2023年3月10日、Merck社は切除不能な進行または転移のある悪性胸膜中皮腫の1次治療においてペムブロリズマブと化学療法の併用療法を評価する第II/III相CCTG IND.227/KEYNOTE-483試験で、主要評価項目の全生存期間（OS）を達成したことを発表した。　IND.227/KEYNOTE-483試験は、Canadian Cancer Trials Group（CCTG）が実施医療機関となり、National Cancer Institute of Naples（NCIN）およびIntergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique（IFCT）と共同で実施する非盲検無作為化第II/III相試験である。同試験では切除不能な進行悪性胸膜中皮腫の治療においてペムブロリズマブと化学療法の併用療法を評価した。主要評価項目はOSで、副次評価項目は盲検下独立判定機関（BICR）が評価した無増悪生存期間（PFS）および客観的奏効率（ORR）のほか、安全性、生活の質（QoL）であった。　同試験の最終解析でペムブロリズマブと化学療法の併用療法群は、化学療法単独群と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意味のあるOSの改善が認められた。本試験におけるペムブロリズマブと化学療法の併用療法の安全性プロファイルはこれまでに報告されている試験の結果と一貫していた。　悪性中皮腫は胸部、腹部、心臓、精巣など体の特定の部位を覆う膜に発生するがんで、2020年には世界で3万人以上が新たに診断され、2万6,000人以上が死亡したと推定されている。胸膜中皮腫は、悪性中皮腫の中で最も多く、約75％を占めている。悪性胸膜中皮腫は多くの場合進行が速く、5年生存率はわずか12％とされる。　この結果は、今後さまざまな腫瘍関連学会で発表するとともに、世界各国の規制当局へ承認申請する予定である。

　インヒビターを保有する重症血友病AまたはB患者において、fitusiranの予防的皮下投与は、年間出血率を統計学的有意に改善し、被験者の3分の2において出血を認めなかったことが、米国・南カリフォルニア大学のGuy Young氏らによる第III相多施設共同非盲検無作為化試験「ATLAS-INH試験」で示された。fitusiranは、アンチトロンビンを標的とする新規開発の短鎖干渉RNA（siRNA）治療薬で、インヒビター保有の有無を問わず血友病AまたはB患者の止血バランスを調整する。本検討は、fitusiranの予防的投与の有効性と安全性を評価したもので、結果を踏まえて著者は、「fitusiranの予防的投与が、血友病患者の治療管理を改善する可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年3月29日号掲載の報告。fitusiran予防的投与とBPA出血時投与で平均年間出血率を比較　ATLAS-INH試験は、12ヵ国26ヵ所の医療機関（主に第2次・3次医療センター）で実施された。第VIII因子または第IX因子に対するインヒビターを保有する重症血友病AまたはBで、出血時にバイパス製剤（BPA）投与を受けている12歳以上の男性患者を、fitusiran（80mg/月）を予防的に皮下投与する群（fitusiran予防的投与群）、出血時にBPA投与を継続する群（BPA出血時投与群）に2対1の割合で無作為に割り付けた。投与期間は9ヵ月だった。　主要エンドポイントは、有効性判定期間（29～246日目）のITT集団における平均年間出血率で、負の二項分布モデルで推定した。安全性については、副次エンドポイントとして安全性集団を対象に評価した。平均年間出血率はfitusiran群1.7％、BPA群18.1％　2018年2月14日～2021年6月23日に、85例がスクリーニングを受け、うち57例（67％）が無作為化を受け全例が試験を完了した（ITT集団、年齢中央値27.0歳［四分位範囲：19.5～33.5］、BPA出血時投与群19例［33％］、fitusiran予防的投与群38例［67％］）。安全性集団は、60例（BPA出血時投与群19例、fitusiran予防的投与群41例［無作為化を受けずにfitusiranの予防的投与を受けた3例を含む］）を対象とした。　負の二項分布モデルで推定した平均年間出血率は、BPA出血時投与群18.1％（95％信頼区間[CI]：10.6～30.8）に対し、fitusiran予防的投与群は1.7％（1.0～2.7）と有意に低率で（p＜0.0001）、fitusiran予防的投与は年間出血率を90.8％（95％CI：80.8～95.6）低下させた。　治療を要する出血が認められなかったのは、BPA出血時投与群1例（5％）に対し、fitusiran予防的投与群は25例（66％）だった。　fitusiran予防的投与群で最も多くみられた治療中に発現した有害事象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加で、13/41例（32％）に認められた。同有害事象はBPA出血時投与群では認められなかった。また、血栓イベントの疑いまたは確定例は、fitusiran予防的投与群で2例（5％）認められた。試験期間中の死亡は報告されなかった。

　カナダ・マニトバ大学のGiorgio Karam氏らが7つの代表的な食事プログラムに関する試験についてメタ解析を行い、地中海式食事と低脂肪食を推奨するプログラムは、身体活動やその他の介入の有無にかかわらず、心血管疾患リスクが高い患者の全死因死亡および非致死的心筋梗塞を低減するという、中程度のエビデンスが示されたことを明らかにした。地中海式食事プログラムは、脳卒中リスクも低減することが示唆された。概してその他の食事プログラムは、最低限の介入（食事パンフレット配布など）に対する優越性は示されなかったという。BMJ誌2023年3月29日号掲載の報告。有名な構造的食事プログラム7つについてメタ解析で評価　研究グループは、心血管疾患リスクが高い患者の死亡および主要心血管イベントの予防について、名の知れた構造的食事療法と健康的な行動プログラム（食事プログラム）の相対的有効性を、無作為化比較試験のシステマティックレビューとネットワークメタ解析で評価した。　2021年9月時点でAMED（Allied and Complementary Medicine Database）、CENTRAL（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、Embase、Medline、CINAHL（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature）、ClinicalTrials.govを検索。心血管疾患リスクが高い患者について、食事プログラムと最低限の介入（健康的な食事に関するパンフレット配布など）または代替プログラムを比較した、9ヵ月以上追跡し、死亡または主要心血管イベント（脳卒中や非致死的心筋梗塞など）に関する報告のある無作為化試験を選択した。食事プログラムには、食事介入に加えて、運動や行動支援を含むものもあり、また副次的介入として薬による治療も含んだ。　アウトカムは、全死因死亡、心血管死、および個々の心血管イベント（脳卒中、非致死的心筋梗塞、予定外の心血管インターベンション）。　2人のレビュアーがそれぞれデータを抽出しバイアスリスクを評価。頻度主義的推定とGRADE（grading of recommendations assessment, development and evaluation）法を用いてランダム効果ネットワークメタ解析を行い、各アウトカムのエビデンスの確実性を評価した。　7つの食事プログラムに関する40件の適格試験（低脂肪食18、地中海式食事12、超低脂肪食6、加工脂肪食4、低脂肪＋低ナトリウム食3、オーニッシュ食3、プリティキン食1）、被験者総数3万5,548例が解析に包含された。地中海式食事、全死因死亡28％減、心血管死45％減、非致死的心筋梗塞52％減　最終追跡報告時点で、中程度のエビデンスとして、地中海式食事プログラムは最低限の介入に対して、全死因死亡（オッズ比[OR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.92、中程度リスク患者のリスク差：追跡5年で－17/1,000例）、心血管死（0.55、0.39～0.78、－13/1,000例）、脳卒中（0.65、0.46～0.93、－7/1,000例）、非致死的心筋梗塞（0.48、0.36～0.65、－17/1,000例）の予防について優れることが示された。　また、中程度のエビデンスとして、低脂肪食プログラムは最低限の介入に対して、全死因死亡（OR：0.84、95％CI：0.74～0.95、中程度リスク患者のリスク差：追跡5年で－9/1,000例）、非致死的心筋梗塞（0.77、0.61～0.96、－7/1,000例）の予防について優れることが示された。　地中海式および低脂肪の両食事プログラムの絶対的有効性は、リスクがより高い患者で顕著だった。死亡と非致死的心筋梗塞のリスクについて、両食事プログラム間で証拠に基づく差はなかった。　その他の5つの食事プログラムについては概して、最低限の介入と比較してもベネフィットはほとんど、またはまったくないことが低～中程度のエビデンスで認められた。

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療に関して、基準薬である5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤に変化はないが、有害事象が危惧されているステロイドは総使用量と使用期間が可能な限り控えられるようになり、新たな生物学的製剤や低分子化合物の分子標的治療が主流になりつつある。抗TNF-α抗体薬、インターロイキン阻害薬、インテグリン阻害薬、ヤヌスキナーゼ阻害薬などの開発により難治性のUCが次第に少なくなってきているものの、いまだに十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される重症患者も少なくなく、新たな治療薬の追加が求められている。　今回、ozanimodに続く2番目の低分子スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節薬であるetrasimodの活動性UCに対する有効性と安全性を示す研究結果が、2023年3月のLancet誌に掲載された。本試験の維持療法部分のデザインは、通常の導入試験において寛解できた症例を対象とするResponder re-randomisation designではなく、寛解導入試験開始時の割り付けのままで維持療法終了時まで一貫して評価するTreat through designを採用している点が特徴的であり、今後、論議される点と思われる。　本試験の主要評価項目である活動性UCの臨床的寛解導入率および寛解維持率がプラセボに比べて統計学的に有意に高いことが示されているが、実薬の寛解導入および維持率は25％ないしは33％程度であり、対象の70％くらいの症例にとっては著明な効果が得られたとはいえない結果である。すなわち、臨床現場において従来の治療に抵抗性の重症UC患者に対してetrasimodを使用しても、十分な寛解効果を得ることができない患者が多く存在することを意味している。次々と開発されている分子標的治療薬の臨床治験の結果は、ほぼ同様の寛解率が報告されており、有効性の高い新規薬剤のさらなる開発が希求されている。　一方、安全性に関して本薬剤は免疫能低下の有害事象が少なく、重篤な感染症のリスク上昇を伴う他の新規治療薬とは異なる利点を有している。さらに、UC患者に使用される薬剤は長期使用が必要であるため、今後、長期使用の有用性と安全性に関する成績が必須であり、そのためには日本でも全国的な患者データベースの構築が待たれる。　最後に、これだけ高価な分子標的治療薬が次々と出現するたびに、学会発の診療ガイドラインに新たな選択肢として追記されるが、プラセボ対照試験ではなく市販後の新規薬剤同士の試験により、実際の臨床現場で困っている患者個人個人にとって適切な生物学的製剤や低分子化合物の選択を可能とするエビデンスが必要と思われる。

第7回　HFpEF診療はどうすれば…？（後編）Key Points簡便なHFpEF診断スコアで、まずはHFpEFの可能性を評価しよう！HFpEF治療、今できることを整理整頓、明日から実践！HFpEF治療の未来は、明るい？はじめに近年、HFpEF（heart failure with preserved ejection fraction）は病態生理の理解、診断アプローチ、効果的な新しい治療法の進歩があるにもかかわらず、日常診療においてまだ十分に認識されていない。そのような現状であることから、前回はまず最新の定義、病態生理についてレビューした。そして、今回は、その後編として、HFpEFの診断、そして治療に関して、最新情報を含めながら皆さまと共有したい。 HFpEFの診断スコアってご存じですか？呼吸苦や倦怠感などの心不全徴候を認め、EF≥50％でうっ血を示唆する客観的証拠を認めた場合、HFpEFと診断される1）。そのため、エコーでの拡張障害の評価はHFpEFを診断する上では必要がなく、またNa利尿ペプチド（NP）値が正常であっても、HFpEFを除外することはできないと前回説明した。では、具体的にどのようにして診断を進めていくとよいか、図1を基に考えていこう。（図1）HFpEFが疑われる患者を評価するためのアプローチ方法画像を拡大するまず、原因不明の労作時息切れを主訴に来院された患者に対して、病歴、身体所見、心エコー検査、臨床検査などからHFpEFである可能性を検討するわけであるが、その際に大変参考になるのが、診断のためのスコアリングシステムである。たとえば、米国で開発されたH2FPEFスコアでは、スコア5点以上であれば、HFpEFが強く疑われ（＞80％ probability）、1点以下であれば、ほぼ除外できる2）。ただし、NP値上昇や心不全徴候を認めるにも関わらず、H2FPEFスコアが低い場合は、アミロイドーシスやサルコイドーシスのような浸潤性心筋症など非典型的なHFpEFの原因疾患を疑う姿勢が重要である点も強調しておきたい（図2）。（図2）HFpEFを発症し得る治療可能な疾患画像を拡大するこれらのスコア算出の結果、HFpEFの可能性が中程度の患者に対しては、運動負荷検査が推奨される。運動負荷検査には、心エコー検査と右心カテーテル検査があるが、診断のゴールドスタンダードは、右心カテーテル検査による安静時および運動時の血行動態評価であり、安静時PAWP≥15mmHgもしくは労作時PAWP≥25mmHg（spine）、もしくは労作時PAWP/心拍出量slope＞2mmHg/L/min（upright）を満たせば、HFpEFと診断できる3）。ただ、侵襲的な運動負荷検査は、どの施設でも気軽にできるものではなく、受動的下肢挙上や容量負荷といった代替的な検査法の有用性に関する報告もある4-6）。とくに心エコー検査にて下肢挙上後の左房リザーバーストレインの低下は、運動耐容能の低下とも関連していたという報告もあり、非侵襲的であることから一度は施行すべき検査手法と考えられる7）。なお、脈拍応答不全の診断については、Heart rate reserve（［最大心拍数－安静時心拍数］/［220－年齢－安静時心拍数］）を算出し、0.8未満（β遮断薬内服時は0.62未満）であれば、脈拍応答不全あり、と一般的に定義される8）。なお、私自身も現在、HFpEF早期診断のためのウェアラブルデバイス開発に取り組んでいるが、今後はより非侵襲的に診断できるようになることが切望される。そして、HFpEFであると診断した後、まず考えるべきことは『原因は何だろうか？』ということである。なぜなら、その鑑別疾患の中には治療法が存在するものもあるからである（図2）。アミロイドーシスを疑うような手根管症候群や脊柱管狭窄症を示唆する身体所見はないか、頚静脈もしっかり観察してKussmaul徴候はないか、心エコーにて中隔変動（septal bounce）や肝静脈血流速度の呼気時の拡張期逆流波はないか、スペックルトラッキングエコーによる左室長軸方向ストレイン（GLS, global longitudinal strain）のbullseye mapに特徴的なパターンがないか…など、ぜひご確認いただきたい9）。HFpEF治療の今、そして今後は？かかりつけ医の先生方にもご承知いただきたいHFpEF治療の流れを図でまとめたので、これを基にHFpEF治療の今を説明する（図3）。（図3）HFpEF治療 2023画像を拡大するHFpEFの診断が確定し、図2に記載してあるような疾患を除外した上で、まず考慮すべき処方は、SGLT2阻害薬である。なぜなら、EMPEROR-Preserved試験およびDELIVER試験において、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンおよびダパグリフロジンが、EF＞40%の心不全患者において、主要エンドポイントである心不全入院または心血管死が20%減少することが示されたからである（ただし、eGFR＜20mL/min/1.73m2、1型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシスの既往がある場合は避ける。そのほかSGLT2阻害薬使用時の注意事項は、「第3回 SGLT2阻害薬」を参照）10, 11）。そして、それと同時に身体所見、臨床検査、画像検査などマルチモダリティを活用して体液貯留の有無を評価し、体液貯留があれば、ループ利尿薬や利水剤（五苓散、牛車腎気丸、木防已湯など）を使用し12）、TOPCAT試験の結果から心不全入院抑制効果が期待され、薬価が安いMR拮抗薬の投与をできれば考慮いただきたい13）。とくにカリウム製剤が投与されている患者では、それをMR拮抗薬へ変更すべきであろう。そして、忘れてはならないのが、併存疾患に対するマネージメントである。高血圧があれば、130/80mmHg未満を達成するように降圧薬（ARB、ARNiなど）を投与し、鉄欠乏性貧血（transferrin saturation＜20％など）があれば、骨格筋など末梢の機能障害へのメリットを期待して鉄剤（カルボキシマルトース第二鉄［商品名：フェインジェクト］）の静注投与を検討する。そのほか、肥満、心房細動、糖尿病、冠動脈疾患、慢性腎臓病、COPD、睡眠時無呼吸症候群などに対してもガイドライン推奨の治療をしっかり行うことが重要である。（表1）画像を拡大するそれでも心不全症状が残存し、EFが55～60％未満とやや低下しており、収縮期血圧が110～120mmHg以上ある患者に対しては、ARNiの追加投与を検討する（詳細は第4回 「ARNi」を参照）。なお、HFrEFにおいて必要不可欠なβ遮断薬については、虚血性心疾患や心房細動がなければ、HFpEFに対しては原則投与しないほうが良い。なぜなら、HFpEFでは運動時に脈拍を早くできない脈拍応答不全の合併が多く、投与されていたβ遮断薬を中止することで、peak VO2が短期で大幅に改善したという報告もあるからである14）。なお、脈拍応答不全に対して右房ペーシングにより運動時の心拍数を上げることで運動耐容能が改善するかを検証した試験の結果が最近公表されたが、結果はネガティブで、現時点では脈拍応答不全に対して、心拍数を落とす薬剤を中止する以外に明らかな治療法はなく、今後さらに議論されるべき課題である15）。これらの治療以外にも、mRNA医薬、炎症をターゲットとした薬剤、代謝調整薬（ATP産生調整など）といった、さまざまなHFpEF治療薬の開発が現在進められている16）。また、近年HFpEFは、肥満や座りがちな生活と密接に結びついた運動不耐性の原因としても着目されており、心不全患者教育、心臓リハビリテーションもエビデンスのあるきわめて重要な治療介入であることも忘れてはならない17, 18）。最近は大変ありがたいことに心不全手帳（第3版）が心不全学会サイトでも公開されており、ぜひ活用いただきたい（http://www.asas.or.jp/jhfs/topics/shinhuzentecho.html）。非薬物治療に関しても、今まで欧米を中心に多くの研究が実施されてきた。例えば、症候性心不全患者に対する肺動脈圧モニタリングデバイスガイド下の治療効果を検証したCHAMPION試験のサブ解析において、肺動脈モニタリングデバイス（商品名：CardioMEMS HF System）を使用することで、HFpEF患者において標準治療よりも心不全入院が50％減少し、心不全管理における有用性が報告されている（本邦では未承認）19）。また、HFpEF（EF≥40％）に対する心房シャントデバイス（商品名：Corvia）治療の効果を検証したREDUCE LAP-HF II試験の結果もすでに公表されている20）。心血管死、脳卒中、心不全イベント、QOLを含めた主要評価項目において、心房シャントデバイスの有効性を示すことができなかったが、本試験では全患者に対して運動負荷右心カテーテル検査を実施しており、ポストホック解析において、運動時肺血管抵抗（PVR, pulmonary vascular resistance）が上昇しなかった群（PVR≤1.74 Wood units）では臨床的便益が得られる可能性が見いだされ21）、この群にターゲットを絞ったレスポンダー試験が現在進行中である。また、血液分布異常を改善させるための右大内臓神経アブレーション（GSN ablation）の有効性を検証するREBALANCE-HF試験も現在進行中であるが、非盲検ロールイン段階における予備的解析では、運動時の左室充満圧とQOL改善効果が認められたことが報告されており22）、今後本解析（sham-controlled, blinded trial）の結果が期待される。そのほかにも多くのHFpEF患者を対象とした臨床試験、橋渡し研究が進行中であり（表2）、これらの結果も大変期待される。（表2）HFpEFについて進行中の臨床試験 画像を拡大する以上HFpEF治療についてまとめてきたが、現時点ではHFpEFの予後を改善する治療法はまだ確立しておらず、さらに一歩進んだ治療法の確立が喫緊の課題である。つまり、HFpEFのさらなる病態生理の解明、非侵襲的に診断するための技術開発、個別化治療に結びつくフェノタイピング戦略を活用した新たな次世代の革新的研究が必要であり、その実現に向けて、前回紹介した米国HeartShare研究など、現在世界各国の研究者が本気で取り組んでいるところである。ただ、それまでにわれわれにできることも、図3の通り、しっかりある。ぜひ、目の前の患者さんに今できることを実践していただき、またかかりつけ医の先生方からも循環器専門施設の先生方へフィードバックいただきながら、医療従事者皆が一眼となってより良いHFpEF治療をわが国でも更新し続けていければと強く思う。1）Borlaug BA, et al. Nat Rev Cardiol 2020;17:559-573.2）Reddy YNV, et al. Circulation. 2018;138:861-870.3）Eisman AS, et al. Circ Heart Fail. 2018;11:e004750.4）D'Alto M, et al. Chest. 2021;159:791-797.5）Obokata M, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6:749-758.6）van de Bovenkamp AA, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:e008935.7）Patel RB, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78:245-257.8）Azarbal B, et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:423-430.9）Marwick TH, et al. JAMA Cardiol. 2019;4:287-294.10）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312.13）Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014;370:1383-1392.14）Palau P, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78:2042-2056. 15）Reddy YNV, et al. JAMA;2023:329:801-809.16）Pugliese NR, et al. Cardiovasc Res. 2022;118:3536-3555.17）Kamiya K, et al. Circ Heart Fail. 2020;13:e006798.18）Bozkurt B, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;77:1454-1469.19）Adamson PB, et al. Circ Heart Fail. 2014;7:935-944.20）Shah SJ, et al. Lancet. 2022;399:1130-1140. 21）Borlaug BA, et al. Circulation. 2022;145:1592-1604.22）Fudim M, et al. Eur J Heart Fail. 2022;24:1410-1414.

パンデミック以前の日常が完全に戻ってきたこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末、関東はお花見日和でした。近所の公園では、葉桜となってきた桜の木の下で多くの人がノーマスクで宴会をしていました。パンデミック以前の日常が完全に戻ってきたわけですが、数週間前からこれだけ飲んで騒いでいるのに、新型コロナウイルス感染症の患者数は目立った増加となってはいません。感染症は本当に不思議な病気だなと思いながら、私も桜が舞い散る公園で、タコスにコロナビールを楽しみました。さて今回も、前回に引き続き、WHO（世界保健機関）の西太平洋地域事務局（フィリピン・マニラ）の葛西 健・事務局長が解任されたニュースを取り上げます。「The Lancet」が「グローバルヘルスの専門家たち葛西氏解任を歓迎」と報道WHOは3月8日、職員らへの人種差別的な発言などがあったとして内部告発され、昨年8月から休職中だった葛西・西太平洋地域事務局長を解任したと発表しました。日本国内では「解任理由がきちんと説明されていない」といった批判もあるようですが、国際的にはどうやら今回の解任を歓迎する声の方が大きいようです。医学雑誌の「The Lancet」は3月18日、「Global health experts welcome Kasai dismissal（グローバルヘルスの専門家たちが葛西氏解任を歓迎）」と題する記事を掲載しています1）。「葛西氏はWHO労働者への嫌がらせを行っていた」刺激的なタイトルのこの記事は、世界の複数のグローバルヘルスの専門家が、今回の調査や決定が適正に行われ、処分も妥当と考え、解任決定を歓迎していると報じています。記事によれば、WHOは虐待行為を一切容認しないという方針に沿って今回の内部告発を調査、すべてのWHOスタッフに適用される通常の手順に従って検討が行われたとのことです。その結果、葛西氏が「攻撃的なコミュニケーション、公の場での侮辱と人種的中傷」を含む、WHO労働者へのハラスメントを行っていたことが判明したとしています。これら結果を踏まえ、西太平洋地域委員会の投票が行われ、解任賛成13票、反対11票、棄権1票という結果となり、その後、非公開の理事会で葛西氏の解任が決定したとのことです。WHOの不正行為や虐待行為に対するチェックの目は一層厳しくなる同記事は、米国ジョージタウン大学のグローバルヘルス法の研究者の次のような発言も報じています。「この決定を行ったWHOに拍手を送る。その決定は正しかったが、もっと早く行われるべきだった。WHOは、誰もが尊重される安全で敬意に満ちた職場を作るために、可能な限り最高の基準を設定する必要があると考える」。同記事は、その他の世界のグローバルヘルスの専門家たちの今回の決定に対する賛意も伝えています。それらはある意味、日本が期待を持って送り込んでいた葛西氏の”評判”とも言えるもので、日本政府にはなかなか手厳しい内容となっています。ところで、WHO内部では葛西氏の事例のようなハラスメントだけではなく、エボラ出血熱発生中に起きたWHO労働者や援助労働者に対する性的虐待なども問題視されており、同記事は、葛西氏に行われた内部調査や解任決定を機に、WHOの組織内におけるその他のさまざまな不正行為や虐待行為に対するチェックの目は一層厳しくなるに違いない、と書いています。横浜DeNAに現役バリバリのMLBの投手入団そう言えば、WBC開催中の3月14日、横浜DeNAベイスターズは3年前の2020年、シンシナティ・レッズ時代にサイ・ヤング賞を獲得（同年に同じく候補となったダルビッシュ有投手と争いました）したMLB投手、前ロサンゼルス・ドジャースのトレバー・バウアー投手と契約を結んだことを発表しました。現役バリバリのMLBの投手がNPBに来るということで大きなニュースになりました。実は彼、2021年に知人女性に対するドメスティックバイオレンスの禁止規定違反でメジャーリーグ機構から324試合の長期の出場停止処分を受け（その後、異議申し立てをし、処分は194試合に短縮）、今年1月にドジャースとの契約が解除された選手です。契約解除後、MLBでは新たな契約をする球団は現れず、うまくDeNAが獲得したというわけです。MLBが獲得に動かなかった理由は多々あるようです。ヒューストン・アストロズの投手陣が強力な粘着物質を使っている疑いがあることを”チクリ”、粘着物質使用厳格化のきっかけを作ったことでMLBの選手たちから裏切り者扱いされた、という説も流れていますが、女性に対するドメスティックバイオレンスの一件も少なからず影響していることは確かでしょう。そうした”問題”選手を、トラブルにはとりあえず目をつぶって獲得し、大喜びしているのも日本人のパワハラ、セクハラへに対する鈍感さ、寛容さのなせる業かもしれません。DeNAは3月24日に横浜市内で華々しくバウアー投手の入団会見を行いましたが、その5日後の29日に同選手が「右肩の張りを訴えた」と球団が発表、4月中の一軍デビューは先送り濃厚となってしまいました。「バウアー投手はMLB復帰のために日本にリハビリに来ただけ。もとより真剣に投げる気はない」という声もあるようです。BBC制作ジャニーズのドキュメンタリーをほぼ黙殺の日本マスコミパワハラ、セクハラ関連の話題ということでは、英国のBBCが制作、公開したドキュメンタリー「Predator：The Secret Scandal of J-Pop」（J-POPの捕食者：秘められたスキャンダル）を日本のマスコミのほとんどが黙殺したことも挙げておきたいと思います。2019年に死去したジャニーズ事務所の創業者、ジャニー喜多川氏によるジャニーズJr.の少年への性的虐待を追ったこのドキュメンタリー、日本ではBBCワールドニュースで3月18日、19日に配信放送されました。この件について日本のマスコミで報道したのはかねてからジャニーズ問題を追ってきた週刊文春と、FRIDAYデジタル、日刊ゲンダイDIGITALなどごく一部でした。香港や韓国、台湾のメディアも大きく取り上げたというのに、日本のマスコミの沈黙ぶりは、異常と言えるかもしれません。こうした鈍感さ、時代遅れの寛容さや忖度は、葛西氏のパワハラ同様、国際社会ではもう認められなくなってきています。そうした自覚と意識改造が日本人には早急に求められていると思いますが、皆さんいかがでしょう。「ジャニー喜多川氏の性的虐待の事実と、メディアに与えた強い影響力を調査し、社会が見て見ぬふりをすることの残酷な結果を明らかにする」（BBCワールドニュースのWebサイトより）というこの番組、4月18日までAmazonプライム・ビデオで視聴可能です。興味のある方はご覧下さい。参考1）Zarocostas J, Lancet. 2023 Mar 18. [Epub ahead of print]

　炭水化物の摂取量について、推奨量を下回るとメタボリックシンドローム（MetS）の発症が低下するかどうか、現時点では関係性を示す一貫した証拠はない。今回、米国・オハイオ州立大学のDakota Dustin氏らが炭水化物の摂取量とMetSの有病率について研究した結果、炭水化物の推奨量を満たしている人よりも下回っている人のほうがMetSの発症率が高いことが明らかになった。Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics誌オンライン版2023年3月23日号掲載の報告。　本研究は、1999～2018年の国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）の回答者から、食物と栄養摂取量とMetSのマーカーに関するデータを取得。そのデータを炭水化物・総脂肪・脂肪酸（飽和脂肪酸［SFA］、一価不飽和脂肪酸［MUFA］、および多価不飽和脂肪酸［PUFA］）の摂取量で層別化し、MetSとの関連性を評価した横断研究である。　食品および栄養素（サプリメントからの摂取含む）の通常の摂取量は、米国・国立がん研究所（NCI）での摂取方法から推定された。炭水化物からのエネルギーが45％未満を「炭水化物の摂取推奨量を下回る」、炭水化物からのエネルギーが45～65％を「炭水化物の摂取推奨量を満たす」と定義した。MetSの診断基準は米国の診療ガイドライン1）に基づき、参加者をMetSと判定するには、8.5時間以上断食した朝に次の状態（腹囲の拡大、TG値の上昇、HDL-C値の低下、血圧上昇、血漿グルコース濃度の上昇）のうち3つが該当した場合とした。解析には多変量ロジスティック回帰モデルを用い、食事パターンとMetSの関連性をオッズ比で評価した。　主な結果は以下のとおり。・本研究には20歳以上の妊娠・授乳していない1万9,078例の回答者が含まれ、炭水化物摂取量が推奨量を下回った群と満たした群の平均年齢はそれぞれ48歳だった。・炭水化物の摂取量が推奨量を下回ったのは女性が半数以上（53％）で、推奨量を満たしている人よりも、エネルギーの割合としてより多くのアルコールを摂取していた。・炭水化物の摂取量が推奨量を下回った人は、推奨量を満たした人に比べてMetSの有病率が1.067倍高かった（95％信頼区間[CI]：1.063～1.071、p

　ベンゾジアゼピンや非ベンゾジアゼピンは、安全性への懸念や新規催眠鎮静薬（オレキシン受容体拮抗薬、メラトニン受容体作動薬）の承認にもかかわらず、依然として広く用いられている。秋田大学の竹島 正浩氏らは、日本の医師を対象に処方頻度の高い催眠鎮静薬およびその選択理由を調査した。その結果、多くの医師は、オレキシン受容体拮抗薬が効果的かつ安全性が良好な薬剤であると認識していたが、安全性よりも有効性を重要視する医師においては、ベンゾジアゼピンや非ベンゾジアゼピンを選択することが確認された。Frontiers in Psychiatry誌2023年2月14日号の報告。　2021年10月～2022年2月に、日本プライマリ・ケア連合学会、全日本病院協会、日本精神神経科診療所協会に所属する医師962人を対象にアンケート調査を実施した。調査内容には、処方頻度の高い催眠鎮静薬およびその選択理由を含めた。　主な結果は以下のとおり。・処方頻度の高い催眠鎮静薬は、オレキシン受容体拮抗薬（84.3％）、非ベンゾジアゼピン（75.4％）、メラトニン受容体作動薬（57.1％）、ベンゾジアゼピン（54.3％）の順であった。・ロジスティック回帰分析では、オレキシン受容体拮抗薬の処方頻度の高い医師は、そうでない医師と比較し、有効性（オッズ比[OR]：1.60、95％信頼区間[CI]：1.01～2.54、p＝0.044）および安全性（OR：4.52、95％CI：2.99～6.84、p＜0.001）への関心が高かった。・メラトニン受容体作動薬の処方頻度の高い医師は、そうでない医師と比較し、安全性への関心が高かった（OR：2.48、95％CI：1.77～3.46、p＜0.001）。・非ベンゾジアゼピンの処方頻度の高い医師は、そうでない医師と比較し、有効性をより重要視していた（OR：2.43、95％CI：1.62～3.67、p＜0.001）。・ベンゾジアゼピンの処方頻度の高い医師は、そうでない医師と比較し、有効性に最も関心が高く（OR：4.19、95％CI：2.91～6.04、p＜0.001）、安全性にはあまり関心を持っていなかった（OR：0.25、95％CI：0.16～0.39、p＜0.001）。・多くの医師は、オレキシン受容体拮抗薬が効果的かつ安全性が良好な薬剤であると認識していたが、安全性よりも有効性を重要視する医師においては、ベンゾジアゼピンや非ベンゾジアゼピンを選択することが確認された。

　肺がん遺伝子パネル検査における、リアルタイムPCR（RT-PCR）Amoy 9 in 1の実用性を、大阪国際がんセンターの國政 啓氏が発表した。　次世代シークエンス（NGS）は多くの遺伝子を包括的に同定できる一方、コストが高く、解析結果の返却までの時間（TAT）が比較的長い。RT-PCRは低コストでTATが短い反面、同定できる遺伝子が限定される。第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）で、國政氏が発表したリアルワールド研究では、LC-SCRUM-Asiaに登録した自施設の肺がん患者を対象に、Amoy 9 in 1とNGSの検査成績と実用性を、2019年6月～2021年12月に比較解析している。　主な結果は以下のとおり。・対象は大阪国際がんセンターからLC-SCRUM-Asia登録した肺がん患者406例であった。・Amoy 9 in 1は406例全例に、NGSは395例に使用された。・406例中Druggableな遺伝子異常は54.9％であった。・Amoy 9 in 1の成功率は98.5％（400/406例）、NGSの成功率は87.8％（347/395例）であった。・Amoy 9 in 1のTATは5（3～22）日、NGSでは22（11～47）日であった。・Amoy 9 in 1で成功しNGSで失敗した例（42例）の内訳をみると、DNA成功・RNA失敗が25例、DNA失敗・RNA成功が11例、DNA・RNAともに失敗が6例であった。　遺伝子パネル検査の状況は変化しているため、同試験の解析時期と現在では状況が異なっている可能性もある。RT-PCR、NGSどちらの長所も生かしながら、今後も拡大していく肺がんの遺伝子の解明に対応していくことが望まれる。

第74回　英語で「痛みはどれくらいですか」は？On a scale of 1 to 10, how would you score your pain?（1から10のスケールでいうと、痛みはどれくらいですか？）I would say 7.（7くらいです）《例文1》Could you describe your pain for me?（痛みはどのような感じですか？）《例文2》Could you rate your pain?（痛みを評価してもらえますか？［どのくらい痛いですか？］）《解説》「痛みスケール」を使って患者さんに痛みの強度を表現してもらうとき、“Could/Would you rate/score your pain on a scale of 1 to 10, 1 being the lowest and 10 being the highest? ”（1が最も弱くて、10が最大の痛みとすると、あなたの痛みはどれくらいですか？）という言い方をよく使います。“score”や“rate”は、共に「点数を付ける」といった意味で、数字で答えてもらうスケールの質問に使いやすい動詞です。スケールを0～10として“0 means no pain and 10 is the worst pain that you can imagine. How are you feeling?”（痛みがないのがゼロ、想像できる最大の痛みが10だとすると、今はどんな感じですか？）という聞き方も可能です。　どのような種類の痛みなのかを詳しく知りたいときには“Could you describe/explain your pain?”（どんな痛みなのか説明してもらえますか？）と尋ねます。この時の患者さんからの期待される回答としては、“It is a sharp/dull/stubbing pain.”（鋭い/鈍い/刺すような 痛み）などとなります。講師紹介

相補的に血中LDL-Cを低下させる高コレステロール血症薬「リバゼブ配合錠LD/HD」今回は、高コレステロール血症治療薬「ピタバスタチンカルシウム水和物・エゼチミブ配合錠（商品名：リバゼブ配合錠LD/同HD、製造販売元：興和）」を紹介します。本剤は異なる作用機序の薬剤を配合することで、相補的に血中コレステロールを低下させるとともに、両剤の併用投与が必要な患者のアドヒアランス向上が期待されています。＜効能・効果＞高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得し、同年12月6日より発売されています。なお、本剤を高コレステロール血症、家族性コレステロール血症治療の第1選択薬として用いることはできません。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠（ピタバスタチンカルシウム/エゼチミブとして2mg/10mgまたは4mg/10mg）を食後に経口投与します。ピタバスタチンカルシウム/エゼチミブの含量は、LD錠が2mg/10mg、HD錠が4mg/10mgとなっており、ピタバスタチンカルシウムの用量は年齢、症状により適宜増減可能です。＜安全性＞本剤の承認までの臨床試験において、1％以上の頻度で認められた副作用は、ALT上昇でした。なお、重大な副作用として、過敏症、横紋筋融解症、ミオパチー、免疫介在性壊死性ミオパチー、肝機能障害・黄疸、血小板減少、間質性肺炎（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤には、小腸からのコレステロール吸収を抑える成分と、コレステロールの合成を抑える成分が配合されています。心筋梗塞などの心血管系疾患の危険性を少なくすることが期待されています。2.手足のしびれ、筋力低下、筋肉痛、赤褐色の尿が現れた場合はお知らせください。3.だるさ、食欲不振、吐き気、かゆみ、皮膚や白目が黄色くなるなどの症状があったら肝臓の機能が低下している場合がありますのでお知らせください。4.高コレステロール血症治療の基本は食事療法です。また、適度な運動や適正体重の維持、禁煙などの虚血性心疾患のリスクを減らす生活を心がけましょう。＜Shimo's eyes＞本剤は、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬であるエゼチミブと、HMG-CoA還元酵素阻害薬であるピタバスタチンカルシウム水和物の2剤を組み合わせた脂質異常症治療薬です。異なる作用機序を有する2剤を配合することで、相補的に血中コレステロールを低下させ、また両剤の併用投与が必要な患者のアドヒアランス向上も期待できます。スタチンとエゼチミブの配合薬としては、アトルバスタチン・エゼチミブ（商品名：アトーゼット配合錠）、ロスバスタチン・エゼチミブ（同：ロスーゼット配合錠）に続く3剤目となります。エゼチミブは、小腸壁におけるコレステロール輸送機能を担っている「小腸コレステロールトランスポーター」を阻害することで、小腸からのコレステロール吸収を抑制し、胆汁性および食事性コレステロールの吸収を抑制します。主にコレステロール値を低下させますが、トリグリセリドの低下作用も報告されています。一方、ピタバスタチンなどのスタチン系薬剤は、肝臓に分布するコレステロール合成時の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害し、肝細胞内のコレステロール含量を低下させ、LDL受容体の発現を促進することで血液中のLDLコレステロール（LDL-C）の取り込みを増加させ、血清コレステロールを低下させます。臨床効果としては、高コレステロール血症患者に本剤LDまたはHD、もしくはピタバスタチン2mgまたは4mgを投与した実薬対照二重盲検比較試験の結果、LDL-Cのベースラインからの変化率は、HD群のピタバスタチン4mg群に対する優越性、LD群のピタバスタチン2mg群に対する優越性が認められました。相互作用では、シクロスポリンとピタバスタチンの併用により、ピタバスタチンの血漿中濃度が上昇し、またエゼチミブとの併用によりエゼチミブおよびシクロスポリンの血中濃度が上昇したという報告があり、シクロスポリンとの併用は禁忌となっています。これにはOATP1B1の関与が考えられています。一方、ピタバスタチンはCYPによる代謝をほとんど受けません。他のスタチンであるアトルバスタチンとシンバスタチンはCYP3A4、フルバスタチンはCYP2C9、ロスバスタチンはCYP2C9およびCYP2C19によって代謝されます。また、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンは弱いながらもP-糖タンパク阻害作用があります。そのため、本剤は他のスタチンと比べて相互作用による影響が少ない薬剤と考えられます。服薬指導では、高コレステロール血症の管理には食事療法や運動療法をはじめとする生活習慣の改善が必要なため、個々の患者の環境に応じたアドバイスを心がけましょう。

ノボ ノルディスク ファーマによると、肥満症を治療する同社のGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1薬）セマグルチド（商品名：ウゴービ皮下注）で体重は有意に減るものの、一般的に肥満症治療薬は使用を止めると多くの場合2～3年後には体重減少は半分ほどとなり、5年ほどもすると残念ながらほぼ元通りの体重に逆戻りしてしまうようです1,2,3）。医療の進歩について話し合うConsumer News and Business Channel（CNBC）主催の会議Healthy Returns Summitで同社の創薬部門リーダーKarin Conde-Knape氏がそう述べました。ノボ ノルディスク ファーマはもともとGLP-1薬による2型糖尿病治療を開発し、その過程で同剤の生理作用がかなり多岐にわたることを見出し、肥満治療としての検討にも着手しました。その甲斐あって誕生したのが先月末に日本で承認された肥満症治療薬ウゴービです。肥満は2型糖尿病の主因の1つであり、ウゴービは2型糖尿病の予防を担う薬剤になりつつあるとノボ ノルディスク ファーマのCEO・Lars Fruergaard Jorgensen氏は同会議で言っています。われわれの体に備わる生来のGLP-1は腸から放出され、空腹感や満腹感をもたらす脳の食欲調節領域に至って信号を伝達します。しかし肥満になりやすい人はどうやらその伝達に支障があり、それゆえ生来のGLP-1の働きを助けるウゴービのような薬剤が有用です。週1回皮下注射するウゴービの成分セマグルチドのアミノ酸配列は生来のGLP-1と94％同一で、生来のGLP-1と同様にGLP-1受容体を活性化し、カロリー摂取を抑えて体重減少をもたらします4）。半減期は投与間隔と同じ約1週間で、最後の投与から5～7週間は血液循環に残存します。Conde-Knape氏によるとウゴービ治療患者の約30％が体重の20％減少を達成しており、他のこれまでの治療にはるかに勝ります。Conde-Knape氏は肥満症治療薬を止めたあとの体重リバウンドの一般的な傾向をCNBCの会議で話しましたが、ウゴービに限った解析結果も同社はすでに把握済みです。昨春2022年4月に論文報告されたその解析結果は後にウゴービとして世に出るセマグルチド2.4mg週1回皮下注射の効果を調べた第III相試験STEP 1の被験者の追跡結果に基づきます。STEP 1試験には糖尿病ではない肥満成人2千人近く（1,961人）が参加し、68週間のセマグルチド2.4mg投与で体重が平均17.3％減少しました。その体重減少の70％ほど（11.6％）がセマグルチド投与を止めてから120週後までに悲しいかな復活し、17.3％だった体重の下げ幅はわずか5.6％に縮小していました。肥満症治療薬を止めたあとに体重が戻ってしまう仕組みについてさらなる研究が必要ですが、ともあれ肥満は頑固であり、体重減少の維持には治療を継続しなければいけないようです。ウゴービ投与で体重減少を維持できるのは今のところ最長で2～3年だとデータで示されていますが、さらに長期の治療の経過が依然として必要だとConde-Knape氏は言っています。肥満対策は生活習慣の改善だけに委ねるだけではもはや不十分との認識がウゴービのような肥満症治療薬の普及を背景にして世界で共有されつつあるようであり、低～中所得国政府の薬剤調達の指針となる必須薬一覧（essential medicines list）への肥満症治療薬の追加の検討を世界保健機関（WHO）が始めています5）。近々特許が失効して安価な後発品が作れるようになるノボ ノルディスク ファーマの肥満症治療薬Saxendaの有効成分liraglutideを必須薬一覧に含めることを米国の研究者と医師3人は要請しており、WHOに助言する専門家一同が今月中に検討に当たります。新たな必須薬一覧は今秋9月には完成する見込みです。参考1）People taking obesity drugs Ozempic and Wegovy gain weight once they stop medication / CNBC2）Novo Nordisk says stopping obesity drug may cause full weight regain in 5 years / Reuters3）CNBC Transcript: Novo Nordisk A/S CEO Lars Fruergaard Jorgensen & Global Drug Discovery SVP Karin Conde-Knape Speak with CNBC’s Meg Tirrell During CNBC’s Healthy Returns Summit Today / CNBC4）Wegovy Prescribing Information5）Exclusive: WHO to consider adding obesity drugs to 'essential' medicines list Reuters

　近年、スマートフォンの利用頻度が急速に増加しており、スマートフォン依存（以下、スマホ依存）が問題となっている。スマホ依存は、特定の性格特性を有する人において有病率が高いことが示唆されている。イラン・Shahid Beheshti Medical UniversityのAli Kheradmand氏らは、スマホ依存と性格特性との関連を評価するため、相関研究を行った。その結果、スマホ依存者は、自己愛性パーソナリティ障害の特徴である新規性追求、損害回避、自己超越の高さ、持続および自己志向の低さの性格特性を有していることを報告した。Frontiers in Psychiatry誌2023年2月8日号の報告。　テヘラン大学の学生382人を対象に、スマートフォン中毒尺度（SAS）およびペルシャ語版Cloningerのtemperament and character inventory（TCI）の質問票に対する回答を求めた。SASによる評価後、スマホ依存者を特定し、非スマホ依存症者との性格特性の違いを評価した。　主な結果は以下のとおり。・スマホ依存の傾向が確認された学生は、110人（28.8％）であった。・スマホ依存者は、非スマホ依存者と比較し、新規性追求、損害回避、自己超越の平均スコアが統計学的に有意に高かった。・スマホ依存者は、非スマホ依存者と比較し、持続、自己志向の平均スコアが統計学的に有意に低かった。・スマホ依存者は、報酬依存が高く、協調が低かったが、統計学的に有意な差は認められなかった。・新規性追求、損害回避、自己超越が高く、持続および自己志向が低いことは自己愛性パーソナリティ障害を示すものであり、これがスマホ依存と関連している可能性が示唆された。

　睡眠中に大きないびきと共に呼吸が止まったり、弱くなったりするという症状を呈する睡眠時無呼吸症候群（SAS）。いびきをかく人の25％（男性：3人に1人、女性：5人に1人）は睡眠時無呼吸を発生していたという報告もあり1）、SASの80％は未診断ともいわれる2）。しかし、SASは糖尿病・心血管疾患の発症や循環器系の疾患による死亡のリスクを上昇させるため、治療が必要である。一般的な治療法としてはCPAP（持続陽圧呼吸）治療、マウスピース治療、手術、生活習慣の改善がある。　そこで、レスメドは2023年3月16日に「CPAP治療の最前線と患者アドヒアランスの向上について」と題してメディアセミナーを実施した。前半で富田 康弘氏（虎の門病院 睡眠呼吸器科）が「CPAP治療の最前線と患者アドヒアランスの向上について」をテーマに講演し、後半では、レスメドの久保 慶郎氏が同日上市したPAP（気道陽圧）装置「Air Sense 11」について紹介した。健康の3本柱としての睡眠　富田氏は、「健康のために気を付けていることとして、食事や運動を挙げる人はいるが、睡眠を挙げる人は非常に少ない」と述べる。実際に、国民生活時間調査2020では日本人の平日の睡眠時間は7時間12分であったことが報告されており、年々短くなっている3）。また、経済協力開発機構（OECD）が実施した平均睡眠時間の調査では、OECD加盟国の中で日本が最も睡眠時間が短いことが明らかになっている。なお、National Sleep Foundation（米国睡眠財団）は18～64歳までの成人であれば7～9時間、65歳以上であれば7～8時間の睡眠を推奨している4）。　そこで、富田氏は7時間以上の睡眠を確保するために、睡眠を中心として生活を組み立てていくことを提案した。「たとえば、朝7時に起きるのがちょうどいいという人は24時に就寝するということを決めて、それを基に生活を組み立ててほしい」という。朝型、夜型は生まれ持ったものであるため、それに合わせた形で睡眠時間を確保することが重要ということも強調した。SASは肥満の人や男性だけの病気ではない　しっかり睡眠をとっているにもかかわらず、日中に強い眠気があるという人もいる。そのような場合は、SASが隠れている可能性があるという。とくに「夜に大きないびきをかく」「日中に強い眠気がある」「ときどき呼吸が止まる」「起床時に頭痛やだるさがある」といった症状があったら要注意とのことである。　SASは上気道の閉塞によって生じるため、肥満が原因となる。しかし、日本人を含むアジア人は顎が小さいため、日本人は肥満がなくてもSASを発症することもあるという。SASの原因はさまざまであるが、SAS治療のゴールドスタンダードであるCPAP治療は上気道の閉塞を抑制することにより、原因によらず治療効果が期待できる。　NDB（レセプト情報・特定健診等情報データベース）に基づくと、日本ではCPAP治療を受けている患者は60万人を超えるとされるが、未治療の患者は400万人以上いると推定されている。また、CPAP治療を受けている女性は9.1万人とされる5）。女性と男性のSASの有病率の比率は1：2～3といわれるため、女性では未診断・未治療の患者が多いと考えられる。これについて富田氏は「肥満の人や男性に多い病気であると捉えられているためではないか」と述べ、正しいメッセージを伝えていくことの重要性を強調した。CPAPは毎日4時間以上継続することが重要　SASは、糖尿病や循環器疾患のリスクとなる疾患である。「睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020」では、閉塞性睡眠時無呼吸患者の高血圧や心血管イベントの抑制にはCPAPを4時間以上使用する日を70％以上とすること、日中の眠気の抑制にはCPAPを毎日4時間以上使用することが推奨されている6）。　このアドヒアランス目標を達成し、治療を継続するために、富田氏は「患者が受け身ではなく積極的に治療に取り組むことが必要である」と言う。そのような背景から「近年のCPAP治療では、遠隔モニタリング機能やスマートフォンアプリなどが利用可能であるため、患者エンゲージメントの向上に活用してほしい」と述べた。アドヒアランス・エンゲージメントの向上を目指しAirSense 11を上市　続いて、レスメドの久保氏が2023年3月16日に上市したPAP装置AirSense 11について紹介した。従来のAirSense 10では、治療へのエンゲージメントを高めることが期待されるアプリmyAirが併用可能となっている。myAirでは、使用時間やマスクの密閉性など、使用状況が100点満点でスコアリングされ、スマートフォン上に表示される。また、患者の使用状況に応じたコーチング機能も提供されている。しかし、CPAP治療を開始した患者のなかには「導入で説明された内容を覚えられない」「適切にデバイスやマスクを使用できているか不安」などの悩みを抱える患者もいる。　そこで、今回上市されるAirSense 11では、myAirと併用することで治療の「見える化」をサポートするPersonal Therapy Assistant、患者の主観的情報を医療者へ「見える化」するCare Check-Inという2つの機能が追加された。Personal Therapy Assistantでは、マスク装着などの手順についての解説動画を視聴することができ、実際にマスクが正確に装着されているか評価することもできる。Care Check-Inは患者の主観的感覚をデータとして医療者へ提供する。「眠気を感じていますか？」「治療は上手くいっていると感じていますか？」「何か課題は感じていますか？」という質問を患者に提示し、その回答を医療者に共有することができる。　久保氏は「AirSense 11は、とくにCPAP治療を開始する初期の患者にスムーズでポジティブな経験をしてもらうことを支援するデバイスである。対面や遠隔など、患者と医療者のタッチポイントが変化していく環境において、AirSense 11を通じて患者のアドヒアランス向上やエンゲージメント向上のサポートをしていきたい」とまとめた。■参考文献1）Peppard PE, et al. Am J Epidemiol. 2013;177:1006-1014.2）Benjafield AV, et al. Lancet Respir Med. 2019;7:687-698.3）NHK放送文化研究所．国民生活時間調査20204）Hirshkowitz M, et al. Sleep Health. 2015;1:233-243.5）厚生労働省. 第6回NDBオープンデータ6）睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン作成委員会 編集. 睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020. 南江堂;2020.p.76.

はじめまして！聖マリアンナ医科大学病院 救急医学の沼田と申します。主に救急科で勤務しながら、総合診療医、小児救急、集中治療を勉強してきました。最近は緩和ケアを勉強しています。オフ・ザ・ジョブトレーニングでは、外科系救急初期診療を学ぶ「T&Aマイナーエマージェンシーコース」のコアメンバーとして活動しています。このコラムでは、かかりつけ医が診る機会の多い軽症救急疾患の治療を、救急医の視点でわかりやすく解説していきます。初回は熱傷の中でもI、II度の軽度熱傷の治療についてです。熱傷にはさまざまな原因がありますよね。天ぷらを揚げていた、子供が電気ケトルを倒した、カセットコンロが爆発した…など。熱傷の加療の方向性はほぼ同一ですが、医師によって使用する薬剤や被覆材にはばらつきがあると感じています。大まかな治療に関してはAmerican family physicianの「Outpatient burns: prevention and care」と日本熱傷学会の「熱傷診療ガイドライン（改訂第3版）」を基に、私の経験も交えながらポイントを解説します1,2）。22歳男性。夜間にカップラーメンを食べようとして、カップに熱湯を入れて移動した際に転倒し、熱湯が両腕にかかり受診。既往歴なし、内服歴なし、アレルギー歴なし、バイタル特記事項なし。右前腕に5cm程度の発赤、左前腕に3cm程度の発赤と水疱が2ヵ所ある。水疱の1つは1cm程度、もう1つは3cm程度で破れている。これは、私が近くに皮膚科がない地方の内科外来で働いていたときに経験した症例です。熱傷の治療は、ステップを踏んで診察をしていくことが重要ですので、今回はこの症例を基にどういう判断や対応を行ったかお話しします。1. すぐに入院が必要かどうかの判断（1）受傷部位私の専門が救急であり、火災などによる熱傷に遭遇することもありますが、その場合に最も警戒するのは気道熱傷です。火災が関連している熱傷では、顔面熱傷がないかどうかを確認し、気道熱傷がある場合は人工呼吸管理を行うため入院が必要です。今回の症例は、両腕に熱湯がかかったことによる熱傷ですので気道熱傷はありません。（2）熱傷面積熱傷の面積によっては病院や熱傷センターなどへの搬送が必要になりますので、熱傷の範囲を把握します。よく使われるのが「9の法則」です。頭部、右上肢、左上肢をそれぞれ9％、体幹部の前面、後面をそれぞれ18％、右下肢、左下肢をそれぞれ18％、陰部を1％として熱傷面積を推定します。画像を拡大するまた、熱傷面積が小さく、散在しているときは「手掌法」を用います。これは、手のひらの大きさを体表面積の1%と換算して熱傷面積を推定します。患者の入院の必要性を判断するにあたっては、「Artzの基準」がよく用いられます。II度熱傷の面積が15～30％、III度熱傷の面積が2～10％で一般病院での入院加療が必要とされています。逆に言えば、この面積以下であれば外来通院でよいでしょう。今回の症例の熱傷範囲は1～2%程度ですので、外来通院としました。2. 後日専門医への相談が必要かどうかの判断（1）受傷部位受傷部位で専門的な加療が必要かどうか変わってきます。顔面、手指、肛門、陰部の熱傷や、大関節（肩、膝、股関節）を超える熱傷は、美容や機能予後に影響を与えるので、可能であればなるべく早く専門医に診察してもらいましょう。（2）深達度熱傷には、I度、II度、III度があります。I度は発赤のみ、II度（浅達）は水疱を形成して水疱底の真皮が赤色、II度（深達）は水疱を形成して水疱底の真皮が白色、III度は白色皮革様もしくは褐色皮革様で感覚が消失します。III度熱傷は、適切に治療したとしても拘縮して植皮が必要になる可能性が高いため、専門医に紹介するべきです。II度の浅達か深達かの判別は専門医でなくては困難ですが、治療もとくに変わらないので必ずしも判別する必要性はないと考えます。この患者は、右前腕は発赤のみでI度、左前腕は水疱を形成していてII度熱傷となります。3. 治療（1）冷水での洗浄ここからは、症例のような軽症熱傷を通院加療する流れを記載します。どこで受傷したとしてもまず推奨されるのが冷水での洗浄です。実は強いエビデンスはないと言われていますが、熱傷を負った人の治療で「水で洗う vs.水で洗わない」の検証は倫理的に問題があり行えないため、実際の効果を検証することは困難です。どこでも、すぐに、安価にできるので、受傷後なるべく早く10分程度洗ってもらいましょう。ただし、20分以上の冷水での洗浄や氷水の使用は組織障害や低体温を起こすことがあるため控えます。●右腕（I度）右腕のI度熱傷の治療は、基本的には適切な鎮痛薬の内服のみで完了します。しかし、熱傷は時間とともに進行することがあり、今日はI度であったとしても翌日には水疱を形成してII度に進行していることはしばしば経験するので、進行する可能性があることをしっかりと説明しましょう。進行した場合はII度として治療を行います。●左腕（II度）II 度熱傷の場合は、まずは水疱が保たれているかどうかを確認しましょう。水疱内は清潔ですので、破れていなければ基本的には保存的に加療します。American Family physicianでは水疱のサイズが6mmを超える場合は破膜するよう指導されていますが、私は2～3cmでも保存的に加療しています。重要なのは、患者自身が水疱を保護できるかどうかで、難しいようであれば破膜します。保存的に加療する場合は、ガーゼをかぶせて保護し、もし破れてしまった場合は受診するよう指導します。この症例では、3cmの大きいほうの水疱が破れていました。水疱が破けている場合や、水疱を破膜した場合の治療はどうでしょうか？ 私はまずリドカイン塩酸塩ゼリー（商品名：キシロカインゼリー）を塗布してから創部を洗浄しています。その後、破れた水疱の膜を残しておくと感染のリスクがあるため除去します。なお、アルコールやポビドンヨード液などによる消毒は組織障害が生じるため、参考文献2つはいずれも推奨していません。私も創部がよほど汚染されていない限り使用はしません。（2）創部の被覆被覆材にはさまざまなものがあります。メディカルオンラインで「創傷・熱傷被覆材（ドレッシング材）」と検索すると、サイズや用途はさまざまですが130個ほど出てきます。これらの有意性に関する報告は限られていますが、元々熱傷にはスルファジアジン銀が使用されており、それに対する非劣性や有意性を示した論文はあるため、どれを選択しても大きくは変わらないと考えます。その中で、私は基本的には白色ワセリン＋ガーゼを使用しています。理由はどこの施設でも置いていて、安価で簡便だからです。患者には、ワセリンをたっぷりと塗って、最低1日1回交換するよう指導して帰宅とします。私がインストラクターとして参加しているT&Aマイナーエマージェンシーコースでは、ガーゼ1枚の範囲を覆う場合、約20gの白色ワセリンの使用を推奨しています。画像のとおり「ぷにゅっとする」くらい厚塗りします。画像を拡大する熱傷の範囲に合わせて調節しますが、熱傷の初期は浸出液が多く、頻回にガーゼ交換が必要ですので、私は患者に白色ワセリンを最低100g渡しています。以前、とある外来で、軟膏がすぐになくなったのでガーゼのみを張って、乾燥して創部に引っ付いてしまった患者がいて、剥ぐのに苦労したことがありました。必ず「軟膏なしでガーゼのみを張るのは控えましょう」と伝えてください。ちなみに、白色ワセリンはドラッグストアでも販売しているので、必ずしも病院を受診して受け取る必要はありません。（4）ステロイド軟膏ステロイド軟膏は、有用性を示すエビデンスに乏しく、安易に使用するべきではないという意見がある一方で、局所の炎症兆候に対して推奨する意見もあるのが現状です。American Family physicianでは使用を推奨せず、本邦の熱傷診療ガイドラインでは「専門医が抗炎症効果を期待して使用する際は、ステロイドの副作用に十分注意しながら、受傷早期（2日間程度）に使用することが望ましい」とされているので、非専門医である私は原則使用しません。（5）外来フォロー推奨された通院間隔はなく、あくまで私のプラクティスを紹介させていただきます。I度熱傷であれば通院の必要はなく、鎮痛薬の処方で終診です。しかし、II度へ移行した場合は再診するよう指導しています。II度熱傷は状況により通院間隔が異なります。その見極めは自力で被覆交換ができるかどうかです。自力で被覆交換が可能であれば、患者の症状に合わせて3～7日程度のサイクルで通院してもらいます。自力での被覆交換が難しい場合は1～3日ごとに通院してもらいます。被覆終了のタイミングは、「ガーゼに浸出液が付かなくなったとき」と伝えています。フォロー中に患者からよく訴えられる症状は、疼痛と掻痒感です。疼痛は初期から生じますので、私は初めからNSAIDsかアセトアミノフェンで対応しています。ただし、数日経って急激に痛みが増悪する、創部に熱感が生じる場合は感染した可能性があるため受診するよう指導します。かゆみが出た場合は抗ヒスタミン薬の有効性が示されているため処方します。今回は、軽度熱傷の症例を例に挙げながら、どういう判断や対応を行ったかお話ししました。軽度熱傷はかかりつけ医が診る機会がありますが、美容や機能予後に影響を与えることも多々あるので、重症度や受傷部位によっては専門医へ相談しましょう。これから定期的に非専門医向けの軽症救急処置のコラムを連載いたします。可能な限り根拠に基づきながら、自身の経験を織り交ぜていこうと思いますのでどうぞよろしくお願いします！1）Lanham JS, et al. Am Fam Physician. 2020;101:463-470.2）日本熱傷学会編. 熱傷診療ガイドライン（改訂第3版）.2021.

歌とダンスの医学的な効果とは？歌とダンスが人類の進化に大きな役割を担っていることを踏まえて、その医学的な効果は何でしょうか？ ここから、音楽療法5）とダンスセラピー6）として、以下の表1にまとめてみます。音楽療法やダンスセラピーは、実際にやるのではなく、見たり聞いたりするだけでも、「ものまね神経」（ミラーニューロン）によって効果が期待できるでしょう。また、音楽療法やダンスセラピーに集団療法を組み合わせれば、その同調効果から、自閉スペクトラム症の共感性の改善や不登校の予防も期待できるでしょう。タイトル「RRR」とは？この映画のタイトル「RRR」には、当時のインドの独立運動にまつわるRise（蜂起）、Roar（咆哮）、Revolt（反乱）が表示されていました。ただ実は、単に主演2人と監督の名前がみんなRから始まるからという軽いノリで最初に名付けられていただけとのことです。劇中でも、「fiRe」（ラーマの象徴である火）、「wateR」（ビームの象徴である水）、「stoRRRy」（彼らの物語）などとRを絡めた遊び心が満載でした。これに便乗すれば、この記事で名付けた「ラブソング・ラブダンス仮説」の3つのポイントに絡めて、「attRacting」（注意を引く）、「miRRoRing」（まねをし合う）、「Rhythm」（リズムを取る）と当てはめることもできます。それにしても、あの英国公邸の庭での彼らの歌とダンスのワンシーンが頭の中を繰り返し流れ続け、忘れられません。このことからも、この映画を見た方ならきっと「ラブソング・ラブダンス仮説」を提唱したくなる気持ちをおわかりいただけるのではないでしょうか？♪ナ～トゥ、ナトゥ、ナトゥ、ナトゥ、ナトゥ、ナトゥ、ナトゥ、ナ～トゥ♪…1）「特集 鳴く動物 話すヒト」P40：日経サイエンス2023年1月号、日経サイエンス社2）「進化と人間行動」P234、P123：長谷川寿一ほか、東京大学出版会、20223）「アナザー人類興亡史」P136：金子隆一、技術評論社、20114）「つながりの進化生物学」P111、P245：岡ノ谷一夫、朝日出版社、20135）「音楽療法 効果・やり方・エビデンスを知る」P22、P72、P73：高橋多喜子、金芳堂、20216）「ダンスセラピー」P70、P137、P206：平井タカネ（監）、ジアース教育新社、2012<<　前のページへ■関連記事ドラマ「ドラゴン桜」（後編）【そんなんで結婚相手も決めちゃうの？　教育政策としてどうする？（学歴への選り好み）】Part 1昼顔【不倫はなぜ「ある」の？どうすれば？】Part 1映画「アバター」【私たちの心はどうやって生まれたの？（進化心理学）】Part 1M-1グランプリ【実はボケってメンタルの症状!? 逆にネタから症状を知ろう！】Part 1

　カフェイン入りコーヒーの摂取はカフェインを摂取しない場合と比較し、毎日の心房期外収縮が有意に増加することはないことが、米国・カリフォルニア大学のGregory M. Marcus氏らが実施した単施設での前向き無作為化ケースクロスオーバー試験「Coffee and Real-time Atrial and Ventricular Ectopy trial：CRAVE試験」で確認された。コーヒーは、世界で最もよく消費されている飲料の1つであるが、コーヒーの摂取による健康への急性の影響は依然として不明であった。NEJM誌2023年3月23日号掲載の報告。カフェイン入りコーヒー摂取vs.カフェイン非摂取で、心房期外収縮を評価　研究グループは、カフェイン入りコーヒーが期外収縮と不整脈、毎日の歩数、睡眠時間、および血清グルコース値に及ぼす影響を調べるため、チラシ、口コミ、ソーシャルメディアにより年1回以上カフェイン入りコーヒーを摂取する18歳以上の成人を募集し、計100人を対象に検討を行った。　14日間にわたって毎日テキストメッセージを送信することにより、「2日間カフェイン入りコーヒーを摂取」群または「2日間カフェインを摂取しない」群に無作為に割り付けた。蓄積効果を回避しつつ試験への参加と継続を高めるため、参加者が3日以上連続してコーヒーを摂取するまたは摂取しないことがないよう、摂取-非摂取または非摂取-摂取の対で無作為化を構築した。　参加者には、パッチ型持続心電図レコーダ、手首装着型加速度計、持続血糖測定システムを装着してもらうとともに、コーヒーショップへの訪問を追跡するためスマートフォンアプリケーションをダウンロードしてもらい地理的位置情報データを収集した。　主要アウトカムは、毎日の心房期外収縮の平均回数で、intention-to-treat解析で評価した。無作為割り付けの順守は、参加者が記録したリアルタイム指標、毎日の質問票、コーヒー購入の日付入り領収書の払い戻し、コーヒーショップ訪問のバーチャルモニタリング（ジオフェンシング）を用いて評価した。心房期外収縮の1日平均回数に有意差なし　参加者の平均（±SD）年齢は39±13歳、女性が51％、非ヒスパニック系白人が51％であった。無作為割り付けの順守度は高かった。　心房期外収縮は、カフェイン入りコーヒー摂取群で1日平均58回に対し、カフェイン非摂取群で1日平均53回であった（率比：1.09、95％信頼区間[CI]：0.98～1.20、p＝0.10）。　また、心室期外収縮はそれぞれ1日平均154回、102回（率比：1.51、95％CI：1.18～1.94）、歩数は1日平均1万646歩、9,665歩（平均群間差：1,058、95％CI：441～1,675）、睡眠時間は397分、432分（平均群間差：36、95％CI：25～47）、血清グルコース値は95mg/dL、96mg/dL（平均群間差：－0.41、95％CI：－5.42～4.60）であった。

　1万5千例以上を対象とした研究が行われてきたにもかかわらず、急性非特異的腰痛に対する鎮痛薬の臨床決定の指針となる質の高いエビデンスは、依然として限られていることを、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のMichael A. Wewege氏らがシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果、報告した。鎮痛薬は、急性非特異的腰痛に対する一般的な治療であるが、これまでのレビューではプラセボと鎮痛薬の比較で評価されており、鎮痛薬の有効性を比較したエビデンスは限られている。著者は、「臨床医と患者は、鎮痛薬による急性非特異的腰痛の管理に慎重となることが推奨される。質の高い直接比較の無作為化試験が発表されるまで、これ以上のレビューは必要ない」とまとめている。BMJ誌2023年3月22日号掲載の報告。無作為化比較試験98件、1万5千例以上について、ネットワークメタ解析　研究グループは、Medline、PubMed、Embase、CINAHL、CENTRAL、ClinicalTrials.gov、clinicaltrialsregister.eu、World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platformを2022年2月20日時点で検索し、急性（6週未満）の非特異的腰痛を有する18歳以上の患者を対象とした鎮痛薬（非ステロイド性抗炎症薬、パラセタモール［アセトアミノフェン］、オピオイド、抗けいれん薬、骨格筋弛緩薬、副腎皮質ステロイド）の無作為化比較試験（他の鎮痛薬、プラセボ、または未治療との比較）を特定した。　主要アウトカムは、治療終了時の腰痛強度（0～100スケール）、安全性（治療期間中のあらゆる有害事象の報告例数）。副次アウトカムは、腰部特異的機能（0～100スケール）、重篤な有害事象、治療中止とした。2人の評価者が独立して試験の特定、データ抽出、およびバイアスリスクの評価を行い、ランダム効果ネットワークメタ解析を実施した。エビデンスの信頼性は、CINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis method）を用いて評価した。　無作為化比較試験98件（合計1万5,134例、女性49％）が特定され、69種類の薬剤または組み合わせが解析に組み込まれた（単剤療法42種類、併用療法27種類）。有効性に関するエビデンスの信頼性は「低い」または「非常に低い」　tolperisone（平均群間差：－26.1、95％信頼区間[CI]：－34.0～－18.2）、aceclofenac＋チザニジン（－26.1、－38.5～－13.6）、プレガバリン（－24.7、－34.6～－14.7）およびその他の14種類の薬剤は、プラセボと比較して疼痛強度が低下したが、エビデンスの信頼性は「低い」または「非常に低い」であった。同様に、これらの薬剤の一部は有効性に有意差がないことが報告されたが、エビデンスの信頼性は「低い」または「非常に低い」であった。　安全性については、トラマドール（リスク比：2.6、95％CI：1.5～4.5）、パラセタモール＋徐放性トラマドール（2.4、1.5～3.8）、バクロフェン（2.3、1.5～3.4）、パラセタモール＋トラマドール（2.1、1.3～3.4）が、プラセボと比較して有害事象が増加する可能性があるが、エビデンスの信頼性は「中程度」から「非常に低い」であった。これら4種類の治療には、他の治療と比較して有害事象を増加させる可能性があるというエビデンスの信頼性が「高い」から「非常に低い」データもあった。副次アウトカムおよび薬剤クラスの2次解析でも、エビデンスの信頼性は「中程度」から「低い」ことが示された。

　慢性腎臓病（CKD）は、21世紀になって医療化された概念である。その起源は、1996年アメリカ腎臓財団（NKF：National Kideny Foundation）による、DOQI（Dialysis Outcome Quality Initiative）の発足にまでさかのぼることができる。2003年には、ISN（International Society of Nephrology：国際腎臓学会）によりKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）が設立され、翌2004年に第1回KDIGO Consensus Conference（CKDの定義、分類、評価法）が開催され、血中クレアチニン濃度の測定を統一し、estimated GFRを診断に使用することが提唱された。その結果、現代の腎臓内科学は、Virchow以来の細胞病理・臓器病理に由来する、原因疾患や、病態生理に基づく医学的な定義に加えて、血清クレアチニン値による推定糸球体濾過量（eGFR）を診断に用いる『慢性腎臓病（CKD）』診療に、大きく姿を変えた。CKDは、心腎連関によって、致死的な心血管合併症を発症する強い危険因子になり、本邦の成人の健康寿命を著しく脅かしていることが明らかになっている。KDIGOの基本理念として、CKDは糖尿病・高血圧に匹敵する主要な心血管疾患（CVD）のリスクファクターであり、全世界的対策が必要で、誰でも（医師でなくても）理解できる用語の国際的統一を呼び掛けた。したがって、CKD対策とは腎保護と心血管保護の両立にある。腎臓を標的臓器とする糖尿病、高血圧については、特異的な治療手段があり、原疾患に対する治療を提供することで、腎障害の解消が期待される。eGFRの減少は、CKDの中核的な病態であるが、その病態を解消する確実な医学的な手段はなかった。これまで、栄養や、代謝、生活習慣の改善を促すこと以外に、特異的な薬物治療は確立されていない。しかし、近年になって、糖尿病治療薬として創薬されたSGLT2阻害薬が、血糖降下作用・尿糖排泄作用といった薬理作用を超えた臓器保護効果として、心不全ならびに、CKDに有効な薬剤として臨床応用されている。SGLT2阻害薬は、セオリーにすぎなかった心腎連関を、リアル・ワールドで証明することができた薬剤といえるのではないか。推定GFRの評価は、CKD診療の基本中の基本であり、原点にほかならない。人種、性別、年齢による推定式が用いられているが、万能にして唯一の推定式とはいえなかった。Pottel氏らの研究グループは、「調整血清クレアチニン値」に代わって、「調整シスタチンC値」に置き換えた「EKFC eGFRcys式」の性能を評価した研究を報告した（Pottel H, et al. N Engl J Med. 2023;388:333-343.）。　本報告のFigure 1にみるように、全年齢においてBias（ml/min/1.73m2）/P30（％）が、狭い範囲での変化にとどまっていることがわかる。これまでの推定式は、簡便ではあったが、精度で劣る可能性があった。「EKFC eGFRcys式」は、「EKFC eGFRcr式」と同等の精度で、推定GFRを予測することができる。CKD診療の確度が、よりいっそう改善することが期待される。

1 疾患概要■ 定義血小板無力症（Glanzmann thrombasthenia：GT）は、1918年にGlanzmannにより初めて報告された1）一般的な遺伝性血小板障害（Inherited platelet disorders：IPD）であり、その中でも最もよく知られた先天性血小板機能異常症である。血小板インテグリンαIIbβ3（alphaIIbbeta3：いわゆる糖蛋白質［glycoprotein：GP］IIb/IIIaとして知られている）の量的欠損あるいは質的異常のため、血小板凝集機能の障害により主に中等度から重度の粘膜皮膚出血を伴う出血性疾患である。インテグリンαIIbβ3機能の喪失により、血小板はフィブリノーゲンや他の接着蛋白質と結合できなくなり、血小板による血栓形成不全、および多くの場合に血餅退縮が認められなくなる。 ■ 疫学血液凝固異常症全国調査では血液凝固VIII因子の欠乏症である血友病Aが男性出生児5,000人に約1人，また最も頻度が高いと推定される血漿蛋白であるvon Willebrand factor（VWF）の欠損症であるvon Willebrand病（VWD）については出生児1,000人に1人2、3）と報告される（出血症状を呈するのはその中の約1％と考えられている）。IPDは、これらの遺伝性出血性疾患の発症頻度に比べてさらに低くまれな疾患である。UK Haemophilia Centres Doctors Organisation（UKHCDO）に登録された報告2）では、VWDや血友病A・Bを含む凝固障害（87％）に比較して血小板数・血小板機能障害（8％）である。その8％のIPDの中ではGTは比較的頻度が高いが、明らかな出血症状を伴うことから診断が容易であるためと想定される（GT：5.4％、ベルナール・スーリエ症候群：3.7％、その他の血小板障害：90.1％）。凝固異常に比較して、IPDが疑われる症例ではその分子的な原因を臨床検査により正確に特定できないことも多く、その他の血小板障害（90.1％）としてひとくくりにされている。GTは、常染色体潜性（劣性）遺伝形式のために一般的にホモ接合体変異で発症し、ある血縁集団（民族）ではGTの発症頻度が高いことが知られている。遺伝子型が同一のGT症例でも臨床像が大きく異なり、遺伝子型と表現型の相関はない1、4）。血縁以外では複合ヘテロ接合によるものが主である。■ 病因（図1）図1　遺伝性血小板障害に関与する主要な血小板構造画像を拡大するインテグリンαIIbサブユニットをコードするITGA2B遺伝子やβ3サブユニットをコードするITGB3遺伝子の変異は、インテグリンαIIbβ3複合体の生合成や構造に影響を与え、GTを引き起こす。片方のサブユニットの欠落または不完全な構造のサブユニット生成により、成熟巨核球で変異サブユニットと残存する未使用の正常サブユニットの両方の破壊が誘導されるが、例外もありβ3がαvと結合して血小板に少量存在するαvβ3を形成する5）。わが国における血小板無力症では、欧米例とは異なりβ3の欠損例が少なく、αIIb遺伝子に異常が存在することが多くαIIbの著減例が多い。また、異なる家系であるが同一の遺伝子異常が比較的高率に存在することは単民族性に起因すると考えられている6）。このほかに、血小板活性化によりインテグリン活性化に関連した構造変化を促す「インサイドアウト」シグナル伝達や、主要なリガンドと結合したαIIbβ3がさらなる構造変化を起こして血小板形態変化や血餅退縮に不可欠な「アウトサイドイン」シグナル伝達経路を阻害する細胞内ドメインの変異体も存在する。細胞質および膜近位ドメインのまれな機能獲得型単一アレル変異体では、自発的に受容体の構造変化が促進される結果、巨大血小板性血小板減少症を引き起こす。「インサイドアウト」シグナルに重要な役割を果たすCalDAG-GEFI（Ca2+ and diacylglycerol-regulated guanine nucleotide exchange factor）［RASGRP2遺伝子］およびKindlin-3（FERMT3遺伝子）の遺伝子変異により、GT同様の臨床症状および血小板機能障害を発症する。この機能性蛋白質が関与する他の症候としては、CalDAG-GEFIは他の血球系、血管系、脳線条体に存在し、ハンチントン病との関連も指摘されており、Kindlin-3の遺伝子変異では、白血球接着不全III（leukocyte adhesion deficiency III：LAD-III）を引き起こす。LAD-III症候群は常染色体潜性（劣性）遺伝で、白血球減少、血小板機能不全、感染症の再発を特徴とする疾患である5）。■ 症状GTでは鼻出血や消化管出血など軽度から重度の粘膜皮膚出血が主症状であるが、外傷・出産・手術に関連した過剰出血なども認める。男女ともに罹患するが、とくに女性では月経や出産などにより明らかな出血症状を伴うことがある。実際、過多月経を訴える女性の50％がIPDと診断されており、さらにIPDの女性は排卵に関連した出血を起こすことがあり、子宮内膜症のリスクも高いとされている7）。■ 分類GTの分類では、インテグリンαIIbβ3の発現量により分類される。多くの症例が相当するI型では、ほとんどαIIbβ3が発現していないため、血小板凝集が欠如し血餅退縮もみられない。発現量は少ないがαIIbβ3が残存するII型では、血小板凝集は欠如するが血餅退縮は認める。また、非機能的なαIIbβ3を発現するまれなvariant GTなどがある1、5）。■ 予後GTは、消化管出血や血尿など重篤な出血症状を時折引き起こすことがあるが、慎重な経過観察と適切な支持療法により予後は良好である。GTの出血傾向は小児期より認められその症状は顕著であるが、一般的に年齢とともに軽減することが知られており、多くの成人症例で本疾患が日常生活に及ぼす影響は限られている。診断された患者さんが出血で死亡することは、外傷や他の疾患（がんなど）など重篤な合併症の併発に関連しない限りまれである1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血小板機能障害は1次止血の異常であり、主に皮膚や粘膜に発現することが多い。出血症状の状況（部位や頻度、期間、再発傾向、出血量）および重症度（出血評価ツール）を評価することは、出血症状を呈する患者の評価における最初の重要なステップである。出血の誘因が年齢や性別（月経）に影響するかどうかを念頭に、患者自身および家族の出血歴（術後または抜歯後の出血を含む）、服薬状況（非ステロイド性抗炎症薬）について正確な問診を行う。また、IPDを疑う場合は、出血とは無関係の症状、たとえば眼病変や難聴、湿疹や再発性感染、各臓器の形成不全、精神遅滞、肝腎機能など他器官の異常の可能性に注意を払い、血小板異常機能に関連した症候群型の可能性を評価できるようにする7）。【遺伝性血小板障害の診断】症候学的特徴（出血症状、その他症状、家族歴）血小板数/形態血小板機能検査（透過光血小板凝集検査法）フローサイトメトリー免疫蛍光法、電子顕微鏡法分子遺伝学的解析（Boeckelmann D, et al. Hamostaseologie. 2021;41:460-468.より作成）出血症状に対するスクリーニング検査は、比較的簡単な基礎的な臨床検査で可能であり非専門施設でも実施できる。血液算定、末梢血塗抹標本での形態観察、血液凝固スクリーニング、VWDを除外するためのVWFスクリーニング（VWF抗原、VWF活性［リストセチン補因子活性］、必要に応じて血液凝固第VIII因子活性）などを行う（図2）。上記のスクリーニング検査でIPDの可能性を検討するが、IPDの中には血小板減少を伴うものもあるので、短絡的に特発性血小板減少性紫斑病と診断しないように注意する。末梢血塗抹標本の評価では、血小板の大きさ（巨大血小板）や構造、他の血球の異常の可能性（白血球の封入体）について情報を得ることができ、これらが存在すれば特定のIPDが示唆される。図2　遺伝性血小板障害（フォン・ヴィレブランド病を含む）での血小板凝集のパターン、遺伝子変異と関連する表現型画像を拡大する血小板機能検査として最も広く用いられている方法は透過光血小板凝集検査法（LTA）であり、標準化の問題はあるもののLTAはいまだ血小板機能検査のゴールドスタンダードである。近年では、全自動血液凝固測定装置でLTAが検査できるものもあるため、LTA専用の検査機器を用意しなくても実施できる。図3に示すように、GTではリストセチンを除くすべてのアゴニスト（血小板活性化物質）に対して凝集を示さない。GTやベルナール・スーリエ症候群などの血小板受容体欠損症の診断に細胞表面抗原を測定するフローサイトメトリー（図4）は極めて重要であり、インテグリンαIIbβ3の血小板表面発現の欠損や減少が認められる。インテグリンαIIbβ3活性化エピトープ（PAC-1）を認識する抗体では、活性化不全が認められる8）。図3　血小板無力症と健常者の透過光血小板凝集検査法での所見（PA-200を用いて測定）画像を拡大する図4　血小板表面マーカー画像を拡大するGTでは臨床所見や上記の検査の組み合わせで確定診断が可能であるが、その他IPDを診断するための検査としては、顆粒含有量および放出量の測定（血小板溶解液およびLTA記録終了時の多血小板血漿サンプルの上清中での血小板因子-4やβトロンボグロブリン、セロトニンなど）のほか、血清トロンボキサンB2（TXB2）測定（アラキドン酸由来で生理活性物質であるトロンボキサンA2の血中における安定代謝産物）、電子顕微鏡による形態、血小板の流動条件下での接着および血栓形成などの観察、細胞内蛋白質のウェスタンブロッティングなどが参考となる。遺伝子検査はIPDの診断において、とくに病態の原因と考えられる候補遺伝子の解析を行い、主に確定診断的な役割を果たす重要な検査である。今後は、次世代シーケンサーの普及によるジェノタイピングにより、遺伝子型判定を行うことが容易となりつつあり、いずれIPDでの第一線の診断法となると想定される。ただしこれらの上記に記載した検査については、現段階では保険適用外であるもの、研究機関でしか行えないものも数多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）予防や治療の選択肢は限られているため、日常生活での出血リスクを最小限に抑えること、出血など緊急時の対応に備えることが必要である（図5）。図5　出血性疾患に対する出血の予防と治療画像を拡大する罹患している病名や抗血栓薬など避けるべき薬剤などの医療情報（カード）を配布することも有効である。この対応方法は、出血性疾患でおおむね同様と考えられるが、たとえばGTに対しては血小板輸血による同種抗体生成リスクを可能な限り避けるなど、個々の疾患において特別な注意が必要なものもある。この抗血小板抗体は、輸血された血小板除去やその機能の阻害を引き起こし、輸血効果を減弱させる血小板不応の原因となる。観血的手技においては、出血のリスクと処置のベネフィットなど治療効率の評価、多職種（外科医、血栓止血専門医、看護師、臨床検査技師など）による出血に対するケアや止血評価、止血対策のためのプロトコルの確立と遵守（血小板輸血や遺伝子組み換え活性化FVII製剤、抗線溶薬の使用、観血術前や出産前の予防投与の考慮）が不可欠である。IPD患者にとって妊娠は、分娩関連出血リスクが高いことや新生児にも出血の危険があるなどの問題がある。最小限の対策ですむ軽症出血症例から最大限の予防が必要な重篤な出血歴のある女性まで状況が異なるために、個々の症例において産科医や血液内科医の間で管理を計画しなければならない。重症出血症例に対する経膣分娩や帝王切開の選択なども依然として難しい。4 今後の展望出血時の対応などの臨床的な役割を担う医療機関や遺伝子診断などの専門的な解析施設へのアクセスを容易にできるようにすることが望まれる。たとえば、血友病のみならずIPDを含めたすべての出血性疾患について相談や診療可能な施設の連携体制の構築すること、そしてIPD診断については特殊検査や遺伝子検査（次世代シーケンサー）を扱う専門施設を確立することなどである。遺伝性出血性疾患の中には、標準的な治療では対応しきれない再発性の重篤な出血を伴う若い症例なども散見され、治療について難渋することがある。こうした症例に対しては、遺伝性疾患であるからこそ幹細胞移植や遺伝子治療が必要と考えられるが、まだ選択肢にはない。近い将来には、治療法についても革新的技術の導入が期待される。5 主たる診療科血液内科（血栓止血専門医）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血小板無力症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター　先天性血小板減少症の診断とレジストリ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）大阪大学‐血液・腫瘍内科学　血小板疾患研究グループ山梨大学大学院 総合研究部医学域　臨床検査医学講座（医療従事者向けのまとまった情報）1）Nurden AT. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:10.2）Sivapalaratnam S, et al. Br J Haematol. 2017;179:363-376.3）日笠聡ほか. 日本血栓止血学会誌. 2021;32:413-481.4）Sandrock-Lang K, et al. Hamostaseologie. 2016;36:178-186.5）Nurden P, et al. Haematologica. 2021;106:337-350.6）冨山佳昭. 日本血栓止血学会誌. 2005;16:171-178.7）Gresele P, et al. Thromb Res. 2019;181:S54-S59.8）Gresele P, et al. Semin Thromb Hemost. 2016;42:292-305.公開履歴初回2023年3月30日