第6回：マッチング参加まであと一息！最後に試される“異様”な集中力今回はStep2CKおよびStep3についてです。構成上、CKについての話をCSより後にしておりますが、実際には、私はCKを先に受けました。Step2CKは臨床医学からの出題であり、アドバイスとしては、研修医として働いてからの受験をお勧めします。というのも、どんなに最短で留学するとしても、将来日本で働くことがないわけでないのであれば、日本の研修は終えておくべきです。そういった意味でも、CKの受験は臨床的な感覚が得られた研修医以降が良いかと思います（もちろん医学生でも受けられますが、短時間での準備で、ある程度点数が見込めるという観点で研修医以降がお勧め、という意味です）。かくいう私は、医師5年目での受験で、出題範囲の広い内科については難しくなかったのですが、すでに小児科や産婦人科といった診療科の国家試験の内容を完全に忘れてしまっていたので、可能な人はもう少し早いほうがいいでしょう。ただCKに関しては、いつ受けても恐らくそれほど難しいとは感じないと思います。とにかくFirst AidとUSMLE worldの問題集をひたすら解いて、受験に臨みました。試験は日本で受けました。試験時間はStep 1より長く、8時間のテストを合計9時間で行われます。異様な集中力が求められます。私の場合、点数は243点（99点）でした。マッチング参加は目前、気力で長時間試験に臨めStep1、2CK、2CSをクリアできれば、ECFMG certificationが取得でき、晴れてマッチングに参加することができます。最後のStep3については、渡米してからの受験でもいいのですが、Step1から7年以内に受けておく必要があります。また、「Hビザ」を取得したい人は、渡米前にあらかじめStep3を受けておかなければいけないので要注意です。Step3も、CSと同様に点数は不問で、とにかく合格すればいいので、勉強はUSMLE worldで勉強する程度です。また、Step3もオンライン試験ですが、米国内でなければ受けられません。私は、日本から時差の少ないグアムに行き、2日かけて試験を受けて来ました。この段階まで来ると、すでにECFMG certificateは取得しているので、余力（あるいは気力）で2日間の試験をこなすのみです。2日間で計16時間のオンライン試験は非常にハードで、頭がパンク寸前になりながらも、終わった後はタモン湾にプカプカ浮かんで束の間の解放感に浸りました。そうはいっても、試験が目的でグアムに行っているのに、遊びと見なされて、“夏休み”扱いとされたのがつらかった思い出です……。改めてUSMLEについてまとめます。First AidとUSMLE worldをとにかく活用する英会話が得意でない方は、受けると決めた時から最難関のCSを見据えて徹底的に英語力の底上げを図る（私はここで大変苦労しました）1回の受験で確実に合格するStep1と2CKは高得点が必要（とにかく受かればいいと思っていましたが、低い点数は後々尾を引きます）「情報戦＋英語」を制する者がUSMLEを制す！私の経験談は、あくまで一例です。USMLEは情報戦でもありますから、各個人に見合った最新の勉強の仕方を、さまざまなサイト等でupdateするのが何より重要です。私の場合、医師3年目で試験勉強を始めて1年でStep1を取得、医師4年目は循環器研修に忙殺されてまったく試験対策ができず、5年目にようやくStep2のCKとCSを受け、ECFMG certificateを取得、医師6年目でStep3を取得したわけですが、振り返ってみると、受験どころではなかった医師4年目でも、英語（とくに英会話）の勉強くらいはやっておくべきだったと反省しています。それだけ当時はCSの試験のレベルを甘く見ており、自身の英語レベルを客観視できていなかったのが、苦労した要因でした。次回は、私なりの英語の勉強の仕方をご紹介したいと思います。Column画像を拡大するこちらニューヨークは、冬はマイナス15度になることもあり、休日もなかなかおいそれとは出掛けづらいのですが、そんな時は美術館で作品鑑賞です。市の居住者であれば、所定の手続きを踏むことで、世界三大美術館に無料で出入りできるのもニューヨークならではの魅力です。写真は、先日訪れたメトロポリタン美術館。今年で開館150周年を迎えるようです。

　アルツハイマー病の治療としてのスタチンの使用について広く議論されている。中国・Anhui Medical UniversityのKun Xuan氏らは、アルツハイマー病治療におけるスタチンの効果について無作為化比較試験（RCT）のメタ解析を行ったところ、短期間（12ヵ月以内）のスタチン投与がMMSEスコアに有益な効果をもたらすことが示された。また、スタチンはアルツハイマー病患者の神経精神症状の悪化を遅らせ、日常生活能力を有意に改善した。一方、ADAS-Cogスコアの変化において効果はみられなかった。Neurological Sciences誌オンライン版2020年1月13日号に掲載。　本研究では、2019年3月31日までのPubMed、Embase、Cochraneライブラリ、OvisdSP、Web of Science、Chinese Nation Knowledge Infrastructure（CNKI）、Chinese Biomedical Database（CBM）のデータベースから対象となるRCTを検索。Mini-Mental State Examination（MMSE）、Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive（ADAS-Cog）、Neuropsychiatric inventory（NPI）、日常生活動作（ADL）のスコア、その他の情報を抽出した。統合された加重平均差（WMD）と95％信頼区間（95％CI）は、ランダム効果モデルまたは固定ランダム効果モデルで計算した。　主な結果は以下のとおり。・1,489例（スタチン群742例、対照群747例）を含む合計9件のRCTを解析した。・MMSEを使用した研究が9件、ADAS-Cogを使用した研究が5件、NPIを使用した研究が4件、ADLを使用した研究が6件あった。・MMSEを使用した9件の研究のメタ解析では、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：1.09、95％CI：－0.00～2.18、p＝0.05、I2＝87.9％）。・ADAS-Cogを使用した5件の研究のメタ解析でも、スタチン群が対照群と比較して有意な効果がないことが示された（統合されたWMD：－0.16、95％CI：－2.67～2.36、p＝0.90、I2＝80.1％）。・NPIを使用した4件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療がNPIスケールスコアの増加を遅らせることができることが示された（統合されたWMD：－1.16、95％CI：－1.88～－0.44、p＝0.002、I2＝45.4％）。・ADLを使用した6件の研究のメタ解析では、スタチンによる治療が患者の日常生活能力を改善することが示された（統合されたWMD：－4.06、95％CI：－6.88～－1.24、p＝0.005、I2＝86.7％）。・サブグループ解析の結果から、短期間（12ヵ月以下）のスタチン使用がMMSEスコアの変化に関連することが示された（統合されたWMD：1.78、95％CI：0.53～3.04、p＝0.005、I2＝79.6％）。・感度分析と出版バイアス検定はどちらもネガティブであり、結果は比較的信頼性が高く安定していた。

　不安症は、成人の双極性障害への合併や経過に対し影響を及ぼすことが知られている。しかし、小児の双極性障害における不安症の合併に関する研究は限られている。トルコ・コチ大学のHale Yapici Eser氏らは、小児双極性障害と不安症合併に関するメタ解析を実施した。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2020年1月3日号の報告。　PRISMAガイドラインの定義に基づき、2019年5月までに公表された関連文献をシステマティックに検索した。不安症の関連する特徴および有病率を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・データ分析に用いた研究は、37件であった。・不安症の生涯合併率は44.7％であった。各不安症の内訳は以下のとおり。　●パニック症　12.7％　●全般不安症　27.4％　●社交恐怖　20.1％　●分離不安症　26.1％　●強迫症　16.7％・小児期の研究では、全般不安症と分離不安症の合併率が高かった。・青年期の研究では、パニック症、強迫症、社交恐怖の合併率が高かった。・小児双極性障害と各不安症の合併には、発症年齢、性別およびADHD、物質使用障害、反抗挑発症、素行症の合併が異なる影響を及ぼしていた。　著者らは「小児双極性障害は不安症が合併していることが多く、早期発症患者では、不安症リスクが上昇する。合併や経過の生物心理社会的側面についてのさらなる評価が求められる」としている。

　高血圧症を有する発作性心房細動患者に対して、肺静脈隔離術に加えて腎除神経術の施行で、肺静脈隔離術単独と比べて12ヵ月後の心房細動無発症の確率が有意に増大したことが示された。米国・ロチェスター大学のJonathan S. Steinberg氏らが、302例を対象に行った研究者主導型の国際多施設共同単盲検無作為化試験「ERADICATE-AF」の結果、明らかにした。腎除神経術は、心臓交感神経活性を抑制し、心房細動に抗不整脈性効果をもたらす可能性が示されていた。JAMA誌2020年1月21日号掲載の報告。肺静脈隔離術単独vs.肺静脈隔離術＋腎除神経術　試験は、ロシア、ポーランド、ドイツの5ヵ所のカテーテルアブレーション専門センターで被験者を集めて行われた。　2013年4月～2018年3月に、降圧薬を1種以上服用しているものの高血圧症が認められ、発作性心房細動があり、アブレーションが予定されている患者302例が登録された。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には肺静脈隔離術のみを（148例）、もう一方の群には肺静脈隔離術と腎除神経術を行い（154例）、2019年3月まで追跡した。　肺静脈隔離術では、全肺静脈電位の消失を確認した。腎除神経術は、イリゲーションカテーテルを用いて高周波エネルギーにより両腎動脈を遠位から近位にらせん状に分離した。　主要エンドポイントは、12ヵ月時点における心房細動・心房粗動・心房頻拍の無発症とした。副次エンドポイントは、30日以内の施術に関連した合併症、6ヵ月および12ヵ月時点の血圧値などだった。12ヵ月後の再発リスク、肺静脈隔離術＋腎除神経術群のハザード比0.57　被験者302例は、年齢中央値60歳（四分位範囲：55～65）、男性が182例（60.3％）で、283例（93.7％）が試験を完了した。なお、全例の割り付け処置が成功裏に行われた。　12ヵ月時点の心房細動・心房粗動・心房頻拍の無発症の割合は、肺静脈隔離術単独群148例中84例（56.5％）に対し、肺静脈隔離術＋腎除神経術群は154例中111例（72.1％）だった（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.38～0.85、p＝0.006）。　事前に規定した5つの副次エンドポイントの中で報告がされた4つのうち、3つで群間差が認められた。ベースラインからの平均収縮期血圧値の変化は、肺静脈隔離術単独群では151mmHgから147mmHgへの低下に対し、肺静脈隔離術＋腎除神経術群では150mmHgから135mmHgへとより大幅に低下した（群間差：－13mmHg、95％CI：－15～－11、p＜0.001）。　施術に関連する合併症の発生は、肺静脈隔離術単独群7例（4.7％）、肺静脈隔離術＋腎除神経術群7例（4.5％）だった。　なお結果について著者は、「シャム対照の腎除神経術を行っていないことを考慮して解釈する必要がある」としている。

第17回　メタボ対策からフレイル対策へシフトするタイミングQ1 食事療法を“個別化”するときの指針とは？ どの時点でメタボ対策からフレイル対策へシフトしますか？栄養成分の予後に及ぼす影響は年齢によって異なってきます。一般住民の縦断調査では65歳以下ではタンパク質摂取が増えるほど死亡リスクが高くなりますが、66歳以上ではタンパク質摂取が少ないほど死亡リスクが上昇しています1)。また、メタ解析で健康的な食事パターンは65歳以上でのみ、フレイルのリスクを減らすことが報告されています2)。J-EDIT研究では、75歳以上の高齢糖尿病患者でのみ、野菜や魚が多い“健康食事パターン”は、肉や脂肪の摂取が多い“肉食食事パターン”と比べて死亡が少ないという結果が得られています3)。また、75歳以上の糖尿病患者では、地中海食のアドヒアランスが良好になるにつれて歩行能力やバランスの能力が改善するのに対して、60～74歳ではその関連が認められないという報告もあります4)。したがって、高齢糖尿病患者の食事療法は高齢期のどこかの時点で、メタボ対策からフレイル対策にシフトする必要があります。メタボ対策からフレイル対策へシフトする目安としては(1)後期高齢者、(2)低栄養、(3)フレイル・サルコペニアがあります。低栄養はBMI低値、体重減少、食事摂取量低下などで判断します。フレイルの評価にはJ-CHS基準（3項目以上）か基本チェックリスト（8点以上）を用います。サルコペニアはAWGS2019に基づいた筋力、骨格筋量などの評価によって診断します。認知機能やADLを同時に評価できるDASC-8も使用できます（第7回参照）。DASC-8の11点以上のカテゴリーIIが、フレイル対策の食事療法を行う患者の候補となります。フレイル対策のための高齢糖尿病患者の食事療法では、十分なエネルギー量、タンパク質、緑黄色野菜の摂取を勧め、低栄養を防ぐような食事を勧めます。2020年には高齢者のフレイル検診が始まり、地域の自治体や医師会によるフレイル対策が計画されています。運動療法とともに食事療法においてもフレイル対策を行うことで、健康寿命の延伸とQOLの維持・向上につながることが期待されます。Q2 認知症合併の場合、どのような対策を立てたらよいでしょうか？認知機能障害を合併した糖尿病患者の場合、低栄養を防ぎ、バランスを重視した食事療法を行います。低栄養は前臨床期を含めたさまざまな認知症の段階で認知機能を悪化させます。体重減少やBMI低値は糖尿病における認知症発症の危険因子になっています5)。また、食品の多様性が乏しくなり、その結果、低栄養となって、認知機能が悪化することに注意する必要があります。過度の食事制限は興奮や易怒性などの行動・心理学的徴候（BPSD）をきたしやすくします。間食などを無理にやめさせるのではなく、できるだけカロリーの少ない食品を用意して食べてもらう方がいいように思います。認知機能障害のある糖尿病患者では炭水化物に偏り、タンパク質や野菜の摂取が低下しやすくなります。調理しないで済む菓子パンなどが多くなる傾向があります。生活のリズムが乱れ、朝食または昼食の欠食がみられることもあります。介護者に対してこうした食事指導を行うことも必要ですが、介護保険などのサービスを利用し、ヘルパーによる調理や買い物などの援助を得ることも大切です。宅配食の利用などもいいですが、デイサービス・デイケアを利用することが、介護者の負担を軽減し、規則正しい生活リズムを保ち、昼食を確保することにつながり、食事療法の面からも大切であると思います。1）Levine ME, et al. Cell Metab 19:407-417, 2014.2）Fard NRP, et al. Nutrition Reviews 77:498–513, 2019.3）Iimuro S, et al. Geriatr Gerontol Int 12 （Suppl. 1）: 59-67, 2012.4）Tepper S, et al. Nutrients 10: E767, 2018.5）Nam GE et al. Diabetes Care 42:1217-1224, 2019.

　ブロナンセリン経皮吸収型製剤は、日本において統合失調症治療に使用可能な薬剤であり、錠剤とは異なるいくつかの利点をもたらす可能性がある。藤田医科大学の岩田 仲生氏らは、日本人統合失調症患者におけるブロナンセリン経皮吸収型製剤の長期安全性および有効性の評価を行った。CNS Drugs誌オンライン版2019年12月27日号の報告。　日本の37施設において、成人の統合失調症患者を対象としたオープンラベル試験を実施した。対象患者は、コホート1またはコホート2のいずれかに登録された。コホート1は、ブロナンセリン錠8～16mg/日を6週間投与した後、ブロナンセリン経皮吸収型製剤40～80mg/日を52週間貼付した。経皮吸収型製剤の用量は、錠剤の用量に従って決定した。コホート2は、ブロナンセリン経皮吸収型製剤を40mg/日より開始し、40～80mg/日で52週間貼付した。両コホートともに、1～2週間のフォローアップを行った。　安全性のエンドポイントは、有害事象（AE）、治療関連AE、錐体外路系AE（DIEPSSスコアの変化量として評価）の発生、抗パーキンソン薬の併用、皮膚刺激を含む皮膚関連AEの発生とした。血清プロラクチン濃度、バイタルサイン、体重、心電図（ECG）の変化、補正QT（QTc）間隔などの検査値も評価した。自殺念慮は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Columbia-Suicide Severity Rating Scale：C-SSRS）スコアを用いて評価した。有効性は、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の合計およびサブスケールスコア、臨床全般印象度（CGI-S）スコアを用いて、経皮吸収型製剤での治療期間を通じて評価した。その他のエンドポイントは、薬に対する構えの調査票（Drug Attitude Inventory 10：DAI-10）合計スコア、健康関連QOL評価尺度（EuroQol-5 Dimension：EQ-5D）効用値、剤形に関する患者アンケートを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、同意が得られた223例（コホート1：117例、コホート2：106例）であった。・コホート1の117例中108例がブロナンセリンの錠剤で治療を開始し、その後経皮吸収型製剤へ移行した97例について安全性分析が行われた。・コホート2では106例中、ブロナンセリン経皮吸収型製剤で治療された103例について安全性分析を行った。・全体で、男性は91例（45.5％）であった。・平均年齢は43.8歳であった。・治療中止は、コホート1で40例（41.2％）、コホート2で44例（42.7％）であった。・中止理由は、AEが18.6％（コホート1）および11.7％（コホート2）、同意の撤回が13.4％（コホート1）および20.4％（コホート2）、皮膚関連AEは全体で7例であった。・AEは、174例（87.0％）で報告された。重篤なAEは、13件12例（コホート1：6例、コホート2：6例）で認められた。・重篤なAEは、統合失調症関連が6件、その他が7件（衝動制御障害、骨折、鼻出血、喘息、誤嚥性肺炎、ヘモフィルス性肺炎、肺炎）であった。・主なAEは、鼻咽頭炎62例（31.0％）、適用部位紅斑45例（22.5％）、適用部位そう痒感23例（11.5％）、アカシジア20例（10.0％）であった。・AE発生率は、コホート1で84.5％、コホート2で89.3％であり、類似していた。・錐体外路系AEは51例（25.5％）、皮膚関連AEは83例（41.5％）で認められた。・これらのAEは、いずれも重篤ではなかった。・52週目におけるDIEPSS合計スコアのベースラインからの平均変化量は、－0.1±1.55であり、顕著な影響は認められなかった。・併用薬に関しては、抗パーキンソン薬が、コホート1で33.0％（97例中32例）、コホート2で22.3％（103例中23例）に認められた。・皮膚関連AEの大部分は治療初期に発生し、外用療法で適切に管理できた。・ベースライン時に、すべてのC-SSRSカテゴリで「いいえ」と回答した患者129例中、自殺念慮の出現ありと評価された患者は13例（10.1％）であった。・ベースライン時に、すべてのC-SSRS自殺行動カテゴリで「いいえ」と回答した患者172例中、経皮吸収型製剤での治療中に自殺行動が認められた患者は1例（0.6％）であった。・プロラクチンレベル、バイタルサイン、体重、ECG、代謝関連パラメータ、QTc間隔を含む臨床検査値に有意な変化は認められなかった。・体重の平均変化量は、コホート1で－0.04±4.561kg、コホート2で－0.67±6.841kgであった。・52週目におけるPANSS合計スコアのベースラインからの平均変化量は、コホート1で－0.1±11.6、コホート2で－3.4±15.3であった。・PANSSスコアは、コホート1においてブロナンセリンの錠剤から経皮吸収型製剤へ切り替え後も変化することなく、52週間の治療でスコアの低下が認められた。・52週目におけるCGI-Sスコアのベースラインからの平均変化量は、両コホートを合わせて－0.2±1.03であった。・52週間の経皮吸収型製剤での治療後、DAI-10合計スコアは、データが利用可能な129例中82例（63.6％）において、ベースラインと比較し、増加または変化なしであった。・両コホートを合わせた200例におけるintention-to-treat分析では、最終評価時点でのEQ-5Dのベースラインからの平均変化量は、－0.0365±0.17603であった。・ブロナンセリン経皮吸収型製剤に対する患者の印象は、おおむね肯定的であった。　著者らは「ブロナンセリン経皮吸収型製剤は、統合失調症の長期治療に安全かつ効果的に使用できる薬剤である」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes: MDS）は、造血幹細胞のクローン性の後天的な疾患で、造血細胞（リンパ球を除く）の異形成と呼ばれる形態異常を特徴とする。末梢血ではさまざまな程度の血球減少を来すが、（1）１血球系統以上に10％以上の異形成像が見られる、（2）特徴的な染色体異常を有する、（3）骨髄での芽球比率は20％未満の、いずれかあるいは1つ以上を認めるものと定義される。■ 疫学1）MDSの発症頻度わが国では発病者数は年間に10万人あたり3～10人とされ、患者数は平成10年の厚生労働省の特発性造血障害調査研究班の報告では7,100人で、年齢の中央値は欧米と比較して若干若年層に多く、64歳である。男女比は1.9：1。2）MDSの病型MDSは一般的に骨髄の芽球比率および異形成により分類される（表1、変更点は後述）。わが国での特徴的なところは「単独del(5q)の骨髄異形成症候群」および「環状鉄芽球を伴う不応性貧血」とWHO分類で定義されている病型が欧米に比べ少ない点である。画像を拡大する■ 病因最近までMDSの原因は不明とされてきたが、ゲノム解析により病型に偏った遺伝子変化が報告されつつあり、たとえば「環状鉄芽球を伴う不応性貧血」におけるSF3B1やMDSの白血病化に伴うSETBP1の変化が知られつつある。一般的には表2に示すように、エピジェネテイックな変化に関係する遺伝子変化が、MDS発症と深くかかわっていることが知られつつある。また、染色体変化は予後を推定する重要な因子である。画像を拡大する■ 症状血球減少による症状が中心であり、貧血はほぼ必発で、48％は汎血球減少、18％が貧血＋血小板減少、17％が貧血＋白血球減少、13％は貧血のみである。血球減少により、出血傾向（血小板減少）、易感染（好中球減少）、貧血症状（赤血球減少）がさまざまな程度でみられる。■ 分類MDSの分類は骨髄での芽球比率、環状鉄芽球の頻度および異形成が多血球系統に及ぶか否かにより分類されるが、異形成の頻度は血液専門家によっても判読が異なることがある。単独del(5q)の骨髄異形成症候群は5q－染色体異常による。従来の分類からの名称変更は以下の通りである。従来のWHO-2008からの名称変更点は、RCUDはMDS-SLD（MDS with single lineage dysplasia）、RCMDはMDS-MLD（MDS with multi-lineage dysplasia）、RAEBはMDS-EB（MDS with excess blasts）に変更され、暫定病型として小児不応性血球減少症が設定された。これにより、2008年WHO分類のRCUDの一部はMDS-RSとして判定される例がある（表1、3）。これらのMDS分類とは別に、放射線治療や他の悪性腫瘍などに対する抗がん剤投与後にみられるものは治療関連骨髄系腫瘍として急性骨髄性白血病の分類として扱われる。画像を拡大する■ 予後予後は減少血球数、骨髄での芽球比率、染色体異常の様式による（表4）。なお、簡便にMDS FoundationのHP（http://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/）にて計算できる。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血球減少、とくに貧血がみられた場合にはMDSも念頭に置く。通常、軽度の高色素性大球性貧血を呈し、さまざまな頻度で好中球減少や血小板減少を伴う。MDSが疑われたならば、骨髄穿刺にて血球の異形成像および芽球比率を検討し病型診断を行うとともに（表1）、染色体異常を調べ、予後を検討する。さらに、MDSの診断基準を満たさない血球減少については最近提唱されている分類も参考にする（表5）。従来用いられていたIPSSでは、治療選択に重要な役割を持つことを期待して考案されたが、2012年に提唱されたIPSS-R（表4）では、個々の患者における予後がより詳細に検討できる。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は従来のIPSSによる大まかな治療方針が推奨される。IPSSのLowおよびIntermediate-1は低リスクMDSとして、Intermediate-2およびHighは高リスクMDSの治療が行われる（図1、2）。低リスクMDSにおける造血幹細胞移植術は、反復する感染症や輸血依存の患者が対象となる。治療は従来のIPSSによる大まかな治療方針が推奨される。IPSSのLowおよびIntermediate-1、IPSS-RではVery Low、LowおよびIntermediateは低リスクMDSとして、高リスクMDSはIPSSでIntermediate-2およびHigh、IPSS-RではIntermediate、High、Very Highの分類に基づき治療が行われる（図1、2）。IPSS-R Intermediate に分類された患者については、年齢、performance status、血清フェリチン値、血清LDH値などの追加の予後因子を評価することにより、2つのリスク群のどちらで管理してもよい。低リスクMDSにおける造血幹細胞移植術は、反復する感染症や輸血依存の患者が対象となる。■ 低リスクMDSに対する治療（図1）この群では5q－染色体異常がみられたならば免疫調整薬であるレナリドミド（商品名：レブラミド）が第1選択となる。単独の5q－MDSに対しては貧血の改善は90％以上が期待され、さらに一部の患者では染色体異常の消失を含む寛解が望める。血清エリスロポエチン濃度が500mU/mL 未満の患者ではエリスロポエチン投与も効果が期待される。また、免疫抑制剤のシクロスポリンの有効性も確認されている（保険適用外）。これらの治療に無効で輸血依存の場合は脱メチル化薬であるアザシチジン（同：ビダーザ）も考慮される。低リスク患者の治療目標は輸血依存からの回避である。画像を拡大する■ 高リスクMDSに対する治療（図2）この群の治療では、造血幹細胞移植術の適応となるか（一般的に65歳未満）、強力化学療法が可能であるかにより、治療法が設計される。これら以外および移植後の再発に対してアザシチジンを用いることもある。MDSの輸血依存例では、鉄過剰症の治療として血清フェリチンおよび輸血量を勘案し、腎機能が許す範囲で経口除鉄剤が用いられる。貧血および血小板減少例では、その程度（年齢による違いあり）により適宜輸血療法が行われ、低リスクMDS患者で好中球減少に伴う感染症に対し顆粒球コロニー刺激因子を用いることもある。治験段階として免疫療法であるWT1ワクチン療法が行われているが、HLA抗原が一致しないと用いることができない。高リスク患者の治療目標は白血病移行からの回避（あるいは無白血病期間の延長）である。画像を拡大する4 今後の展望一般的にMDS患者は高齢者が多い。徐々に骨髄非破壊的造血幹細胞移植術を用いた移植が比較的高齢者にも試みられているが、感染症を含む移植合併症や再発を克服する試みもある。また、アザシチジン無効例に対する新たな治療薬や経口アザシチジンの開発も進められ、さらなる治療法の開拓が期待される疾患である。2012年に発表されたIPSS-Rによる個別化治療が推進されるとともに、病型の進展に伴う遺伝子変化が次々と報告され、これらの遺伝子変化を標的とする治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）がん情報サービス　骨髄異形成症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報Japan MDS Patient Support Group（患者とその家族および支援者の会）1）NCCN guideline. Myelodysplastic Syndromes V.2. 2018.骨髄異形成症候群（日本語版PDF）公開履歴初回2013年02月28日更新2020年01月28日mds_00

第16回　新ガイドラインで総エネルギー摂取量の設定法はどう変わったかQ1 高齢糖尿病患者の総エネルギー摂取量の決め方は？1）高齢者の栄養状態をどうとらえるか高齢糖尿病患者の栄養状態は個人差が大きく、低栄養と過栄養が混在しています。J-EDIT研究によると、高齢糖尿病患者の実際の総エネルギー摂取量は、男性で1,802±396kcal（31.0±6.8 kcal/kg体重）、女性で1,661±337kcal（33.7±6.9kcal/kg体重）であり、指示量よりも多くとっていました1)。この値は、これまで高齢者に指示していた標準体重当たりエネルギー指示量の25～30kcal/kg体重と乖離しています。一方、高齢糖尿病患者は低栄養を起こしやすく、体重減少やBMI低値となり、総エネルギー摂取量が低下している人もいます。これまでの考え方では、（身長）2×22で求めた標準体重に活動係数をかけて総エネルギー量を求めていました。その根拠は、高齢者を除いた一般住民の疫学調査から、死亡のリスクが最も低いBMIが22であることに基づいています。また、JDCSとJ-EDITの糖尿病患者のプール解析では、最も死亡リスクが低いBMIは22.5以上、25前後であるという結果でした。一方、75歳以上ではBMI 18.5未満の群の死亡リスクが8.1倍と75歳未満と比べて高くなり、後期高齢者では低栄養が死亡リスクに及ぼす影響が著しいことが示されました2)。高齢糖尿病患者ではサルコペニアやフレイルをきたしやすくなりますが、これらの成因には低栄養が大きく関わっており、とくにエネルギー摂取量とタンパク質摂取量の低下が関係しています。2）総エネルギー摂取量の設定の仕方は？上記のことから、高齢糖尿病患者の総エネルギー摂取量は過栄養だけでなく、低栄養やサルコペニア・フレイル予防の観点も考慮しながら決める必要があります。日本糖尿病学会は「糖尿病診療ガイドライン2019」で食事療法について改訂を行い、標準体重ではなくて、年齢を考慮した目標体重を用いた新たな総エネルギー摂取量の設定法を提案しました3)。総エネルギー摂取量（kcal/日）は目標体重（kg）にエネルギー係数（kcal/kg）をかけて求めます（表1）。目標体重の目安は65歳未満では従来通り［身長（m）］2×22ですが、前期高齢者は［身長（m）］2×22～25、後期高齢者も［身長（m）］2×22～25となっています。身体活動レベルと病態によるエネルギー係数（kcal/kg）は、(1)軽い労作：25～30、(2)普通の労作：30～35、(3)重い労作：35～のように設定します。肥満症やフレイルがある場合は、エネルギー係数を柔軟に変えることができるとされています。画像を拡大する3）目標体重当たりのエネルギー摂取と死亡の関係高齢糖尿病患者の追跡調査であるJ-EDIT研究では、目標体重当たりのエネルギー摂取量と6年間の死亡リスクとの間にU字型の関連が認められました（図1）4)。すなわち、約25kcal/kg体重未満の群と約35kcal以上の群で死亡リスクが上昇し、高齢糖尿病患者のエネルギー摂取量は25～35kcal/目標体重が最も死亡のリスクが低いという結果です。目標体重にかけるエネルギー係数は高齢者では25～35になることがほとんどですので、この結果は目標体重をもとにしたエネルギー量の設定が妥当であることを示唆しています。標準体重当たりの摂取エネルギー量の場合も、同様にU字型の関係が認められました。しかし、最も死亡リスクが小さい摂取エネルギー量は31.5～36.4kcal/kgであり、25～30kcal/kg標準体重で摂取エネルギー量を設定すると、摂取量不足になる可能性があります。また、目標体重当たりのエネルギー摂取と死亡の関係は、実体重と死亡との関係に近似していますので、これも目標体重当たりで考えた方がいいという理由の1つになります。画像を拡大する4）従来よりも指示量は増える？ 実際に総エネルギー量を算出してみる目標体重による計算法では、従来の標準体重による計算法と比べて総エネルギー摂取量の指示量が多くなることが予想されます。身長150cm、体重53kgの76歳の女性で、目標体重が1.5×1.5×24＝54.0kgとなったとき、軽い運動を行っている場合には30をかけてエネルギー摂取量は1,620kcalとなり、1,600kcalを処方することになります。従来であれば標準体重49.5 kgから28をかけて1,386kcalとなり、1,400kcalの食事を処方したと思われ、200～300kcal多い食事を処方することになります。こうした目標体重によるエネルギー量の設定法は、高齢者においてメタボ対策から低栄養・フレイル対策にシフトしていく観点からみると有用である可能性があります。しかし、現在の食事量や体重をみながら段階的に設定することと、身体機能、心理状態、体重、血糖コントロール状況、食事内容などの推移を見ながら、適宜変更していく必要があります。また、十分に摂取できない高齢者に対して、エネルギー摂取量を増やす方法についても個別に検討すべきであると思います。Q2 タンパク質摂取量はどのように決めますか？1）フレイル・サルコペニア予防の観点からは？フレイルやサルコぺニアの発症や進行を予防するためには、十分なタンパク質の摂取が大切です。欧州栄養代謝学会（ESPEN）のガイドラインでは、高齢者の筋肉の量と機能を維持するためには少なくとも1.0～1.2 g/kg体重/日のタンパク質摂取が推奨されています5)。また、急性疾患または慢性疾患がある高齢者では1.2～1.5 g/kg体重のタンパク質摂取が勧められています。高齢糖尿病女性の3年間の追跡調査でも1.0g/kg体重以上のタンパク質摂取の群の方が1.0g/kg体重未満の群と比べて膝進展力低下や身体機能低下が少ないという結果が得られています6)。2）タンパク質摂取を勧める理由タンパク質を十分にとる理由は、タンパク質中のアミノ酸であるロイシンが、筋肉のタンパク質合成に働くためです。ロイシンは肉類だけでなく、魚、乳製品、卵、大豆製品にも多いので、さまざまなタンパク質をバランス良くとるよう勧めることが大切です。なかなかタンパク質がとれない高齢者には、温泉たまご、魚の缶詰、プロセスチーズなどタンパク質やロイシンの多い食品を付加するような指導を行います。朝のタンパク質摂取の割合が低いとフレイル・サルコペニアになりやすいという報告もあるので、朝にタンパク質をとることを勧めるといいと思います。3）タンパク質摂取と腎機能との関係一方、タンパク質の摂取量を増やした場合には腎機能の悪化が懸念されます。しかしながら、高齢者のタンパク質摂取増加と腎機能低下との関係は明らかではありません。高齢者の追跡調査ではタンパク質摂取量とシスタチンCから求めたeGFRcys低下との関連は認められませんでした7)。顕性アルブミン尿がない2型糖尿病患者6,213人（平均年齢65歳）の追跡調査でもタンパク質摂取の最も低い群ではむしろ、CKDの悪化が見られています8)。高齢者のタンパク質制限に関してもエビデンスが乏しく、13のRCT研究のメタ解析ではタンパク質制限がeGFR低下を抑制しましたが9)、うち高齢者の研究は2件のみです。進行したCKDを合併した糖尿病患者のタンパク質制限は腎機能の悪化を抑制したという報告もありますが10)、MDRD trialのようにタンパク質制限群では死亡率の増加が認められた報告もあります11)。また、本邦の糖尿病を含むCKD患者にタンパク質制限を行った報告では65歳以上ではタンパク質摂取が最も多い群で死亡リスクが減少しています12)。したがって、重度の腎機能障害がなければ、フレイル・サルコぺニア予防のためには充分なタンパク質を摂ることが望ましいように思われます。腎症4期の患者では腎機能、骨格筋量、筋力などの変化をみながら、タンパク質制限か十分なタンパク質摂取の確保かを個別に判断する必要があります。また、高齢者ではタンパク質制限のアドヒアランスが不良であることが多いことにも注意する必要があります。1）Yoshimura Y, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012; Suppl: 29-40.2）Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99: E2692-2696.3）日本糖尿病学会 編著.糖尿病診療ガイドライン2019.南江堂,東京, 31-55, 2019.4）Omura T, et al. Geriatr. Gerontol. Int. 2019;1–7.5）Deutz NE, et al. Clin Nutr. 2014; 33:929-936.6）Rahi B, et al. Eur J Nutr. 2016; 55:1729-1739.7）Beasley JM, et al. Nutrition. 2014; 30:794-799.8）Dunkler D, et al. JAMA Intern Med. 2013; 173:1682-1692.9）Nezu U, et al. BMJ Open. 2013 May 28 [Epub ahead of print].10）Giordano M, et al. Nutrition. 2014 Sep;30:1045-9.11）Menon V, et al. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53:208-17.12）Watanabe D, et al. Nutrients. 2018 Nov 13;10: E1744.

　パニック症患者におけるアルコール依存症発症率に性差があるかについては、よくわかっていない。台湾・台北市立連合医院のHu-Ming Chang氏らは、この疑問を明らかにするため、調査を行った。Drug and Alcohol Dependence誌オンライン版2019年12月23日号の報告。　対象は、台湾全民健康保険研究データベースより抽出したパニック症患者9,480例。このうち、フォローアップ期間中にアルコール依存症を発症した患者は169例（男性：89例、女性：80例）であった。アルコール依存症発症の相対リスクを一般集団と比較するため、標準化罹患比（SIR：standardized incidence ratio）を用いた。ネステッドケースコントロール研究デザインに基づき、各ケースについてコントロール10例を選択した。アルコール依存症診断前の診療や精神医学的併存疾患を分析するため、条件付きロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・アルコール依存症発症のSIRは、男性で3.36、女性で6.29であった。・アルコール依存症を発症した女性パニック症患者は、対照群よりも、外来受診が多かった。男性では、有意な差は認められなかった。・アルコール依存症を発症した女性では、以下を併発する可能性が高かった。　●うつ病（調整リスク比[aRR]：2.94）　●人格障害（aRR：5.03）　●睡眠障害（aRR：1.72）・アルコール依存症を発症した男性では、以下を併発する可能性が高かった。　●睡眠障害（aRR：1.85）　●その他の物質使用障害（aRR：3.08）　著者らは「パニック症患者は、一般集団と比較し、アルコール依存症発症リスクが高く、女性のほうがリスクが高かった。アルコール依存症発症前の精神医学的な併存疾患は、性差が認められたことから、予防的介入を検討する際には、性別を考慮する必要がある」としている。

　バイエル薬品は、2020年1月23日、遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として、ダロルタミド（商品名：ニュベクオ）の製造販売承認を厚生労働省より取得した。ダロルタミド+アンドロゲン遮断療法で無転移生存期間が有意に延長　今回の承認は、ダロルタミド+アンドロゲン遮断療法（ADT: androgen deprivation therapy）の有効性と安全性をプラセボ+ADTとの比較において評価した第III相 ARAMIS試験に基づくもの。ARAMIS試験では、有効性の主要評価項目である無転移生存期間（MFS: metastasis-free survival）中央値がプラセボ+ADTの18.4ヵ月に対し40.4 ヵ月と有意に延長した（HR：0.41、95% CI： 0.34～0.50、p

聴診器を消毒していますか？ぱくたそより使用ラエンネックが聴診器を発明してから、約200年が経ちましたが1）、臨床でまだまだ活躍している聴診器。形状や性能は進化しましたが、まさか自分が開発したものが200年先まで使われているとはラエンネックも予想していなかったでしょう。さて、聴診器を介して病原微生物がアウトブレイクすることはまれな現象と思いますが、明らかに接触感染対策が必要とされる患者さんでも、消毒されていないことがしばしばあります。聴診器が微生物によって汚染されるのは間違いないので、できる限りこまめに聴診器を消毒したいものです。聴診器、血圧計のマンシェット（カフ）などのノンクリティカル器具は、はっきりと目に見える汚染がなくとも、患者ごとにアルコール系消毒薬注で清拭を行うべきというのが世界的な常識です。さて、聴診器の消毒ってどのくらいの頻度で行われているのでしょうか？ 過去の文献をいくつかひも解いてみると、ある事実が見えてきました。Bukharie HA, et al.Bacterial contamination of stethoscopes.J Family Community Med. 2004 Jan;11(1):31-3.サウジアラビアのとある病院のスタッフから集めた100本の聴診器を調査したところ、消毒頻度は毎日が21%、週に1回が47%、年に1回が32%という散々な結果でした。毎日消毒していない人が8割近くいるということになります。とくに医師30人のうち、15人（50％）は「一度も消毒したことがない」と回答していました。Merlin MA, et al.Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus on the stethoscopes of emergency medical services providers.Prehosp Emerg Care. 2009 Jan-Mar;13(1):71-4.これも救急部からの報告で、50本の聴診器を前向きに調べたところ、スタッフの32％は最後にいつ聴診器を消毒したのかさえ覚えていなかったそうです。スタッフが覚えている日が古いほど、聴診器はMRSAに汚染されやすいと報告されました。Tang PH, et al.Examination of staphylococcal stethoscope contamination in the emergency department (pilot) study (EXSSCITED pilot study).CJEM. 2011 Jul;13(4):239-44.3施設の救急スタッフ100人の聴診器を調べた前向き観察コホート研究です。患者さんを診察する前後で消毒できていたのは、全体の8％だけだったそうです。Saunders C, et al.Factors influencing stethoscope cleanliness among clinical medical students.J Hosp Infect. 2013 Jul;84(3):242-4.医療先進国であるイギリスの医学校では、回答者の22.4％は聴診器を一度も消毒したことがなく、すべての患者診察の後に聴診器を消毒していたのは、わずか3.9％という結果でした。Sahiledengle B.Stethoscope disinfection is rarely done in Ethiopia: What are the associated factors?PLoS One. 2019 Jun 27;14(6):e0208365.エチオピア21施設576人の医療従事者に対する調査によると、39.7％は聴診器使用後に毎回消毒を実施していました。しかし、34.6％はまったく消毒していなかったそうです。消毒の習慣すらない人がかなり多いことが示されました。Bansal A, et al.To assess the stethoscope cleaning practices, microbial load and efficacy of cleaning stethoscopes with alcohol-based disinfectant in a tertiary care hospital.J Infect Prev. 2019 Jan;20(1):46-50.インドの三次医療施設における調査では、62人の医療従事者のうち53％が「消毒をしたことがない」と回答しました。消毒の習慣がない、ではなく、したことがないというのです。さて、いろいろな文献を紹介しましたが、要は「みんな聴診器ほとんど消毒しないじゃん！」ということです。時間もないし、面倒くさいんですね、たぶん。これらは、われわれも身につまされるデータではないでしょうか。1）Atalic B. 200th Anniversary of the Beginning of Clinical Application of the Laennec's Stethoscope in 1819. Acta Med Hist Adriat. 2019 Jun;17(1):9-18.

　香港は2019年6月から、暴力を伴う混乱が続き社会不安が増している。中国・香港大学のMichael Y. Ni氏らは、住民を対象とした10年間の前向きコホート研究を行い、社会不安により重大なメンタルヘルス問題が起きていることを明らかにし、メンタルヘルスサービスを急増させる必要があることを報告した。現在も香港の社会不安は全地区にわたっており、略奪行為はみられないが放火や破壊行為など暴力レベルは高い状態にある。しかし直接的な身体的外傷を除くメンタルヘルスへの影響については報告されていなかった。Lancet誌オンライン版2020年1月9日号掲載の報告。2009年以降現在まで9期に分けうつ病・PTSD疑い例を調査　研究グループは、香港における18歳以上の住民を対象とする身体的、精神的および社会的幸福感に関する前向きコホート研究「FAMILY Cohort」のデータを用いて、2009年3月から9つの期間で、精神障害、リスク因子、医療ニーズについて解析した。　Patient Health Questionnaire（PHQ）-9が10点以上を「うつ病疑い」とし、6項目PTSD Checklist-Civilian Versionが14点以上＋現在の社会不安に関連する外傷性イベントに直接曝露の場合を「外傷後ストレス障害（PTSD）疑い」とした。　統計解析は、多変量ロジスティック回帰分析を用い、社会不安発生以前の医師によるうつ病または不安障害の診断に関して補正し、うつ病・PTSD疑いに関連する要因を特定した。また、ルーチンに行われているサービス統計と、専門家のケアを求める回答者の意思を基に、精神科専門外来受診者の予測数を算出した。ベースライン（第1期および第2期）の調査後、各期1,213～1,736例の無作為抽出集団について追跡調査した。2019年時点でうつ病疑い11.2％、PTSD疑い12.8％　うつ病疑いは、2019年時点で11.2％（95％信頼区間[CI]：9.8～12.7）報告されたのに対して、2009～14年では1.9％（1.6～2.1）、2014年香港反政府デモ（Occupy Central Movement）後から現在の社会不安状況以前の2017年時点では6.5％（5.3～7.6）と報告された。また、2019年時点でのPTSD疑いの有病率は、12.8％と推定された（95％CI：11.2～14.4）。　年齢、性別、学歴、世帯収入はいずれのアウトカムとも関連がなかったが、ソーシャルメディアの頻繁利用（1日2時間以上）は、両方のアウトカムと関連が認められた。政治的態度や抗議行動参加については、うつ病疑いとの関連は確認されなかったが、逃亡犯条例（extradition bill）に対して中立の立場の場合、PTSD疑いのリスクが半減した。また、家族の支援により、うつ病疑いは軽減した。　また、これらメンタルヘルスの負荷が、公的機関またはそれと同等のサービスの必要性を12％増すと推定された。　結果を踏まえて著者は、「医療および社会的ケアの専門家はメンタルヘルス後遺症の可能性を認識して注意を払う必要がある」と述べるとともに、「世界中で社会不安が増す中で、今回の所見は、人々のメンタルヘルスをより適切に保護するサービス計画に影響を与えるものとなるだろう」と指摘している。

　中国湖北省・武漢市で発生した新型コロナウイルスによる肺炎が急速に広がっている問題で、厚生労働省は24日、日本国内で2例目となる新型コロナウイルスに関連した感染症の症例が確認されたことを発表した。患者は武漢市から渡航した40代男性で、今月19日に来日。22日に発熱、咽頭痛があったため医療機関を受診したところ、肺炎像を認め、東京都内の医療機関に入院。国立感染症研究所が調べたところ、今日未明に新型肺炎の感染が確認された。　新型肺炎を巡っては、これまでに少なくとも18人が死亡、感染者は中国本土だけでも600人超が確認されている。厚労省は、23日付で「新型コロナウイルスに関する検査対応について（協力依頼）」を発布。感染研が新型コロナウイルスの病原体検出のためのPCR用プライマーを作成して地方衛生研究所へ送り、医療機関に検査協力を呼び掛けるなど、積極的疫学調査に乗り出した。　一方、WHO（世界保健機関）は、日本時間の24日未明に緊急委員会を開いて協議した結果、現段階では「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC：Public Health Emergency of International Concern）」には該当しないと発表している。　中国は今日から春節で、30日まで1週間の大型連休に入る。日本国内はもとより、近隣のアジア諸国や米国でも新型肺炎の感染者が確認されている中、人の移動が増えることでさらに感染が拡大する恐れもある。　旅行者が不調を訴え受診した際には、武漢市への渡航歴や、「武漢市への渡航歴があり、発熱かつ呼吸器症状を有する人」との接触歴を聴取するなど、慎重に疑い例のスクリーニングを実施し、確定例および疑い例に対しては万全の感染対策を講じていただきたい。また、厚労省のウェブサイトでも特設ページで医療機関向けの情報が随時更新されている。

第41回　歯周病の予防で関節リウマチのケアをしましょうde Pablo P, et al. Nat Rev Rheumatol. 2009;5:218-224.

　ドイツ・ゲッティンゲン大学のCharles Timaus氏らは、2008～12年の境界性パーソナリティ障害入院患者に対する薬理学的治療戦略を評価し、1996～2004年の薬物療法との比較を行った。BMC Psychiatry誌2019年12月12日号の報告。　2008～12年にゲッティンゲン大学医療センターで入院治療を受けた境界性パーソナリティ障害患者87例を対象に、レトロスペクティブに評価を行った。入院治療ごとに、入院および退院時の薬剤を含む向精神薬療法について調査した。2008～12年の処方と1996～2004年の処方の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・2008～12年に入院治療を受けた境界性パーソナリティ障害の全患者のうち、94％は退院時に1剤以上の向精神薬による治療を受けていた。・すべてのクラスの向精神薬が使用されていた。・処方率が高かった薬剤は、naltrexone（35.6％）、クエチアピン（19.5％）、ミルタザピン（18.4％）、セルトラリン（12.6％）、エスシタロプラム（11.5％）であった。・1996～2004年と比較し、低力価抗精神病薬、三環系/四環系抗うつ薬、気分安定薬の使用が減少した一方、naltrexoneの使用は有意に増加していた。　著者らは「境界性パーソナリティ障害入院患者のマネジメントでは、薬物療法が中心となっている。近年の薬物療法では、古典的な抗うつ薬や低力価抗精神病薬の使用は減少し、クエチアピンが好まれる傾向にあった。また、オピオイド拮抗薬の使用が増加しており、さらなる調査で検討する必要がある」としている。

はじめに　本邦でBMSが使えるようになったのは平成6年、ステント血栓症予防には抗凝固療法（ワルファリン）より抗血小板剤：DAPT（アスピリン＋チクロピジン）が優れるとわかったのはさらに数年後だった。その後アスピリンの相方が第2世代のADP受容体P2Y12拮抗薬：クロピドグレルに代わり、最近ではDAPT期間短縮の議論が尽くされているが、DAPT後の単剤抗血小板薬（SAPT）の主役はずっとアスピリンだった。そして時代は令和、そのアスピリンの牙城が崩れようとしている。　心房細動と異なり、ステント留置後の抗血栓療法には虚血リスク（ステント血栓症）と出血リスクの交差時期がある。薬剤溶出性ステント（DES）の進化・強化、2次予防の浸透などによる虚血リスク減少と、患者の高齢化に代表される出血リスク増加を背景に、想定される交差時期は前倒しになってきている。最新の欧米ガイドラインでは、安定型冠動脈疾患に対するDES留置後の標準DAPT期間を6ヵ月とし、出血リスクに応じて1～3ヵ月のshort DAPTをオプションとして認めている。同様に急性冠症候群（ACS）では標準：12ヵ月、オプション：6ヵ月である。もちろん日本循環器学会もこれに追従している。　しかし2018年ごろから、アスピリンに代わるSAPTとしてP2Y12拮抗薬monotherapyの可能性を模索する試験が続々と報告されている。・STOPDAPT-21）：日本、3,045例、1 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 38％）、心血管＋出血イベント・出血イベントともにshort DAPTに優越性・SMART-CHOICE2）：韓国、2,993例、3 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 58％）、MACCEは非劣性、出血イベントはshort DAPTに優越性・GLOBAL-LEADERS3）：EUを中心に18ヵ国、1万5,968例、1 Mo（→クロピドグレル、ACSはチカグレロル）vs.12 Mo DAPT→アスピリン、2年間、all comer（ACS 47％）、総死亡＋Q-MI・出血イベントともに非劣性チカグレロルのmonotherapy　チエノピリジン系（チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル）とは一線を画するCTPT系P2Y12拮抗薬であるチカグレロルは、代謝活性化を経ず直接抗血小板作用を発揮するため、作用の強さは血中濃度に依存し個体差がない。またADP受容体との結合が可逆的なため薬剤中断後の効果消失が速い。DAPTの一員としてPEGASUS-TIMI 54・THEMIS試験などで重症安定型冠動脈疾患への適応拡大が模索されているが、現行ガイドラインではACSに限定されている。　今回のTWILIGHT試験はPCI後3ヵ月間のshort DAPT（アスピリン＋チカグレロル）とstandard DAPTの比較試験で、SAPTとしてチカグレロルを残した。前掲試験と異なる特徴は、・虚血・大出血イベントを合併した症例を除外し、3ヵ月後にランダム化したランドマーク解析であること・all comerではなく、虚血や出血リスクが高いと考えられる症例・病変＊に限定したこと・3分の2がACSだがST上昇型心筋梗塞は含まれていないなどである。＊：年齢65歳以上、女性、トロポニン陽性ACS、陳旧性心筋梗塞・末梢動脈疾患、血行再建の既往、薬物療法を要する糖尿病、G3a以上の慢性腎臓病、多枝冠動脈病変、血栓性病変へのPCI、30mmを超えるステント長、2本以上のステントを留置した分岐部病変、左冠動脈主幹部≧50％または左前下行枝近位部≧70％、アテレクトミーを要した石灰化病変　結果、ランダム化から1年間の死亡＋虚血イベントは同等（short DAPT：3.9％ vs.standard DAPT：3.9％）で、BARC基準2/3/5出血（4.0％ vs.7.1％）・より重症なBARC基準3/5 出血（1.0％ vs.2.0％）はほぼダブルスコアだった。　筆者らは「PCI治療を受けたハイリスク患者は、3ヵ月間のDAPT（アスピリン＋チカグレロル）を実施した後、DAPT継続よりもチカグレロル単剤に切り替えたほうが総死亡・心筋梗塞・脳梗塞を増やすことなく出血リスクを減らすことができる」と結論付けた。日本への応用、そしてその先は？　しかしどこか他人事である。　第1に、ACSに対するクロピドグレルvs.チカグレロルのDAPT対決（PLATO試験4））に参加できず別に施行したブリッジ試験（PHILO試験5））が不発に終わった日本では、チカグレロルの適応が大幅に制限されている。したがって、われわれが日常臨床で本試験を実感することはできない。　第2に出血イベントの多さに驚く。3ヵ月のDAPT期間内に発生した死亡＋虚血イベントが1.2％だったのに対し、BARC 3b以上の大出血は1.5％だった。出血リスクの高い対照群や人種差のためかもしれないが、本来なら虚血イベントが上回るはずのPCI後早期に出血イベントのほうが多かったのでは本末転倒である。ランダム化後の出血イベント（上記）も加えると、さらに日本の臨床試験とかけ離れてくる。PHILO試験が出血性イベントで失敗したことを考えれば、プラスグレルのように日本人特有の用量設定が必要なのでは、と感じる。　とはいえ、脳出血や消化管出血のリスクが付きまとうアスピリンに代わるP2Y12拮抗薬monotherapyは魅力的なオプションではある。PCI後の抗血小板療法は血栓症予防と出血性合併症とのトレードオフで論ずるべき問題であり、症例や使用薬剤によって虚血リスクと出血リスクの交差時期（至適short DAPT期間）は変わるに違いない。さらに、どのP2Y12拮抗薬がmonotherapyとして最適なのか？ 2次予防としても有効なのか？ アスピリンのように「生涯」継続するのか？ 医療経済的に釣り合うのか？ 最初からmonotherapyではダメなのか？ …検討すべき問題は山積するが、新しい時代に本試験が投じた一石は小さくない。

　中年期の健康的な生活様式の順守は、主要慢性疾患（がん、心血管疾患、2型糖尿病）のない平均余命を延長することが、米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のYanping Li氏らによる検討の結果、示された。これまで、修正可能な生活様式因子（喫煙、身体活動、アルコール摂取、体重、食事の質）が、平均余命および慢性疾患発症の両者に影響することは知られていた。しかし、複数の生活様式因子の組み合わせと、主要な疾患（糖尿病、心血管疾患、がんなど）のない平均余命との関わりについて、包括的に検討した研究はほとんどなかったという。BMJ誌2020年1月8日号掲載の報告。5個の様式の組み合わせと主要慢性疾患のない平均余命の関連を調査　研究グループは、米国で行われた前向きコホート研究「Nurses' Health Study」（1980～2014年、女性7万3,196人）と「Health Professionals Follow-Up Study」（1986～2014年、男性3万8,366人）の参加者データを分析し、健康的な生活様式が主要な慢性疾患のない平均余命とどのように関連するかを調べた。　「非喫煙」「BMI 18.5～24.9」「中強度～高強度（30分/日以上）の身体活動」「適度なアルコール摂取（女性5～15g/日、男性5～30g/日）」「食事の質のスコア（Alternate Healthy Eating Index：AHEI）が高い（各コホートで上位40％に属する）」の5個を「低リスク生活様式因子」と定め、その実践数別（0、1、2、3、4/5個）に、糖尿病、心血管疾患、がんのない平均余命年を算出して評価した。低リスク生活様式が多いほど平均余命は延長　女性227万411人年、男性93万201人年のフォローアップ中に、3万4,383人（女性2万1,344人、男性1万3,039人）の死亡が記録された。　低リスク生活様式因子の実践数が多い被験者は、マルチビタミンサプリメントおよびアスピリンの服用者が多い傾向がみられた。　50歳時点での総平均余命（慢性疾患の有無を問わず集計）は、低リスク生活様式因子が多いほど長く、女性は31.7年（0個）～41.1年（4/5個）、男性は31.3年（0個）～39.4年（4/5個）にわたっていた。　50歳時点での糖尿病、心血管疾患、がんのない平均余命は、女性においては低リスク生活様式因子の実践が0個の場合は23.7年（95％信頼区間[CI]：22.6～24.7）であったが、4/5個実践の場合は34.4年（33.1～35.5）であった。男性においては、実践が0個の場合は23.5年（22.3～24.7）であったが、4/5個実践の場合は31.1年（29.5～32.5）であった。　50歳時の総平均余命に対する慢性疾患のない平均余命の割合は、重度の現行男性喫煙者（紙巻きタバコ15本/日以上）や、肥満（BMI 30以上）の男性および女性で最も低く、いずれも75％以下であった。

　かつて、その流行周期から日本では「オリンピック肺炎」とも呼ばれたマイコプラズマ肺炎について、ほかの起炎菌による市中肺炎（CAP）児と比べた場合に、皮膚粘膜疾患が有意に多く認められることを、スイス・チューリッヒ大学小児病院のPatrick M. Meyer Sauteur氏らが明らかにした。現行の診断検査では、肺炎マイコプラズマ（M. pneumoniae）の感染と保菌を区別できないため、皮膚粘膜疾患の原因としてマイコプラズマ感染症を診断することは困難となっている。今回の検討では、M. pneumoniaeによる皮膚粘膜疾患は、全身性の炎症や罹患率および長期にわたる後遺症リスクの増大と関連していたことも示されたという。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年12月18日号掲載の報告。　研究グループはCAP児を対象に、改善した診断法を用いてM. pneumoniaeによる皮膚粘膜疾患の頻度と臨床的特性を調べる検討を行った。　2016年5月1日～2017年4月30日にチューリッヒ大学小児病院で登録されたCAP患者のうち、3～18歳の152例を対象に前向きコホート研究を実施。対象児は、英国胸部疾患学会（British Thoracic Society）のガイドラインに基づきCAPと臨床的に確認された、入院または外来患者であった。　データの解析は2017年7月10日～2018年6月29日に行われた。主要評価項目は、CAP児におけるM. pneumoniaeによる皮膚粘膜疾患の頻度と臨床特性とした。マイコプラズマ肺炎の診断は、口咽頭検体を用いたポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法で行い、ほかの病原菌によるCAPキャリアとM. pneumoniae感染患者を区別するため、酵素免疫測定法（ELISA）で特異的末梢血中IgM抗体分泌細胞の測定を行い、確認した。　皮膚粘膜疾患は、CAPのエピソード中に発生した、皮膚および/または粘膜に認められたあらゆる発疹と定義した。　主な結果は以下のとおり。・CAP児として登録された152例（年齢中央値5.7歳［四分位範囲：4.3～8.9］、84例［55.3％］が男子）において、PCR法でM. pneumoniae陽性が確認されたのは44例（28.9％）であった。・それら44例のうち、10例（22.7％）で皮膚粘膜病変が認められ、全例が特異的IgM抗体分泌細胞の検査結果で陽性であった。・一方、PCR法でM. pneumoniae陰性であったケースのうち、皮膚症状が認められたのは3例（2.8％）であった（p＜0.001）。・M. pneumoniae誘発皮膚粘膜疾患は、発疹および粘膜炎（3例［6.8％］）、蕁麻疹（2例［4.5％］）、斑点状丘疹（5例［11.4％］）であった。・2例に、眼粘膜症状（両側性前部ぶどう膜炎、非化膿性結膜炎）が認められた。・M. pneumoniaeによる皮膚粘膜疾患を有する患児は、M. pneumoniaeによるCAPを認めるが皮膚粘膜症状は認めない患児と比べ、前駆症状としての発熱期間が長く（中央値［四分位範囲］：10.5［8.3～11.8］vs.7.0［5.5～9.5］日、p＝0.02）、CRP値が高かった（31［22～59］vs.16［7～23］mg/L、p＝0.04）。また、より酸素吸入を必要とする傾向（5例［50％］ vs.1例［5％］、p＝0.007）、入院を必要とする傾向（7例［70％］vs.4例［19％］、p＝0.01）、長期後遺症を発現する傾向（3例［30％］vs.0、p＝0.03）も認められた。

　うつ病は、世界的に主要な精神疾患である。韓国における成人のうつ病有病率は、2006年5.6％、2011年6.7％、2013年10.3％と増加が認められる。韓国・建国大学校のSe-Young Ju氏らは、韓国人成人のうつ病の有病率と野菜や果物の摂取との関連を調査するため、韓国の全国データを用いて検討を行った。Journal of Health, Population, and Nutrition誌2019年12月3日号の報告。　2014年の韓国国民健康栄養調査（KNHANES）に参加した19歳以上の成人4,349人のデータを用いて検討を行った。うつ病の評価には、こころとからだの質問票（PHQ-9）を用いた。食物や栄養の摂取量は、24時間思い出し法を用いて評価した。食物摂取量は、18の食物グループに分類した。統計分析は、SPSS Ver.23.0を用いた。PHQ-9の項目の内的整合性を評価するため、クロンバックのα係数を用いた。うつ病のオッズ比は、複数の交絡因子で調整した後、ロジスティック回帰分析を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・全対象者におけるうつ病有病率は、8.7～4.7％であり、野菜や果物の摂取量が増加するにつれ減少が認められた。・うつ病有病率は、野菜や果物の摂取量が増加するにつれ、男性で6.4％から2.5％へ、女性で11.4％から6.6％へ減少した。・野菜や果物の摂取量とうつ病有病率との間に逆相関が認められ、オッズ比は、交絡因子で調整せずとも逆相関を示した。・年齢、エネルギー摂取、肥満、喫煙、飲酒、ストレス、外食の頻度、朝食、フードセキュリティーで調整した後、野菜や果物の摂取量が増加するほど、うつ病有病率が有意に低いことが示唆された。　著者らは「本研究は、韓国国民における野菜や果物の摂取とうつ病との関連を調査した最初の研究である。この関連についての根拠を明らかにするためには、さらなる疫学研究が必要である」としている。

　米国で行われた4つの前向きコホート研究の女性被験者のデータをプール解析した結果、会陰部でのパウダー使用と卵巣がん発生に、統計的に有意な関連はなかったことを、米国・国立環境衛生科学研究所のKatie M. O’Brien氏らが報告した。ただし今回の検討では、リスクのわずかな増大を同定する検出力は不足していた可能性があるとしている。これまで会陰部でのパウダー使用と卵巣がんの関連性について、ケースコントロール試験で関連ありとの報告がなされていたが、コホート試験による検証はされていなかった。米国では最近、パウダーに含まれる鉱物のタルクに関連した訴訟およびメディア報道が高まっており、研究グループは今回の検証を行ったという。JAMA誌2020年1月7日号掲載の報告。米国4コホート女性参加者のデータをプール解析　一部の女性は会陰部にパウダーを、直接あるいは下着や生理用ナプキン、タンポンなどを介して塗布している。大半のパウダー製品にはタルクが含まれており、発がん作用のあるアスベストを含む発がん物質として最初に調査された。1976年に米国拠点の全化粧品製造会社がアスベストの使用禁止に同意をしたが、その後、国際がん研究機関（IARC）が、あくまで“可能性”だが、タルクが主成分のボディパウダー使用は、がんを発症させるエビデンスがあるとの結論を下した。　今回研究グループは、Nurses' Health Study（試験登録1976年、フォローアップ1982～2016年、8万1,869例）、Nurses' Health Study II（1989年、2013～17年、6万1,261例）、Sister Study（2003～09年、2003～17年、4万647例）、Women's Health Initiative Observational Study（1993～98年、1993～2017年、7万3,267例）に参加した女性被験者の前向き観察データをプール解析し、会陰部でのパウダー使用と卵巣がんの関連を推定した。　会陰部でのパウダー使用について、「使用あり（ever use）」「長期間使用（20年以上）」「頻繁に使用（週1回以上）」の状況を調べ、自己申告の卵巣がん発症との関連を調べた（主要解析）。Cox比例ハザードモデルを用いて、共変量補正後ハザード比（HR）を95％信頼区間（CI）とともに算出し評価した。パウダー使用と卵巣がん発症との関連HRは1.08　プール解析に包含された女性25万2,745例（ベースラインの年齢中央値57歳）のうち、38％が会陰部でのパウダー使用について自己申告していた。そのうち長期間使用は10％、頻繁に使用は22％であった。使用ありは39％。　フォローアップ中央値11.2年（リスク集団380万人年）において、卵巣がんを発症したのは2,168例であった（10万人年当たり58例）。　卵巣がん罹患率は、10万人年当たり使用あり群61例、使用なし群55例であった（70歳時点の推定リスク差：0.09％［95％信頼区間[CI]：－0.02～0.19］、推定HR：1.08［95％CI：0.99～1.17］）。頻繁に使用vs.使用なしの推定HRは1.09（95％CI：0.97～1.23）、長期間使用vs.使用なしの推定HRは1.01（0.82～1.25）であった。　10の変数について行ったサブグループ解析では、いずれの比較検証においても不均一性について統計的な有意差はなかった。ただし、生殖器の開存性有無（子宮摘出や卵管結紮の既往有無）で検証したサブグループ解析では、会陰部でのパウダー使用と卵巣がんリスクに関するHRは、開存性あり群1.13（95％CI：1.01～1.26）、なし群0.99（0.86～1.15）で、両者間の不均一性に関するp値は0.15であった。