エゼチミブまたはPCSK9阻害薬は、忍容最大用量のスタチン投与中あるいはスタチン不忍容の、心血管リスクがきわめて高い/高い成人において、非致死的な心筋梗塞（MI）および脳卒中を抑制可能なことが示された。同リスクが中程度および低い患者では認められないという。米国・Houston Methodist DeBakey Heart & Vascular CenterのSafi U. Khan氏らがシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果を報告した。BMJ誌2022年5月4日号掲載の報告。スタチンの有無を含めて心血管リスクへの影響をネットワークメタ解析　研究グループは、エゼチミブおよびPCSK9阻害薬が心血管アウトカムに及ぼす影響を、忍容可能な最大用量のスタチン治療を受けている成人またはスタチン不忍容の成人において比較する検討を行った。　Medline、EMBASE、Cochrane Libraryを2020年12月31日時点で検索し、被験者500例以上、追跡期間6ヵ月以上のエゼチミブとPCSK9阻害薬の無作為化対照試験を特定。頻度論的な固定効果ネットワークメタ解析とGRADE（grading of recommendations, assessment, development, and evaluation）によるエビデンスの確実性の評価を行った。　結果には、5年間治療を受けた患者1,000人当たりの非致死的MI、非致死的脳卒中、あらゆる原因の死亡、および心血管死の相対リスク（RR）と絶対リスクが含まれた。ベースラインで受けていた治療および心血管リスクの閾値別に、一定のRR（ネットワークメタ解析から推定）を想定の下で絶対リスク差を推算。1次および2次予防における心血管リスクはPREDICTリスク計算法で算出した。　患者を、心血管リスクが「低い」～「きわめて高い」に分類。ガイドラインパネルとシステマティックレビューの著者により、最小重大差（MID）はMIが1,000例当たり12例、脳卒中が1,000例当たり10例と定められた。心筋梗塞、脳卒中の発生を抑制　検索により、スタチン治療を受けている成人8万3,660例が参加する、エゼチミブとPCSK9阻害薬を評価した14試験が特定された。　スタチンへのエゼチミブ追加は、MI（RR：0.87［95％信頼区間[CI]：0.80～0.94］）および脳卒中（0.82［0.71～0.96］）を抑制したが、あらゆる原因による死亡（0.99［0.92～1.06］）、心血管死（0.97［0.87～1.09］）は抑制しなかった。　同様に、スタチンへのPCSK9阻害薬追加は、MI（RR：0.81［95％CI：0.76～0.87］）および脳卒中（0.74［0.64～0.85］）を抑制したが、あらゆる原因による死亡（0.95［0.87〜1.03］）または心血管死（0.95［0.87～1.03］）は抑制しなかった。　また、被験者のリスク分類別に見ると、きわめて高い心血管リスク成人において、PCSK9阻害薬の追加投与がMI（16/1,000例）、脳卒中（21/1,000例）を抑制すると思われた（中程度～高い確実性）。これに対してエゼチミブの追加投与は、脳卒中（14/1,000例）は抑制するようであったが、MI（11/1,000例）は抑制するもののMIDに到達しなかった（中程度の確実性）。　PCSK9阻害薬とスタチンへのエゼチミブ追加は、脳卒中（11/1,000例）を抑制するようであったが、MI（9/1,000例）は抑制するもののMIDに到達しなかった（低い確実性）。スタチンとエゼチミブへのPCSK9阻害薬の追加は、MI（14/1,000例）、脳卒中（17/1,000例）ともに減じるようであった（低い確実性）。　心血管リスクが高い成人においては、PCSK9阻害薬の追加投与は、おそらくMI（12/1,000例）、脳卒中（16/1,000例）は抑制しうることが示唆された（中程度の確実性）。エゼチミブの追加投与は、おそらく脳卒中（11/1,000例）は抑制しうるようであったが、MI（8/1,000例）はMIDに到達しなかった（中程度の確実性）。　PCSK9阻害薬とスタチンにエゼチミブを追加しても、MIDを達成するアウトカムの減少は得られなかったが、エゼチミブとスタチンにPCSK9阻害薬を追加すると、脳卒中（13/1,000例）は抑制しうることが示唆された。　これらの結果は、スタチン不忍容の患者でも一致していた。中程度および低い心血管リスクの集団では、スタチンにPCSK9阻害薬またはエゼチミブを追加しても、MIおよび脳卒中へのベネフィットは、ほとんど/まったく得られなかった。

　米国において統合失調症の影響は320万人超に及ぶとされる。しかし、統合失調症の併存疾患パターンは、リアルワールドでシステマティックに検証されていない。米国・ハーバード大学のChenyue Lu氏らはこの課題を解決するため、米国の健康保険データセットの8,600万例の患者コホートを用いた観察研究を実施した。その結果、統合失調症患者の既知の併存疾患だけでなく、これまであまり知られていなかった併存疾患パターンも特定された。Translational Psychiatry誌2022年4月11日号の報告。統合失調症患者の併存疾患の初期兆候に臨床医が注意を払う　統合失調症患者と非統合失調症患者を年齢、性別、居住地（郵便番号の最初の3桁）でマッチさせた。統合失調症患者とマッチした非統合失調症患者の疾患ごとの有病率を比較し、年齢、性別で層別化したサブグループ分析を行った。　統合失調症の併存疾患パターンを観察研究した主な結果は以下のとおり。・青年および若年成人では、統合失調症診断前に、不安症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、薬物乱用が認められることが多かった。・60歳以上の統合失調症患者の併存疾患として、せん妄、アルコール依存症、認知症、骨盤骨折、骨髄炎の発症リスクが高かった。・統合失調症診断前の女性では、2型糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、摂食障害が認められることが多く、男性では、急性腎不全、横紋筋融解症、発達遅延が多かった。・統合失調感情障害患者では、他の統合失調症患者と比較し、不安症状や肥満の頻度が高かった。　著者らは「これらの併存疾患プロファイルは、同時に発生する疾患の初期兆候に臨床医が注意を払うよう導いてくれるだろう」としている。

　外陰部の高度扁平上皮内病変（vHSIL）の治療において、外用免疫調節薬イミキモドによる局所療法は、有効性に関して外科手術に対し非劣性で、安全性も良好であり、本症の1次治療となる可能性があることが、オーストリア・グラーツ医科大学のGerda Trutnovsky氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年4月25日号で報告された。オーストリア6施設の無作為化非劣性第III相試験　本研究は、外陰部上皮内新生物（VIN）の治療における、イミキモドの手術に対する非劣性の検証を目的とする無作為化第III相試験であり、2013年6月～2020年1月の期間に、オーストリアの6つの病院で参加者の登録が行われた（オーストリア科学基金とオーストリア婦人科腫瘍グループの助成を受けた）。　対象は、年齢18～90歳の女性で、組織学的にvHSILと確定され、肉眼的に単巣性または多巣性病変を有する患者であった。主な除外基準は、（1）臨床的に浸潤性病変が疑われる、（2）外陰がんまたは外陰部の重度の炎症性皮膚症の既往がある、（3）過去3ヵ月以内にvHSILに対する積極的な治療を受けている場合であり、免疫不全状態、妊娠中、授乳中の女性も除外された。　被験者は、イミキモド（5％クリーム）の投与または手術（切除術またはアブレーション）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。イミキモドは、緩やかな増量計画に基づき、4～6ヵ月間にわたり最大で週3回、患者自身により塗布された。ベースライン、6ヵ月、12ヵ月の時点で、外陰部鏡検査、外陰部生検、ヒトパピローマウイルス（HPV）検査、患者報告アウトカムの評価が行われた。　主要エンドポイントは、局所イミキモド治療または1回の外科的介入から6ヵ月の時点での臨床的完全奏効（CCR）であった。CCRは、外陰部病変の臨床的証拠がないこと（原発病変の完全消失）と定義された。解析はper protocol集団で行われ、非劣性マージンは20％とされた。intention-to-treat解析でも非劣性の強い傾向が　110例が登録され、このうち109例がintention-to-treat集団（単巣性vHSIL例78％、多巣性vHSIL例22％）で、イミキモド群56例（平均［±SD］年齢53.0［15.7］歳、閉経後61％）、手術群53例（50.2［14.4］歳、43％）であった。per protocol解析には98例（46例、52例）が含まれた。　6ヵ月時のper protocol解析によるCCRは、イミキモド群が80％（37/46例）、手術群は79％（41/52例）で達成され、イミキモド群の手術群に対する非劣性が示された（非劣性解析のp＝0.0056）。閉経状態や喫煙習慣の有無と臨床効果には関連がなかった。　CCRのintention-to-treat解析では、イミキモド群の非劣性の強い傾向が認められた（CCR割合：イミキモド群72％［39/54例］vs.手術群79％［42/53例］、非劣性解析のp＝0.065）。　また、浸潤性病変は、手術群（2回目の手術を受けた患者を含む）で5例に認められたのに対し、イミキモド群ではみられなかった。　6ヵ月時の全体のHPVクリアランス率は44％で、両群間に差はなかった。手術群では最初の1ヵ月間に外陰部痛が、イミキモド群では2ヵ月間に外陰部の掻痒の頻度が高かった。また、イミキモド群は、びらんや紅斑のほか、疲労、頭痛、筋肉/関節の痛みの頻度が手術群よりも高かったが、多くが軽度～中等度だった。鎮痛薬の使用は手術群で多かった。治療満足度は両群間に差はなかった。　著者は、「この試験は免疫組織化学的解析と長期追跡調査が継続されており、今後、イミキモドによる局所治療が最も有益な患者を特定するのに役立つと考えられる」としている。

　最新の心理測定法を用いて開発された包括的な患者報告アウトカムの評価法である「long COVID症状負担質問票（symptom burden questionnaire for long COVID：SBQ-LC）」は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を経験した生存者において、long COVIDによる重要な症状の測定に有用で、介入効果の評価が可能であり、臨床管理における最良の診療法に結び付く有益な情報をもたらす可能性があることが、英国・バーミンガム大学のSarah E. Hughes氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年4月27日号に掲載された。英国の新たなlong COVID評価法の開発と妥当性の検証　研究グループは、long COVIDによる症状負担の患者アウトカム評価法（SBQ-LC［第1版］）を新たに開発し、その妥当性を検証する目的で、多段階的な混合研究法を用いた前向き研究を行った（英国国立健康研究所［NIHR］などの助成を受けた）。　2021年4月14日～8月1日の期間に、英国において実地試験のための遠隔データが収集され、ソーシャルメディアのチャンネルで特定されたlong COVID患者の支援グループで、実地試験への参加者の募集が行われた。　自己申告によるlong COVIDの成人（年齢18歳以上）患者13人（20～60歳、女性10人［77％］）と臨床医10人により、SBQ-LCの項目内容の妥当性が評価された。次いで、274人（平均年齢45.0歳［範囲：21～70］、女性88％）のlong COVID患者により、質問票の草案が実地に検証された。　SBQ-LCの概念的枠組と初期の項目群は、既報の系統的レビューを参考に作成された。認知デブリーフィング（cognitive debriefing）のための患者へのインタビューとオンラインでの臨床医の調査の記録から主題分析が行われ、内容的妥当性（content validity）が確認された。　また、患者と住民参加型の支援グループによる合意形成のための議論（Therapies for Long COVID in non-hospitalised individuals: From symptoms, patient reported outcomes and immunology to targeted therapies［TLC研究］）で、表面的妥当性（face validity）が確定された。　実地試験データのRasch分析により、項目と尺度が改良され、SBQ-LCの測定特性（measurement properties）に関する初期の証拠が提示された。国際的な臨床試験に有用な可能性　SBQ-LC（第1版）は、患者報告アウトカムを測定するモジュール式の評価法であり、有望視されている心理測定特性を有する17の独立の尺度で構成される。回答者は、過去7日間の症状負担を二者択一形式または4点評定尺度を用いて評価する。　各尺度は、異なる症状の領域を対象としており、線形スコア（0～100点）への変換が可能な素点の合計となる。点数が高いほど、症状負担が大きいことを表す。　評定尺度の改良と項目の削減を行ったところ、すべての尺度でRaschモデルの一次元性（unidimensionality）と項目適合度（item fit）の要件が満たされた。また、評定尺度のカテゴリーは、許容範囲内のカテゴリー適合度統計量で順序付けされた。　17の尺度は、person reliability（r≧0.70：許容範囲、r≧0.80：良好、r≧0.90：きわめて良好）の範囲が0.34～0.87、person separation（1.5～2.0：許容範囲、2.0～3.0：良好、≧3.0：きわめて良好）は0.71～2.56、item separationは1.34～13.86、internal consistency reliability（クロンバックα係数≧0.7：許容範囲）は0.56～0.91だった。　著者は、「2021年12月現在、英国で約130万人、世界で1億人以上のlong COVIDまたはpost-COVID-19症候群の患者が存在し、本症はかなりの症状負担を伴い、労働能力や生活の質に悪影響を及ぼす多系統疾患であることが知られている。この新たな質問票は、long COVIDの国際的な臨床試験を行う際に有用と考えられる」としている。

※なお、タイトル「α1-アンチトリプシン欠乏症」の「α1」は「α1」が正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 定義α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）は、血液中のα1-アンチトリプシン（AAT）の欠乏により肺疾患や肝疾患を生じる常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性疾患である1）。肺では若年性に肺気腫を生じ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を発症する。気管支拡張症を合併する例もある。肝臓では、新生児期に黄疸や肝機能障害を認める場合があり、成人期には肝硬変・肝不全に移行し、肝細胞がんを発症することがある。欧米では、COPDの1～2％はAATDによるとされる。頻度は少ないが、皮下脂肪織炎や肉芽腫性血管炎を合併することがある。AATDは難病法に基づいて疾病番号231番の指定難病となり、重症度に応じて医療費助成対象疾患となった。■ 疫学ほぼ世界中で報告されているが、ヨーロッパや北米では比較的多い疾患で、約1,600～5,000人出生あたり1人とされている1）。わが国では極めてまれであり、呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会による全国疫学調査では14名（重症9人、軽症5人）の発端者が集積され、有病率は24家系（95％信頼区間：22－27）と推計された2）。■ 病因AATDは、第14染色体長腕（14q32.1）にあるSERPINA1遺伝子の異常により生じる単一遺伝子疾患である。AATは394個のアミノ酸からなる分子量約52kDaの糖タンパク質で、血清蛋白分画のα1-グロブリン分画の約9割を占める（図1）。セリンプロテアーゼインヒビタ－として機能し、生体内で最も重要な標的は好中球エラスターゼである。主に肝臓で産生されて流血中に放出されるが、他に好中球、単球、マクロファージ、肺や腸管の上皮細胞からも産生される。図1　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）患者の血清蛋白電気泳動画像を拡大する健常者（A）と比べ、AATD（B）ではα1-グロブリン分画が欠損している（矢印）。SERPINA1遺伝子は共優性co-dominantに発現して遺伝様式に寄与する。150種類以上の変異型（バリアント）が報告されており、（a）質的・量的に正常なAATを産生する正常型バリアント、（b）流血中にAATがまったく検出されないnull型バリアント、（c）減少するdeficient型バリアント、あるいは （d）機能が変化してしまうdysfunctional型バリアントなどに分類される。正常型バリアント以外の病的バリアントを両方の対立遺伝子として受け継いでいる個体はAATDを発症するが、片方が正常型バリアントである場合には血清AAT濃度の低下は軽度で、通常は肺疾患や肝疾患の発症リスクとはならず保因者と呼ばれる。AATは、遺伝子変異によるアミノ酸置換により蛋白全体の荷電状態が変化し、等電点電気泳動における泳動位置、すなわち、AATの“表現型”が変化する。泳動位置の違いから、陽極pH4に近い位置からアルファベットの若い“B”、陰極pH5に近いものを“Z”と命名される。中央部は90％以上の遺伝子頻度を占める“M”となる。新規に同定されたSERPINA1バリアントの表現型には、表現型アルファベットに下付の小文字で同定された地名が付される。AATDの原因となるバリアントの多くはdeficient型バリアントであり、欧米ではZ型（Glu342Lys）とS型（Glu264Val）が最も多いのに対し、わが国ではSiiyama型（Ser53Phe）が85％と高頻度に検出される。わが国では遺伝学的に明らかにされたZ型の報告はない。deficient型バリアントでは変異AAT分子の折りたたみ構造が変化し、肝細胞の小胞体内で重合体polymerを形成して蓄積し流血中へ分泌できなくなるため、血清中濃度が低下する。さらに、好中球エラスターゼ阻害活性自体も低下している。　dysfunctional型バリアントは血液中のAAT蛋白量は正常であるが好中球エラスターゼ阻害活性が低下したタイプで、F型（Arg223Cys）が知られている。■ 病態生理1）好中球エラスターゼ阻害活性の低下～喪失によりもたらされる影響血清AAT濃度は通常20～50μMであり、気道被覆液中に拡散し好中球エラスターゼに代表されるセリンプロテアーゼによる組織破壊に対し防御的に働いている。しかし、11μM以下（＜50mg/dL）になるとプロテアーゼによる組織破壊を十分防げず肺気腫が進行する（プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡）。Z型では、血清AAT濃度は約2～10μMと著明に低下している。喫煙は、AAT正常者でもCOPD発症の最大の危険因子であるが、AATDでは喫煙感受性が非常に高く、より若年で肺気腫が進行しCOPDを発症する。一方、MZなど正常型とdeficient型のヘテロ接合型は、その中間の血清AAT濃度（＞11μM）を呈するため、COPDを発症するリスクはないとされてきたが、最近の研究ではCOPD発症リスクがあるとする成果も報告されている。2）小胞体内や細胞外での変異AAT重合体の蓄積変異AATは小胞体内で重合体を形成して貯留し、小胞体ストレスとなり細胞を障害する。これが肝障害の主たる要因である。変異AAT重合体は、流血中、肺の気道被覆液中、肺組織などの組織間液中などの細胞外でも検出される。細胞外の変異AAT重合体は炎症を誘起する作用があり、好中球や単球に対する走化性因子や活性化因子として作用し、肺での炎症のみならず、脂肪織炎や血管炎の発症に関与すると考えられている。■ 臨床症状労作時息切れ、咳や痰などの呼吸器症状はもっともよくみられる初発症状であるが、本症に特異的な症状はない。肺疾患の有病率は主に患者の喫煙歴に依存し、喫煙歴のあるAATD患者では70％以上がスパイロメトリーでCOPDの基準を満たすが、非喫煙者では約20～30％程度である。AATDの肺気腫は汎細葉性肺気腫であり、細葉中心性肺気腫の病理像を示すAAT正常者とは異なる。胸部単純X線所見では、AAT正常者のCOPDと異なり下肺野優位に肺気腫を示唆する透過性亢進を認める（図2）。胸部CTでは汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認め、気管支拡張を伴う例もある（図3）。図2　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部X線所見画像を拡大する肺野全体の透過性亢進、血管影の減少を認めるが、両側下肺野に著しい。図3　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部高分解能CT画像画像を拡大する（A）AAT正常のCOPD症例。細葉中心性肺気腫を示唆する低吸収領域を認める。（B）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認める。（C）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域とともに気管支拡張像を認める。■ 経過と予後非喫煙AATD患者ではCOPDの発症は少なく、喫煙AATD患者より生存期間も長い。例えば、非喫煙AATDでCOPDを発症した症例の死亡年齢の中央値は65歳であるのに対し、喫煙AATDでCOPDを発症した症例は40歳と報告されている。さらに、PI*ZZ（Z型バリアントのホモ接合）のAATDの非喫者で無症状の場合は、ほぼ正常の寿命が期待できる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ どのような状況でAATDを疑い、血清AAT濃度を測定するか？AATDを疑って血清AAT濃度（ネフェロメトリー法）を測定する事が何よりも重要である 3,4）。従来から、一般的COPDとはやや異なる臨床像（若年者、非喫煙者、喫煙歴があったとしても軽度、COPDの家族歴など）を示すCOPD患者などでは血清AAT濃度を測定するべき3）とされてきた（表　ATR/ERSステートメント）。しかし、有病率の高いヨーロッパや北米でさえ、今だにAATDのunderdiagnosis状況が持続しており、2016年の成人AATD患者の管理・治療ガイドライン4）やGOLD 2022レポートでは、「すべてのCOPD患者には、年齢、人種を問わず、AATDの診断テストを行うべきである」と述べている（表）。表　どのようなときにAATDを疑い、診断のための検査を考慮するべきか？画像を拡大する■ 診断基準AATDは、血清AAT濃度＜90mg/dL（ネフェロメトリー法）と定義され、AAT欠乏の程度は、軽症（血清AAT濃度50～90mg/dL）あるいは重症（＜50mg/dL）の2つに分類される5）。AATは急性相反応蛋白質であるため感染症などの炎症性疾患では増加すること、一方、肝硬変、ネフローゼ症候群、タンパク漏出性胃腸症などの他の原因でも減少しうるので、診断に際してはこれらの病態を除外する必要がある。指定難病では、重症度2以上が医療費助成の対象となる。重症度の評価方法については難病情報センターを参照されたい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 予防を含めた全般的考え方肺疾患の予防には、喫煙しない、受動喫煙も含めて有害粒子の吸入曝露を避けること、が大切である。AATD患者では、定期的にスパイロメトリーあるいは胸部CTを行い、肺疾患の発症あるいは進行をモニタリングする。COPDを発症している場合には、COPDの治療と管理のガイドラインに準じて治療を行う。呼吸不全に至った症例では肺移植の適応となる。肝疾患発症の危険因子についてはよくわかっていないが、肥満は肝疾患のリスクを高め、男性は女性よりリスクが高い。AATD患者では肝炎ウイルス（HAV、HBV）のワクチン接種、アルコールを摂取しすぎない、健康的な食事を心がけることが推奨されている。AATD患者では、年1回程度の採血による肝機能のモニタリング、腹部超音波検査による肝がんのスクリーニングを適宜行う。■ AAT補充療法（augmentation therapy）病因・病態に則した治療としてAAT補充療法がある。ヒトのプール血漿から精製されたAAT製剤を週1回点滴静注（60mg/kg）する治療であり、CT画像における気腫病変の進行を遅らせる効果、死亡率を低下させる効果が報告されている。わが国では4名の重症AAT患者が参加した治験が実施され6）。欧米人で示されている安全性と薬物動態、すなわち、AAT（60mg/kg）を週1回点滴静注することにより、肺胞破壊に対し防御的な血清AAT濃度＞11μM（＞50mg/dL）を維持できることが示された。その結果、ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター（商品名：リンスパッド）点滴静注用1,000mg（凍結乾燥製剤）（海外商品名：Prolastin-C）として2021年7月に上市された。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビターは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気流閉塞を伴う肺気腫などの肺疾患を呈し、かつ、重症AATDと診断された患者［血清AAT濃度＜50mg/dL（ネフェロメトリー法で測定）］に投与する。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター1,000mgを添付溶解液20mLで溶解し、ヒトAATとして60mg/kgを週1回、患者の様子を観察しながら約0.08mL/kg/分を超えない速度で点滴静注する。最後に、ルート内のAATすべてが患者に投与されるよう生理食塩液25mLに換えて同じ速度で点滴して終了する。体重60kgの成人では、全体で約20分以上を要する。AAT補充療法を開始するタイミングについて明確な基準はない。週1回の点滴静注を非常に長期にわたって継続する必要があるが、数十年以上にわたって投与し続けると想定した場合、長期投与における有害事象のリスクに関する情報は乏しい。成人AATDの治療と管理のガイドラインでは、FEV1＜65％predの症例では、患者の意向を確認した上でAAT補充療法を検討するとされている3,4）。肝障害に対する特異的治療はなく、栄養指導、門脈圧亢進症の管理などの支持療法が主体である。門脈圧亢進症がある場合には、出血のリスクがあるためNSAIDsの投与は避ける。重症の肝不全では肝移植が適応となる。4 今後の展望患者細胞からiPS細胞を樹立し、肝細胞に分化させた後にゲノム編集で病的バリアントを正常バリアントに換えて患者に移植する研究、siRNAによる肝細胞でのSERPINA1発現のサイレンシング、異常AATのポリマー形成を阻害する薬剤などの試みがある。近年、AATDの正確な実態把握と治療効果の追跡を継続的に行い、長期的な管理戦略を構築することを目的に、欧州では多国間にわたる臨床研究協力の取り組みが始まっている。わが国においては、呼吸器財団、日本呼吸器学会、厚生労働省難治性疾患政策研究事業、難病プラットホームの4者の支援を受け、本症を含めた希少肺疾患を対象としたレジストリ（登録制度）が開設されている。希少肺疾患登録制度5 主たる診療科主たる診療科は呼吸器内科となる。肝疾患については消化器内科、脂肪織炎や肉芽腫性血管炎では皮膚科および関連する診療科と連携する必要がある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　α1-アンチトリプシン欠乏症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alpha-1 Foundation 米国の患者団体ホームぺージ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）希少肺疾患登録制度（医療従事者向けのレジストリ情報サイト）1）Greene CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16051. 2）Seyama K, et al. Respir Investig. 2016;54:201-206. 3）American Thoracic Society;European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900. 4）Sandhaus RA, et al. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3:668-682.5）佐藤晋ほか、難治性呼吸器疾患・肺高血圧に関する調査研究班．α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き2021 第2版. 2021.6）Seyama K, et al. Respir Investig. 2019;57:89-96. 公開履歴初回2022年5月12日

　シンガポール・国立皮膚疾患センターのWen Yang Benjamin Ho氏らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックにおける最前線の医療従事者を対象に、個人用防護具（PPE）着用と職業性皮膚病（OD）との関連を明らかにする疫学調査を行い、リスク因子と低減戦略を検討した。　対象者416例のうち73.8％がPPE関連OD（PROD）を有したと回答。そのエビデンスベースに基づく推奨事項として、着用から1時間ごとに休憩を予定する、さまざまなPPEを試してみることなどの知見が得られたと報告した。JAAD International誌オンライン版2022年4月8日号掲載の報告。　研究グループは、PRODは医療従事者にとって重大な職業上の負荷であり、その疫学を理解することは低減戦略を策定するうえで不可欠として、医療従事者におけるPRODの有病率を明らかにし、その症状を特徴付け、リスク因子を特定し、医療従事者の行動変容を断面調査法にて評価した。　調査は、オンライン質問法を用いて、2020年7月～9月に行われた。累積で少なくとも2週間、COVID-19患者と直接的に接触した医療従事者に参加を促した。　主な結果は以下の通り。・有効回答者416例において、PROD有病率は73.8％（307/416例）であった。・最も一般的な原因は、フェイスマスク（93.8％、288例）であった。・フェイスマスク、保護眼鏡、ヘアネット、ガウン、手袋と関連する最も頻度の高いPRODは、ざ瘡（71.5％、206/288例）、圧迫創傷（70.7％、99/140例）、頭皮のかゆみ（53.3％、16/30例）、かゆみ/発疹（78.8％、26/33例）および乾皮症（75.0％、27/36）であった。・1時間超のPPE着用で、PRODのオッズ比は4.8倍増加した。・医療従事者の大半は、PROD軽減のために行動を変更していた。・以上のエビデンスに基づき、医療従事者に強く推奨するべきこととして、（1）PPE着用時は1時間ごとに休憩をとる、（2）さまざまなPPEモデルを試着する、（3）配置前に既存の皮膚病のスクリーニングを行う、（4）PRODに見舞われた場合の低減戦略/支援手段について教育を受けておくことが示された。

　これまで、欧米で行われていたプロスペクティブ研究では、野菜や果物の摂取が認知症リスクを低下させることが示唆されている。しかし、アジア人を対象とした疫学的なエビデンスは限られていた。九州大学の木村 安美氏らは、日本人コミュニティにおける野菜や果物およびそれらの栄養素の摂取と認知症発症リスクと認知症サブタイプとの関連について調査を行った。その結果、野菜とその構成栄養素の摂取量が多いほど、日本人高齢者の認知症リスクが低下することを報告した。BMC Geriatrics誌2022年3月28日号の報告。野菜では認知症リスク低下を認めるも果物は有意な関連なし　ベースライン時に認知症でない60歳以上の日本人1,071人（男性：452人、女性：619人）を対象に、24年間プロスペクティブにフォローアップを行った。野菜、果物、栄養素の摂取量は、ベースライン時に70項目の半構造化された食物摂取頻度調査票で評価し、性別ごとに四分位で分類した。評価項目は、認知症とそのサブタイプ（アルツハイマー病、血管性認知症）の発症とした。認知症発症のリスク推定値の算出には、Cox比例ハザードモデルを用いた。　野菜や果物、およびそれらの栄養素の摂取と認知症発症リスクと認知症サブタイプとの関連について調査を行った主な結果は以下のとおり。・長期フォローアップ期間中の認知症発症は464例であり、その内訳はアルツハイマー病286例、血管性認知症144例であった。・交絡因子で調整した後、野菜の摂取量が多い人では認知症（p trend＜0.05）およびアルツハイマー病（p trend＜0.05）のリスク低下が認められたが、血管性認知症のリスク低下は認められなかった。・野菜の摂取量が最高四分位の人では、最低四分位の人と比較し、認知症リスクが27％、アルツハイマー病リスクが31％低かった。・認知症リスクは、ビタミンA、リボフラビン、ビタミンC、マグネシウム、カルシウム、カリウムの摂取量が増加するほど有意な減少が認められた（各々：p trend＜0.05）。・食物繊維の総摂取量が多い人は、認知症リスクが低い傾向にあった（p trend＝0.07）。・果物の摂取量と認知症および認知症サブタイプのリスクとの有意な関連は認められなかった。

　日本および欧州（EMA）での承認の対象である、腋窩リンパ節転移個数や腫瘍径といった臨床現場で判定しやすい特徴により定義された再発リスクの高いホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2−）早期乳がん患者に対して、術後薬物療法としてのCDK4/6阻害薬アベマシクリブと内分泌療法併用のベネフィットが示された。ドイツ・Evang. Kliniken Essen-MitteのMattea Reinisch氏が、欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022、2022年5月3～5日）でmonarchE試験Cohort 1の有効性データを報告した。［monarchE試験 Cohort 1］・対象：HR+/HER2−の初発乳がん、遠隔転移なし・腋窩リンパ節転移陽性の症例（閉経状況問わず）、術前/術後の化学療法は許容・Cohort 1（全体の91％）：腋窩リンパ節転移（pALN）が4個以上またはpALN1～3個かつGrade3の病変または腫瘍径≧5cm・試験群：アベマシクリブ150mg×2/日＋標準的術後内分泌療法。アベマシクリブは最長2年間投与（アベマシクリブ＋ET群：2,555例）・対照群：標準的術後内分泌療法（タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬、LH-RHアゴニストなど。薬剤は主治医選択）（ET群：2,565例）・評価項目：［主要評価項目］無浸潤疾患生存期間（iDFS）［副次評価項目］遠隔無転移生存期間（DRFS）、全生存期間（OS）、安全性、患者報告アウトカムなど　Cohort 1における主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の臨床病理学的特徴は両群でバランスがとれていた（pALN≧4個：アベマシクリブ＋ET群65.6％ vs.ET群65.1％、Grade3：41.6％ vs.40.9％、腫瘍径≧5cm：23.5％ vs.23.6％）。・データカットオフは2021年4月1日、追跡期間中央値は28ヵ月。・2年間に到達せず治療が中止されたのはアベマシクリブ＋ET群17.8％ vs. ET群17.0％だった。・iDFSはアベマシクリブ＋ET群で有意に改善し（ハザード比[HR]：0.680、95％信頼区間[CI]：0.572～0.808、Nominal p＜0.0001）、2年iDFS率はアベマシクリブ＋ET群92.6％ vs.ET群89.6％、3年iDFS率は88.6％ vs. 82.9％（3年後の絶対ベネフィット：5.7％）だった。・DRFSも有意な改善が認められ（HR：0.669、95％CI：0.554～0.809、Nominal p＜0.0001）、2年DRFS率は94.1％ vs.91.2％、3年DRFS率は90.2％ vs. 85.7％（3年後の絶対ベネフィット：4.5％）だった。・主な再発部位は骨・肝臓・肺といった遠隔転移で、その発生率はアベマシクリブ＋ET群で低かった（71.9％ vs.75.6％）。・安全性解析結果は、アベマシクリブの既知の安全性プロファイルと一致した。　Reinisch氏は、ルーチンの乳がん診断の一環として特定可能な定義による再発高リスクのHR+/HER2−早期乳がん患者において、術後薬物療法としてのアベマシクリブと内分泌療法の併用が、遠隔転移のリスク低減を含む、浸潤性疾患リスクの臨床的に意義ある低減を示したとまとめている。

第33回：毎朝7時半からZoomでレクチャーが聴ける！米国のフェロー教育前回に引き続き、今回も循環器フェローの教育プログラムに関するお話です。平日はほぼ毎日、朝7時30分から8時30分まで、教育に関するレクチャーを聴くことができます。たとえば抄読会では、NEJM誌やJACC誌、Circulation誌などの主要な論文を、フェロー2人が担当し、隔週月曜にパワーポイントを用いて発表していきます。私のプログラムでは、フェローの数が3学年で30人以上と多いため（通常のプログラムだと15～20人程度）、担当するのは年に1～2回のみで、ほかの人の発表を聴くことが多く、そこまで負担になりません。また、ケースカンファレンスも隔週でフェロー2人が、当直ないしコンサルテーション等で困った症例をみんなでシェアしてディスカッションしてきます。そこにはProgram Directorと呼ばれるフェロー担当の指導医がいて、抄読会、ケースカンファレンスに対してフィードバックをしていきます。毎週火曜にはGrand Roundと呼ばれる外部講師を招いての症例検討会があり、活発な議論が行われますし、大概どこの病院も週に1回はそのような形式で指導医を含めて知識のアップデートを行っているともいえます。とくにわれわれの施設はMonteHeartと呼ばれており、その様子を録画した動画をYouTubeに投稿しています。たとえばこちらの動画は、JACC誌編集長のValentin Fuster氏を招いての講演で必見です。循環器系に興味がある人には知識がいろいろ整理されますし、英語の勉強をしたい人にもおすすめです。毎週火曜昼の12時から1時間や金曜の朝はエコーカンファレンスです。答えを知らないエコー所見について、フェローが一人ひとり所見を述べていく形で、珍しい症例を含めていろいろ取り上げられます。木曜昼にはピザを片手にECGカンファレンスがあり、実際の心電図等を基に、これまた一人ひとり所見を述べてディスカッションしていくため教育的といえるでしょう。そして金曜昼には画像診断の講義が、これまた外部講師を招いて行われています。心臓CT/MRIなど私の弱い分野でもあり、これも勉強になっています。カテーテルに関しては血管造影の所見などをインターベンションのフェローが月曜昼に時間を取って、ジェネラルフェローに解説していくというレクチャーもあります。しかし、これは日本と違い、多くの心臓病学のレクチャーではジェネラルフェローのレベルではカテーテルにそこまで関わらず、循環器専門医のBoard試験対策といったレベルのようです。それ以外に前回も述べたように不整脈、重症心不全/心臓移植、エコー、心臓CT/MRI、先天性心疾患、Cardio-Oncology、Cardio-Obstetricsと呼ばれる分野の専門家の話も聞ける内容になっています。Zoom時代になったのも相まって、オンサイトでの参加が義務ではないため、フェローとしては、聞き流ししやすいので楽ではありますが、集中して聴くのには適しているともいえません。これらのことが可能なのは膨大な指導医の数によって米国の医療が賄われており、彼らの時間を教育に割けるということにもよります。日本で応用するのは難しいですが、きちんと終わりの時間を5時に設定し、朝7時半からレクチャーの時間を確保するなどの工夫も必要です。大学病院であれば、循環器など専攻ごとにZoom講演を適宜行い、外病院であれば、いくつかの病院と連携し、さらに今後は学会側が研修医、後期研修医向けに、年間を通じて講演を設定することなども重要かと思いますし、そうすることで若手の勧誘にもつながるのではないでしょうか。ColumnPubMed掲載論文が200本となりました。年50本のペースで論文を作成しております。ご指導いただいた先生方に感謝を申し上げると共に、留学を目指す後陣に指導を還元できればと思います。また米国でのアカデミックキャリアを積めるように邁進していきます。

第11回　高カルシウムだったら疑いたいMAH高カルシウム（Ca）血症に遭遇した時に注意することを教えてください高Ca血症を見かけたら、悪性疾患も鑑別に想定します。悪性疾患に伴う高Ca血症と言っても、鑑別すべき病態は複数あるので注意が必要です。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】MAH【日本語】悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症・悪性腫瘍随伴高カルシウム血症【英字】malignancy-associated hypercalcemia【分野】腫瘍関連【診療科】全診療科【関連】局所骨溶解性高Ca血症（LOH：local osteolytic hypercalcemia）腫瘍随伴体液性高Ca血症（HHM：humoral hypercalcemia of malignancy）PTH非依存性活動性ビタミンD産生腫瘍（悪性リンパ腫）異所性PTH産生腫瘍実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。最近、ハッとしたことがありました。高Ca血症の鑑別を考えたとき、悪性腫瘍に伴う高Ca血症（MAH：malignancy-associated hypercalcemia）について、筆者自身が悪性疾患を念頭に置いてどれくらい血清Ca値に注意を払えていただろうか、という振り返る機会があったからです。高Ca血症の鑑別は多岐に及びますが、悪性腫瘍に関連する高Ca血症の病態だけでも、以下のように複数挙げられます。悪性腫瘍に関連した高カルシウム血症腫瘍随伴体液性高Ca血症（HHM：humoral hypercalcemia of malignancy）（腫瘍細胞からのPTHrP過剰産生に基づく全身性液性機序）局所骨溶解性高Ca血症（LOH：local osteolytic hypercalcemia）（多発性骨髄腫・悪性疾患骨転移）悪性リンパ腫による活性型ビタミンD過剰産生異所性PTH産生腫瘍ただ、臨床現場では、血清Ca値の結果報告は、未補正値のみが表示されることが多く、意識してアルブミン値で補正しないと、軽度の高Ca血症は見落としてしまう可能性があります。また、血清Ca値が正常範囲内でも、過去のデータと見比べると上昇傾向になっている場合もあります。このため、過去のデータとの比較が重要となってきます。また、薬剤が血清Ca値を修飾する場合があります。高齢女性では骨粗鬆症の治療薬を使用している場合も多く、たとえばビスホスホネート製剤はその血中Ca濃度の低下作用から、血清Ca値の上昇をマスクしてしまう可能性も否定できません。血清Ca値を悪性疾患の早期発見やスクリーンニングという観点で利用することは難しいです。しかし、血清Caに異常を認めたときは悪性疾患をしっかり想定する必要があり、未診断の悪性疾患が潜んでいる可能性をきちんと想起したいものです。しばらく経ってから悪性疾患が見つかるという事態は極力避けたい状況であり、日常臨床で当たり前に検査している血清Caの解釈には、より一層の注意を払いたいと感じます。1）井上 大輔. 日内会誌. 2020;109:740-745.2）福原 傑. 日腎会誌. 2017;59:598-605.

　大阪大学の小川 憲人氏らは、一般集団における生活環境と精神科医によるうつ病診断との縦断的関連について、調査を行った。その結果、子供と一緒に暮らすことで、男性ではうつ病リスクの低下が認められ、うつ病予防における子供の影響が示唆された。Translational Psychiatry誌2022年4月11日号の報告。　1990年、多目的コホート研究（JPHC Study）において、40～59歳の日本人男性および女性1,254人が登録され、生活環境についてのアンケート調査に回答した。その後、2014～15年にメンタルヘルス検診を実施した。うつ病の診断は、十分な経験を積んだ精神科認定医による診察を通じて評価した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中に、精神科医によるうつ病の診断は105例（64～84歳、男性：36例、女性69例）であった。・男性では、子供と一緒に暮らすことでうつ病リスクの低下が認められたが（多変量OR：0.42、95％CI：0.19～0.96）、女性では認められなかった（同：0.59、95％CI：0.32～1.09）。・これらの関連は、配偶者や親との同居で調整した場合でも、同様であった。

　活動性の脳転移を有するHER2陽性乳がん患者において、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）で73.3%と高い頭蓋内奏効率が得られたことが、前向き単群第II相試験（TUXEDO-1試験）で示された。オーストリア・ウイーン医科大学のRupert Bartsch氏が、欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022、2022年5月3～5日）で報告した。　HER2CLIMB試験では、活動性の脳転移を有するHER2陽性乳がんへのトラスツズマブ＋カペシタビン＋tucatinibの投与で、頭蓋内奏効率が47.3％、無増悪生存期間（PFS）中央値が9.5ヵ月だったことが報告されている。　今回のTUXEDO-1試験の対象は、トラスツズマブまたはペルツズマブの投与歴があり、即時の局所治療の適応がないHER2陽性乳がん患者で、新たに診断された脳転移（未治療）または局所治療後に進行した脳転移を有する15例。T-DXd 5.4mg/kgを3週ごとに投与した。主要評価項目はResponse Assessment in Neuro-Oncology（RANO）-BM基準で中央判定された頭蓋内奏効率、副次評価項目は頭蓋外奏効率、PFS、全生存期間、安全性、QOLなどであった。Simonの2段階デザインに基づき15例が登録され（第1段階：6例、第2段階：9例）、15例全例でT-DXdが1回以上投与された。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は69歳（範囲：30～76）、ベースラインで神経症状があった患者は40%、脳転移について未治療が40%、局所治療後進行が60%だった。・頭蓋内奏効率は、ITT集団（15例）で73.3％（95%CI：48.1～89.1）、PP集団（脳転移がなかった1例を除外）で78.6％だった。・追跡期間中央値は11ヵ月（範囲：3～17）、PFS中央値は14ヵ月（95％CI：11.0～NR）だった。・クリニカルベネフィット率は、ITT集団で86.7%、PP集団で92.9%だった。・ベースラインで測定可能な頭蓋外病変を有していた8例のうち5例（62.5％）に部分奏効を認めた。・主な非血液学的毒性として、Grade1/2の倦怠感（66.7％）、悪心（46.7％）がみられた。Grade3の左室駆出率低下が1例、Grade2の間質性肺疾患が1例にみられた。・治療期間中、QOLは維持された。　Bartsch氏は「本結果は、中枢神経系に転移のあるHER2+乳がんに全身治療が可能なことを示す一連のエビデンスに追加され、2次性中枢神経系腫瘍における抗体薬物複合体のさらなる研究を支持する」とまとめた。

　新生児集中治療室（NICU）で気管挿管を行う際、手技実施中に経鼻高流量酸素療法を実施することで、新生児の生理学的不安定性を伴わない初回成功率は、3割強から5割に改善したことが示された。必要治療数（NTT）は6だった。オーストラリア・Royal Women's HospitalのKate A. Hodgson氏らが、新生児202例を対象に行った試験の結果を報告した。これまでに、全身麻酔下の小児や成人では、同処置が酸素飽和低下までの時間を延長することは知られていた。一方で、新生児気管挿管は、複数回施行されることが多く、酸素飽和度が低下する頻度が高く、研究グループは、新生児においても経鼻高流量酸素療法の併用で挿管の初回施行での成功率が改善するかを検討した。NEJM誌2022年4月28日号掲載の報告。末梢血酸素飽和度20％超低下・心拍数100回未満/分のない成功率を比較　研究グループは、オーストラリア2ヵ所の3次医療機関NICUで、経口気管挿管を行う新生児を対象に、手技中に経鼻高流量酸素療法を行う方法（高流量群）と経鼻高流量酸素療法、酸素投与のいずれも実施しない方法（標準療法群）を比較する無作為化比較試験を行った。　被験児を、試験センター、挿管前投薬の有無、最終月経後週齢（28週以下または28週超）で層別化し、高流量群または標準療法群に割り付けた。　主要アウトカムは、新生児の生理学的不安定性（末梢血酸素飽和度の挿管前ベースライン値から絶対値で20％超の低下、または心拍数100回未満/分の徐脈と定義）を伴わない、挿管初回試行での成功とした。生理学的不安定性の有無を問わない初回成功率、高流量群69％、標準療法群54％　主要ITT解析の対象は、202例に対する251件の挿管で、うち高流量群124件、標準療法群127件だった。被験児の挿管時最終月経後週齢中央値は27.9週、体重中央値は920gだった。　生理学的不安定性を伴わない挿管初回試行での成功は、標準療法群では127件中40件（31.5％）だったのに対し、高流量群では124件中62件（50.0％）と、より高率だった（補正後リスク差：17.6ポイント、95％信頼区間[CI]：6.0～29.2）。新生児1例が利益を得るための治療必要数は、6（95％CI：4～17）だった。　生理学的安定性の有無を問わない挿管初回試行での成功率は、標準療法群が54.3％だったのに対し、高流量群は68.5％と高率だった（補正後リスク差：15.8ポイント、95％CI：4.3～27.3）。

　多剤耐性グラム陰性桿菌に効果的な経口抗菌薬が必要とされているなか、テビペネムピボキシルハイドロブロミドは、βラクタマーゼ産生のフルオロキノロン耐性株など尿路病原性エンテロバクターに対して抗菌力を発揮する経口カルバペネム系抗菌薬である。　本研究は、テビペネム経口薬の非劣性に関する、欧米アフリカ諸国95ヵ所における国際多施設無作為化二重盲検比較の第III相試験である。試験デザインは、急性腎盂腎炎と複雑性尿路感染症を含む重症尿路感染症患者を対象に、テビペネム経口投与群（8時間ごと600mg投与）とertapenem静注投与群（24時間ごと1g投与）に1：1でランダムに割り付けている。主要評価項目はITT populationにおける投与19日目での全奏効率（臨床的治癒と良好な微生物学的奏効）、非劣性マージンは12.5％としている。　本研究に登録された成人1,372症例のうち、868症例が微生物学的なITT populationであった。ertapenem静注投与群の全奏効率61.6％に対して、テビペネム経口投与群の全奏効率は58.8％であった。臨床的治癒は、テビペネム経口投与群93.1％：ertapenem静注投与群93.6％であった。微生物学的奏効不良な症例のほとんどは再発性細菌尿を呈する無症候性患者であった。副作用に関しては、テビペネム経口投与群25.7％：ertapenem静注投与群25.6％であり、そのほとんどは軽度の下痢と頭痛であった。以上から、比較的重篤な急性腎盂腎炎と複雑性尿路感染症を伴う症例において、テビペネム経口薬は従来のカルバペネム静注薬に対して非劣性な抗菌力と同等な安全性を示した。　テビペネムピボキシルハイドロブロミドは、わが国で開発され2009年に製造販売承認を取得した経口カルバペネム系抗菌薬である。感染症治療上問題となっている多剤耐性菌に対して抗菌力を呈し、とりわけ経口薬による治療困難であった小児気道感染症例における有効性が示されてきた。本検討では尿路感染症でも有効性が示され、その臨床応用が期待されるが、薬剤耐性の観点から標準治療では効果が期待しえない症例に限定して使用することが望ましいと考える。

第134回：ミヤリサンが腎がんICIの効果を増強？参考Dizman N, et al. Clinical Trial Nat Med. 2022;28:704-712.Spencer CN,et al. Science. 2021;374:1632-1640.Davar D, et al. Science. 2021;371:595-602.

がん治療は大きく進歩しており、がんの生物学的特性が明らかになるにつれ、疾患の臓器特性を超えた臓器横断的治療が開発され承認されるようになりました。今回は前回の予告通り、臓器横断的治療における心毒性についてのアンケート結果をお示しいたします。ここでは、免疫チェックポイント阻害薬と放射線療法に焦点を当てます。さらに、がんゲノム医療の進歩により遺伝子変異の解析が進み、それに伴い開発されたTRK阻害薬（NTRK（neurotrophic receptor tyrosine kinase）融合遺伝子陽性固形がんに投与される）による心毒性や、同じ薬剤でも投与される臓器別に異なる副作用が発生するなど新たな問題が出現しているようです。これからのがん治療は、ゲノム関連も含めた病院全体を巻き込んだ臓器横断的な診療科の協力が必要となっています。免疫チェックポイント阻害薬における心毒性第9回、第10回でお届けしてきた読者アンケートからも見えてきたのは、多くの読者においてやはり免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による心毒性の影響に関心があることでした。このICIに関する点については第5回「免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？」（塩山 渉氏、筆者）で解説しました。ICIは臓器横断的に発症する悪性腫瘍に適応が拡大することで、がん治療に大きな変化をもたらしました。その一方で、全身に及ぶ免疫関連副作用（irAE）が大きな問題となっています。irAEに対応するためには、腫瘍科医のみならず、免疫専門医、内分泌内科医、神経内科医、循環器科医、さらには呼吸器内科医や皮膚科医など幅広い医療スタッフの参加が必要です。irAE症例によっては救急治療医の参加も必要ですね！がん免疫療法において、ICI療法の中心は血管新生阻害薬や放射線療法を併用する複合免疫療法へ移行しており、心毒性においてirAEに併用療法による副作用が加わりその管理がより複雑化しています。しかし複合免疫療法は、がん免疫における血管新生阻害因子の作用が解明したことから生み出されており、血管・がん・免疫に共通点があるところなどは腫瘍循環器医として非常に興味深く感じています。放射線関連心血管合併症（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）第7回では「進化する放射性治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは」（志賀 太郎氏）について解説しました。免疫療法と同様に臓器横断的に用いられる放射線治療は、その有効性から使用頻度が急速に増加している反面、やはりRACDが大きな問題となりつつあります。とくに遅発性に出現することから、その病態や対応に関して多くの腫瘍科医や循環器科医に十分理解されているとは言えない病態でした。このような背景の元で2021年9月に開催された第4回日本腫瘍循環器学会学術集会で、このRACDに関するシンポジウムが日本心血管インターベンション治療学会との共催で開催され、とても好評でした。今後は、放射線治療医の先生方が主体となり日本放射線腫瘍学会でも日本腫瘍循環器学会との共催プログラムの開催が決定しています。課題としては、放射線治療後晩期障害に対するフォローアップ診療の構築が成されていない点でしょうか。学会間交流をきっかけに異業種間連携の拡がりを期待し、将来的には連携網の発達により実地医家への連携発展を期待します。また、実地医家の方との連携が深まる事で、放射線治療後晩期障害のすくい上げに繋がる「放射線治療後の遠隔期・長期的フォローアップ」の仕組み作りに結び付く事を期待します。循環器医（心血管インターベンション専門医）における放射線障害と放射線治療医の放射線障害の概念は微妙に異なっていたようです。さらに、がん治療において放射線療法は腫瘍科医ではなく放射線治療医が行うことから、両者の間にも微妙な隙間があったかもしれません。その一方で、小児・AYA世代がんサバイバーにおける放射線化学療法による晩期合併症は、心毒性のみならず内分泌毒性、神経毒性、そして二次発生がんなど多くの問題点を有しています。今後は、腫瘍循環器医は急性期・慢性期そして晩期心毒性などを通じて腫瘍科医、放射線治療科、そして小児科の間をつなぐ役割を果たすことが期待されています。今回のアンケート結果（前編、中編含む）でご紹介した内容以外にもたくさんのご意見をいただき誠にありがとうございました。紙面の関係から一部のご紹介となりました。がんと循環器における関係は、2017年の日本腫瘍循環器学会設立を機に、国や学会レベルでも学際領域の連携が進み、基礎・臨床・疫学研究への支援が加速しています。今回の企画により、今まで触れることのなかった多くの皆さまにおかれましてOnco-Cardiology（腫瘍循環器学）が身近なものになりましたら幸いです。第二部では、症例編として症例クイズ形式にて臨床で難渋した例など興味ある事柄について解説していく予定です。臨床の現場で毎日がん診療を行っている私どもにとって、総論だけでは語りつくせないたくさんの事柄やさまざまな問題点がございます。そして、同じく第一線で診療をなさっておられる読者の皆さまはさらに多くの疑問をお持ちなのではないでしょうか。読者の皆さまの声、リクエストは以下よりお待ちしております。講師紹介

第27回　英語で「～をお勧めします」は？I’d like to lose weight.（体重を減らしたいと思っています）It’s advisable to take regular exercise.（規則的に運動することをお勧めします）《例文1》It’s recommended to go to bed at the same time every night.（毎晩同じ時間に就寝することが推奨されています）《例文2》It’s advisable to quit smoking.（禁煙することが望ましいです）《解説》治療方針や生活指導をするに当たり、何かを提案したり、医学的に推奨されていることを説明したりする場合には、「〜することが良いとされている」「何かをしたほうがいい」という意味の“It’s advisable to do〜”または“I recommend you to do〜”や“It’s recommended to do〜”がよく使われます。「すべき」と言いたいときにまず出てくる“should”や“had better”の場合、かなりきつい言い方に聞こえてしまうので、禁忌事項の説明など、使う場面を限定したほうがよいでしょう。たとえば、“You should avoid binge drinking.”（アルコールの過量摂取は避けるべきです）のように使います。また、“suggest”（提案する）を用いる場合には、“I suggest that you stop smoking.”のようにthat節をとり、“suggest to do〜”という構文はとらないのでこちらも気を付けてください。少し違った言い方では、“It would be great if you do〜”（〜できれば素晴らしいですね）、“The best thing to do is〜”（一番いい方法は〜することです）といった言い方で、何かを提案することもできます。“It would be great if you could cut down on your sugar consumption.”（砂糖の摂取量を控えられるといいですね）といった具合です。患者さんとのやりとりの中で、「こうしたほうがいい」「これは避けたほうがいい」という提案をする場面は多いと思いますので、定型表現として覚えておくと便利ですよ！講師紹介

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の重症化や死に寄与すると思しき肺マクロファージ絡みの度を越した免疫反応がエール大学の研究者を主とするチームによって同定されて天下のNature誌に掲載されました1,2）。SARS-CoV-2の肺感染は悪くするとサイトカインストームとして知られる厄介な過剰免疫反応を引き起こします。エール大学の研究者等はヒトの免疫系を備えるマウスを使ってSARS-CoV-2感染の肺での成り行きを調べました。驚いたことに肺の内面を覆う上皮細胞のみならず免疫細胞にもSARS-CoV-2のRNAが上皮細胞に比肩する量存在していました。とくに肺マクロファージのSARS-CoV-2感染の印は感染の間絶えず強く認められ、SARS-CoV-2がマクロファージに侵入して増えることがやがてマウスに肺炎を招きうると分かりました。CD16とACE2受容体を介したSARS-CoV-2感染に応じてマクロファージは細胞の苦境や感染を認識しうるタンパク質複合体・インフラマソーム3）を活性化し、サイトカイン・IL-1とIL-18を放ち、細胞死の一種ピロトーシスによって自爆します。その自爆は感染を拡大させないための一種の防衛手段ですが、放出されるサイトカインが血液から肺に炎症誘発細胞を招き入れ、それが仇となって肺は過剰な炎症状態に陥ります。そのようなインフラマソーム活性化が肺の炎症の引き金であることは主に4種類あるインフラマソームの一つ・NLRP3インフラマソーム経路の阻害でマウスの肺炎を解消できたことで裏付けられました。NLRP3経路阻害はSARS-CoV-2感染マクロファージを減らしはしないもののその炎症状態を解き、炎症性サイトカインやケモカインを減らして肺炎を解消しました。NLRP3経路は感染マクロファージのいわば自爆装置です。その阻害の副産物として感染マクロファージはもはや死ねなくなり、そしてなんとウイルスをより放出するようになります。よってNLRP3経路阻害によるCOVID-19肺炎治療ではウイルスそのものを狙う抗ウイルス薬の併用が必要かもしれません2）。承認済みのNLPR3経路阻害薬はまだありませんが幾つかの開発が進行中です。臨床試験登記簿Clinicaltrials.govによると、COVID-19サイトカインストームに有益かもしれないインドZydus Lifesciences社（元Cadila Healthcare社）のNLRP3インフラマソーム阻害経口薬ZYIL1の第I相試験2つが完了しています4,5）。参考1）Sefik E, et al. Nature. 2022 Apr 28. [Epub ahead of print]2）Immune system culprit in severe COVID cases found / Eurekalert3）Pan P, et al.Nat Commun. 2021 Aug 2;12:4664.4）A Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ZYIL1 Following Oral Administration in Healthy Volunteers. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT047313245）Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ZYIL1 Following Oral Administration in Healthy Volunteers. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04731324

　侵襲的冠動脈造影（ICA）のために紹介された、安定胸痛を有する閉塞性冠動脈疾患（CAD）の検査前確率が中程度の患者において、初期画像診断に用いるCTはICAと比較して、有害心血管イベントのリスクは同等であり、手技関連合併症の発生頻度は低いことが示された。ハンガリー・Semmelweis大学のPal Maurovich-Horvat氏らDISCHARGE試験グループが報告した。閉塞性CADの診断では、CTはICAに代わる正確で非侵襲的な検査法であるが、ICAと比較したCTの有効性、すなわち主要有害心血管イベントの発生頻度低下についてはこれまで検討されていなかった。NEJM誌2022年4月28日号掲載の報告。CT群とICA群に無作為化、主要有害心血管イベントの発生を評価者盲検下で評価　DISCHARGE試験は欧州16ヵ国26施設で実施された医師主導、評価者盲検、実用的、無作為優越性試験である。研究グループは、参加施設のいずれかにICAのために紹介された、閉塞性CADの検査前確率が中程度（10～60％）で安定胸痛を有する30歳以上の患者を、CT群とICA群に1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。　主要評価項目は、主要有害心血管イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）、主な副次評価項目は手技関連合併症および狭心症であった。　2015年10月3日～2019年4月12日の間に計3,667例が無作為化され、検査を受けた3,561例が修正intention-to-treat解析対象集団となった。主要有害心血管イベントのリスクは同等、手技関連合併症はCTが少ない　追跡期間中央値3.5年（四分位範囲：2.9～4.2）において、3,561例（うち56.2％が女性）中3,523例（98.9％）が追跡調査を完了した。　主要有害心血管イベントは、CT群で1,808例中38例（2.1％）、ICA群で1,753例中52例（3.0％）に発生した（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.46～1.07、p＝0.10）。　手技関連合併症はそれぞれ9例（0.5％）、33例（1.9％）に認められた（HR：0.26、95％CI：0.13～0.55）。また、追跡期間の最終4週間に、CT群で8.8％、ICA群で7.5％に狭心症が報告された（オッズ比：1.17、95％CI：0.92～1.48）。

　青少年のスマートフォン依存症（ASA）による健康への悪影響に関する懸念は、世界的な問題となっている。中国・蘭州大学のJian Gong氏らは、親のスマートフォン依存症（PSA）がASAに及ぼす影響を調査し、これらの関連に親子関係や親の養育がどのような役割を果たすかについて評価を行った。その結果、親の過度なスマートフォン使用は子供がASAになる傾向を高め、PSAとASAの関連には親子関係や親の養育が重要な役割を果たすことが示唆された。Journal of Affective Disorders誌2022年6月15日号の報告。　10～15歳の学生およびその保護者を対象に、大規模横断調査を実施した。ASAとPSAの評価にはMobile Phone Addiction Index（MPAI）を用いた。親子関係はChild-Parent Relationship Scale-Short Form（CPRS-SF）、親の養育はParental Bonding Instrument（PBI）を用いて評価した。PSAとASAの関連および親子関係の媒介効果、親の養育の調整効果を調査するため、条件付きプロセスモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・合計9,515人の青少年およびその両親が、オンライン調査を完了した。・PSAは、ASAの有意な予測因子であることが認められた（B＝0.488、p＜0.001）。・親子関係には、PSAとASAの関連に対するネガティブな媒介効果が認められた（B＝－0.321、p＜0.001）。・親の過保護は、親子関係を介してPSAからASAへの間接的な影響を調整したが（B＝－0.016、p＜0.001）、親のケアによる調整効果は認められなかった（B＝－0.005、p＞0.05）。・過保護は、後期の媒介効果に対しポジティブな調整効果をもたらした。・親子関係を介したASAに対するPSAの間接的な影響は、過保護のレベルが低い場合と比較し、高い場合のほうが大きかった。・本研究の限界として、自己記入式質問票を用いた横断研究である点が挙げられる。