（BG）薬などに比べると使用期間が長くないため、長期投与の安全性について懸念される先生方も多いと思います。 DPP-4阻害薬については、心不全による入院リスクの増加が指摘されており、それを受け、1万4,671例の心血管疾患のある2型糖尿病患者さんを対象に、通常治療へのシタグリプチン追加の心血管に対する安全性を検討した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験「TECOS（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after treatment with Sitagliptin）」が行われました1）。その結果、追跡期間中央値3年（四分位範囲2.3～3.8年）で、主要評価項目である心血管疾患死、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、不安定狭心症による入院の複合エンドポイントにおいて非劣性が示されており、これら有害事象のリスク上昇はみられなかったという結論に至っています※。また、類薬でも心血管に対する安全性を検討した試験が報告されています2）。 ※本試験でのシタグリプチン投与量は「100mg/日（30mL/分/1.73m2≦eGFR＜50mL/分/1.73m2例は50mg/日）」となっており、国内での用法・用量は「通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。」です。 しかし、DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるGIPおよびGLP-1を分解し不活性化するDPP-4を阻害することで血糖値を下げる薬剤で、DPP-4は、免疫応答調節に関与するCD26などの活性化T細胞をはじめとし、さまざまな器官の細胞に存在するため、GIPおよびGLP-1以外の物質やホルモンなどに影響を及ぼす可能性があると考えられています。そのため、さらに長期的な安全性については、より多くの実臨床における使用成績が蓄積されることで、現時点で確認されていない有害事象を含め、わかってくることと思います。―DPP-4阻害薬の膵臓がんとの関連について教えてください。 DPP-4阻害薬の膵疾患との関連については以前より議論されており、さまざまな解析が行われ、多くの専門家がそれらを考察していますが、現在のところ、膵臓に対する安全性として、米国糖尿病学会（ADA）および欧州糖尿病学会（EASD）、国際糖尿病連合（IDF）は、情報が十分でないため、DPP-4阻害薬による治療に関する推奨事項を修正するには至らないという合同声明を発表しています3）。 国内では、保険会社の医療費支払い申請のデータベースを基に、DPP-4阻害薬における急性膵炎の発症を検討した後ろ向き解析で、急性膵炎のリスクを高めないという報告もありますが4）、現時点で、膵炎や膵臓がんなどへのDPP-4阻害薬の関与について、十分な症例数で、十分な期間、前向きに検討した試験はありません。しかし最近、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、CNODES試験5）で確認されました。CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン関連薬とその膵がんリスクの関連を検証した国際的な他施設共同コホート研究であり、カナダ、米国、英国の6施設が参加し2007年1月1日～2013年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2384例が解析の対象となりました。DPP-4阻害薬では、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬ではエキセナチド、リラグルチドが含まれました。SU薬と比較したインクレチン関連薬の膵がん発症の補正ハザード比［HR］は、1.02（95%信頼区間［CI］: 0.84～1.23）であり、有意な差を認めませんでした。また、SU薬と比べて、DPP-4阻害薬（補正HR: 1.02、95%CI: 0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（補正HR:1.13、95%CI：0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等でした。治療開始後の期間についても、インクレチン関連薬の膵がんリスクに有意な影響はありませんでした。この論文では、インクレチン関連薬に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要はあるものの、今回の知見によりインクレチン関連薬の安全性が再確認された、と結論付けています。 DPP-4阻害薬の中には、重要な基本的注意として「急性膵炎が現れることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐などの初期症状が現れた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること」とされているものもあります。なお、糖尿病患者さんでは、健康成人に比べて急性膵炎や膵がんの発症率が高いので6）、DPP-4阻害薬使用の有無にかかわらず、注意して観察する必要があります。―1日1回、1日2回、週1回の製剤はどのような基準で選べばよいのか、教えてください。 投与回数はアドヒアランスに影響しますので、まずは患者さんの服薬状況やライフスタイルによって選ぶとよいと思います。アドヒアランスは効果に反映します。毎日きちんと服薬できているような患者さんでは問題ありませんが、仕事が忙しく、どうしても飲み忘れてしまうという患者さんや、勤務時間がバラバラだったり、夜勤などもあって、服薬が習慣化できないような患者さんでは、1日2回より1日1回、1日1回よりは週1回のほうが飲み忘れが少なくなるかもしれません。―DPP-4阻害薬の各薬剤間に大きな違いはあるのでしょうか。どのように使い分けをすべきか、教えてください。 DPP-4阻害薬の使い分けについては、第2回　薬物療法のキホン（総論）―同グループ内での薬剤の選択、使い分けを教えてください。をご覧ください。1）Green JB, et al. N Engl J Med. 2015;373:232-242.2）Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326.3）Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370:794-797.4）Yabe D, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:430-434.5）Azoulay L, et al. BMJ. 2016;352:i581.6）Ben Q, et al. Eur J Cancer. 201;47:1928-1937.

　カナダにおける緯度と年間のうつ病エピソードの有病率との関連について、カナダ・カルガリー大学のScott B Patten氏らが検討を行った。Canadian journal of psychiatry誌オンライン版2016年10月11日号の報告。　2つの全国調査プログラム（The National Population Health Survey、the Canadian Community Health Survey）のデータより、1996～2013年に収集した10個のデータセットを使用した。両プログラム合わせて回答者92万2,260例、そのうち49万5,739例はComposite International Diagnostic Interview1/2ショートバージョン（8研究）とCanadian adaptation of the World Mental Health version（2研究）を用いてうつ病エピソードを評価されていた。大まかな緯度は、郵便番号データとの連携により決定した。データは、ロジスティック回帰を用い分析し、個々レベルのメタ分析を用いて、調査全体でプールした。　主な結果は以下のとおり。・連続変数としての緯度経度標高モデルでは、有病率の増加と緯度の増加の間に統計学的に有意な関連が認められた。・この関連は、既知の危険因子で調整後も認められた。・緯度勾配は、あまり大きくなく、うつ病エピソード/緯度の有病率オッズで、1～2％の増加が観察された。・低密度なデータであったため、この勾配は、主要な人口重心を越えて一般化することができなかったが、北緯55度未満で発生する傾向があった。・本断面解析では、病因を確認することができず、光曝露、気象パターン、社会的要因のような潜在的な変数を評価することができなかった。関連医療ニュース 低緯度地域では発揚気質が増強される可能性あり：大分大学 性別で異なる、睡眠障害とうつ病発症の関連：東京医大 出生地が双極性障害発症時期に影響

　いくつかの研究において、ビタミンD低レベルと統合失調症との関連が示唆されている。現時点で、双極性障害患者におけるビタミンD欠乏症の有病率に関する研究のみが存在する。オランダ・Mental Health Care Organisation Noord-Holland-NoordのRemco Boerman氏らは、ビタミンD欠乏症は、統合失調症や統合失調感情障害患者より、双極性障害患者で一般的であるとの仮説と一般オランダ人よりも、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害患者で一般的であるとの仮説について検証を行った。なお、これまでの研究では入院患者を対象としていたが、本研究では唯一、外来患者を含み検討を行った。Journal of clinical psychopharmacology誌オンライン版2016年9月21日号の報告。　双極性障害センターおよび3つのフレキシブル包括型地域生活支援チームのすべての外来患者に対し、本横断的研究への参加を依頼した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者118例、統合失調症または統合失調感情障害患者202例が研究に参加した。・ビタミンD濃度は、30.3％の患者で欠乏していた（95％CI：25.5～35.6）。・精神疾患の種類は、ビタミンD欠乏症の予測因子ではなかった。・試験集団とオランダ白人集団の欠乏リスクの絶対差は23.8％であった（95％CI：18.3～29.3％）。・精神疾患外来患者のビタミンD欠乏症は、一般集団と比較し4.7倍多かった。　結果を踏まえ、著者らは「双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害患者では、ビタミンDレベルが低い危険性が高く、骨、筋力の健康維持や骨粗しょう症予防の観点から、年1回の定期的測定が重要である」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬服用が骨密度低下を引き起こすのか：千葉大学 統合失調症発症にビタミンDがどう関与しているのか 治療抵抗性統合失調症、ビタミンDとの関連を検証

　果物・野菜の摂取と胃がんリスクとの関連について疫学的な知見は一貫していない。北京大学のTianyi Wang氏らは、日本・中国・韓国において前向き試験のプール解析を行った結果、果物の摂取量が多いと非噴門部胃がんリスクが低下する可能性を報告した。International journal of cancer誌オンライン版2016年10月19日号に掲載。　著者らは、ベースライン時に血液サンプル・人口統計関連・ライフスタイル・食事に関するデータを収集したHelicobacter pylori Biomarker Cohort Consortiumから、プロスペクティブに確認された非噴門部胃がん症例810例およびマッチさせた対照群1,160例を解析した。また、総エネルギー摂取量・喫煙・H. pylori感染状態を調整した条件付きロジスティック回帰を用いて、コホートや性別ごとの果物・野菜の摂取量における四分位での胃がんリスクのオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・果物の摂取量の増加は、非噴門部胃がんのリスク低下と関連していた（OR：0.71、95％CI：0.52～0.95、傾向のp＝0.02）。・CagA陽性H. pyloriに感染した果物の低摂取者に対する、H. pylori抗体が証明されていない高摂取者の胃がん発症率のオッズ比が最も低く（OR：0.12、95％CI：0.06～0.25）、胃がん発症率と果物高摂取との逆相関はCagA陽性H. pyloriの感染例において弱かった（OR：0.82、95％CI：0.66～1.03）。・野菜の摂取量と非噴門部胃がんリスクとの間には、非用量-反応を示唆する弱い逆相関が認められた。

　腹部大動脈瘤の治療において、ステントグラフト内挿術（EVAR）は外科的人工血管置換術（open repair）に比べ、早期の生存ベネフィットをもたらすものの長期生存は劣ることが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのRajesh Patel氏らが進めるEVAR trial 1で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月12日号に掲載された。すでに、合併症のない腹部大動脈瘤へのEVARはopen repairに比べ、短期的な生存ベネフィットが優れることが無作為化試験で確認されているが、この早期の生存ベネフィットは数年で失われることが知られている。1,200例以上の長期フォローアップの解析結果　EVAR trial 1は、腹部大動脈瘤におけるEVARとopen repairの有用性を比較する無作為化対照比較試験（英国国立健康研究所などの助成による）。今回は、平均フォローアップ期間12年以上の解析結果が報告された。　対象は、年齢60歳以上、CT画像で直径が5.5cm以上の腹部大動脈瘤がみられ、EVARまたはopen repairの適応と判定された患者であった。1999年9月1日～2004年8月31日に、英国の37施設に1,252例が登録され、EVAR群に626例、open repair群にも626例が割り付けられた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における2015年半ばまでの全死亡および動脈瘤関連死とした。8年以降の死亡が有意に不良、がん死も増加　2015年6月30日までに、25例がフォローアップできなくなった。再インターベンションは25例（EVAR群：5例、open repair群：20例）で行われた。平均フォローアップ期間は12.7年（SD 1.5、最長15.8年）であった。　ベースラインの背景因子は、両群間に差はなかった。全体の平均年齢は74歳で、1,135例（91％）が男性であった。　全死亡の割合は、EVAR群が100人年当たり9.3件、open repair群は8.9件/100人年であり、両群に有意な差を認めなかった（補正ハザード比[HR]：1.11、95％信頼区間[CI]：0.97～1.27、p＝0.14）。動脈瘤関連死にも差はなかった（1.1 vs.0.9件/100人年、補正HR：1.31、95％CI：0.86～1.99、p＝0.21）。　割り付けから0～6ヵ月の死亡は、EVAR群が良好であった（全死亡＝補正HR：0.61、95％CI：0.37～1.02、p＝0.06、動脈瘤関連死亡＝0.47、0.23～0.93、p＝0.031）が、平均フォローアップ期間8年以降はopen repair群が有意に優れた（全死亡＝補正HR：1.25、95％ CI：1.00～1.56、p＝0.048、動脈瘤関連死亡＝5.82、1.64～20.65、p＝0.0064）。　8年以降のEVAR群の動脈瘤関連死の上昇には、主に2次性の動脈瘤囊の破裂が寄与しており（7％［13例］ vs.1％［2例］）、がん死の増加（補正HR：1.87、95％CI：1.19～2.96、p＝0.0072）も観察された。　著者は、「生涯にわたるEVARの調査に取り組み、必要に応じて再インターベンションを行う必要がある」と指摘している。

　ADHD児は、併存する精神疾患リスクが高い。ADHDは、女児で最も一般的な小児疾患の1つであるにもかかわらず、男児と比較し、臨床的相関が少ないと考えられている。米国・カリフォルニア大学のIrene Tung氏らは、女児における、ADHDの有無と内在的（不安、抑うつ）、外在的（反抗挑戦性障害［ODD］、行為障害［CD］）精神障害の併存率をメタ分析により要約した。Pediatrics誌2016年10月号の報告。　女児における、ADHDの有無と精神疾患を調査した研究を、PubMed、Google Scholarより検索を行った。18件（1,997例）の研究が、選択基準を満たし、メタ分析のための十分なデータを有していた。利用可能なデータより、各併存疾患のオッズ比を算出した。患者背景（たとえば、年齢、人種/民族）と研究特性（たとえば、参照ソース、診断方法）はコード化された。　主な結果は以下のとおり。・ADHD女児は、そうでない女児と比較すると、各併存疾患を評価したDSM-IVの診断基準を満たす可能性が有意に高かった。・相対オッズは、内在的障害（不安：3.2×うつ病：4.2×）と相対し、外在的障害（ODD：5.6×、CD：9.4×）で高かった。・メタ回帰では、より若年、クリニック受診の女児において、複数の診断方法を用いた研究より不安に対するより大きなADHDのエフェクトサイズが明らかとなった。ODDは、診断提供情報に基づいて変化した。　著者らは「ADHD女児は、頻繁に外在的および内在的障害を併発している。今後の研究の優先順位を検討し、ADHD女児の併存精神疾患に対する介入の影響を考える必要がある」としている。関連医療ニュース 自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較 日本でのADHDスクリーニング精度の評価：弘前大学 ADHDに対するメチルフェニデートは有益なのか

　薬剤溶出ステント（DES）留置を行った複雑な経皮的冠動脈形成術（PCI）後、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の最適期間は定まっていない。Gennaro Giustino氏ら研究グループは、PCIの複雑性に応じ、短期間（3～6ヵ月）と長期間（12ヵ月以上）におけるDAPTの有効性および安全性を比較検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2016年10月25日号に掲載。6つの無作為化コントロール試験から患者データを抽出　研究グループは、PCI後のDAPTの期間を調査した6つの無作為化コントロール試験に基づく患者データを用いた。複雑なPCIとは、以下に挙げた特徴を少なくとも1つ以上有するものと定義した。すなわち、（1）3つ以上の冠動脈を治療、（2）3つ以上のステント留置、（3）3つ以上の病変を治療、（4）分枝病変で2つのステントの留置、（5）ステントの全長が60mmより長い、（6）慢性完全閉塞、である。1次エンドポイントは心臓死、心筋梗塞、もしくはステント血栓症の複合イベントで定義された主要心血管イベント（MACE）とした。安全性に関する主要評価項目は、大出血イベントとした。主要な解析手法として、Intention-to-treatが用いられた。9,577例の患者データを解析、85％が新世代DES　PCIの手技に関する変数が入手可能な患者データ9,577例を解析したところ、1,680例（17.5％）が複雑なPCIを受けていた。全体として、85％の患者が新世代のDESを留置されていた。平均追跡期間の中央値392日（四分位範囲：366～710日）で、複雑なPCIを受けた患者はMACEのリスクが高かった（調整ハザード比[HR]：1.98 、95％信頼区間[CI]：1.50～2.60、p＜0.0001）。長期間DAPTで複雑なPCI群においては、MACEを有意に減少させた（調整HR：0.56、95％CI：0.35～0.89）。一方、長期間DAPTで複雑ではないPCI群においては、MACEを有意に減少させなかった（調整HR：1.01、95％CI：0.75～1.35、交互作用のp＝0.01*）。*長期間DAPTの使用に関して、複雑なPCIにおいてはMACEの減少につながるということを示している。長期間DAPTのベネフィットは手技の複雑性と比例する　長期間DAPTのベネフィットは、手技の複雑性が増すほど大きくなっていた。また、長期間DAPTは大出血リスクが高かったが、PCIの複雑性にかかわらず同等であった（交互作用のp＝0.96）。これまでにわかっている臨床上のリスクに加えて、手技の複雑性もDAPTの継続期間の決定因子として考慮されるべき重要なパラメーターといえる。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　スペインでは、全死因死亡率は大不況以前と比較して大不況中に低下し、その傾向がとくに下位の社会経済的集団で確認されたという。スペインのマドリード・コンプルテンセ大学のEnrique Regidor氏らが、異なる社会経済的集団の死亡率に対するマクロ経済変動の影響を検討する目的で、“Great Recession（サブプライム・ローン問題に端を発した金融危機による大不況：2007年8月～2009年6月）”の前と最中とで死亡率の傾向を解析し、各社会経済的集団での変化を調査した結果を報告した。この死亡率低下について著者は、「おそらくリスク因子への曝露が減少したことによると考えられる」と述べている。Lancet誌オンライン版2016年10月13日号掲載の報告。3,600万人を追跡し、社会経済状態別に全死因死亡率に対する大不況の影響を解析　研究グループは、2001年の国勢調査データを用い、2001年11月1日時点のスペイン居住者を2011年12月31日まで追跡し、大不況前の4年間（2004～07年）と大不況以降の4年間（2008～11年）に分け、各年10～74歳であった2001年時点の生存居住者3,595万1,354人の全死因死亡率および選択死因別（がん、心血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、自動車事故、他の不慮の事故、自殺）死亡率を解析した。対象者は、2つの家計資産指標（居住場所の延べ床面積［72m2未満、72～104m2、104m2超］、世帯構成員が所有する車の台数［0、1、2以上］）により、社会経済的状態が下位、中位、上位の3群に分類された。　統計解析には、ポアソン回帰分析を用い、2つの家計資産指標それぞれについて、また、選択死因別に、社会経済的集団別に大不況前と大不況中の死亡率の年低下率等を算出して評価した。大不況中に、社会経済的下位集団で全死因死亡率の低下が増大　居住面積指標と保有車数指標それぞれについて、低・中・高位の群別を問わず、2004年から2011年にかけて全死因死亡率は低下していた。　全死因死亡率の年低下率は、居住面積指標分類では、大不況前が下位群1.7％（95％信頼区間[CI]：1.2～2.1）、中位群1.7％（1.3～2.1）、上位群2.0％（1.4～2.5）であったが、大不況中ではそれぞれ3.0％（2.5～3.5）、2.8％（2.5～3.2）、2.1％（1.6～2.7）と、下位群での増大が認められた。また、保有車数指標分類でも、大不況前は低位群0.3％（－0.1～0.8）、中位群1.6％（1.2～2.0）、上位群2.2％（1.6～2.8）であったが、大不況中はそれぞれ2.3％（1.8～2.8）、2.4％（2.0～2.7）および2.5％（1.9～3.0）となっていた。　選択死因別死亡率も全死因では同様に、2つの資産指標それぞれについて、2004年から2011年にかけて低下傾向を示した。しかし、死因別にみると、大不況前にがん・呼吸器疾患・不慮の事故による死亡率について上昇傾向がみられる群（例：がんについて居住面積指標低位群は上昇など）、また大不況中にがん死亡率の上昇傾向がみられた群（がんについて居住面積指標高位群は上昇）が確認された。　両資産指標ともに、下位群で、低下率増大に関する最大の効果量が認められた。選択死因別にみると、下位群で効果量が大きかったのは、自動車事故、他の不慮の事故、呼吸器疾患であった。

　NEJM誌に発表された、イタリアの失神患者に関する横断研究（PESIT研究）の結果が議論を呼んでいる。この研究は示唆に富むものであるが、適切に解釈するために（わが国での診療の現状を踏まえると）いくつか注意すべきことがあるように思われる。よりこの研究内容を深く理解するため、とくに下記3点は、抑えておいてもよいのではないか？1. プロトコール通りに失神精査を行っているか？今回の研究では、まず2014年欧州ガイドラインの内容に準じて詳細に問診と身体所見を撮ることとなっている。リストにするとこんな感じだ（英文部はすべて論文のMethodsから抜粋）。●神経調節性失神などコモンな病態をきちんと除外しているか？A medical history was obtained that included the presence of prodromal symptoms of autonomic activation (sweating, pallor, or nausea), the presence of known cardiac disease, recent bleeding, causes of volume depletion or venous pooling, and recent exposure to new or stronger hypotensive drugs or drugs that could potentially cause bradycardia or tachycardia. ●静脈血栓症に関する危険因子を余さず聴取しているか？In addition, study physicians asked patients about symptoms (pain and swelling) in their legs and recorded the presence of risk factors for venous thromboembolism, including recent surgery, trauma, or infectious disease within the previous 3 months; ongoing hormonal treatment; prolonged immobilization of 1 week or longer; active cancer; and history of venous thromboembolism.●心臓性失神のワークアップを適切に行っているか？Patients were evaluated for the presence of arrhythmias, tachycardia (i.e., heart rate >100 beats per minute), valvular heart disease, hypotension (i.e., systolic blood pressure 20 breaths per minute), and swelling or redness of the legs. All patients underwent chest radiography, electrocardiography, arterial blood gas testing, and routine blood testing that included a D-dimer assay. Further diagnostic workup included carotid sinus massage, tilt testing, echocardiography, and 24-hour electrocardiography recording, if applicable.ざっと見ていただいてわかるように、かなり失神について網羅的な問診や身体所見、そして検査が行われている。しかし、その内容は日本式の検査結果を前面に出したものではなく、欧米式の詳細な問診と身体所見の取得を前提としたものである。このことをはたして忙しい日本の病院の救急外来や通常外来で行い得るだろうか？そして、しばしば560例の失神患者のうち97例にPEが見つかった、と紹介されるこの研究であるが、上記を踏まえるとこれは事実ではない。実際は論文中の Figure 1（下記）にある通り、実に2,584例の失神患者が登録されており、これらの患者が上記のプロセスを経て、560例が明確な診断がなく入院し、そのうち97例にPEが見つかったのである。こうした背景を踏まえた解釈を行わないと、造影CTばかりをオーダーしその挙句に「まったくPEが見つからないではないか！」という誤解を生みかねない。あらためて全体を俯瞰してみると、すべての失神患者を母集団とするPEの率というのは97/560（17.3％）ではなく、97/2584となり、実は3.7％にすぎないのである。2. PE/DVTのModified Wells Criteriaを把握しているか？PESIT研究のプロトコールでは、上記のようなプロセスを経て「明確な診断なく入院となった失神患者」を対象としている。そして、さらに細かいことではあるが、その後もModified Wells Criteria（とD-dimer値）に基づいて、PEの可能性が高いか低いかを判断している。そして、この段階で低いと判断された330例（58.9％）については、PEのワークアップは行っていないのである。つまり、●まず1で述べたような標準的な失神のワークアップを行い、入院させる必要があるかどうかを判定●さらにそこからModified Wellsを用いてPEに焦点を当てた術前診断確率を計算する●そして、ある程度PEの可能性がある患者のみに検査（造影CTやV/Qスキャン）を行うということで、ようやく6例に1例（17.3％）という数値にたどりつける。「入院した失神患者」という枠内でもきちんと頭を使うことは必要で、ここでも無分別に造影CTをオーダーしてしまうと「PEが見つからない！」という誤謬に陥ることとなる。3. この研究には実はコントロールがないが、そのことをどう解釈するか？この点が最も識者の意見を分けるところではないだろうか？上記のプロトコールに沿ってPEを見つけたとして、それが失神の原因であると言い切ることができるか。うがった言い方をすれば、この研究は「失神で入院し、従来からの評価法でPEのリスクが高い患者に検査を行ったところ、やはりPEがたくさん見つかった」というようにも解釈できる。もしかすると失神ではなく、「動悸」の患者で同じ研究を行っても同じことになるかもしれない。あるいはまったく関係のない「検査入院」の患者さんではどうだろうか？また、今回のPEの診断で条件となったのが「The criterion for the presence of pulmonary embolism was an intraluminal filling defect on computed tomography」という存外単純な所見にすぎない。こうしたところも1つ批判の材料となりそうである。以上3点、この横断研究を解釈する際の注意点を挙げた。ただ、今回のこのPESIT研究が横断研究の1つの到達点であることは間違いない。現行のガイドラインに沿ってEvidence-Basedに診断のプロセスを進め、それでも判断がつかないところに確定的な検査を行い、これまで「ふわっ」としていたところにきちんとした数値を出すという姿勢は見習いたいと思っている。なにしろ、下手な教科書を読むよりもこの論文を読んだほうが現代的な失神の診断の進め方には詳しくなれそうではあるし、ヨーロッパでの現実的な失神の原因の割合というものも把握することができる。横断研究ならではの本質的な限界はあるにせよ、失神のことで日ごろ悩まれている方には議論のたたき台として一読する価値があるのではないか。

第31回：病院の収入、38億の見込み違い！？キーワードRVU：relative value unit

　近年、光干渉断層計血管造影（OCT-A）により網膜の微小血管の評価が可能となっている。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のAdeleh Yarmohammadi氏らは、OCT-Aを用いて測定した血管密度の減少が、原発開放隅角緑内障における視野障害の重症度と、構造異常にかかわらず有意に関連していることを明らかにした。著者は、「OCT-Aは緑内障の管理において有用な技術であり、疾患の病態生理における血管系の役割について理解を深めることができる」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2016年10月7日号掲載の報告。　研究グループは、OCT-Aによる血管密度測定と視野欠損の重症度との関連を評価する目的で、Diagnostic Innovations in Glaucoma Studyに登録された健常者31例、緑内障疑い48例および緑内障患者74例の計153眼を対象に、OCT-A、spectral-domain OCTおよび自動視野計（SAP）による検査を実施した。　網膜の血管密度は、網膜神経線維層（RNFL）の乳頭周囲血管密度（cpVD）（視神経乳頭周囲の幅750μmの楕円環）および総血管密度（wiVD）（スキャン範囲4.5×4.5mm）の2つを測定し、主要評価項目は視野欠損の重症度（SAPのMD値による）とOCT-Aによる血管密度との関連とした。　主な結果は以下のとおり。・緑内障眼と比較して正常眼で、より密なRNFL内の微小血管ネットワークが認められた。・血管密度は、正常眼が最も高く、続いて緑内障疑い、軽度緑内障および中等度/重度緑内障の順であった。wiVDはそれぞれ、55.5％、51.3％、48.3％および41.7％、cpVDは62.8％、61.0％、57.5％および49.6％であった（いずれもp＜0.001）。・MD値とcpVDおよびwiVDとの関連（それぞれR2＝0.54、R2＝0.51）は、MD値とRNFLおよびrim areaとの関連（それぞれR2＝0.36、R2＝0.19）より強かった。・多変量回帰分析の結果、wiVDが1％減少するごとにMD値で0.66dB、cpVDの1％減少で0.64dBの視野欠損と関連していた。・さらに、血管密度と視野障害の重症度との関連は、構造異常の影響を調整した後でも有意であることが示された。

　米国成人の栄養補助食品「サプリメント」の摂取率の動向を調べた結果、1999～2012年にかけて摂取している人の割合は50％前後と安定的に推移していたが、種別にみると、複合ビタミン剤・複合ミネラル剤（MVMM）の摂取率は有意な減少を示した一方、さまざまなサプリメントを服用している傾向が増えており、なかでもオメガ3の摂取率が約7倍に増大していることが明らかになった。また年齢、性別、人種/民族、教育歴などの違いによる使用率の差が広がっていることも示されたという。米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのElizabeth D. Kantor氏らが、全国健康・栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）を基に行った横断研究の結果で、JAMA誌2016年10月11日号で発表した。直近の30日間に摂取したサプリメントを聞き取り調査　研究グループは、1999～2012年のNHANESを基に、米国成人のサプリメント摂取の傾向について、連続横断研究を行った。被験者は、施設入居者ではない米国居住成人。2年サイクルで7回にわたって行われた調査には、各サイクル4,863～6,213例の被験者が参加した。　研究グループは、家庭での聞き取り調査を行い、直前30日間に摂取したサプリメントについて質問し、各サイクルにおける摂取率を求め、そのうえでサイクル間での比較を行い、動向を調べた。　質問項目は、種類を問わないサプリメント摂取、10種以上のビタミンやミネラルを含むMVMM、単剤のビタミンやミネラル、非ビタミン、非ミネラルのサプリメントなどの摂取だった。 MVMMの摂取率は減少、オメガ3の摂取率は約7倍に　被験者総数は3万7,958例で、年齢の加重平均値は46.4歳、女性は52.0％で、回答率は74％だった。サプリメントの摂取率は、1999～2012年にかけて安定的に推移し、1999～2000年（第1回）、2011～12年（第7回）の調査時ともに52％だった（傾向のp＝0.19）。　一方で、MVMMの摂取率は、1999～2000年が37％に対し、2011～12年は31％と、有意な減少傾向がみられた（差：－5.7％［95％信頼区間[CI]：－8.6～－2.7］、傾向のp＜0.001、率比：0.85［95％CI：0.78～0.92］）。　一方で増加傾向がみられたのは、MVMM以外からのビタミンD摂取率で、同期間に5.1％から19％へと増大した（差：14％［12～17］、傾向のp＜0.001、率比：3.8［3.0～4.6］）。　非ビタミン・非ミネラルのサプリメントでは、フィッシュオイルの摂取率の増大が最も大きく、1.3％から12％（差：11％［9.1～12］、傾向のp＜0.001、率比：9.1［6.2～13.5］）に増えていた。このフィッシュオイルとα-リノレン酸などを含むオメガ3脂肪酸としてみた摂取率も1.9～13％（差：11％［9.4～13］、傾向のp＜0.001、率比：6.8［4.9～9.3］）に増えていた。

　Helicobacter pylori（ピロリ菌）の除菌療法は、ビスマス4剤療法（クエン酸ビスマス三カリウム＋ランソプラゾール＋テトラサイクリン＋メトロニダゾール）のほうが、従来の3剤療法に比べ、除菌率が約7％有意に高く、第1選択として好ましいことが示された。背景には、クラリスロマイシン耐性のピロリ菌の増加があるという。台湾国立大学病院のJyh-Ming Liou氏らが、成人感染者1,620例を対象に行った非盲検無作為化比較試験の結果、明らかにした。Lancet誌オンライン版2016年10月18日号で発表した。被験者を3群に分け、レジメンを比較　研究グループは、2013年7月～2016年4月にかけて、台湾の9医療機関を通じ、20歳超のピロリ菌感染者1,620例を対象に試験を行った。登録被験者は、迅速ウレアーゼ試験、組織学的、血液培養または血清検査のうち2つ以上の試験で陽性を示したか、胃がんスクリーニングの尿素呼気テストで13C尿素値が陽性の患者だった。　被験者を無作為に3群に分け、第1群には併用療法（ランソプラゾール30mg＋アモキシシリン1g、クラリスロマイシン500mg、メトロニダゾール500mgのいずれかを併用、1日2回）を10日間、第2群にはビスマス4剤療法（クエン酸ビスマス三カリウム300mg 1日4回＋ランソプラゾール30mg 1日2回＋テトラサイクリン500mg 1日4回＋メトロニダゾール500mg 1日3回）を10日間、第3群には3剤療法（ランソプラゾール30mg＋アモキシシリン1g＋クラリスロマイシン500mg、いずれも1日2回）を14日間投与した。　主要評価項目は、intention-to-treat集団で評価した第1選択としてのピロリ菌除菌率だった。除菌率、ビスマス4剤療法群は90％、3剤療法群は84％　その結果、ビスマス4剤療法群の除菌率は90.4％（540例中488例、95％信頼区間[CI]：87.6～92.6）、併用療法群は85.9％（540例中464例、同：82.7～88.6）、3剤療法群は83.7％（540例中452例、同：80.4～86.6）だった。　ビスマス4剤療法群の除菌率は、3剤療法群に比べ有意に高率だった（群間差：6.7％、95％CI：2.7～10.7、p＝0.001）。一方、併用療法群に対する有意差はなかった。また、併用療法群と3剤療法群の間にも、除菌率に有意差はなかった。　有害事象発生率は、ビスマス4剤療法群が67％、併用療法群が58％、3剤療法群が47％だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「クラリスロマイシン耐性ピロリ菌の罹患率が増加している現状では、ビスマス4剤療法群が除菌の第1選択として望ましい。10日間の併用療法は至適とはいえず、より長期の投与期間を考慮すべきであろう」と結論している。

第14回 保険会社によって決まりかねない患者の命保険に加入しているか？ 保険会社はどこか？アメリカで臨床をするにあたり、患者が入院したらまず確認しなければならないのは、保険に入っているのか、保険会社はどこか、ということです。オバマケアが始まり、保険への加入率が上昇したとはいえ、未加入の患者もまだまだ大勢います。また、保険に加入していても、保険の種類によっては患者の命に影響を及ぼすこともあります。先日受け持った患者は、緊急の開心術が必要になりましたが、当院に心臓血管外科医が不在で手術ができず、転送が必要となりました。少し難しい手術でしたので、ロサンゼルスにあるその分野で有名な病院に相談したところ、快く引き受けてくれることになりました。ところが、土壇場で保険会社がその病院をカバーしていないことがわかり、転送が不可能になりました。保険会社がカバーしている病院は3つあり、そのうち2つの病院には、自分たちには難し過ぎるという理由で断られました。結局、サンディエゴにあるUC サンディエゴ（UCSD） が唯一の選択肢となりました。しかしUCSDもすぐには受け入れられず、家族もオレンジカウンティーにあるUC アーバイン（UCI）から150kmほど離れたサンディエゴへの転送に難色を示し、家族会議後に決定すると伝えてきました。そうこうしているうちに2日が経ち、ついにその患者は脳梗塞を起こして脳死状態に陥りました。結局、手術適応ではなくなり亡くなってしまいました。最初からロサンゼルスの病院に転送できていれば、助かった可能性が高いと思われたケースです。HMOグループの躍進近年、HMO（Health Maintenance Organization）という会員制医療保険組織ともいえるヘルスケアシステムがカリフォルニア州で躍進しています。なかでも代表的なものはKaiser Permanenteと呼ばれるグループです。HMOに加入すると、それぞれのグループが契約する医療機関でしか医療を受けられません（Kaiser Permanenteの加入者ならば、同グループの契約医療機関）。また、患者は専門医に直接かかることはできず、プライマリケア医から紹介してもらう必要があります。こうした制限がある一方で、治療を受けた際の自己負担額には一定の上限などが設けられ、大きな手術などを受ける場合は患者の自己負担が安く抑えられます。あるHMOに加入している患者が自分の病院に緊急受診した場合、われわれ医療者側も注意が必要です。なぜなら、緊急性のない治療を行うと病院の“持ち出し”になることがあるからです。たとえば、HMOの保険を持つ患者が私の勤務するUCI付近で胸痛を訴えた場合、緊急性があるためUCIに運ばれます。急性心筋梗塞と診断された場合、責任病変に対する冠動脈インターベンションの費用は、加入しているHMOの保険でカバーされます。しかし、ほかにも治療すべき病態がある場合や、バイパス術が必要な場合、また、心不全など入院治療の継続が必要な場合は治療を行うかどうかの判断が必要となります。たとえば、責任病変以外にも狭窄がある場合（比較的安定している）、通常ならばそのまま入院し、2回目の冠動脈形成術を後日行うでしょう。ところが、転送可能であるにもかかわらず、転送せずに緊急性のない手技を行ったとしたら、HMOの保険会社が支払いを拒否します。結局、残りの冠動脈病変は転送してから加入しているHMOの病院で行われます。実際、HMOグループがわれわれの病院に電話をかけてきて「いつになったら転送できるのか」とプレッシャーをかけてきます。薬に関しても、比較的新しい抗血小板薬であるticagrelor（チカグレロル）や直接作用型経口抗凝固薬も保険会社によっては認められていないため、使用を断念することがあります。保険会社にコントロールされることなく、また保険の種類や有無に関係なく、平等な医療が受けられる日本のシステムは素晴らしいと思います。ただし、いつまでも破綻しないならば…という条件付きですが。

　統合失調症に対する中国伝統医学のランダム化比較試験の報告を調査し、この分野における研究のレビューを、中国・上海大学のHongyong Deng氏らが行った。Asia-Pacific psychiatry誌オンライン版2016年10月13日号の報告。　Cochrane Schizophrenia Group's comprehensive Trials Register（2016年1月）を検索し、すべての関連するランダム化比較試験を選択し、各研究データを抽出した。最後に、Cochrane Libraryの関連レビューを検索した。　主な結果は以下のとおり。・まず、423件をスクリーニングし、そのうち378件、3万5,341例のランダム化比較試験を同定した（平均研究サイズ：94、SD：60）。・統合失調症治療に対する報告は、単一薬草7件、組成物または抽出物4件、混合薬草144件以上、中国伝統医学7件であった。・中国伝統医学による非薬理学的介入には、鍼治療や運動療法が含まれていた。・最も一般的に評価された治療は、イチョウ、鍼、Wendan煎じ薬、Shugan Jieyuカプセルであった。・直接関連するコクランレビューは3件であった。　著者らは「ほとんどの治療アプローチやいくつかの共通使用は、1，2つの関連する小規模試験を有していた。これまでの報告を基に調整することで、ランダム化比較試験のより適切なサイズ設計に役立つと考えられる。この分野におけるシステマティックレビューは行われるべきであるが、中国伝統医学の複雑なタイトルを織り込む必要がある」としている。関連医療ニュース 産後女性の精神症状軽減へ、ハーブティーの可能性 認知症にイチョウ葉エキス、本当に有効なのか 不眠症に対する鍼治療のエビデンスは

　腎摘除術後の再発リスクが高い腎細胞がん患者の術後補助療法において、スニチニブは良好な予後をもたらすことが、フランス・Saint Andre病院のAlain Ravaud氏らが実施したS-TRAC試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年10月9日号に掲載された。転移性腎細胞がんの予後は過去10年改善されておらず、この間にサイトカイン療法、放射線療法、ホルモン療法などによる術後補助療法が試みられたが、再発率の抑制には成功していない。血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬であるスニチニブは、転移性腎細胞がんに対する有効性が確認されている。再発予防効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　S-TRACは、腎摘除術後の高再発リスク局所領域腎細胞がん患者の再発予防におけるスニチニブの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Pfizer社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、University of California Los Angeles Integrated Staging System（UISS）の改訂判定基準で局所領域腎細胞がん（Stage 3以上または領域リンパ節転移陽性、あるいはこれらの双方）と診断され、組織学的に淡明細胞型腎細胞がんが証明された患者であった。　被験者は、スニチニブ（50mg/日、経口）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、4週投与/2週休薬のスケジュールで1年間の投与が終了するまで、あるいは再発、許容できない毒性の発現、患者の希望で中止となるまで行われた。　主要評価項目は盲検化された中央判定による無病生存（DFS）であり、副次評価項目には担当医判定DFS、全生存（OS）、安全性などが含まれた。DFSは、割り付け時から初回再発、転移、2次がん、死亡が発現するまでの期間と定義した。　2007年9月19日～2011年4月7日の間に、21ヵ国99施設に615例が登録され、スニチニブ群に309例、プラセボ群には306例が割り付けられた。DFS期間中央値が1年以上延長、Grade 3/4の有害事象は高頻度　ベースラインの年齢中央値は、スニチニブ群が57.0歳（範囲：25～83）、プラセボ群は58.0歳（同：21～82）、男性がそれぞれ71.8％、74.8％を占めた。腫瘍部位は両群とも左・右腎が約半数ずつだった。フォローアップ期間中央値は両群とも5.4年。　中央判定によるDFS期間中央値は、スニチニブ群が6.8年と、プラセボ群の5.6年に比べ有意に優れた（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.59～0.98、p＝0.03）。　担当医判定DFS期間中央値は、スニチニブ群が6.5年、プラセボ群は4.5年であり、両群間に有意な差は認めなかった（HR：0.81、95％CI：0.64～1.02、p＝0.08）。OS期間中央値には未到達だった。　スニチニブ群で頻度の高い有害事象として、下痢（56.9％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（50.3％）、高血圧（36.9％）、疲労（36.6％）、悪心（34.3％）などが認められた。　Grade 3（48.4 vs.15.8％）および4（12.1 vs.3.6％）の有害事象の頻度は、スニチニブ群が高かった。重篤な有害事象の発現率は両群でほぼ同等で（21.9 vs.17.1％）、治療関連死は認めなかった。有害事象による減量（34.3 vs.2.0％）、治療中断（46.4 vs.13.2％）および治療中止（28.1 vs.5.6％）は、スニチニブ群のほうが高頻度であった。　EORTC QLQ-C30のほとんどの項目は、スニチニブ群のスコアが低かった（QOLが劣る）が、事前に規定された臨床的に意味のある差（10点）を超えたのは、下痢（12点差、p＜0.001）および食欲喪失（10.0点差、p＜0.001）のみであった。同様に、EQ-5D、EQ-VASのスコアもスニチニブ群が有意に低かったが、臨床的に意味のある差には達していなかった。　著者は、「術後補助療法としてのスニチニブの長期的な有用性を確定するには、さらなる検討を要するが、5年時のDFS率に8％の差（59.3 vs.51.3％）がみられたことから、術後スニチニブ1年投与の効果は、その後も経時的に維持されていたと考えられる」と指摘している。

　サイトカインのシグナルを伝達するヤヌスキナーゼ（JAK）の阻害が、接触皮膚炎のような炎症性皮膚疾患の治療手段となりうる可能性が報告された。京都大学の天野 渉氏らがマウスを用いた実験において、JAK阻害薬JTE-052は抗原特異的T細胞活性化とその後の接触過敏症のような皮膚の獲得免疫に対して抑制作用を示すことを明らかにした。Journal of Dermatological Science誌オンライン版2016年9月13日号掲載の報告。　研究グループは、炎症性皮膚疾患に対するJAK阻害薬の作用部位を明らかにする目的で、マウス皮膚炎モデル（接触過敏症、刺激性接触皮膚炎を含む）を用い、JAK阻害薬JTE-052の作用メカニズムを分析した。　耳組織またはリンパ節から分離した細胞をフローサイトメトリーで分析するとともに、培地のサイトカイン量をELISAまたはビーズアレイシステムで測定した。また、3Hチミジン取り込みの測定により、リンパ細胞の増加を評価した。　主な結果は以下のとおり。・JTE-052の経口投与は、感作相および惹起相のいずれにおいても接触過敏症を減弱したが、クロトンオイルで誘発された刺激性接触皮膚炎には影響を及ぼさなかった。・JTE-052は、in vitroで、抗原提示によるT細胞の増殖と活性化を強く阻害し、T細胞移動を抑制することなく、感作リンパ球の移入モデルにおいて皮膚炎を軽減した。・JTE-052は、ハプテンで誘発された流入領域リンパ節への樹状細胞の遊走、あるいはそれらの共刺激分子の発現には影響を及ぼさなかった。