前編 Q1患児の保護者に確認することは？Q2疑義照会しますか？Q3　抗菌薬について説明することは？今は必要ないかもしれないが、必要になる可能性もあると説明 中堅薬剤師さん（薬局）提示された情報から、ウイルス性感冒（ヘルパンギーナ、咽頭結膜炎など）の可能性は高いと思われますが、溶連菌感染症の可能性もあり、フロモックス®の必要性は否定できません。医師との関係性を壊したくない思いを尊重し、フロモックス®を服用するかどうかの選択も残したいと思います。「今は必要ないかもしれないが、今後、必要になる可能性もある」と説明し、調剤は受けてもらい、フロモックス®以外の対症療法薬で経過観察をするよう助言します。対症療法薬で軽快しないようであれば、溶連菌感染症の可能性があるので、耳鼻咽喉科に相談することを勧めます（小児科には行きにくいでしょうから･･･）。そして、フロモックス®は使わずに残してあることを伝えた上で、今後の対処を相談してもらいます。鑑別が難しいこと、重症化のリスク 奥村雪男さん（薬局）処方医と患児家族の関係を損なわぬよう、「ウイルスが原因となる初期の風邪だと思うが、患児は2歳未満であり、今後咳がひどくなって細気管支炎になると重症化するリスクがある。その場合、ウイルス性か細菌性か明確に鑑別するのが難しいので、効率は良くないが、慣行として抗菌薬をあらかじめ処方することがある」と説明します。低血糖の危険性 中西剛明さん（薬局）未熟児で生まれた子は、筋肉量が少ないことが多く、健常児より低血糖を起こしやすいと言われています。フロモックス®はピボキシル基を有する抗菌薬なので、低血糖の危険があります。出生時体重を参考に、未熟児であれば低血糖の危険について説明します。散剤の与薬の仕方 わらび餅さん（病院）小児病棟で、赤ちゃんへうまく薬を飲ませられない母親を何人も見てきました。理論通りではうまくいかない、赤ちゃんの機嫌に合わせた工夫も必要です。赤ちゃんが9カ月なら、母親の与薬経験が未熟な可能性があるので、薬を飲ませられるか聞いて、それに応じて散剤の与薬の仕方を説明します。フロモックス®は、マクロライドなどに比べるとひどい味ではないですが、飲み残しがないように食前に飲ませていいこと、たくさんの水で溶かないことなどです。鼻水や痰を除去すること JITHURYOUさん（病院）本人が苦しいばかりでなく、細菌の二次感染の引き金になる可能性があるので、鼻水や痰などはできるだけ取るように説明します。Q4　その他、気付いたことは？医療関係者でも知識に乏しいことがある ふな3さん（薬局）発熱（のおそれ）＋咽頭炎ということで、溶連菌の疑いがあっての抗菌薬投与なのか、額面通り「二次感染予防」なのか微妙です。それ故、飲ませないという保護者の希望を後押しするかどうか悩ましいところです。「医療関係者」という言葉の範囲には、医師、看護師、薬剤師などの専門職から、受付事務まで非常に幅広く含む場合があります。たとえ医師でも、専門分野以外については知識が浅い場合もあります。こちらが「これくらいは知っているだろう。説明しなくてもいいな」と考えていても、実は相手は、説明を聞きたい、相談したい、と思っている可能性もあります。会話をしながらその辺りの「雰囲気」をくみ取ることは、さじ加減が難しいですが大切だと思います。また「医療関係者」である場合に、「薬歴管理料を算定するか？」という問題も同時に発生します。その医師と完全にツーカーの間柄で、飲み方の指示などを受けているようなら薬歴料は算定しませんし、前述のような「相談したい」というような雰囲気であれば、算定すると思います（今回のケースは患者負担はゼロなので、お会計には影響ないのですが･･･）。フォローアップがあるとすれば、さり気なく保護者に「どちらの病院にお勤めですか？」とか、医師との面会時に「○○さんとは、親しいんですね！」などと、お互いの関係性に"探り"を入れておくと、今後の展開が違うかも･･･と思います。薬剤師も同じ「医療関係者」です。「医師との信頼関係」と同時に、「薬剤師との信頼関係」が築けたらいいな、と思います。Von Harnack表を活用 奥村雪男さん（薬局）フロモックス®の1日量は9mg/kg、ムコダイン®の1日量は30mg/kgで、いずれも体重に比してやや少ないように思います。その他の薬剤は、Von Harnack表※より、6カ月で成人量の1/5、1歳で成人量の1/4なので、概ね妥当な用量だと思います。※成人量を1としたとき、それぞれの年齢での用量の目安。になっている。未熟児新生児6カ月1歳3歳7歳半12歳1／101／81／51／41／31／22／3VON HARNACK GA. Monatsschr Kinderheilkd 1956; 104(2): 55-56.ペリアクチンの副作用 柏木紀久さん（薬局）9カ月というとハイハイやつかまり立ちをする頃なので、ペリアクチンの傾眠によるケガなども心配です。痙攣の閾値も下がるので、鼻水や発赤疹がなければペリアクチンが疑義の対象になると思います。薬剤師も一般への啓発を 荒川隆之さん（病院）私は学校薬剤師として、何度か保護者に「風邪に抗菌薬は不要」という話をしております。北欧やオランダなど薬剤耐性菌の少ない国では、耐性菌に関する国民の知識がしっかりしていると聞きます。日本においても薬剤耐性（AMR）対策アクションプランなど国がようやく動き出したところですから、我々薬剤師もそれぞれにできることを少しずつやっていくことが大切なのでは、と考えます。1回で飲ませきれない量では 中西剛明さん（薬局）ペリアクチンが処方されていることが気になります。抗ヒスタミン薬を使うと痙攣の閾値が下がるので、発熱している場合は熱性けいれんも含め、痙攣の危険が高まります。数ある抗ヒスタミン薬の中でペリアクチンを選んだ意図がわかりません。加えて、近隣の小児科医は「抗ヒスタミン薬で鼻水が固くなって、鼻づまりが解消しにくくなり困る」と言っていました。あと、7種類の薬剤は出しすぎでは？1回で飲ませ切れない「かさ」になってしまっています。症状に合わせて用量を調節 児玉暁人さん（病院）ムコダインDSの量が少ないですが、症状に合わせているのだろうと考え、これに関しては疑義照会しません。医師の処方意図を理解しておくべき JITHURYOUさん（病院）医師に処方意図の確認が必要だと感じます。抗菌薬が必要ならば薬剤の処方の必要性を患者家族にもきちんと説明しなければいけません。服用しないならば、症状が悪化するリスクもあります。さまざまな可能性のリスク回避をしておきたいという医師の考えがあるのかもしれません。なぜ抗菌薬処方をしたのか、その医師の処方傾向をできれば把握したいです。調剤するだけではなく患者さんと向き合うこと 中堅薬剤師さん（薬局）私は「医師の治療方針に同意していない患者さん」には調剤をしない方針です。ただ、簡単に「調剤をしない」としてしまうと、後で治療する機会を奪うことにもなるので、十分な説明の上、患者さんの意向を尊重して調剤するかどうか決定します。私の経験ですが、「喘息ではないのに吸入を強要された」と言う患者さんがいました。医師法第二十三条に基づいて考えると、処方医は患者が納得する十分な医学的指導をしていない可能性があり、その結果、治療に対して強い拒否を示していると推察しました。ただ、咳喘息の可能性は否定できないので、「使ってみて改善しなければ、呼吸器科以外の医師に相談することをお勧めしたい」と助言しました。治療前から否定するのではなく、治療をしてから継続の可否を判断する方がよいのではないか、と患者さんに話したのです。その後、患者さんから感謝の言葉をいただきました。「医師よりも私の治療に向き合ってくれた気がする」と。同時に、医師はどうして患者側に寄り添って治療を考えてくれないのか、という不満も打ち明けてくれました。ですから、今回の症例は薬剤師はただ調剤すればいいというものではないと、考えさせられる症例だと感じました。医師法第二十三条･･･医師は、診療をしたときは、本人又はその保護者に対し、療養の方法その他保健の向上に必要な事項の指導をしなければならない。担当した薬剤師の対応フロモックス®の量が少ないことを疑義照会し、添付文書上の用量まで増量した。また、患児の保護者から、処方箋提出時に「抗菌薬だけ別包にしてほしい」と言われたので、別包にて調剤した。[PharmaTribune 2017年9月号掲載]

　BMIは脂肪を非脂肪と区別せず、脂肪分布を無視し、健康への影響を検出する能力が不明とのことで批判されている。今回、英国・ブリストル大学のJoshua A. Bell氏らは、心代謝特性との関連においてBMIと二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）による全身および局所の脂肪指数（fat index）を比較した。その結果から、腹部の肥満が心代謝障害の主因であり、その影響の検出にBMIが有用なツールであることが支持された。Journal of the American College of Cardiology誌2018年12月18日号に掲載。　著者らは、英国での親と子供の縦断研究Avon Longitudinal Study of Parents and Childrenの子供2,840人において、10歳時と18歳時にBMIおよびDXAによる全身・体幹・腕・脚の脂肪指数（kg/m2）を測定し、18歳時の230種類のメタボロミクスの項目との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・10歳時に全身脂肪指数およびBMIが高値であることが、18歳時に収縮期および拡張期血圧高値、高VLDLおよび高LDLコレステロール、低HDLコレステロール、高トリグリセライド、高インスリンおよび高アセチル糖タンパク質といった心代謝特性と関連することが示された。・18歳時の全身脂肪指数とBMIの関連は強く、10歳から18歳までの各指標の増加も強く関連した（例 アセチル糖タンパク質の増加は、全身の脂肪指数のSD単位増加当たり0.45SD［95％信頼区間：0.38～0.53］vs. BMIのSD単位増加当たり0.38SD［同：0.27～0.48］）。・心代謝特性との関連は、BMI・全身の脂肪指数・体幹の脂肪指数で類似していた。・非脂肪指数（lean mass index）高値は心代謝特性との関連は弱く、脂肪指数高値に防御的ではなかった。

　これまで、乾癬と甲状腺疾患との関連はよくわかっていなかった。乾癬患者では、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、バセドウ病および橋本病などの甲状腺疾患リスクの増加が認められると、台湾・輔仁大学のShu-Hui Wang氏らによるコホート研究で明らかになった。著者は、「乾癬患者が甲状腺疾患の症状を呈した場合は、内分泌科への紹介を考慮したほうがいいだろう」とまとめている。なお、研究の限界として乾癬患者の重症度のデータが不足していた点を挙げている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年12月5日号掲載の報告。　研究グループは、乾癬患者における甲状腺疾患のリスクを検討する目的で、台湾の全民健康保険データベースを用い、乾癬および乾癬性関節炎に関連する甲状腺疾患発症のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・乾癬性関節炎患者1万3,266例（乾癬性関節炎群）、乾癬のみの患者14万9,576例（乾癬群）、非乾癬患者16万2,842例（対照群）が解析に組み込まれた。・対照群と比較した、乾癬性関節炎群および乾癬群の甲状腺機能亢進症発症に関する補正後ハザード比は、1.32（95％CI：1.07～1.65）、1.22（95％CI：1.11～1.33）。バセドウ病では、1.38（1.07～1.79）、1.26（1.13～1.41）と、それぞれで発症リスクは高かった。・同様に両群では、甲状腺機能低下症（補正後HR：1.74［95％CI：1.34～2.27］、同：1.38［95％CI：1.23～1.56］）、橋本病（2.09［1.34～3.24］、1.47［1.18～1.82］）のリスクも高かった。

　抗精神病薬の使用において、長時間作用型持効性注射剤（LAI）は経口剤と比較し、アドヒアランスの改善や投薬回数の減少により、医療資源利用を減少させる可能性がある。米国・AlkermesのAnkit Shah氏らは、統合失調症と最近診断された患者におけるLAIと経口抗精神病薬の治療パターンについて調査を行った。Advances in Therapy誌2018年11月号の報告。　MarketScan Multi-state Medicaid databaseを用いて、2011～14年にLAIまたは経口抗精神病薬を投与された18歳以上の統合失調症患者を抽出した。主要アウトカムは、アドヒアランス（PDCの対象となる日数の割合として測定）、継続性、中止、切り替え、医療資源利用率、コストなどの治療パターンとした。コホート間のベースライン特性の違いは、傾向スコアマッチング（PSM）を用いて制御した。アウトカムは、登録後12ヵ月間にわたって評価し、治療コホート間で比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・PSM後、LAIおよび経口抗精神病薬コホートのそれぞれに対象患者2,302例が含まれた。・両コホート間で、PDCまたは治療切り替えの差は認められなかった。・LAI治療患者は、経口抗精神病薬治療患者と比較し、中止率（46.1％ vs.61.6％、p＜0.001）、入院回数（0.5回 vs.0.9回、p＜0.001）、受診日数（3.9日 vs.6.5日、p＜0.001）、ER受診（2.4回 vs.2.9回、p＝0.007）が低く、処方調合回数（29.5回 vs.25.3回、p＜0.001）が多かった。・LAI治療患者は、登録後12ヵ月間にわたる経口抗精神病薬コホートとの比較で、毎月の入院コスト（4,007米ドル vs.8,769米ドル、p＜0.001）およびER受診コスト（682米ドル vs.891米ドル、p＜0.001）が低かったが、毎月の薬剤コスト（1万713米ドル vs.655米ドル、p＜0.001）は高かった。・全体として、フォローアップ期間中の両コホートにおける類似総医療コストは、LAI抗精神病薬で2万4,988米ドル、経口抗精神病薬で2万3,887米ドルであった（p＝0.354）。　著者らは「LAI治療は、経口抗精神病薬治療と比較し、薬物治療の継続率が高く入院回数を減少させる可能性がある。LAIによる薬剤コストの上昇は入院コストの削減と相殺され、経口抗精神病薬治療と比較し、総医療コストの増加を来さない」としている。■関連記事統合失調症、双極性障害に対する持効性注射剤使用と関連コスト統合失調症の再発、コスト増加はどの程度実臨床における抗精神病薬持効性注射剤のメリット

　二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）を伴わない維持血液透析患者において、経口ビタミンD受容体作動薬（VDRA）アルファカルシドールは、心血管イベントのリスクを低減しないことが、大阪市立大学大学院医学研究科の庄司 哲雄氏らが行った「J-DAVID試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年12月11日号に掲載された。慢性腎臓病患者は、ビタミンD活性化が障害されるため心血管リスクが増大する。血液透析患者の観察研究では、活性型ビタミンDステロールは、副甲状腺ホルモン（PTH）値にかかわらず、全死因死亡のリスクを抑制することが報告されている。VDRAの有効性を評価する日本の無作為化試験　J-DAVIDは、維持血液透析を受けているSHPTを伴わない患者における、VDRAの心血管イベントおよび総死亡の改善効果の評価を目的とする日本の多施設共同非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験である（日本腎臓財団の助成による）。　対象は、年齢20～80歳の維持血液透析を受けている患者であった。血清インタクトPTH値は180pg/mL以下とした。　被験者は、アルファカルシドール0.5μgを毎日経口投与する介入群または非投与（対照）群に無作為に割り付けられた。全例が、診療ガイドラインで推奨される標準的な薬物療法を受けた。　主要アウトカムは、48ヵ月のフォローアップ期間中に発生した、（1）致死的または非致死的心血管イベント（心筋梗塞、うっ血性心不全による入院、脳卒中、大動脈解離/破裂、虚血による下肢切断、心臓突然死）、（2）冠動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術、（3）下肢動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術の複合とした。副次アウトカムは全死因死亡であった。心血管イベント、全死因死亡とも有意差なし　2008年8月18日～2011年1月26日の期間に、全国の108の透析施設で976例が登録された。964例（年齢中央値65歳、女性386例［40.0％］）がintention-to-treat解析に含まれ、944例（97.9％）が試験を完遂した。フォローアップ期間中央値は4.0年だった。　心血管イベントの主要複合アウトカムは、介入群では488例中103例（21.1％）に発生し、対照群の476例中85例（17.9％）に比べむしろ高率であったが、両群間に有意な差は認めなかった（絶対差：3.25％、95％信頼区間[CI]：－1.75～8.24％、ハザード比[HR]：1.25、95％CI：0.94～1.67、p＝0.13）。　全死因死亡の発生率は、介入群が18.2％と、対照群の16.8％よりも高かったが、有意差はみられなかった（HR：1.12、95％CI：0.83～1.52、p＝0.46）。　主要複合アウトカムのうち、心血管イベント（HR：1.26、95％CI：0.88～1.79）、冠動脈血行再建/バイパス移植術（1.20、0.64～2.25）、下肢動脈血行再建/バイパス移植術（1.40、0.64～3.05）のいずれにも有意な差はなかった。また、主要複合アウトカムのHRは、per-protocol解析では1.32（0.96～1.82、p＝0.09）、修正per-protocol解析では1.34（0.97～1.83、0.07）に上昇したが、いずれも有意差はなかった。　重篤な有害事象は、介入群では心血管関連が199例（40.8％）、感染症関連が64例（13.1％）、悪性腫瘍関連が22例（4.5％）に、対照群ではそれぞれ191例（40.1％）、63例（13.2％）、21例（4.4％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、SHPTを伴わない維持血液透析患者におけるVDRAの使用を支持しない」と結論したうえで、既報の観察研究と異なる結果となった理由の1つとして、副甲状腺機能や骨代謝回転がVDRAの心血管作用を修飾する可能性に言及し、「VDRAは副甲状腺機能亢進症や骨代謝回転が亢進した患者に処方されるのに対し、本研究ではインタクトPTH≦180pg/mLの患者を対象としていることから、VDRAは骨からのリン/カルシウムの動員を抑制することでSHPTの患者にのみ便益をもたらしている可能性がある」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）は、抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性となる中小型血管炎である。欧米と比べ、わが国ではプロテイナーゼ3（proteinase3：PR3）ANCA陽性患者が少なく、ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）陽性患者が多く、欧米よりも高齢患者が多いのが特徴である1,2）。多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA、旧チャーグ・ストラウス症候群）とともに、ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）に分類される。■ 疫学平成28年度の指定難病受給者は9,610人であった。Fujimotoらは、AAV発症の地理的な相違を明らかにするために、日本と英国でのAAV罹患率の比較を行った。AAVとしては、100万人当たりの年間罹患率は、日本22.6、英国21.8で同等であったが、日本ではAAVの約80％をMPAが占める一方で、英国では6.5％のみであり、GPAが最も多く約65％であった3）。男女比は1:1～1:1.2とされている。■ 病因1）遺伝的背景日本人のMPAでは、HLA-DRB1*09:01陽性例が50％にみられ、健康対照群に比べて有意に多いことが報告されている1,4）。このHLA-DRB1*09:01は日本人の29％に認められるなどアジア系集団で高頻度に認められるが、欧州系集団やアフリカ系集団にはほとんど存在しない1,4,5）。このことが、日本でMPAやMPO-ANCA陽性例が多い遺伝的背景の1つと考えられる。さらにその後、DRB1*09:01とDQB1*03:03の間に強い連鎖不平衡が認められ、この両者がMPAと関連すること、逆に、DRB1*13:02はMPAとMPO-ANCA陽性血管炎の発症に対し抵抗性に関与している（MPO-ANCA陽性血管炎群に有意に減少している）ことが明らかとなった5,6）。2）血管炎発症のメカニズムBrinkmannらは、phorbol myristate acetate（PMA）で刺激された好中球が細胞死に至る際に、DNAを網状の構造にし、MPOやPR3などの抗菌タンパクやヒストンとともに放出する現象を見出し、その構造物を好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）と呼んだ7,8）。NETsは細菌などを殺し、自然免疫に関与しているが、その後ANCA関連血管炎患者の糸球体の半月体の部分に存在することが確認された8,9）。Nakazawaらは、プロピルチオウラシル（抗甲状腺剤）添加により生成されたNETsが、NETsの分解酵素であるDNase Iで分解されにくいこと、さらにこれを投与したラットがMPO-ANCA陽性の細胞増殖性糸球体腎炎を発症することを報告した8,10）。さらに、MPO-ANCAを有するMPA患者のIgGは、全身性エリテマトーデス患者や健常者よりも強くNETsを誘導すること、NETs誘導の強さは疾患活動性やMPO-ANCAのMPOへの結合性と相関していること、MPA患者血清のDNase I活性が低下していることが報告された8,11）。これらをまとめ、岩崎らは、MPA患者はDNase I活性低下などNETsを分解しにくい素因があり、感染や薬剤（プロピルチオウラシル、ミノサイクリン、ヒドラジンなど）1）が加わり、NETsの分解障害が起こり、NETsの構成成分であるMPOに対する抗体（MPO-ANCA）が産生されること、さらにANCAがサイトカインや補体第2経路によりプライミングされた好中球表面のMPOに強固に結合し、Fcγ受容体を介してさらに好中球を活性化させてNETsを放出し、血管壁を壊死させるメカニズムを提唱している8）。■ 分類腎型、肺腎型、全身型に分類されるが、わが国では、肺病変のみの症例も多数認められる。■ 症状発熱、食思不振などの全身症状、紫斑などの皮膚症状、関節痛、間質性肺炎、急速進行性糸球体腎炎などを来す。わが国では、欧米に比べ間質性肺炎の合併頻度が高い12）。EGPAほど頻度は高くないが、神経障害も認められる。■ 予後初回治療時の寛解率は90％以上で、24ヵ月時点での生存率も80％以上である。わが国では高齢患者が多いため、感染症死が多く、治療では免疫抑制をどこまで強くかけるかというのが常に問題になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見としては、炎症所見、血尿、蛋白尿、円柱尿、血清クレアチニン上昇、MPO-ANCA陽性などを認める。診断には、厚生労働省の診断基準（1998年）が使用される（表）。表　MPAの診断基準〈診断基準〉確実、疑い例を対象とする【主要項目】1） 主要症候（1）急速進行性糸球体腎炎（2）肺出血、もしくは間質性肺炎（3）腎・肺以外の臓器症状：紫斑、皮下出血、消化管出血、多発性単神経炎など2） 主要組織所見細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤3） 主要検査所見（1）MPO-ANCA陽性（2）CRP陽性（3）蛋白尿・血尿、BUN、血清クレアチニン値の上昇（4）胸部X線所見：浸潤陰影（肺胞出血）、間質性肺炎4） 判定（1）確実（definite）（a）主要症候の2項目以上を満たし、組織所見が陽性の例（b）主要症候の（1）および（2）を含め2 項目以上を満たし、MPO-ANCAが陽性の例（2）疑い（probable）（a）主要症候の3項目以上を満たす例（b）主要症候の1項目とMPO-ANCA陽性の例5） 鑑別診断（1）結節性多発動脈炎（2）多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）（3）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎/チャーグ・ストラウス症候群）（4）川崎動脈炎（5）膠原病（SLE、RAなど）（6）IgA血管炎（旧称：紫斑病血管炎）【参考事項】1）主要症候の出現する1～2週間前に先行感染（多くは上気道感染）を認める例が多い。2）主要症候（1）、（2）は約半数例で同時に、その他の例ではいずれか一方が先行する。3）多くの例でMPO-ANCAの力価は疾患活動性と平行して変動する。4）治療を早期に中止すると、再発する例がある。5）除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。（吉田雅治ほか. 中・小型血管炎の臨床に関する小委員会報告.厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班難治性血管炎分科会.平成10年度研究報告書.1999:239-246.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）わが国では厚生労働省の血管炎に関わる3研究班合同のAAV診療ガイドラインと13,14）、腎障害を伴うAAVについての厚生労働省難治性腎疾患研究班によるエビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドがあり15）、欧米では、英国リウマチ学会（BSR）によるAAV診療ガイドラインがある16,17）。その後、3研究班合同のAAV診療ガイドライン18）が改訂された。■ 寛解導入療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでのMPAの治療アルゴリズムを図に示す。基本的には、ステロイド（GC）とシクロホスファミド（CY、［商品名：エンドキサン］）の併用療法であるが、経口CYよりも静注CY（IVCY）が推奨されている。CYは年齢、腎機能などで減量を考慮する。欧米では、リツキシマブ（RTX、［同：リツキサン］）がIVCYと同じポジションであるが、わが国では高齢患者が多いためにIVCYが推奨された。また、患者の状態によりメトトレキサート（MTX、［同：リウマトレックス］）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、［同：セルセプト］）、血漿交換なども推奨されている。GCの減量速度はAAVの再発に大きく関わっており、あまりに急速な減量は避けるべきである19）。図　MPA治療アルゴリズム（厚生労働省3班AAV診療ガイドライン）画像を拡大する*1GC＋IVCYがGC＋POCYよりも優先される。*2ANCA関連血管炎の治療に対して十分な知識・経験をもつ医師のもとで、RTXの使用が適切と判断される症例においては、GC＋CYの代替として、GC＋RTXを用いてもよい。*3GC＋IVCY/POCYがGC＋RTXよりも優先される。*4POCYではなくIVCYが用いられる場合がある。*5AZA以外の薬剤として、RTX、MTX＊、MMF＊が選択肢となりうる。＊保険適用外■ 寛解維持療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでは、GC＋アザチオプリン（AZA、［同：イムラン、アザニン］）を推奨しており、そのほかの免疫抑制薬としてRTX、MTX、MMFが推奨されている。一方、難治性腎疾患研究班のRPGNガイドラインではRTXのかわりにミゾリビン（MZR、［同：ブレディニン］）が推奨されている。やはりわが国のAAVは高齢者が多いこと、腎機能が低下するとMZRの血中濃度が上昇し、よい効果が得られることなどがその理由として考えられる。4 今後の展望2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインによる治療の変化（とくにアバコパンについて）補体活性化の最終段階で産生される C5aRを選択的に阻害する経口薬アバコパン（商品名：タブネオス）は、ADVOCATE試験20）によりAAVに対する有効性および安全性を確認し、「顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症」を適応症として2022年6月に発売された。その後、2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインにおいて、MPA/GPAの寛解導入治療でCYまたはRTXを用いる場合、高用量GCよりもアバコパンの併用を提案することが明記された。その他の薬剤ではMPA/GPAの寛解導入治療として、GC単独よりもGC+IVCYまたは経口CYを、GC+経口CYよりもGC+IVCYを、GC+CYと同列にGC+RTXを、GC+CYまたはRTXを用いる場合はGCの通常レジメンよりも減量レジメンを提案することが明記された18）。なお、アバコパンの添付文書には重大な副作用として肝機能障害が記載されている。その多くは投与開始から3ヵ月以内の発現であるが、それ以降に発現しているケースも報告されていることから、定期的なモニタリングが必要である。5 主たる診療科膠原病内科、リウマチ科、腎臓内科、呼吸器内科、皮膚科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　顕微鏡的多発血管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本循環器学会. 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）. 2018;54-60.2）佐田憲映.ANCA関連血管炎　顕微鏡的多発血管炎.日本リウマチ財団 教育研修委員会編. リウマチ病学テキスト 改訂第2版. 診断と治療社;2016.p.265-267.3）Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:1916-1920.4）Tsuchiya N, et al. J Rheumatol. 2003;30:1534-1540.5）川崎 綾.顕微鏡的多発血管炎（1）疫学・遺伝疫学.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.215-219.6）Kawasaki A, et al. PLoS ONE. 2016;11:e0154393.7）Brinkmann V, et al. Science. 2004;303:1532-1535.8）岩崎沙理ほか.小型血管炎（2）顕微鏡的多発血管炎の病理・病態.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.220-225.9）Kessenbrock k, et al. Nat Med. 2009;15:623-625.10）Nakazawa D, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:3779-3787.11）Nakazawa D, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:990-997.12）Sada KE, et al. Arthritis Res Ther. 2014;16:R101.13）有村義宏ほか 編. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.14）Nagasaka K, et al. Mod Rheumatol. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]15）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性腎疾患に関する調査研究班 編. エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン2017. 東京医学社;2017.16）Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.17）駒形嘉紀.顕微鏡的多発血管炎（4）治療.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―.日本臨牀社;2018.p.232-237.18）針谷正祥、ほか. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023.診断と治療社:2023.19）Hara A, et al. J Rheumatol. 2018;45:521-528.20）Jayne DRW, et al. N Eng J Med. 2021;384:599-609.公開履歴初回2018年12月25日更新2024年7月11日

レポーター紹介2018年のサン・アントニオ乳癌シンポジウム（SABCS）は、12月4～8日の5日間で開催された。天候は連日曇りで肌寒く、後半は雨で、会場周辺の風も強かった。最近はどのがん種においても免疫チェックポイント阻害剤の話題が花盛りであるが、乳がん領域でも報告が目立ってきた。それに伴ってTIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte）やPD-L1の免疫染色の報告も多くなったように思う。また、原発巣と転移巣の遺伝子変化の違いが徐々に明らかにされ、CTCs (Circulating Tumor Cells)とcfDNA(cell free DNA)を同時に測定してその違いをみるような報告もあり、遺伝子検索が当たり前のように、われわれの臨床に取り込まれつつある。また、私たちの臨床に有用な発表も多くあり、かなり充実した内容であったと思う。アナストロゾール５年終了後さらに５年の追加投与の有効性を検証する本邦の臨床試験（AERAS、N-SAS BC 05）なんと言っても最初に取り上げたい報告である。日本発の大規模無作為化比較試験である。広島市民病院の大谷 彰一郎先生が素晴らしいパフォーマンスで発表され、会場が笑いで包まれていた。もちろんその内容も充実したものであった。試験名はAERAS（Arimidex Extended adjuvant RAndomized Study）であり、その意味はギリシャ語で“風”である。アナストロゾール（ANA）を約5年使用した方が対象だが、タモキシフェン（TAM）からANAに切り替えて2年以上使用した方も許容している。主要評価項目はDFSで1,697例が2群に割り付けされた。ステージはT1が約50％、N0が約78％であった。TAM→ANAは約9％と少数であった。中央観察期間4.9年でDFSはコントロール群（84.4％）と比較しANA群（91.9％）で良好であった（HR＝0.548、p＝0.0004）。DDFS（HR＝0.514、p＝0.0077）も同様であった。OSには差はなかったが（HR＝1.389、p＝0.665）、症例数、患者背景、観察期間が影響しているものと思われる、会場でも質問があったが、第2がん（対側乳がんを除く）の発生がANA群で1.5％（コントロール群4.3％）と低かった理由は不明である。一般的に考えられることは、他がんの発生リスクに影響するような遺伝的、環境的因子までは層別化できないので、症例数が多いといえども若干の偏りが起こりうることは否定できず、ANAの効果とは通常は考えられないだろう。有害事象も少ないが、これはANAを5年完遂した方が対象であるためであろうと推測される。私自身はとくに臨床が変わることはなく、TAM延長と同様に高リスクに対してANAを含めたAI剤の延長を提案している。EBCTCGメタアナリシス − 内分泌療法５年終了後のアロマターゼ阻害剤追加効果EBCTCGメタアナリシスで、11の比較試験で2万2,192例の女性が対象となっている。これは３つに分類され、簡単にまとめると、a）TAM5年のみ：7,500例→全再発、遠隔転移、乳がん特異的死亡率に有意差ありb）TAMからAIへのスイッチで5～10年：12,600例→全再発のみに有意差ありc）AI5年のみ：4,800例→全再発のみに有意差ありであった。当然のことながら、リンパ節転移が多いほど絶対差が大きくなっていた。AIの延長により骨折率が有意に上昇していたが、再発以外の死亡率には差がなかった。今回の解析にはAERASのデータは残念ながら含まれていなかったが、今後さらに複数の結果が統合され再解析されるだろう。AERAS試験の解説で述べたように、やはり高リスク群でAI延長の価値があるものと考えられる。乳管内新生物の再発予防のための低用量タモキシフェンこれは私にとって驚くべき臨床試験であった。タモキシフェン（TAM）に対して副作用の強い患者は決して少なくなく、アドヒアランスの低下につながっていた。そのため、どうしても副作用をマネジメントしきれない患者に対しては、実臨床上本来20mg/日のところを10mg/日に下げて使用することもあった。もちろん治療効果の低下につながる可能性も否定できないことを伝えての話である。しかし、TAMは一定の血中濃度を保たないとまったく効果がなくなるというおそらく不適切な知識をどこかで得て、10mgの使用をやめた経緯がある。あらためて『乳癌のホルモン療法4 抗エストロゲン剤（SERM）』（医学図書出版、野村 雍夫著）をひもとくと、かなり古くから10mg/日以下の低用量TAMが有効で、有害事象も少ない可能性が指摘されていた。またKi67の低下は1mg、5mg、20mgでまったく異ならなかった（Decensi A, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:779-790. ）。そして高リスクDCISの再発は10mgでも十分に抑制していた（Guerreri Gonzaga et al.Int J Cancer.2016;139:2127-2134.）。研究デザインはADH、LCIS、ER＋のDCISでイタリア14施設から500例を集積しTAM 5mgとプラセボを無作為化割り付けし、3年の治療と少なくともさらに2年の経過観察を行った。中央観察期間は5.1年であった。その結果、乳房の全イベント、対側乳がんの発生ともに十分な抑制効果が得られていた。重篤な有害事象はほとんど差がなく、むしろプラセボ群のほうが多かったくらいである。ホットフラッシュはTAMでやや頻度が高かった。膣乾燥、筋骨格系の痛み、関節痛は有意差を認めなかった。またアドヒアランスもまったく差がなかった。本研究によりDCIS等で局所再発および対側乳がん発症抑制のための術後内分泌療法を提案しやすくなった。また、これは本研究の内容とは話がずれてしまうが、20mgで副作用が強く生活に大きな支障を来している乳がん患者にとっても10mgというオプションを提案することができる。治療は1か0ではない。1ほどでなくても0より十分高い効果が得られるのであれば、それを使用する価値が私はあると考えている。オキシブチニンによるホットフラッシュ抑制効果をみる二重盲検プラセボ対象無作為化試験（ACCRU SC-1603）オキシブチニンは尿失禁・尿意切迫感・頻尿治療剤として古くから使われている抗コリン薬であり、汗を減少させるため多汗症に有効とされている。難治性のホットフラッシュに対しても後方視的、前方視的研究で有効性が示されていた。ただし、15mg/日では毒性も無視できないものであった。本試験はTAMまたはAIを内服していて、ホットフラッシュが1週間に28回以上で30日以上持続している女性を対象に、オキシブチニン2.5mg、5mg、プラセボの3群に分けて比較している。過去の試験とともに比較するとホットフラッシュの改善度は、クロニジン、フルオキセチン、シタロプラム、ハラヴェン、ベンラファキシン、プレガバリンよりも大きかった、オキシブチニンの用量による差を正式にはみていないが、5mgの方がホットフラッシュ改善度、QOL尺度の改善度ともに大きく、毒性も許容範囲であった。本研究でよくわからないのは、過去のどの研究を比較対象にしたのか記載がないことと、詳細な有害事象の記録がないことであった。いずれにしてもオキシブチニンは本邦でも安価で低用量から使えるので、尿失禁の病名が今後増えるかもしれない。HR陽性浸潤がんに対しては、まずTAMは20mgの標準量で開始し、ホットフラッシュが強ければオキシブチニンで対応してみる。他の副作用とともにコントロールが難しくアドヒアランスが保てない状況では、低用量TAMの提案も考慮する。一方DCISであれば、最初から低用量TAM3年予定で開始するのも許容されるだろう。EBCTCGメタアナリシス−領域リンパ節照射EBCTCGメタアナリシスで、14試験、1万3,500例の女性が対象となっている。領域照射は腋窩、内胸、鎖骨上が含まれる。実際の照射は領域だけでなく、乳房や胸壁への照射もほとんどが同時に行われていたと思われる。今回の解析では古い試験（1961～78年）と最近の試験（1989～2003年）に分けて解析されたが、その理由は照射の技術が大きく異なり心臓への影響が異なると予想されるからである。最近の試験では10年の乳がん特異的死亡率はN0～3個では差がなくN4個以上で有意差（7.9%の絶対差）が認められた。ただし、Forest plotでは照射の効果は転移個数によらず一定していることから、N1～3個では症例を選択して照射を考慮するのがよいだろう。すなわち悪性度の高いタイプでは、胸壁を含めた照射の候補となろう。術前化学療法を施行している場合は、悪性度の高い浸潤がんで効果が弱く、胸壁やリンパ節に残存している症例に対して有効であろう。センチネルリンパ節生検陽性に対し、腋窩郭清群と照射群を比較した試験－AMAROS試験の10年の結果5年の結果はASCO2013 乳がん会員聴講レポートにて既に報告しているので、研究の詳細はそちらを参照して欲しい。腋窩照射の範囲はlevel I+II+III+鎖骨上内側であり、全摘症例も約20%含まれている。今回10年という長期成績であるが、結論は変わらず腋窩再発は両群ともきわめてわずかであった（郭清群0.43%［5yrs］→0.93%［10yrs］ vs.照射群1.19%→1.82%）。もちろんDFS、DDFS、OSとも差はなかった。リンパ浮腫は5年で24.5% vs.11.9%であり、照射群での出現率が半分以下である。リンパ浮腫治療を要する割合も18.2% vs.6.6%であり、照射群での程度の軽さをうかがわせる。肩の機能は両群で差はなかった。このことから全摘症例でセンチネルリンパ節生検陽性でも、もはや郭清は不要で、腋窩照射の適応となろう。考慮すべき問題はZ0011と合わせて、照射範囲をどこまで行うかである。むやみやたらと鎖骨上まで照射するのも考えものである。１つの目安として腋窩リンパ節転移４個以上を予測するKatzのノモグラムが参考になる。Validationもしっかり行われている。（Katz A,et al.J Clin Oncol. 2008;26:2093-2098.）。計算式は原発巣浸潤径 (cm) x 2.6 +(センチネルリンパ節転移陽性数 x 9.2)+11 リンパ管侵襲＋のとき+11 i小葉がんのとき+11 iリンパ節節外浸潤＋のとき+16 iリンパ節転移相の最大径> 2mmのとき-8.6 センチネルリンパ節１個以上のとき-58であり、合計0で4個以上の確率50%である。これくらいの確率があれば、胸壁と鎖骨上まで照射する価値が十分あるかもしれない（ここは意見の違いがあるだろう）。悪性度の高いサブタイプも考慮に入れるべきである。術前化学療法が行われた場合には、リンパ節転移残存、原発巣浸潤がん残存、悪性度の高いサブタイプ、となろうか。細胞診や針生検で腋窩転移があらかじめわかっている症例はどうするか。この場合は陽性リンパ節＋αのlower axillary dissectionを行い、病理結果からKatzのノモグラムと合わせて照射の範囲を決定してはどうか。これらはあくまで1つの提案であり、各施設でよく議論して決めていくべきである。トリプルネガティブ乳がんに対する標準化学療法へのカペシタビンの上乗せ効果スペインからの報告である。標準化学療法を終えた後にカペシタビンを8サイクル行うか経過観察するかの第III相無作為化比較試験であり、主要評価項目はDFSである。スペインおよび中南米の8ヵ国から876例が無作為化され、N0が約55%であった。結果として5年DFSは79.6% vs.76.8%であり、有意差は認められなかった。サブセット解析ではBasalでは差がないものの、Non-basalで82.6% vs.72.9%(HR＝0.53、p=0.02)と有意にカペシタビン群で良好であった。OSもNon-basalで89.5% vs.79.6%（p=0.007）と有意であった。サブセット解析のためあくまで参考データではあり、今後の研究が待たれる。CREATE-Xでは術前化学療法でnon-PCRに対してカペシタビンが追加され、その効果が証明された（Masuda N, et al.N Engl J Med.2017;376:2147-2159.）。サブセット解析ではTNBCで差が大きかった。こちらについてもBasal vs.Non-basalで比較してみると面白そうである。いずれにしてもTNBCではなるべく術前化学療法で効果判定をして、カペシタビンの使用を考えるのが賢明であろう。トリプルネガティブ乳がんに対して術後補助化学療法の遅れが与えるインパクト2004～2014年にトリプルネガティブ乳がん（TNBC）と診断され、術後補助化学療法を行った687例を対象に、手術から最初の化学療法開始までの期間を130日以内（189例、27.5%）、31~60日（329例、47.9%）、61~90日（115例、16.7%）、91日以上（54例、7.9%）の４グループに分類して予後をみた。年齢中央値は48歳、ステージはIIが60％、化学療法はAnthracycline-Taxaneが54.6%、Anthracycline41.5%であった。OS、DFSともに、30日以内が最も良好であった。多変量解析でも独立した因子であった。10年OSは30日以内とそれ以上で10%以上の絶対差があった。化学療法の遅れと予後に関する研究を一部紹介する。Zhan QH, et al. Oncotarget.2017;9:2739-2751.システマティックレビューとメタアナリシスであり、最終的に12研究（15の解析グループ）が選択され、12グループではOS、5グループではDFSが検討された。4週間遅れるごとに、OS、DFSともに予後不良と関連していた。総合解析では、2週から18週までの間で、1週間遅れるごとにOSが低下していく傾向がみられた。2つの研究ではサブタイプについても検討され、TNBCにおいて61日以上の遅れは、30日までと比較しOSが不良であった。HER2タイプで有意差が出なかったのは、トラスツズマブの使用にばらつきがあるかもしれないと考察している。Gallagher CM, et al. Breast Cancer Res Treat.2016;157:145-156.米国国務省健康保険請求データベースから抽出された2,749例のHER2陽性乳がん患者において、診断から術後トラスツズマブ使用までの間隔が6ヵ月を超える例（552例）では、6ヵ月以下（2,197例）と比較して、再発、OS、RFSとも不良であった。Riba LA, et al. Ann Surg Oncol. 2018;25:1904-1911.米国国立がんデータベースから抽出された16万6,681例の乳がん女性患者を対象に、術後90日以上の化学療法の遅れに関連した外科的因子を解析している。4.3％が90日を超えていて、関連する因子は術後の予期しない再入院、より小さな切除量、自家組織再建を伴う全摘、断端陽性であった。また90日以上の遅れは5年のOSの低下と関連していた。予後不良因子としては、より高齢、より高い併存疾患指数、より大きい腫瘍径、より多いリンパ節転移、HR－/HER2＋、TNBCであった。これらの研究は当然のことながら、すべてnon-RCTである。しかし、いずれもほぼ一貫した結果となっており、より高悪性度の腫瘍、とくにTNBCやトラスツズマブ使用を前提としたHER2陽性（HR陰性）では、できるだけ早期に化学療法が行えるよう配慮していくことが求められる。化学療法の遅れは、手術からだけではなく、初診から、さらには異常発見時からの期間も関係している可能性がある。乳がんに限らず、これらすべての流れが円滑に行えるようなシステムの構築が、病院、地域、国単位で必要であろう。6ヵ月と12ヵ月のトラスツズマブ投与を比較するPHARE試験の最終結果非劣性試験で、マージンは1.15と設定されていて、3,384例の患者が無作為化割り付けされた。3.5年の観察期間での結果は以前に論文化されており、非劣性は証明されなかった。Pivot X, et al. Lancet Oncol. 2013;14:741-748.今回は7.5年の経過観察で最終解析であり、HR＝1.08、95％CI 0.93～1.25、p＝0.39であった。生存率曲線はほぼぴったりとくっついているものの、やはり非劣性は証明されなかったということである。演者が語っていたのは他試験との非劣性マージンの設定の違いである。PERSEPHONE試験ではマージンを1.25に設定していたために、非劣性を証明できた。結果はほぼ同様なのに、この違いで非劣性を証明できなかったことを結論で述べていた。確かにその通りである。結局は私たち臨床家がどの程度の非劣性マージンを許容するかにかかっている。心毒性は長期投与のほうが増えることは確実である。多くの試験結果が揃ってきたので、これらの結果に基づいて臨床的にどのように対応するべきか私たちはよく話し合う必要がある。私自身のスタンスは以前から変わっておらず、ASCO 2017乳がん会員聴講レポートのShort-HER試験のところで述べた。予後良好群ではタキサンとHERの同時併用3ヵ月で終了するが、より予後の悪い群では従来通り12ヵ月使用する。現時点で6ヵ月のオプションは提示していない。トラスツズマブを受けるHER2陽性乳がん患者の心毒性予防としてのアンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル）とβブロッカー（カルベジロール）の無作為化地域密着型試験小規模の研究からACE阻害薬とβブロッカーの心毒性予防効果が示唆されていた。本研究は無作為化二重盲検プラセボ対照多施設地域密着型試験であり、主要評価項目は52週のトラスツズマブ使用中から終了後1年以内の心毒性率である。アントラサイクリンを含むレジメンではプラセボよりもリシノプリルとカルベジロール使用群で心毒性のない生存率が良好であった。それに対してアントラサイクリンを含まないレジメンでは差がなかった。リシノプリルとカルベジロールでは有意な差はなかったが、絶対差としてカルベジロールのほうが良好な傾向であった。心毒性以外の有害事象として、疲労、めまい、頭痛、咳、低血圧ともにカルベジロールのほうが低頻度であった。本結果からカルベジロールとリシノプリルはトラスツズマブによる心毒性を抑制できることがわかり、十分に使用する価値がある。トラスツズマブを含む術前化学療法にて浸潤がんが残存した乳がんに対する術後補助療法としてのトラスツズマブとT-DM1の比較－KATHERINE試験からの初回報告本試験は、HER2陽性乳がんでHER2標的薬を含む術前化学療法により、浸潤がんが残存した場合に、T-DM1またはトラスツズマブを無作為化割り付けし、いずれも14サイクル行った場合の生存率をみたもので、発表後すぐに論文化された（Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 5.）。主要評価項目はIDFSで、1,486例が無作為化割り付けされた。HR陽性が72%で、術前化学療法後のリンパ節転移陽性が46%であった。また術前に使われたHER2標的剤トラスツズマブ単独が80%であったが、残りはペルツズマブ等が併用されていた。中央観察期間は41ヵ月で、3年IDFSはT-DM1群が有意に良好であった（77.0% vs.88.3%、HR=0.50、p

　眼圧上昇は、世界的にも不可逆的失明の主因とされる、緑内障の大きなリスク因子である。眼圧上昇の潜在的な一因として大気汚染が示唆されているが、これまでその関連を示す研究はほとんどされていない。米国・ハーバード大学のJamaji C. Nwanaji-Enwerem氏らは、米国退役軍人省のNormative Aging Studyにおける高齢男性のデータを解析し、生物学的に酸化ストレスの影響を受けやすい人では、大気中のブラックカーボンが眼圧上昇の危険因子になりうることを明らかにした。著者は、「さらなる研究で今回の結果が確認された場合、大気中のブラックカーボンの曝露や生理的な酸化ストレスをモニタリングすることで、眼圧に影響を及ぼす疾患の発症、進行を防ぐことができるかもしれない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2018年11月8日号掲載の報告。　研究グループは、地域在住高齢者の眼圧と大気中のブラックカーボンへの長期曝露との関連を調査する目的で、2017年10月18日～2018年3月22日の期間のデータを分析した。対象者は、Normative Aging Studyのデータに含まれるニューイングランド州のすべての住民男性であった。　解析対象は高齢者男性419例で、2000年1月1日～2011年12月30日の間に追跡調査が計911回行われた。眼圧はゴールドマン圧平眼圧計で測定し、参加者の住所地における1年間のブラックカーボン曝露レベルについて、時空間モデルを用いて算出した。　ブラックカーボンの毒性と関連する3つの経路、すなわち内皮機能、酸化ストレスおよび金属曝露に関する対立遺伝子のリスクスコアを、独立して開発された遺伝子スコアアプローチを用いて算出し、ブラックカーボンへの曝露、対立遺伝子リスクスコア、そして眼圧との関連について線形混合モデルを用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・参加者は男性419例（平均［±SD］年齢：75.3±6.9歳）であった。・1年間のブラックカーボンによる平均［±SD］曝露量は0.51±0.18μg/m3だった。・平均［±SD］眼圧は左眼14.1±2.8mmHg、右眼14.1±3.0mmHgだった。・追跡調査911回中、それぞれの対立遺伝子リスクスコアは高く示され、内皮機能は520回（57.1％）、金属曝露は644回（70.7％）、酸化ストレスは623回（68.4％）であった。・補正後線形混合モデルによる解析の結果、酸化ストレスの対立遺伝子リスクスコアが高い人（β＝0.36、95％信頼区間［CI］：0.003～0.73）は、低い人（β＝－0.35、95％CI：－0.86～0.15）に比べ、ブラックカーボンと眼圧との関連が大きかった。

　年々増える体重の大部分は、クリスマスなどの祝祭日の食べ過ぎに原因があるという。英国・バーミンガム大学のFrances Mason氏らWinter Weight Watch Studyの研究グループは、定期的な体重測定、体重管理に関する助言、お祝いの食事のカロリーの消費に要する身体活動量の情報から成る簡易行動介入により、クリスマス休暇中の体重増加を予防できることを示し、BMJ誌2018年12月10日号（クリスマス特集号）で報告した。英国など多くの国では、お祝いの季節が国民の休日と重なり、長期の過剰な摂食や座位行動の機会をもたらしており、クリスマス1日の摂取熱量は6,000カロリーと推奨の約3倍にも達するとの報告もある。これによる体重増加は、その後、完全には解消されず、わずかな体重の増加が毎年積み重なって10年で5～10kg増えることで、将来の肥満につながるとされる。休暇中の体重増加の予防効果を評価する無作為化試験　本研究は、クリスマス休暇中の体重増加の予防における簡易行動介入の有効性を評価する二重盲検無作為化対照比較試験である（研究費の一部としてバーミンガム大学の助成を受けた）。　2016年および2017年のクリスマスの前に、職場やソーシャルメディアのプラットフォーム、学校で参加者の登録を行った。年齢18歳以上、BMI≧20の272例が登録され、簡易行動介入群に136例、介入を行わない対照群に136例が割り付けられた。ベースラインの評価は11～12月に行われ、4～8週間後の翌年1～2月の期間にフォローアップが実施された。　介入群は、（1）定期的に自己体重測定を行って記録し、その推移について考えることで食事や飲み物の制限を増やすよう努め、（2）クリスマス期間中の良好な体重管理戦略に関する情報と、（3）摂食したお祝いの食事について、身体活動量に相当するエネルギー消費量（PACE）に関する視覚的な情報が提供された。対照群には、健康な生活に関する小冊子が提供された。ベースラインの体重が、0.5kg以上増加しないことを目標とした。　主要アウトカムはフォローアップ時の体重とし、副次アウトカムは体重増加0.5kg以下、自己報告による体重測定の回数（週2回以上vs.2回未満）、体脂肪率、自発的食事制限、情動的摂食、自制不能な摂食であった。体重測定回数、食事制限も良好　全体の平均年齢は43.9（SD 11.7）歳、女性が78％で、白人が78％を占めた。平均BMIは28.8、平均試験期間は45.3（SD 5.7）日だった。　平均体重変化量は、介入群が－0.13kg（95％信頼区間[CI]：－0.4～0.15）、対照群は0.37 kg（0.12～0.62）であり、体重の補正平均差（介入群－対照群）は－0.49kg（－0.85～－0.13）と、介入群で有意に良好であった（p＝0.008）。　体重増加0.5kg以内の達成のオッズは介入群のほうが高かったが、有意差は認めなかった（オッズ比[OR]：1.22、95％CI：0.74～2.00、p＝0.44）。週2回以上の体重測定のオッズは、介入群が有意に高かった（55.93、22.15～141.24）。体脂肪率の低下には両群間に有意な差はなかった（補正後平均差：－0.02、95％CI：－0.51～0.48、p＝0.95）。　自発的食事制限（補正後平均差：0.64、95％CI：0.08～1.20、p＝0.03）は介入群で有意に良好であったが、情動的摂食（－0.06、－0.43～0.30、p＝0.73）および自制不能な摂食（－0.49、－1.25～0.26、p＝0.20）は両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「休暇などの高リスクな時期における体重増加を防止するために、医療政策立案者はこれらの結果を考慮すべきだろう」としている。

　第III相CheckMate-227試験（Part 1）の結果、高腫瘍遺伝子変異量（TMB）の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療において、ニボルマブ・イピリムマブの併用療法が標準化学療法と比較して有意に無増悪生存期間（PFS）を延長したことがすでに報告されている。本試験のアジア人サブグループ解析結果を、がん研究会有明病院の西尾 誠人氏が11月29～12月1日に東京で開催された第59回日本肺癌学会学術集会で発表した。なお、本結果は、11月8～10日に中国・広州市で開催されたIASLC ASIAでのKeunchil Park氏による発表のアンコール演題。CheckMate-227試験Part 1：　PD-L1発現1％以上および1％未満のStage IVまたは再発NSCLCの初回治療患者（EGFR /ALK不明、ECOG PS 0～1）対象に、ニボルマブ＋イピリムマブ群、ニボルマブ群、ニボルマブ群＋化学療法群と化学療法群を比較した第III相試験［主要評価項目］高TMB（≧10変異/メガベース）患者におけるPFS、PD-L1発現状況ごとの全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　※今回は、上記2つの主要評価項目のうち高TMB患者におけるPFSのニボルマブ＋イピリムマブ群と化学療法群の比較について、アジア人サブグループ解析結果が発表された。　主な結果は以下のとおり。・有効なTMBデータを有した153例のうち、高TMB患者は53例であった。・上記の53例のうち、21例（うち日本人：13例）がイピリムマブ+ニボルマブ群に、32例（同：16例）が化学療法群に割り付けられた（全集団ではイピリムマブ+ニボルマブ群139例、化学療法群160例）。・高TMB患者における1年PFS率は、全集団でニボルマブ＋イピリムマブ群43％ vs.化学療法群13％、アジア人サブグループで64％ vs.17％であった。・PFS中央値は、全集団で7.2ヵ月 vs.5.5ヵ月（HR：0.58、97.5％CI：0.41～0.81）、アジア人サブグループでNR vs.5.5ヵ月（HR：0.34、95％CI：0.15～0.75）であった。日本人集団でも、ニボルマブ＋イピリムマブ群で同様のPFSベネフィットが得られた（HR：0.44、95％CI：0.15～1.35）。・ORRは、全集団で45％（完全奏効[CR]：4％、部分奏効[PR]：42％）vs. 27％（CR：1％、PR：26％）、アジア人サブグループで76％（CR：14％、PR：62％）vs. 22％（CR：0％、PR：22％）であった。日本人集団でも、85％ vs. 31％とニボルマブ＋イピリムマブ群で高いORRが得られた。・Grade3/4の治療関連有害事象の発現は、全集団でニボルマブ＋イピリムマブ群31％ vs.化学療法群36％、アジア人サブグループでは40％ vs. 37％。治療中止例はそれぞれ17％vs. 9％、22% vs. 12%であった。・全Gradeの治療関連有害事象発現状況は、アジア人で若干皮疹の発現が多かったが（50％ vs. 34％）、全体として全集団における発現状況と同様の傾向がみられた。

爆発したスマホのバッテリーが眼に いらすとやより使用 私が以前使っていたスマホは、充電すると恐ろしいくらい加熱されていたのですが、リチウムイオン電池のせいだったんですかね。韓国の某メーカーのパソコン爆発事件のニュースを見て、新しいスマホに変えた記憶があります。 Narang P, et al.Ocular surface burn secondary to smart phone battery blast.Indian J Ophthalmol. 2017;65:32637歳の男性が両眼に外傷を負って救急部を受診しました。眼部灼熱感と流涙がひどかったそうです。どうやら、一晩中充電したスマホを持ち上げた際、あまりのスマホの熱さに「アチチッ！」とスマホを手放してしまい、それが落下した瞬間に爆発したというのです。しゃがんでいたためでしょうか、爆発したスマホの破片が彼の眼に飛んできて、眼球に強烈な外傷を負うハメになりました。視力は左20/120、右20/600と低下し、眼球には角膜から結膜にかけて広範囲にすすのようなものが付着していました。角膜縁の虚血所見はなく、Grade1の眼球熱傷と診断されました。眼科用手術顕微鏡により慎重に異物が除去されました。幸いにも眼球内部には異物は同定されませんでした。術後の経過は良好で、その後、視力は元通りに戻ったそうです。リチウムイオン電池は、スマホ、スマートウォッチ、加熱式タバコなどに用いられており、爆発するリスクがあるとされています。リチウムイオン電池の内部は正極と負極という2つの電極と、これら電極が接触しないように絶縁するセパレーターと、電解質によって構成されています。リチウムイオン電池にはコバルト酸リチウムなどのリチウム酸化物が使われており、生じたリチウムイオンを電力源としています。セパレーターに不具合があると、電極が接触してしまい、閉鎖バッテリー内でシャントが生じて一気に電流が流れます。といっても、頻繁に爆発事故があっては困ります。メーカーも以前と比べるとかなり対策を強化していますから、ご安心を。スマホを充電した後、手で持つのがはばかられるほど熱くなっている場合、早めに携帯電話キャリアに相談するようにしてください。

　危険な運転行為において、個々の生物学的な傾向が役割を担うはずである。衝動性、アルコール使用、過度なリスクのマーカーとして、血清モノアミンオキシダーゼ（MAO）、ドパミントランスポーター遺伝子（DAT1）、神経ペプチドS1受容体（NPSR1）遺伝子多型が同定されている。エストニア・タルトゥ大学のTonis Tokko氏らは、衝動性の神経生物学的因子が、飲酒運転や一般的な交通行動に及ぼす影響について検討を行った。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2018年11月26日号の報告。　飲酒ドライバー群203人および対照群211人の交通行動とアルコール関連の問題、パーソナリティ尺度、3つのバイオマーカーとの関連を縦断的に調査した。募集後10年以内に飲酒運転違反（DWI）をしたかどうかに基づいて対象者の差異を分析し、個々のバイオマーカーがDWIや他の交通違反・事故に対してどのように予測するかを調査した。　主な結果は以下のとおり。・飲酒ドライバー群では血小板MAO活性が低かったが、将来のDWI群ではこの測定値と有意な関連が認められなかった。・DWIを繰り返すリスクに、NPSR1 T-アレルキャリアが関連していた。・全サンプルにおいて、DAT1 9Rキャリアは10Rホモ接合体と比較し、自らの過失による交通事故（能動的な事故）に、より多く関連していた。・DWI群は非DWI対照群と比較し、アルコール関連の問題が有意に多く、衝動性スコアがより高かった。　著者らは「アルコール使用および衝動性の生物学的マーカーは、日々の交通行動と関連付けられ、より個別化された予防活動の必要性を理解するために役立つであろう」としている。■関連記事精神疾患ドライバー、疾患による特徴の違い車両運転事故、とくに注意すべき薬剤は男性の飲酒とうつ病との関係

　糖尿病関連認知症に対する健康的な生活習慣の効果はまだわかっていない。今回、活動的な生活習慣と豊かな社会的ネットワークが糖尿病患者の認知症リスクの増加を防げるかどうか、スウェーデン・ストックホルム大学のAnna Marseglia氏らが検討した。その結果、活動的で社会的な生活習慣が、認知症リスクにおける糖尿病の有害作用を打ち消す可能性があることが示唆された。Diabetes Care誌オンライン版2018年12月6日号に掲載。　本研究は、Swedish National Study on Aging and Care in Kungsholmen（n＝2,650）の認知症ではない高齢者の10年間の追跡調査。糖尿病は、病歴、薬剤使用、医療記録により、もしくはHbA1c 6.5％以上、HbA1c 5.7～6.5％（前糖尿病）で確定した。認知症は標準的な基準に従って専門医が診断した。「活動的な生活習慣」は、中程度～高レベルの余暇活動、もしくは社会的つながりとサポートが中程度～豊富な社会的ネットワークと定義された。認知症リスクのハザード比（HR）は、Cox回帰モデルから算出した。　主な結果は以下のとおり。・追跡調査中に246人に認知症が発症した。・前糖尿病（n＝921）を除く糖尿病患者（n＝243）は、糖尿病ではない参加者よりも認知症リスクが高かった（調整HR：2.0、95％信頼区間[CI]：1.4～2.9）。・糖尿病で余暇活動レベルが低い人（HR：4.2、95％CI：2.2～8.2）もしくは社会的ネットワークが乏しい人（HR：3.4、95％CI：1.9～6.1）は、余暇活動が中程度～高レベルもしくは社会的ネットワークが中程度～豊富な糖尿病でない参加者に比べて、認知症リスクが高かった。・糖尿病の参加者では、活動的な生活習慣（余暇活動レベルが高い、もしくは社会的ネットワークが豊富）が少ないリスク上昇と関連していた（HR：1.9、95％CI：1.1～3.4）。

　12月のクリスマス休暇中に退院した患者は、退院後1～2週間以内の経過観察受診率が低く、30日以内の死亡/再入院リスクが高いことが、カナダ・トロント総合病院のLauren Lapointe-Shaw氏らによる、地域住民を対象とした後ろ向きコホート研究の結果、示された。多くの研究で、休日に入院した患者の院内死亡リスクの増加が見いだされている。また、金曜日や週末に退院した患者の再入院リスク増加を明らかにした研究もいくつかあるが、これまでに12月のクリスマス休暇中に退院した患者のアウトカムは明らかにされていなかった。BMJ誌2018年12月10日号（クリスマス特集号）掲載の報告。クリスマス休暇中に退院した患者約22万例について対照と比較　研究グループは、健康保険番号を有するすべての住民に関する保険診療データを収集しているInstitute for Clinical Evaluative Sciences（ICES）のデータベースを用い、2002年4月1日～2016年1月31日に、カナダ・オンタリオ州の急性期病院に緊急入院した後、2週間のクリスマス休暇期間中に退院した小児・成人（クリスマス休暇退院群）と、対照期間（クリスマス休暇開始日前後の4週間）の11月後半と1月に退院した小児・成人（対照群）について、後ろ向きに解析した。　主要評価項目は、30日以内の死亡または再入院（救急外来受診または緊急再入院）、副次評価項目は、退院後7日以内および14日以内の死亡/再入院、経過観察の外来受診であった。患者背景を補正し一般化推定方程式による多重ロジスティック回帰分析を行った。　解析対象は、クリスマス休暇退院群が21万7,305例（32.4％）、対照群が45万3,641例（67.6％）であった。両群の、ベースライン時の患者特性と過去の医療サービス利用歴は類似していた。退院後1～2週間以内の経過観察のための外来受診率は低率　クリスマス休暇退院群は対照群と比較し、退院後7日以内（36.3 vs.47.8％、補正オッズ比[aOR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.60～0.62）、および14日以内（59.5 vs.68.7％、aOR：0.65、95％CI：0.64～0.66）に、医師による経過観察の外来受診をする可能性が低かった。　クリスマス休暇退院群は対照群と比較し、30日死亡/再入院のリスクも増加した（25.9 vs.24.7％、aOR：1.09、95％CI：1.07～1.10）。死亡/再入院の相対的なリスク増加は、退院後7日以内（13.2 vs.11.7％、aOR：1.16、95％CI：1.14～1.18）および14日以内（18.6 vs.17.0％、aOR：1.14、95％CI：1.12～1.15）でも同様に確認された。　患者10万人当たりでみると、クリスマス休暇中の退院では、退院後14日以内の外来受診予約が2,999件少なく、死亡は26件、再入院が188件、救急外来受診が483件多かった。　なお、著者は研究の限界として、残余交絡や休暇中の州外への旅行増加による過小評価の可能性があることなどを挙げている。

　余命が長い臨床的に発見された限局性前立腺がん患者は、根治的前立腺全摘除術により平均2.9年の生存期間延長を期待できることが示された。グリーソンスコア高値および切除標本で被膜外浸潤が確認された患者は、前立腺がんによる死亡リスクが高かった。スウェーデン・Orebro University HospitalのAnna Bill-Axelson氏らが、スカンジナビア前立腺がんグループ研究4（SPCG-4）の29年間の追跡結果を報告した。根治的前立腺全摘除術により臨床的な限局性前立腺がん患者の死亡率は低下するが、長期にわたり追跡した無作為化試験のエビデンスはほとんどなかった。NEJM誌オンライン版2018年12月13日号掲載の報告。根治的前立腺全摘除術と待機療法の無作為化試験で、29年間追跡　SPCG-4は、前立腺特異抗原（PSA）検査の臨床導入以前である1989年10月～1999年2月に、スウェーデン、フィンランド、アイスランドの14施設において限局性前立腺がんと診断された695例を登録し、根治的前立腺全摘除術（RP）群と待機療法（watchful waiting：WW）群に割り付けて転帰を比較した無作為化臨床試験である。　研究グループは、2017年までの追跡データを収集し、intention-to-treat集団およびper-protocol集団について全死因死亡、前立腺がんによる死亡および転移の累積発生率と相対リスク、ならびに余命延長を推定するとともに、Cox比例ハザードモデルを用い組織病理学的指標による予後予測について評価した。根治的前立腺全摘除術群で余命が2.9年長い　2017年12月31日までに、RP群（347例）で261例、WW群（348例）で292例が死亡した。このうち前立腺がんによる死亡は、RP群71例、WW群110例であった（相対リスク：0.55［95％信頼区間[CI]：0.41～0.74、p＜0.001］、リスクの絶対差：11.7ポイント［95％CI：5.2～18.2］）。全死因死亡を1例防ぐのに必要な治療例数は8.4例であった。　追跡期間23年時点で、RP群では平均2.9年余命が延長した。RP群において、前立腺がんによる死亡リスクは、被膜外浸潤なしに比べ浸潤ありで5.21倍、グリーソンスコア（GS：範囲2～10、スコアが高いほどがんの悪性度が高いことを示す）でみた場合は、GS 3～6に比べGS 4＋3で5.73倍、GS 8または9で10.63倍高かった。

第15回　尿の出方の薬をお飲みの方は、目の手術時に医師へ相談を！1）日本排尿機能学会　男性下部尿路症状診療ガイドライン　2008年版2）日本泌尿器科学会　前立腺肥大症診療ガイドライン　2011年版3）Chang DF, et al. J Cataract Refract Surg. 2008;34:2153-2162.4）Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) Associated with Systemic Alpha‐1 Antagonists ASCRS and AAO Educational Update Statement

　転移した場合は有効な抗がん化学療法がなく、術後10年以上経過しても再発がみられる場合があるなど、ほかのがん種とは異なる特徴を多く持つ腎細胞がん。近年は分子標的治療薬が薬物療法の中心だったが、2016年8月に抗PD-1抗体ニボルマブの単剤療法（2次治療）、2018年8月にニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法（1次治療）が承認され、大きな変化が訪れている。12月7日、都内で「変化する腎細胞がんに対する薬物療法」と題したメディアセミナーが開催され（共催：小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）、大家 基嗣氏（慶應義塾大学医学部泌尿器科 教授）が講演した。根治ではなく逐次療法。副作用管理が課題だった分子標的薬治療　腎細胞がんは早期から血管新生が顕著という特徴があり、分子標的薬はこの豊富な腫瘍血管をターゲットとしている。2008年にソラフェニブ、スニチニブという第1世代チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が、2012年にアキシチニブ、2014年にパゾパニブという第2世代TKIが承認された。1次治療でスニチニブ、2次治療でアキシチニブという流れがゴールドスタンダードだった時代を経て、「2017年度版 腎癌診療ガイドライン」ではTKI後の2次治療にニボルマブが加わっている。大家氏は、「2次治療でのニボルマブを含め、薬物療法での根治は難しく、効かなくなったら次の薬という逐次治療がこれまでの主体だった」と話した。　また、これらの分子標的薬では、副作用のコントロールが大きな課題であった。血圧上昇、下痢、発疹が主な副作用で、スニチニブでは白血球減少や血小板減少も問題となる。CheckMate-214試験からみえてきたこと　CheckMate-214試験は、進行または転移を有する腎細胞がん1次治療において、ニボルマブ・イピリムマブ併用群のスニチニブ群に対する優越性・安全性を比較した第III相試験。腎細胞がんの80%以上を占める淡明細胞型、IMDC分類でIntermediateまたはPoorリスクの患者を対象として、観察期間中央値25.2ヵ月における全生存期間（OS）は、併用群で未達、スニチニブ群で26.0ヵ月（ハザード比：0.63）と、併用群で有意に延長した。本試験結果において、大家氏はとくに奏効率（ORR）に注目。併用群で完全奏効（CR）が9％だったことに触れ、「10人に1人で長期予後、場合によっては治癒すら狙えるというのは非常に大きい」と話した。　副作用については、スニチニブ群と比較すると全体では少ない（Grade3以上の全副作用：併用群45.7％ vs.スニチニブ群62.6％）。しかし注意すべきは免疫関連の有害事象で、ニボルマブ単剤の場合とその傾向は必ずしも一致しないという。大家氏は「胃腸毒性（大腸炎）や肝毒性（肝機能障害）はイピリムマブ併用で多い傾向がみられる。内分泌系臓器障害については、これまでのニボルマブ投与による甲状腺機能低下症のほか、下垂体炎の発現がみられている。肺毒性（間質性肺疾患）などと合わせて、常に注意を払う必要がある」と話した。　また投与中止例について、治験薬毒性によるものが併用群24.5％ vs.スニチニブ群11.8％と、むしろ併用群で多かったことを指摘。「全体として副作用は軽い傾向があるが、重篤な事象が発現した場合は中止が必要だという二面性がある」とコメントした。1次治療での複合免疫療法の時代が到来　NCCNガイドラインの2019年ver.1では、再発またはStageIVおよび切除不能な淡明細胞型腎細胞がんの1次治療として、IMDC分類のIntermediateまたはPoorリスクの患者に対しては、ニボルマブとイピリムマブの併用がpreferedレジメンとして推奨されている。　現在、1次治療においては、CheckMate-214試験のほか、免疫療法に分子標的治療薬を組み合わせた複合免疫療法の臨床試験が複数進行中である。そのうち、これまで2次治療で使われていたアキシチニブと抗PD-1抗体ペムブロリズマブの併用によるKEYNOTE-426試験、アキシチニブと抗PD-L1抗体アベルマブの併用によるJAVELIN RENAL-101試験などで、すでに良好な結果が報告されている。大家氏は、「今後は異なる組み合わせの複合免疫療法が登場してくるだろう。バイオマーカーを探すことは容易ではないが、どんな患者さんにどの治療法が適切かを臨床家は判断していかなければならない」と今後への期待感と課題を示した。■関連記事進行性腎細胞がんの1次治療、ニボルマブとイピリムマブ併用が有効／NEJM

Q1　患児の保護者に確認することは？熱の有無や熱性けいれんの既往など ふな3さん（薬局）発熱の有無は、アセトアミノフェン坐剤の処方意図（すぐに使用するか予備か）やペリアクチン®による熱性けいれん誘発リスクの推測にも利用できるため、必ず確認します。他に、熱性けいれんやてんかんの既往、副作用歴、併用薬、発疹の有無も確認したいです。検査したかどうか 清水直明さん（病院）アレルギー歴は必ず確認します。もしA群β溶血性連鎖球菌（溶連菌、S.pyogenes ）だったら抗菌薬が必要だと思うので、「何か検査はされましたか」と確認します。セフェム系抗菌薬のアレルギーや過去1カ月以内に抗菌薬を使用したか 奥村雪男さん（薬局）患児の性別や、特にセフェム系抗菌薬に対してアレルギーはないかを確認します。他にも過去1カ月以内に抗菌薬を使用したか、いつから症状があったか、全身状態はどうか、咳や鼻水などの症状、アデノウイルスなどの迅速検査や血液検査を行っているかも確認します。可能なら検査結果や白血球数やCRPなどの検査値、肺炎球菌、ヒブなどのワクチンを接種しているかも聞きます。Q2　疑義照会しますかする･･･7人フロモックス®の用量 キャンプ人さん（病院）フロモックス®細粒は1日9mg/kgですので、少し量が少ないのでは？ と照会します。そのときに、抗菌薬の処方を望まれていないことを「母親が伝え忘れた」として医師へ伝えます。もちろん母親にそのように照会してよいか確認しておきます。普段から風邪に抗菌薬は不要と医師に示し続ける 荒川隆之さん（病院）保護者がなぜ抗菌薬の処方を望んでいないのか、よく聴き取りを行います。風邪に抗菌薬は不要ということで望んでいないのならば、疑義照会を行ってよいか、保護者と話をします。そして、フロモックス®の投与量がやや少ないことで疑義照会するついでに、風邪に抗菌薬は不要ではないか確認します。最初は、保護者がそのように希望していると言わず、医師から保護者の意志を聞かれた場合に回答します。ただし、この疑義照会は、医師と薬剤師のそれまでの関係も大きく関係すると思います。普段から風邪に抗菌薬は不要というスタンスを医師に示し続ける必要があります。抗菌薬は必要？ 柏木紀久さん（薬局）患児の主症状が発熱と咽喉頭炎なので、あまり抗菌薬の必要性を感じません。3日後の再診時に抗菌薬の投与を考慮してもいいのではないかと思います。体重9kgでアセトアミノフェン坐剤が処方されており、発熱の期間が長い、または日内変動が強い状態でぐずったり、食欲がなかったりして状態がよくないことも考えられます。この場合、説明通り二次感染が考えられ抗菌薬処方の妥当性を感じますが、食欲や水分摂取が少なくなっている場合は、低カルニチン血症も気になります。保護者が医師に言えなかったことを薬剤師に打ち明けているので、照会してみると思います。溶連菌の可能性も 児玉暁人さん（病院）フロモックス®の投与量が少ないので確認します。ウイルス性の単なる風邪では抗菌薬は不要です。ただトランサミン®散の処方、のどの発赤から溶連菌の可能性も捨てきれず、その場合は抗菌薬が必要です。溶連菌の合併症予防を風邪の二次予防と受け取ってしまったなど、知識があるだけにややこしくしている可能性もありえます。保護者には、投与量と処方意図の再確認をしたい旨を伝え、納得と了承を頂いてから疑義照会します。あとは、疑義照会への返答内容にもよりますが、抗菌薬を服用する／しない場合のメリット・デメリットを伝えて、服用するかどうかを保護者に判断してもらうかと思います。ですので、疑義照会時に「服用を保護者の判断に任せてよいか」と確認しておきます。容態が悪化したら飲ませるつもりなら、疑義照会する ふな3さん（薬局）処方を望んでいないという意味では、疑義照会しません。医師との関係を気にしているなら、あえて蒸し返す必要はないと考えます。また、調剤の際に下記のように3種に分包して、フロモックス®だけ（もしくはラックビー®Rも）は服用しなくて済むようにできます。（1）フロモックス®（2）ラックビー®R（3）トランサミン® ／ペリアクチン® ／アスベリン® ／ムコダイン®　混合この患者さんに限らず、普段から対症療法用の薬剤（症状改善したら中止）と、抗菌薬・整腸剤（処方日数飲みきり）は別包にしています。これらの対応をした上で、「望んではいない」と言いながらも、「容態が悪化したら飲ませるかも」と考えている場合、フロモックス®の添付文書上用量（3mg/kg）に満たないため、0.81g（～0.9g程度）/日への増量を提案するため疑義照会をします。保護者自身の風邪であれば「抗菌薬は飲まずに治せる」と簡単に割り切れると思いますが、発話できない乳児で急な発熱であれば、「この子のためにできることは？」「やっぱり抗菌薬を飲ませるべきかも」と頭をよぎるのが親心だと思います（だからこそ、小児科医も抗菌薬処方を簡単には止められないのでしょうが...）。その意味合いも含めて、抗菌薬は適切な量に修正した上で、「飲み始めたら飲みきる」の条件の下、お渡ししておきたいと思います。抗菌薬は感染が起きたと推定されるときに服用する JITHURYOUさん（病院）当然、医師の指示通りに調剤しなければならないのですが、その話をしてもなお服薬拒否ということになるのならば、医師に確認したいですね。連鎖球菌による咽頭炎でも、フロモックス®ではなくペニシリンが第一選択なので、この場合処方変更の必要性があるのではと考えます。二次感染予防目的の抗菌薬処方だとしても、臨床経過を勘案して疑義照会したいところです（遷延していたら細菌による二次感染の可能性＝抗菌薬適応）。となると、症状の変化などで感染が起きたと推定されるときに服用する方がベストのような感じがします。フロモックス®はそういう場合に服用していただく方が耐性菌を増やさないという観点でも必要ではないかと考えます。よって、調剤は別包装にすべきではないでしょうか。母親の気持ちを聞き取った上で わらび餅さん（病院）フロモックス®が1日量9mg/kgではないので、疑義照会はします。また、母親からどうして抗菌薬を希望しないのかを聞きます。二次感染予防の必要性を感じてない、風邪という診断に納得してない、赤ちゃんだからあまり薬を飲ませたくないなど、理由によって対応も変わってきます。しない･･･4人処方医は不要なリスクを避けたいと考える 奥村雪男さん（薬局）抗菌薬以外の処方内容からは、典型的なウイルス性の上気道炎に見えます。全身状態が悪くないのであれば、抗菌薬なしで数日の経過観察後、悪化した場合に細菌性肺炎などの診断がついた時点で、それに応じた抗菌薬を選択するのが理想的だと思います。ただ、実際には疑義照会しないと思います。ウイルス性上気道炎に第三世代セフェムを処方するのは現在の日本の慣行であり、慣行と異なる行為はリスクを伴います。仮に抗菌薬なしの経過観察中に細菌性肺炎を発症すれば、最悪の場合、訴訟問題に発展するかもしれません。処方医は不要なリスクを負うことは避けたいと考えるはずです。遠回りのようですが、ウイルス性上気道炎に抗菌薬を処方した場合の治療必要数※などのエビデンスを国民に提示し、抗菌薬の二次感染予防は効率の悪い治療行為であることを一般常識とすることが、疑義照会に優る方法だと思います。※治療必要数NNT（number needed to treat）のこと。死亡や病気の発症などのイベント発生を1人減らすために、何人の患者を治療する必要があるか、という疫学の指標。例えばNNTが100なら、1人の患者のイベント発生を減らすためには100人に治療を行う、ということになる。フロモックス®は別包に 清水直明さん（病院）抗菌薬をどうしても持ち帰りたくないと言うのであれば、そのことを説明して取り消してもらうことも可能でしょうが、医師が必要としたものを不要と説得するだけの材料が弱いかなと思います。風邪との診断であるならば、それほど重症感はなさそうです。抗菌薬を服用させたくないのであれば、親の責任の範囲でそれでもいいと思います。フロモックス®は別包とします。そもそも、このぐらいの年齢から保育園・幼稚園ぐらいまでのお子さんは、よく風邪をひきます。これからも外界と接する機会が増えるにつれて、いろいろな感染症を拾ってくることでしょう。もし、本当に抗菌薬が必要な感染症に罹ったとき、ちゃんと効いてくれないと大変です。風邪をひくたびに予防的に抗菌薬を飲んでいたら、耐性菌のリスクは上がってしまうと思います。フロモックス®など多くの抗菌薬には二次感染予防という適応はないし、そのことがよく分かっている親御さんであるならば、飲ませるか飲ませないかの判断は任せていいと思います。ただし、薬剤師の指導としては微妙ですが･･･後編では、抗菌薬について患者さんに説明することは？その他気付いたことを聞きます。

　抗うつ薬は、最も一般的に使用されている精神疾患治療薬の1つである。しかし、抗うつ薬治療において、薬剤のクラス間または各物質に関連する交通事故リスクへの影響については、ほとんど知られていない。韓国・ソウル大学校病院のBo Ram Yang氏らは、道路交通事故における抗うつ薬使用と死亡リスクとの関連について調査を行った。Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology誌オンライン版2018年11月24日号の報告。　2010年1月～2014年12月までの健康保険データベースにリンクした韓国国道交通機関データベース（Korean national road traffic authority database）を用いて、ケース・クロスオーバーデザインによる検討を行った。調査対象は、交通事故で死亡し、事故の1年以内に抗うつ薬を処方されていた韓国人ドライバー。ハザード期間およびマッチさせた4つの対照期間における抗うつ薬の処方状況について、他の薬剤の使用で調整した後、条件付きロジスティック回帰分析を用いて比較を行った。処方箋の数より、抗うつ薬の処方動向を調査した。使用傾向が増加している薬剤およびケース・クロスオーバーオッズ比（OR）が有意に高い薬剤には、ケース・ケース・タイム・コントロールデザインを適用した。　主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬を使用していたドライバー1,250例において、30日ハザード期間中にリスクの増加が認められた（調整OR：1.30、95％CI：1.03～1.63）。・選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）には有意なリスクが認められたが、三環系抗うつ薬では認められなかった。・しかし、すべての抗うつ薬、SSRI、SNRI、エスシタロプラム、デュロキセチンの関連性は、使用傾向を調整した後、有意ではなくなった。・パロキセチンとミルナシプランはリスク増加と関連が認められたが、それらの使用率に明らかな増加はみられず、ミルナシプランの結果には適応による交絡が影響を及ぼした可能性がある。　著者らは「抗うつ薬の処方や使用の傾向を考慮すると、パロキセチンの使用は、致死的な交通事故リスクを増加させる」としている。■関連記事自動車事故リスク、うつ病や抗うつ薬ではどうかゾルピデム処方と自動車事故リスク車両運転事故、とくに注意すべき薬剤は

　がん患者は静脈血栓塞栓症のリスクが高いとされる。カナダ・オタワ大学のMarc Carrier氏らAVERT試験の研究グループは、中等度～高度の静脈血栓塞栓症リスク（Khoranaスコア≧2）を有し、化学療法を開始した外来がん患者では、アピキサバンにより静脈血栓塞栓症の発生が抑制されることを示し、NEJM誌オンライン版2018年12月4日号で報告した。Khoranaスコアは静脈血栓塞栓症のリスクが高いがん患者を同定し、予防治療により便益を得ると考えられる患者の選定に役立つ可能性がある。また、直接経口抗凝固薬は、がん患者の血栓予防薬として、利便性や費用も含め、非経口薬よりも優れる可能性が示唆されている。静脈血栓塞栓症の予防におけるアピキサバンの有用性を評価　本研究は、化学療法を開始した外来がん患者の静脈血栓塞栓症の予防におけるアピキサバンの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（カナダ保健研究機構およびBristol-Myers SquibbとPfizerの提携組織の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたがんまたは完全/部分寛解後に進行した既知のがんを有し、治療期間が最短でも3ヵ月の化学療法を新たに開始する患者であった。Khoranaスコア（0～6点、点数が高いほど静脈血栓塞栓症のリスクが高い）は、≧2（中等度～高度のリスク）とした。　被験者は、アピキサバン（2.5mg×2回/日）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要な有効性評価項目は180日後の静脈血栓塞栓症（近位深部静脈血栓症、肺塞栓症）の発現であり、主な安全性評価項目は大出血エピソードとした。　2014年2月～2018年4月の期間に、カナダの13施設で574例（アピキサバン群291例、プラセボ群283例）が無作為割り付けの対象となり、563例（288例、275例）が修正intention-to-treat解析に含まれた。静脈血栓塞栓症の発生率はアピキサバン群が有意に低い　全体の平均年齢は61歳、女性が58.2％であった。がん種は多い順に、婦人科がん（25.8％）、リンパ腫（25.3％）、膵がん（13.6％）であった。転移病変を有する固形がんの患者が、アピキサバン群に73例、プラセボ群には67例含まれた。治療期間中央値はそれぞれ157日、155日、追跡期間中央値は両群とも183日だった。　追跡期間中の静脈血栓塞栓症の発生率は、アピキサバン群が4.2％（12/288例）と、プラセボ群の10.2％（28/275例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.41、95％信頼区間[CI]：0.26～0.65、p＜0.001）。治療期間中の静脈血栓塞栓症の発生率は、それぞれ1.0％（3例）、7.3％（20例）であり、アピキサバン群で有意に低かった（0.14、0.05～0.42）。　一方、大出血エピソードの発生率は、アピキサバン群は3.5％（10/288例）であり、プラセボ群の1.8％（5/275例）に比し有意に高かった（HR：2.00、95％CI：1.01～3.95、p＝0.046）。治療期間中の大出血の発生率は、それぞれ2.1％（6例）、1.1％（3例）であり、有意差は認めなかった（1.89、0.39～9.24）。　死亡率はアピキサバン群が12.2％（35例）、プラセボ群は9.8％（27例）であった（HR：1.29、95％CI：0.98～1.71）。死亡した62例中54例（87％）の死因は、がんまたはがんの進行に関連していた。　著者は、「全生存に差がないのは、最も一般的な死因である進行がんの患者が多かったという事実を反映している可能性がある。静脈血栓塞栓症の予防が死亡率の低減に結びつくのが理想だが、この課題に取り組むには、異なるデザインの、より大規模な試験を要するだろう」としている。